CN111615380B - 用于作为实体瘤癌症的治疗的瘤内给药的热响应性水凝胶 - Google Patents
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Abstract
室温可注射的热响应性水凝胶包含P407泊洛沙姆基础水凝胶、壳聚糖、2‑羟丙基β‑环糊精和京尼平。壳聚糖和京尼平在水凝胶内形成互穿支架，其中壳聚糖与京尼平交联。可以将化疗药物以有效量单独地或组合地添加到水凝胶中，而没有水凝胶的热响应性的任何损失。还描述了热响应性水凝胶在实体癌症的瘤内治疗中的治疗用途。
Description
技术领域
本发明涉及热响应性水凝胶。还涉及通过瘤内给药热响应性聚合物溶液治疗增殖性疾患的方法。
背景技术
全身化疗结合放疗和手术是治疗一系列实体癌症最常见的方法。然而，全身化疗通常与一系列的毒性部位外(off-site)副作用相关联，例如免疫抑制和器官损害，这在许多情况下可能是剂量限制性的。有充分证据证明，传统化疗治疗过程中由于脱靶副作用而导致的生活质量下降会对患者产生生理、心理和社会的影响。当全身给药的化疗药物到达靶部位时，由于改变了肿瘤微环境(TME)，很难实现渗透进入肿瘤块。肿瘤的三维结构可以决定对全身化疗的响应。药物必须以足够的浓度进入肿瘤内尽可能多的活细胞，以发挥显著的细胞毒性。然而，这可能会被异常的血管生长和不稳定的肿瘤血流所阻碍。这也会在肿瘤内导致酸性和缺氧的区域。肿瘤的细胞内pH可以从中性到碱性变化，而细胞外pH通常低于正常组织，这意味着弱碱性、带正电荷的药物(诸如阿霉素)可能由于膜渗透性差而显示细胞摄取不良。此外，肿瘤核心处的间隙压力升高可导致药物分子的组织浸润不良。考虑到TME固有的复杂性和生理障碍，全身给药的药物分子必须克服通过常规静脉化疗到达其靶点并发挥作用的困难，因此需要更加有靶向性的和可控制的方法。
将于生理盐水中的化疗药物直接注射到肿瘤块中(IT灌注)已被探究为一种实现将化疗药物更加有靶向性地递送到作用部位的方法。然而，化疗药物溶液的直接IT灌注受到从肿瘤部位中快速清除这些药物的限制，这导致不准确和不可预测的剂量，以及对周围组织的毒性。
因此，人们的注意力已转向开发能够促进肿瘤内滞留和化疗药物从肿瘤内部控制释放的药物递送系统。瘤内给药并入热响应性水凝胶中的化疗药物可以直接在肿瘤内给予局部和持续的药物释放，潜在地消除了对重复剂量的需要。由于这类水凝胶可直接植入靶组织，因此它们可有助于绕过TME对组织渗透的阻碍，并减少非靶组织暴露以及与全身递送和IT灌注相关的快速药物清除。
然而，尽管热响应性水凝胶用于瘤内递送意义重大，但难达到治疗的部位、递送后无法成像，连同与它们经常在其作用部位迅速分解相关的挑战，以及溶解非水性药物系统的能力差，在过去限制了它们的转化进程。
寻求解决局部化疗药物递送问题的目前可用的系统的数量有限。目前可用的大多数产品集中在通过使用联合药物递送和栓塞方法治疗肝细胞癌(HCC)和结直肠癌肝转移。这涉及在肿瘤供应动脉中放置导管，该肿瘤供应动脉起源于主要肝动脉，鉴于递送栓塞剂+/-化疗药物以切断向肿瘤块的血液供应，这将导致局部缺血和细胞死亡(动脉内疗法)，也称为TAE(经肝动脉栓塞术)或TACE(经肝动脉化疗栓塞术)。肝脏是一个血管化良好的器官，并因此，其他血管可以维持向其余健康组织的充足的血液供应。常用的栓塞剂包括碘化油(Lipiodol)和栓塞珠，例如DC/DC Lumi珠，Life Pearl Microspheres，其然后可以装载药物，例如阿霉素、iritonetacan或γ发射剂，例如Ytrrium。这可能是将该技术转化至其他肿瘤的限制因素，因为需要一个血管化良好的器官来确保健康组织不受损害。
另一种局部药物递送系统是Gliadel晶片，它是用于将化疗药物卡莫司汀(carmustine)递送到胶质母细胞瘤患者的切除部位的晶片。
虽然这些方法均专注于化疗药物的局部药物递送，但制剂类型在所有情况下都与所提出的本发明明显不同。
然而，近年来，热响应性水凝胶药物递送系统已引起了人们极大的兴趣，且出版物数量不断增加。
这些出版物中有许多是关于泊洛沙姆(poloxamer)与壳聚糖和/或环糊精和/或化疗药物的组合。(Cho et al.,2011)描述了一种用于递送盐酸非索非那定(fexofenadineHCl)的泊洛沙姆407/HP-β-CD/壳聚糖制剂。然而，该制剂在最终成分(不含京尼平(genipin))、其总体组成和制造方法上有所不同。(Fatimi et al.,2012)探究了使用温敏性水凝胶与显像剂联合作为血管内栓塞剂的潜力，但是所使用的温敏性水凝胶系统是基于壳聚糖/βGP。
Jordan等人描述了一种热响应性水凝胶用于作为可注射瘤内递送平台的潜在应用，包括泊洛沙姆P407、壳聚糖、Hβ-CD和京尼平。该聚合物溶液需要在37℃下固化24小时，以启动延缓凝胶溶解所需要的京尼平的交联作用。在固化24h后，聚合物溶液在约25℃呈现溶胶-凝胶转变。25℃的溶胶-凝胶转换温度存在问题，因为在较温暖的环境下，它可能会导致在配制之后但在递送之前发生凝胶化，而且在临床递送过程中容易过快和过早地凝胶化。此外，在添加化疗剂(顺铂(cisplatin))之后，水凝胶失去了临床相关的热响应性。虽然水凝胶的存储问题可以通过提供冻干形式的聚合物溶液，并在用于手术前重新水合来克服，但在用于手术前重新水合以及需要在使用前必须固化重新水合的聚合物溶液24小时以激活交联在临床情况下是不实用的。
本发明的目的是克服至少一个上述提到的问题。
发明内容
申请人已经发现Jordan等人的水凝胶通过降低京尼平的水平典型地至小于0.2％(w/w)从而得到改善。特别地，这种改变提供了具有可临床转化的溶胶-凝胶转变温度的水凝胶(例如28-30℃——参见水凝胶GF3和GF5相比于水凝胶GF1、GF2和GF4表1)，使水凝胶更适合于在临床环境中的存储和可注射性，并提供了不需要固化期但也保留了热响应性的水凝胶(图2和表1)。这使得水凝胶对于临床环境是理想的，其中聚合物溶液可以以冻干的形式提供，并在医院环境中重新水合，无需24小时的固化期即可立即使用。此外，体内瘤内研究已出人意料地显示，根据本发明的水凝胶在注射部位保留14天(图14)，引起肿瘤体积增加的显著减少(图15)，且不会导致小鼠中急性部位外毒性，持续14天(图16)。此外，化疗剂可以任选地地添加到本发明的水凝胶中，同时保持临床相关的热响应性(图17和18)。
在一种实施方式中，泊洛沙姆的水平降低到低于20％(w/w)，例如17％。这导致储存模量G'增加到超过10,000Pa，这在体内提供了更鲁棒的凝胶，导致凝胶在肿瘤中的持久性增强(表1，图14)，且转而减少了肿瘤体积增长(图15)。
根据本发明的第一方面，提供了水凝胶，其包括：
热响应性基础水凝胶(即泊洛沙姆聚合物)，
水凝胶增强剂(即壳聚糖)，
任选地包结络合剂(即：β-环糊精，诸如2-羟丙基β-环糊精(HP-β-CD))，
京尼平，和
水基。
在一种实施方式中，水凝胶包括：
15-25％热响应性基础水凝胶(即泊洛沙姆聚合物)，
水凝胶增强剂(即壳聚糖)，
任选地包结络合剂(即：β-环糊精，诸如2-羟丙基β-环糊精(HP-β-CD))，
0.05至0.25％京尼平，和
水基。
在一种实施方式中，水凝胶是可在室温下注射的，并包括：
15-18％热响应性基础水凝胶(即泊洛沙姆聚合物)，
水凝胶增强剂(即壳聚糖)，
包结络合剂(即：β-环糊精，诸如2-羟丙基β-环糊精(HP-β-CD))，
京尼平，和
水基。
在生理温度下，水凝胶增强剂在热响应性水凝胶内形成互穿支架，其中水凝胶增强剂与京尼平交联。
典型地，水凝胶是热响应性水凝胶。典型地，水凝胶是未固化的。
在一种实施方式中，水凝胶增强剂选自甲基纤维素、dextan、卡拉胶、壳聚糖和普兰尼克R(pluronic R)。
在一种实施方式中，水凝胶增强剂为壳聚糖。
在一种实施方式中，壳聚糖在水凝胶内形成互穿支架，其中壳聚糖与京尼平交联。
在一种实施方式中，泊洛沙姆是泊洛沙姆407，任选地与其他泊洛沙姆(诸如泊洛沙姆188)组合使用。
在一种实施方式中，热响应性基础水凝胶包括泊洛沙姆和包结络合剂(例如环糊精)。在一种实施方式中，包结络合剂是β-环糊精，例如2-羟丙基β-环糊精。
在一种实施方式中，热响应性基础水凝胶包括活性剂。在一种实施方式中，活性剂是一种或多种化疗剂。在一种实施方式中，活性剂是细胞。在一种实施方式中，活性剂是抗体，诸如单克隆抗体或抗体片段。在一种实施方式中，活性剂是核酸(任选地作为核酸载体(诸如质粒)的一部分提供)。
在一种实施方式中，化疗剂是水溶性的。在一种实施方式中，化疗剂难溶于水。
在一种实施方式中，化疗剂以包含化疗剂和包结络合剂(诸如2-羟丙基β-环糊精)的包结络合物的形式分散在水凝胶中。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含造影剂。在一种实施方式中，造影剂是碘化造影剂。
在一种实施方式中，水凝胶在室温(即18-23℃)下是液体(即可注射的)。
在一种实施方式中，水凝胶在体温(24-37℃)下是固体或半固体。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含泊洛沙姆聚合物(w/w)，典型地为15-25％。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含17-22％的热响应性聚合物(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含最高达19％的泊洛沙姆聚合物，例如15-19％、15-18％或16-18％或约17％的泊洛沙姆聚合物(w/w)。在一种实施方式中，泊洛沙姆聚合物在水基中提供。令人惊讶的是，使用较低水平的泊洛沙姆，例如低于20％、19％或18％，提供了具有较高储存模量的水凝胶，其允许凝胶在体内存留更长的时间，例如最长至14天。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.1-1.0％的凝胶增强剂(即壳聚糖)(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.3-0.5％的凝胶增强剂(即壳聚糖)(w/w)。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含5-20％的包结络合剂(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含8-15％的包结络合剂(即2-羟丙基β-环糊精)(w/w)。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.05-2.0％的京尼平(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.05-0.3％的京尼平(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.5-20％的京尼平(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.05-0.15％的京尼平(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含约0.1％的京尼平(w/w)。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.01至10％的化疗剂(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.1至5％的化疗剂(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.1至1.0％的化疗剂(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含1.0至5.0％的化疗剂(w/w)。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶在37℃下具有至少8,000Pa的储存模量G’。在一种实施方式中，热响应性水凝胶在37℃下具有至少9,000Pa的储存模量G’。在一种实施方式中，热响应性水凝胶在37℃下具有至少10,000Pa的储存模量G’。在一种实施方式中，热响应性水凝胶在37℃下具有至少11,000Pa的储存模量G’。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含造影剂，例如约1-10％的造影剂(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含2-7％的造影剂(w/w)。在一种实施方式中，造影剂是碘化造影剂。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含或基本上由以下组成：
泊洛沙姆；
水凝胶内的互穿支架，包含与0.05至0.15％京尼平(w/w)交联的壳聚糖；
β-环糊精；
一种或多种化疗剂；
任选地造影剂；和
水基。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含或基本上由以下组成：
15-25％的泊洛沙姆(w/w)；
0.1-1.0％的壳聚糖(w/w)；
0.05-0.15％的京尼平(w/w)；
5-20％的β-环糊精(即2-羟丙基β-环糊精)(w/w)；
任选地1-10％造影剂(w/w)；
任选地，一种或多种化疗剂；和
水基。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含或基本上由以下组成：
15-18％的热响应性基础水凝胶(w/w)；
0.3-1.0％的壳聚糖(w/w)；
0.05-0.15％的京尼平(w/w)；
8-15％的2-羟丙基β-环糊精(w/w)；
1-10％的造影剂(w/w)；
任选地，一种或多种化疗剂；和
水。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含或基本上由以下组成：
约17％的热响应性基础水凝胶(w/w)；
约0.5％的壳聚糖(w/w)；
约0.1％的京尼平(w/w)；
5-20％的2-羟丙基β-环糊精(w/w)；
1-10％的造影染料(w/w)；
一种或多种化疗剂；和
水基。
本发明还提供了冻干形式的根据本发明的热响应性水凝胶。
本发明还提供了含有根据本发明的热响应性水凝胶的注射器。
本发明还提供了根据本发明的热响应性水凝胶，用于治疗或预防受试者中增殖性疾患的方法中的用途。
本发明还提供了根据本发明的热响应性水凝胶，用于治疗受试者中实体肿瘤的方法中的用途，其中，将水凝胶瘤内给药至受试者或在手术切除后给药至肿瘤切除部位。
本发明还提供了根据本发明的热响应性水凝胶，用于使受试者中的实体肿瘤(或切除的实体肿瘤的边缘)对化疗剂的作用敏感的方法中的用途。
本发明的热响应性水凝胶可用作可瘤内注射的药物递送系统，单独地或与其他肿瘤学治疗方法(例如全身化疗、手术、放疗)组合地作为用于一系列实体肿瘤癌症的减轻肿瘤负荷的辅助治疗。它也可以与消融手术(例如RFA、MWA、IRE)结合使用，以改善治疗的效果。可以使用图像引导系统和标准微创手术，诸如经皮注射、内镜超声(EUS)或气道内超声(EBUS)，实现水凝胶的瘤内注射。它还可以用于对手术后的切除部位划线，以减少肿瘤生长复发的可能性。
本发明还提供了制备热响应性水凝胶的方法，包括以下步骤：
提供(例如β-环糊精，诸如2-羟丙基β-环糊精)和凝胶增强剂(例如壳聚糖)于水基中的第一溶液；
将该溶液冷却至低于10℃(优选地低于6℃)；
向该溶液中加入热响应性基础水凝胶(例如泊洛沙姆)，并在低于10℃(优选地低于6℃)的温度下混合；
将该溶液储存在低于10℃(优选地低于6℃)的温度下至少4小时，以使其水合；以及
将京尼平加入水合溶液中，伴随搅拌至少4小时，以形成热响应性水凝胶；以及
任选地，对热响应性水凝胶进行冻干。
典型地，该过程不包括固化水凝胶的步骤。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含水溶性化疗剂，并且该方法包括将水溶性化疗剂添加到第一溶液的步骤。在一种实施方式中，水溶性化疗剂溶解在水基中并添加到第一溶液。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶被冻干并且包含水溶性化疗剂，该方法包括将水溶性化疗剂溶解在水基中以形成水性化疗溶液，以及在水性化疗溶液中重新水合冻干的热响应性水凝胶的步骤。
在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含难溶于水的化疗剂，该方法包括形成包含一部分β-环糊精和难溶于水的化疗剂的包结络合物，以及将该包结络合物与剩余的β-环糊精添加到第一溶液的步骤。在一种实施方式中，包结络合物是冷冻干燥的。在一种实施方式中，使用约三分之二的β-环糊精制备包结络合物，且剩余部分作为游离的β-环糊精添加。
在一种实施方式中，冻干的水凝胶在活性剂的水溶液中重构，典型地是在可溶性化疗剂的水溶液中重构。
在下面列出的其他项目中定义和描述了本发明的其他方面和优选实施方式。
附图说明
图1：概述制剂实施例1GF3-5(左)和实施例4(右)的示意图。
图2.使用AR-1000流变仪(TA仪器)获得的空白(无药物负载)热响应性水凝胶的流变温度响应曲线(实施例10)，显示溶胶-凝胶转变温度在29℃(根据实施例1GF5配制)。G’表示储存模量。
图3.使用AR-1000流变仪(TA仪器)获得的药物负载有顺铂和紫杉醇的热响应性水凝胶的流变温度响应曲线(实施例10)，显示了在23℃的溶胶-凝胶转变(根据实施例3配制)。紫杉醇作为环糊精络合物以环糊精的总浓度并入。G’表示储存模量。
图4.使用AR-1000流变仪(TA仪器)获得的药物负载有顺铂和紫杉醇的热响应性水凝胶的流变温度响应曲线(实施例10)，显示了在31℃的溶胶-凝胶转变(根据实施例4配制)。紫杉醇作为环糊精(为加入制剂中的总环糊精的33.33％)络合物并入。G’表示储存模量。
图5.使用AR-1000流变仪(TA仪器)获得的药物负载有吉西他滨和紫杉醇的热响应性水凝胶的流变温度响应曲线(实施例10)，显示了在30℃的溶胶-凝胶转变(根据实施例5配制)。紫杉醇作为环糊精(为加入制剂中的总环糊精的50％)络合物并入。G’表示储存模量。
图6.使用AR-1000流变仪(TA仪器)获得的含有碘化造影剂的热响应性水凝胶的流变温度响应曲线(实施例10)，28℃下溶胶-凝胶转变。G’表示储存模量。
图7.(A)空白热响应性水凝胶和紫杉醇与顺铂药物负载的热响应性水凝胶(分别根据实施例1和4配制)，以及(B)含有碘化造影剂的空白热响应性水凝胶和紫杉醇与顺铂药物负载的热响应性水凝胶(分别根据实施例6和7配制)的体外崩解(实施例11)(在37℃)。
图8.紫杉醇和顺铂从(A)药物负载的热响应性水凝胶(根据实施例4配制)和(B)含有碘化造影剂的药物负载的热响应性水凝胶(根据实施例7配制)中的体外释放曲线(在37℃)(实施例12)。
图9.在空白、药物负载的和含有碘化造影剂的热响应性水凝胶上操作的稳态流动流变图(实施例13)。剪切应力增加导致所有水凝胶的粘度降低，表明了制剂的剪切稀释行为。
图10.含有碘化造影剂的空白热响应性水凝胶(根据实施例5配制)的可注射性的实例(实施例14)。
图11.含有碘化造影剂的空白热响应性水凝胶的超声(左)和CT(右)图像(实施例15)(根据实施例5配制)。
图12.在人非小细胞肺癌细胞系A549细胞中，不同剂量的(A)空白和(B)药物负载的热响应性水凝胶在治疗后24小时和48小时对生存力的影响(实施例16)。所示数据表示为平均值+平均值的标准偏差(SEM)(n＝3)。(A)与空白热响应性水凝胶0uL在同一时间点相比**＝p<0.01，***＝p<0.001。(B)与药物负载的热响应性水凝胶0uL在同一时间点相比***＝p<0.001。与药物负载的热响应性水凝胶10uL在同一时间点相比##＝p<0.01。
图13.在人胰腺癌细胞系Panc-1细胞中，不同剂量的(A)空白和(B)药物负载的热响应性水凝胶在治疗后24小时和48小时对生存力的影响。所示数据表示为平均值+平均值的标准偏差(SEM)(n＝2)。(A)与空白热响应性水凝胶0uL在同一时间点相比**＝p<0.01，***＝p<0.001。(B)与药物负载的热响应性水凝胶0uL在同一时间点相比***＝p<0.001。与药物负载的热响应性水凝胶10uL在同一时间点相比##＝p<0.01。
图14.空白和药物水凝胶(实施例1GF5(表2)和实施例4)在注射部位体内保留14天(实施例17)。(A)在第0天瘤内给药100μL荧光标记的水凝胶GF6(左)或药物负载的水凝胶(右)后，生物性发光A549-luc细胞的代表性叠加图像。蓝色代表来自A549-luc细胞的生物性发光信号，黄色代表来自空白或药物水凝胶的荧光信号。(B)瘤内给药生理盐水(左)、水凝胶(中)或药物负载的水凝胶(右)后第0天(上)和第14天(下)的代表性荧光图像。(C)瘤内给药生理盐水(上)或水凝胶(下)后第14天切除的肿瘤的代表性照片(左)和荧光(右)图像。放大部分显示水凝胶宏观可见。
图15.瘤内给药(实施例17)空白或药物负载的水凝胶制剂(实施例1GF5和实施例4)显著减少了肿瘤体积增加。(A)在第0天瘤内给药生理盐水、水凝胶或药物负载的水凝胶后肿瘤体积倍数变化。数据显示为平均值±SEM(每组n＝6-7只小鼠)。使用重复测量双因素ANOVA来确定显著性。与空白的体积或药物ChemoGel肿瘤体积在同一时间点相比*＝p<0.05，**＝p<0.01，****＝p<0.0001。
图16.瘤内给药空白或药物负载的水凝胶(实施例1GF5和实施例4和5)在最长达14天内均未引起急性部位外毒性。用生理盐水、水凝胶或药物负载的水凝胶治疗荷有A549-luc和Panc-1肿瘤的小鼠在体重(图16A(1)和图16A(2))、白细胞计数(图16B(1)和图6A(2))或荷有A549-luc肿瘤的小鼠中天冬氨酸转氨酶(AST)(左)和尿素(右)的血清水平(图16C(1)和图16C(2))上没有显示任何明显的变化。数据以平均值+SEM表示(每组n＝6只小鼠)。使用单因素ANOVA确定(B)和(C)的显著性。ns＝p>0.05。瘤内给药生理盐水(上)、空白水凝胶(中)或药物负载的水凝胶(下)后第14天切除的肝脏(左)和肾脏(右)组织的代表性H&E染色(图16D(1)和图16D(2))。
图17.将顺铂加入Jordan凝胶中(GF1-表1)导致在临床相关温度下的热响应性性质丧失。含有顺铂的Jordan凝胶在20℃-40℃的温度扫描的流变图，显示在20℃时G’>G”，如图放大的部分(绿色圆圈)所示。所示数据代表正(norm.)G’，储存模量；G”损耗模量。
图18.将顺铂添加到本发明的制剂中(GF5-表1)，产生的水凝胶显示了在临床相关范围内的热响应性。温度扫描的流变图显示在31°时G’>G”，如图放大的部分所示。所示数据代表规范。
具体实施方式
本文提到的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献的全部内容均通过引用在此并入本文用于所有目的，如同明确地且单独地指明每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入并将其内容全部列出。
定义和一般首选项
当在本文使用时，除非另有特别说明，否则下列术语除了在本领域中可能具有的任何更广(或更窄)的含义外，还应具有以下含义:
除非上下文另有要求，否则本文中单数的使用应解读为包括复数，反之亦然。与某一实体有关的术语“一个”或“一种”可解读为指一个或多个该实体。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文可互换使用。
如本文所用，术语“包含”或其变体诸如“包括”或“含有”，应解读为表示包含任何所列出的整数(例如功能、元素、特性、属性、方法/过程步骤或限制)或一组整数(例如功能、元素、特征、属性、方法/过程步骤或限制)，但不排除任何其他整数或一组整数。因此，本文所用的术语“包含”是包容性的或开放式的，且不排除额外的、未列出的整数或方法/工艺步骤。
如本文所用，术语“疾病”用于定义损害生理功能并与特定症状相关的任何异常病症。该术语广泛用于包括任何疾患、疾病、异常、病状、病、病症或综合症，其中生理功能受损，而不论病因的性质如何(或确实是否确立了疾病的病因基础)。因此，它包括由感染、创伤、损伤、手术、放射消融、中毒或营养不良引起的病症。
如本文所用，术语“增殖性疾患”指的是一组涉及异常细胞生长并有可能扩散到远处或局部部位的疾病，尤其是指恶性肿瘤。典型地，癌症选自包含以下的组：食管胃癌；纤维肉瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；软骨肉瘤；骨肉瘤；脊索瘤；血管肉瘤；内皮肉瘤；淋巴管肉瘤；淋巴管内皮肉瘤；滑膜瘤；间皮瘤；尤文氏(Ewing)瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；结肠癌；胰腺癌；乳腺癌；卵巢癌；前列腺癌；鳞状细胞癌；基底细胞癌；腺癌；汗腺癌；皮脂腺癌；乳头状癌；乳头状腺癌；囊腺癌；髓样癌；支气管癌；肾细胞癌；肝癌；胆管癌；绒毛膜癌；精原细胞瘤；胚胎性癌；维尔姆斯(Wilms)瘤；宫颈癌；子宫癌；睾丸肿瘤；肺癌；小细胞肺癌；膀胱癌；上皮癌；神经胶质瘤；星形细胞瘤；成神经管细胞瘤；颅咽管瘤；室管膜瘤；松果体瘤；成血管细胞瘤；听神经瘤；少突神经胶质瘤；脑膜瘤；黑色素瘤；视网膜母细胞瘤；和白血病。
如本文所用，术语“实体瘤”指的是器官和组织的癌症(与血液恶性肿瘤形成对比)，且理想地是上皮性癌症。实体肿瘤癌症的实例包括胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、间皮瘤、肾癌、肺癌、肝细胞癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌。适当地，根据本发明的方法适合于治疗和预后的实体肿瘤可从上述列表中选择。
如本文所用，术语“治疗”或“治疗”是指治愈、改善或减轻疾病的症状或移除其一个或多个成因(或减轻其成因的影响)(例如，减少累积病理水平的溶酶体酶)的一种干预(例如向受试者给药试剂)。在这种情况下，该术语与术语“疗法”同义使用。在一种实施方式中，本发明的疗法是辅助疗法。在一种实施方式中，本发明的疗法包括结合另一种治疗形式给药本发明的水凝胶。
此外，“治疗”或“治疗”指的是在被治疗的人群中防止或延迟疾病的发生或进展或减少(或根除)其发病率的一种干预(例如向受试者给药试剂)。在这种情况下，术语治疗与术语“预防”同义使用。
如本文所用，术语“瘤内”指的是通过注射直接给药到肿瘤内，或递送到体内现有的空腔内或由于手术切除全部或部分实体肿瘤而导致形成的空腔内。瘤内给药通常涉及使用合适的注射器注射。
在如上定义的治疗和有效量的背景中，术语“受试者”(在上下文允许的情况下，可解读为包括“个体”、“动物”、“患者”或“哺乳动物”)定义了需要治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物包括但不限于人类、家畜、农场动物、动物园动物、竞技动物、宠物动物诸如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、牛、奶牛；灵长类动物，诸如猿、猴、猩猩和黑猩猩；犬科动物，诸如狗和狼；猫科动物，诸如猫、狮子和老虎；马科，诸如马、驴和斑马；食用动物，诸如奶牛、猪和羊；有蹄动物，诸如鹿和长颈鹿；以及啮齿类动物，诸如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠。在优选的实施方式中，受试者是人类。
如本文所用，术语“热响应性”适用于水凝胶是指在室温下形成溶液/胶体分散体，然后在规定范围内的高温下转变为半固态水凝胶的聚合物基材料。水凝胶典型地是在室温(例如18-23℃)下的足够的液体，以允许使用常规注射器将水凝胶注射到体内，但在体温(例如24-37℃)下至少部分地固化以形成更容易保留在体内部位的固体或半固体。
如本文所用，术语“热响应性基础水凝胶”是指能够形成表现出温度响应特性的水凝胶的聚合物。实例包括泊洛沙姆、羟丙基纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)和三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA热响应性基聚合物溶液形成水凝胶的基质，其中形成交联的互穿网络，并且其中分布了有效载荷(当使用时)。有效载荷通常是某种形式的活性剂，例如化疗剂(其可作为与诸如HP环糊精的包结络合剂的包结络合物提供)，或者它可以是另一种形式的活性剂，诸如蛋白质、肽、糖、核酸、抗体、抗体片段、细胞或生长因子。细胞可以是干细胞。细胞可以是基因修饰的。在一些实施方式中，水凝胶不包括有效负载。在一些实施方式中，本发明的水凝胶包含15-25％的基础水凝胶(即泊洛沙姆)。在一种实施方式中，水凝胶包含少于20％的基础水凝胶，例如，少于19或18％的基础水凝胶。在一种实施方式中，本发明的水凝胶包含15-20％、15-19％、16-18％或约17％的基础水凝胶。
如本文所用，术语“未固化”适用于本发明的水凝胶，是指未在固化过程中用加热或其他方式处理水凝胶以使水凝胶硬化。这意味着水凝胶典型地在20℃下具有的代表性粘度为0.7至0.05、0.7至0.1或0.5至0.05Pa.s-1。
如本文所用，术语“可注射”适用于热响应性水凝胶，是指水凝胶在环境温度下具有足够的流动性以允许其被瘤内注射到受试者中。可注射水凝胶在20℃下的代表性粘度为0.5-0.05Pa.s，在应力控制流变仪(TA仪器)上使用流动流变仪(粘度)测量来测量剪切应力。
如本文所用，术语“泊洛沙姆”指的是非离子型三嵌段共聚物，其具有以A-B-A三嵌段结构排列的中心疏水链和两侧亲水链。它们在US3740421中有描述。泊洛沙姆407是具有中央聚丙二醇嵌段，两侧为两个聚乙二醇嵌段的一种类型的泊洛沙姆。它由BASF以商品名PLURONIC F127且由Croda以商品名SYNPERONIC PE/F127出售。泊洛沙姆188也可与泊洛沙姆407联用。
如本文所用，术语“水凝胶增强剂”是指能够与京尼平交联并在热响应性水凝胶内形成互穿支架的聚合物。实例包括甲基纤维素、dextan、卡拉胶、壳聚糖和普兰尼克R。
如本文所用，术语“壳聚糖”是指源自诸如蟹和虾的甲壳类动物的壳的天然多糖。壳聚糖可以作为盐提供，例如壳聚糖的氯盐。术语还包括壳聚糖衍生物，尤其是水溶性壳聚糖衍生物。在一种实施方式中，壳聚糖具有最高达90％的脱乙酰度。在一种实施方式中，壳聚糖具有的分子量为150至400KDa。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.1-5.0％的凝胶增强剂(即壳聚糖)(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.1-1.0％的凝胶增强剂(即壳聚糖)(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.3-0.5％的凝胶增强剂(即壳聚糖)(w/w)。
如本文所用，术语“京尼平”是指一种源自称为京尼平甙(geniposide)的环烯醚萜苷的苷元，它存在于栀子(Gardenia jasminoides)的果实中。典型地，本发明的水凝胶包含0.01-2.0％的京尼平(w/w)。典型地，本发明的水凝胶包含0.05-1.0％的京尼平(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.1-0.5％的京尼平(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.05-0.20％或0.05-0.15％的京尼平(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含约0.1％的京尼平(w/w)。
如本文所用，术语“包结络合剂”是指具有能够接收客体化合物的腔的化合物。实例包括环糊精，特别是β-环糊精(例如2-羟丙基β-环糊精和甲基β环糊精。典型地，本发明的水凝胶包含1-20％的包结络合剂(w/w)。典型地，本发明的水凝胶包含5-20％的包结络合剂(w/w)。典型地，本发明的水凝胶包含8-15％的包结络合剂(w/w)。
“2-羟丙基β-环糊精”或“HP-β-CD”是充当有效的包结络合剂的一种形式的环糊精。这在Bonacucina等人(Bonacucina G,Spina M,Misici-Falzi M,Cespi M,PucciarelliS,Angeletti M,et al.Effect of hydroxypropyl beta-cyclodextrin on the self-assembling and thermogelation properties of Poloxamer 407.Eur J PharmSci.2007；32:115-22.)中有描述。典型地，本发明的水凝胶包含1-20％的羟丙基β-环糊精(w/w)。典型地，本发明的水凝胶包含5-20％的羟丙基β-环糊精(w/w)。典型地，本发明的水凝胶包含8-15％的羟丙基β-环糊精(w/w)。
如本文所用，术语“活性剂”应理解为是指在哺乳动物中具有治疗活性的生物和非生物剂，诸如药物、细胞(真核和原核)和生物分子，诸如蛋白质、多肽和核酸以及药物和生物分子的缀合物，诸如抗体药物缀合物。在一种实施方式中，生物活性剂是选自DNA、RNA、mRNA、tRNA、shRNA、siRNA、gRNA的核酸。在一种实施方式中，生物活性剂是选自抗血管生成抗体、抗体片段、细胞因子、白介素、干扰素、生物制药产品、蛋白质、核酸的治疗因子。在一种实施方式中，治疗活性剂是一种药物，例如化疗剂。典型地，本发明的水凝胶包含0.01至10％的活性剂(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.1至5％的活性剂(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.1至1.0％的活性剂(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含1.0至5.0％的活性剂(w/w)。
如本文所用，术语“化疗剂”是指任选地通过诱导癌细胞执行细胞死亡来杀死癌细胞的试剂。合适的化疗剂是本领域技术人员已知的。这样的化疗剂包括但不限于：单克隆抗体包括VEGF抑制剂、EGFR抑制剂、T细胞活化剂、PD-1抑制剂、EGFR(HER2)抑制剂、VEGFR2抑制剂以及IL-6抑制剂、烷基化剂、蒽环类、抗代谢物、细胞毒性抗生素、植物类碱、铂化合物、足叶草毒素衍生物、拓扑异构酶I抑制剂、长春花生物碱、白细胞介素、萨力多胺(Thalidomide)(和相关的类似物)、蛋白激酶抑制剂、二甲双胍、抗新血管形成药物。化疗剂的实例在下表1)中示出。在一种实施方式中，化疗剂选择自顺铂、紫杉醇、吉西他滨(gemcitabine)或其组合，诸如顺铂和紫杉醇的组合或者吉西他滨和紫杉醇的组合。
表1
如本文所用，试剂的有效量或治疗有效量定义了可以给药至受试者而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的量，符合合理的效益/风险比，但足以提供预期的效果，例如治疗或预防，通过永久或临时改善受试者的病症而证明。该量在受试者与受试者之间有所不同，取决于年龄和个体的一般情况、给药模式和其他因素。因此，虽然不可能指定确切的有效量，但本领域技术人员将能够利用常规实验和一般背景知识在任何个别情况下确定适当的“有效”量。在这种情况下的治疗结果包括症状消除或减轻、疼痛或不适减少、生存时间延长、活动能力改善和其他临床改善的标志。每次瘤内给药的药物的量将基于肿瘤大小来确定，结合成像以确保肿瘤的充分覆盖。例如，在乙醇消融疗法中，递送的乙醇体积基于肿瘤尺寸；
Vol乙醇(ml)＝4/3π[(D/2+0.5)]3，其中D＝肿瘤尺寸(Kuang et al.，2011)
Vol乙醇(ml)＝4/3π(γ+1)3，γ＝肿瘤的半径(Lin et al.,2005)
根据临床反应和毒性，可以在定义的时间间隔内重复给药水凝胶。
典型地，本发明的水凝胶包含0.01至10％的化疗剂(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.1至5％的化疗剂(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含0.1至1.0％的化疗剂(w/w)。在一种实施方式中，热响应性水凝胶包含1.0至5.0％的化疗剂(w/w)。
如本文所用，术语“难溶”适用于化疗剂，是指该试剂需要至少30ml水才能溶解1g药剂。
如本文所用，术语“细胞”应理解为是指任何类型的真核或原核细胞，包括例如胰腺细胞、胰岛细胞、平滑肌细胞、上皮细胞、内皮细胞、祖细胞、间充质干细胞、抗体产生细胞、干细胞、成体干细胞或人类或非人类起源或细菌细胞。这些细胞可以是野生型细胞，或者它们可以是经过基因改造的细胞。这些细胞可以获得自接受治疗的患者(自体细胞植入)，也可以获得自不同的人(异体细胞植入)或其他物种(异种细胞植入)。通常，这些细胞是活细胞。细胞可以从患者或捐赠者的组织中获得，也可以从细胞贮存机构或研究机构获得。
如本文所用，术语“造影剂”指的是用于增强本发明的热响应性水凝胶在体内可见性的试剂，使用例如基于X射线的成像技术，诸如射线照相、荧光透视和CT扫描以及超声波。它们也被称为放射造影剂。通常，造影染料是碘化造影剂。实例包括distrizoate、甲泛影酸(metrizoate)、碘酞酸盐(iothalamate)、碘克酸(ioxaglate)、碘帕醇(iopamidol)、碘海醇(iohexol)、碘昔兰(ioxilan)、碘普罗胺(iopromide)、碘克沙醇(iodixanol)、碘佛醇(ioversol)。典型地，本发明的水凝胶包含1-10％、2-9％和典型地2-7％的造影剂(w/w)。
如本文所用，术语“水基”是指水，典型地是蒸馏水或水性溶剂或缓冲液。在一种实施方式中，水基具有的pH为5-7，典型地为约6。
实施例
现在将参考具体实施例描述本发明。这些仅是示例性的，且仅用于说明性目的：它们不旨在以任何方式限制所要求保护的独占权或所述本发明的范围。这些实施例构成了目前为实践本发明所设想的最佳方式。
材料
泊洛沙姆407(P407)
壳聚糖氯盐(CS)
2-羟丙基-β-环糊精(2HPβCD)
京尼平(GP)
顺铂
紫杉醇
吉西他滨
碘化造影剂(Iodixonal)
实施例1——空白热响应性水凝胶(无负载药物)。本发明的水凝胶与Jordan水凝胶的比较
将2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)(10％w/w)溶解于pH<6的dH2O中，并在室温下搅拌至少30分钟直到完全溶解。然后将该溶液在冰上冷却直至4℃。在搅拌下添加壳聚糖氯盐(CS)(0.5％w/w)到溶液中，并维持在4℃。然后将泊洛沙姆(P407)(17％-20％w/w)掺入HP-β-CD/CS溶液中，伴随连续搅拌，并允许搅拌至少1小时，直到所有组分都完全溶解。将该溶液储存在4℃以确保聚合物溶液的完全水合(正常的最短时间8-12小时)。然后将京尼平(GP)(0.1％-0.3％w/w)加入到溶液中，并允许在冰上搅拌至少4小时以确保完全溶解。称重溶液，并用dH2O补足最终重量。将凝胶GF 1和2放置在玻璃瓶中，并留在37℃下于水浴中固化24小时。该过程概述在图1所示的示意图中。凝胶GF1是Jordan的水凝胶。下表2提供了所有水凝胶的热响应性和储存模量(G’)。
表2：
溶胶-凝胶转变温度根据实施例10确定。
实施例2——紫杉醇与2-羟丙基-β-环糊精的络合
在室温下在搅拌板上将所需量的HPβCD溶解在所需量的dH2O中，持续5分钟。然后将所需量的紫杉醇添加到该搅拌溶液中。高速搅拌溶液30分钟。降低速度，并允许溶液搅拌72小时，以确保完全溶解。将溶液冷冻于-80℃。使用Labcono冷冻干燥器和真空泵对冷冻溶液进行冷冻干燥过夜，以产生由Pac-HPβCD包结络合物组成的冻干的粉末。
实施例3——负载有顺铂和紫杉醇的热响应性水凝胶药物(添加HPβCD作为紫杉醇络合物)
用经修改的实施例1制备负载有顺铂和紫杉醇的聚合物溶液。将顺铂溶解于所需量的dH2O中。将紫杉醇-HPβCD(含有HPβCD 10％w/w的最终制剂)络合物(按实施例2制备)溶解在pH<6下的顺铂溶液中，并在室温下搅拌30分钟。然后将该溶液冷却直至4℃。在搅拌下添加CS(0.5％w/w)到溶液中，并维持在4℃。然后将P407(17％w/w)掺入HP-β-CD/CS溶液中，伴随连续搅拌，并允许搅拌至少1小时，直到所有组分都完全溶解。将该溶液储存在4℃以确保聚合物溶液的完全水合(正常的最短时间8-12小时)。然后将GP(0.1％w/w)加入到溶液中，并允许在冰上搅拌至少4小时以确保完全溶解。称重溶液，并用dH2O补足最终重量。
实施例4——顺铂和紫杉醇双药物负载的热响应性水凝胶(最终HPβCD浓度在紫杉醇络合物和“游离”HPβCD之间分配)
将待包含在制剂中的HPβCD的最终浓度在紫杉醇络合物和未络合的2-Hβ-CD之间以1:2的比例进行分配。将顺铂溶解于所需量的dH2O中。将紫杉醇络合物(按实施例2制备)和使HPβCD的最终量达到10％w/w所需的量的游离HPβCD粉末溶解在pH<6的顺铂溶液中，并在室温下搅拌30分钟。然后将该溶液在冰上冷却直至4℃。在搅拌下添加CS(0.5％w/w)到溶液中，并维持在4℃。然后将P407(17％w/w)掺入HP-β-CD/CS溶液中，伴随连续搅拌，并允许搅拌至少1小时，直到所有组分都完全溶解。将该溶液储存在4℃以确保聚合物溶液的完全水合(正常的最短时间8-12小时)。然后将GP(0.1％w/w)加入到溶液中，并允许在冰上搅拌至少4小时以确保完全溶解。称重溶液，并用dH2O补足最终重量。该过程概述在图1所示的示意图中。
实施例5——吉西他滨和紫杉醇双药物负载的热响应性水凝胶(最终HPβCD浓度在紫杉醇络合物和“游离”HPβCD之间分配)
将待包含在制剂中的HPβCD的最终浓度在紫杉醇络合物和未络合的2-Hβ-CD之间以1:1的比例进行分配。将吉西他滨溶解于所需量的dH2O中。将紫杉醇络合物(按实施例2制备)和使HPβCD的最终量达到10％w/w所需的量的游离HPβCD粉末溶解在pH<6的顺铂溶液中，并在室温下搅拌30分钟。然后将该溶液在冰上冷却直至4℃。在搅拌下添加CS(0.5％w/w)到溶液中，并维持在4℃。然后将P407(17％w/w)掺入HP-β-CD/CS溶液中，伴随连续搅拌，并允许搅拌至少1小时，直到所有组分都完全溶解。将该溶液储存在4℃以确保聚合物溶液的完全水合(正常的最短时间8-12小时)。然后将GP(0.1％w/w)加入到溶液中，并允许在冰上搅拌至少4小时以确保完全溶解。称重溶液，并用dH2O补足最终重量。
实施例6——含有碘化造影剂的空白热响应性水凝胶。
将HPβCD(10％w/w)溶解于所需量的含有碘化造影剂(Iodixonal 2-7％w/w)的dH2O中，并在室温下搅拌30分钟。然后将该溶液在冰上冷却直至4℃。在搅拌下添加CS(0.5％w/w)到溶液中，并维持在4℃。然后将P407(17％w/w)掺入HP-β-CD/CS溶液中，伴随连续搅拌，并允许搅拌至少1小时，直到所有组分都完全溶解。将该溶液储存在4℃以确保聚合物溶液的完全水合(正常的最短时间8-12小时)。然后将GP(0.1％w/w)加入到溶液中，并允许在冰上搅拌至少4小时以确保完全溶解。称重溶液，并用dH2O补足最终重量。
实施例7——含有碘化造影剂的顺铂和紫杉醇双药物负载的热响应性水凝胶(最终HPβCD浓度在紫杉醇络合物和“游离”HPβCD之间分配)
将待包含在制剂中的HPβCD的最终浓度在紫杉醇络合物和未络合的HPβCD之间以1:2的比例进行分配。将顺铂溶解于所需量的含有碘化造影剂(Iodixonal 2-7％w/w)的dH2O中。将紫杉醇络合物(按实施例2制备)和使HPβCD的最终量达到10％w/w所需的量的游离HPβCD粉末溶解在pH<6的顺铂溶液中，并在室温下搅拌30分钟。然后将该溶液在冰上冷却直至4℃。在搅拌下添加CS(0.5％w/w)到溶液中，并维持在4℃。然后将P407(17％w/w)掺入HP-β-CD/CS溶液中，伴随连续搅拌，并允许搅拌至少1小时，直到所有组分都完全溶解。将该溶液储存在4℃以确保聚合物溶液的完全水合(正常的最短时间8-12小时)。然后将GP(0.1％w/w)加入到溶液中，并允许在冰上搅拌至少4小时以确保完全溶解。称重溶液，并用dH2O补足最终重量。
实施例8——(不含或含有碘化造影剂的)空白热响应性水凝胶的冷冻干燥
按照实施例1或6中所概述的分别制备不含或含有碘化造影剂的空白热响应性水凝胶。将已知重量的聚合物溶液转移到合适的烧杯中，并使用液氮快速冷冻。然后将冷冻溶液在-55℃于真空下冷冻干燥48小时，以生成冻干粉末。然后将粉末重新水合，并用dH2O使其恢复到原来的重量，搅拌至少6小时，然后使其在4℃下重新水合过夜。
实施例9——顺铂和紫杉醇双药物负载的热响应性水凝胶(药物负载有碘化造影剂或没有碘化造影剂)的冷冻干燥
按照经修改的实施例4或7，分别制备没有或有碘化造影剂标记的双药物负载的热响应性水凝胶。在不添加顺铂的情况下制备水凝胶。将紫杉醇单独负载的聚合物溶液转移到合适的烧杯中，并使用液氮快速冷冻。然后将冷冻溶液在-55℃于真空下冷冻干燥48小时，以生成冻干粉末。然后将粉末重新水合，并用含有最终制剂所需量的顺铂的dH2O使其恢复到原来的重量，搅拌至少6小时，然后使其在4℃下重新水合过夜。
实施例10——溶胶-凝胶转变温度的测定
在具有内置温度和间隙校准的AR-1000恒定应力流变仪(TA仪器)上，通过振荡测量来流变评估各种水凝胶制剂的热响应性。流变仪配备有锥/板几何形状(直径40mm，锥角4°)。将脱气的样品分配到温度控制的流变仪板上，预平衡至20℃。在流变学测试过程中，用含水的溶剂收集器(solvent trap)覆盖样品，以防止从样品中蒸发。在测试期间，水浴(LAUDA-Ecoline)控制peltier板的温度。在测试过程中，样品板的温度一直控制在期望值的+/-0.1℃内。在测试之前，校准几何间隙。在负载过量样品后，将几何形状降低至该预先确定的间隙。用抹刀去除多余的水凝胶并丢弃，以确保实现正确的填充。在开始测试之前，允许样品平衡一段预先确定的时间。使用TA数据分析软件处理数据。所有样本一式三份地进行分析。
在所有水凝胶制剂上进行20℃-40℃的温度扫描。溶胶-凝胶转变温度定义为发生凝胶化的温度。凝胶点定义为储存模量(G’)与损耗模量(G”)相等时的温度。因此，当G’>G”时认为已经发生了凝胶化。适当的溶胶-凝胶转变温度被认为是高于平均室温(21℃)且理想地接近体温(37℃)的温度。以1℃/分钟的速度增加温度，震荡压力和角频率保持不变。
实施例11——体外崩解试验
称取限定量的聚合物溶液(1g)到玻璃小瓶中，并记录溶液和小瓶的总重量。使聚合物溶液在37℃下凝胶化30分钟，以确保发生了完全凝胶化。向水凝胶中加入1ml预温的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH7.4)。在预定的时间点，将1ml的PBS从玻璃小瓶中全部取出，并记录水凝胶和玻璃小瓶的重量。然后将水凝胶放回水浴中，并向falcon试管中加入1ml新鲜的预温的PBS。该过程在预先确定的时间点重复28天。所有实验都一式三份地进行，并重复为3次独立的实验。
实施例12——体外释放分布试验
称取出限定量的聚合物溶液(1g)到玻璃小瓶中。使聚合物溶液在37℃下凝胶化30分钟，以确保发生了完全凝胶化。向水凝胶中加入1ml预温的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH7.4)。在预先确定的时间点，将1ml PBS从玻璃小瓶中全部取出，并储存在-20℃直到分析。然后将水凝胶放回水浴中，并向falcon试管中加入1ml新鲜的预温的PBS。该过程在预先确定的时间点重复28天。所有实验都一式三份地进行，并重复为3次独立的实验。
进行ICP-MS以检测顺铂。使用铂(Pt)标准品(1000mg/L Pt于盐酸中)，使用PBS将其稀释至适当的百万分率(ppm)，以产生校准曲线。将样品手工导入ICP-MS。使用以下参数进行分析：功率1.2kW，等离子体流量15L/min，辅助流量1.5L/min，雾化器压力200kPa。Pt的分析物检测波长设置为214.423nm。所有样本一式三份地进行分析。
在带有UV检测器的Agilent Technologies 1120Compact L.C上进行HPLC。紫杉醇HPLC是基于Cho等人(2004)发表的方法开发的。在Synergi4u Hydro-RP 80A New Column(150x 4.6mm)(Phenomenex,Cheshire,UK)上进行HPLC。柱温不受控制。流动相由乙腈:水(55:45)组成。流速为1ml/min，总运行时间为10分钟。在227nm处进行紫杉醇的UV检测。以最少重复对所有样品进行分析。
实施例13——流动流变性(粘度)测量
在具有内置温度和间隙校准的AR-1000恒定应力流变仪(TA仪器)上进行，使用流动流变学评估了各种水凝胶制剂的粘度测试。流变仪配备有锥/板几何形状(直径40mm，锥角4°)。将脱气的样品分配到温度控制的流变仪板上，预平衡至20℃。在流变学测试过程中，用含水的溶剂收集器(solvent trap)覆盖样品，以防止从样品中蒸发。在测试期间，水浴(LAUDA-Ecoline)控制peltier板的温度。在测试过程中，样品板的温度一直控制在期望值的+/-0.1℃内。在测试之前，校准几何间隙。在负载过量样品后，将几何形状降低至该预先确定的间隙。用抹刀去除多余的水凝胶并丢弃，以确保实现正确的填充。在开始测试之前，允许样品平衡一段预先确定的时间。使用TA数据分析软件处理数据。所有样本一式三份地进行分析。
为了确定水凝胶在不断增加的剪切应力下的行为如何，在20C下进行了稳态流动实验。在1Pa到100Pa的剪切应力范围内测定样品的粘度。
实施例14——可注射性试验
使用装备有5kN荷重元的机械测试机(Z050，Zwick/Roell，德国)进行了单轴拉伸试验，以确定从装有针头或导管的注射器中排除凝胶所需的力，如表3所示。将水凝胶样品装入2ml的鲁尔锁紧套口(leur-lock)注射器(BD,Dublin,Ireland)中，并在拉伸测试前保持在冰上冷却，以确保样品保持液态。将适当的医疗装置通过鲁尔锁紧套口附接到注射器上，以确定排出限定体积的水凝胶所需的最大力。
所有的测试都在拉力测试机上安装了固定的夹具，且注射器被夹紧到与荷重元相连的位置中。施加1N的预负载(初步的力)，且测试的结束确定为最大延伸(8.5mm)；相当于0.5ml凝胶的距离(用游标卡尺测量)。注射速度定义为2ml/min或1ml/min。然后将水凝胶样品负载到失效状态，并将从导管中排出的水凝胶收集在小瓶中。
表3用于可注射性测试的医疗装置的总结
实施例15——超声和计算机断层扫描(CT)成像
将5ml的碘化造影剂标记聚合物溶液注射到体外动物组织(小牛肝)模型中，以评估注射的化学凝胶(ChemoGel)在组织中的分布。注射之前，将牛肝在水浴中加热到37℃。使用肉类温度计记录内部组织温度。使用5cm长的18G针(Cook Medical,Bloomington,Ind.)以恒定的速率注射聚合物溶液。体外分布使用计算机断层扫描(Ingenuity Core 128,Philips)成像。使用0.8mm切片厚度、0.4mm重建间隔、168mAs和100kV获得图像。选择每个空中的感兴趣区域(直径100mm)，并计算平均密度(也记录最小值、最大值和标准差)。
超声图像(Xario，Toshiba)使用12MHz线性探头在灰度B模式下获得。
实施例16——体内细胞毒性试验
所有细胞培养在II级层流气流箱中进行，其在使用前和使用后用70％乙醇清洗。所有进入气流箱的物品也用70％乙醇擦洗。在使用不同细胞系之前，至少进行15分钟的UV灭菌，以避免交叉污染。使用前将细胞系从液氮储存中复活。在37℃在水浴中将含有细胞系的小瓶迅速解冻，经常转动它以使温度梯度最小化。将细胞培养基逐滴加入到解冻的细胞中，并将其在室温下以1200rpm离心5分钟。从球团中吸出上清液以从冷冻培养基中去除任何的DMSO，并将细胞重悬于补充细胞培养基中，并转移到T175cm2的烧瓶(Starstedt，爱尔兰)。
每3天更换一次补充培养基，且当细胞达到80-90％汇合时进行细胞传代(A549细胞和Panc-1细胞)。细胞的传代是通过从烧瓶中去除所有培养基进行的。通过添加5ml的胰蛋白酶到烧瓶中并在5％CO2、90％湿度环境中在37℃下温育5分钟来使细胞与烧瓶脱附。然后对烧瓶进行物理搅拌，以确保完全脱附。然后向烧瓶中加入10ml补充培养基，以停止胰蛋白酶化过程并防止细胞死亡。将该混合物从烧瓶中取出，并加入到50ml的Falcon试管中。将混合物在室温下以1200rpm离心5分钟。小心丢弃胰蛋白酶:培养基混合物，并然后将形成的细胞球团重悬于新鲜培养基中。
对于细胞毒性评估，根据制造商的指示使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)比色试验来确定细胞生存力。CCK-8试验使用水溶性四唑盐(WST)WST-8来量化细胞生存力。在预先确定的时间点处，从孔中丢弃适当的处理，并用PBS清洗孔一次。向每孔加入200uL新鲜的补充培养基。向每孔加入20uL的CCK-8试剂，并将板放回温育箱中90min或3h，分别用于A549细胞或Panc-1细胞。然后将100uL的CCK-8温育的培养基转移到96孔板上，并在450nm处用Varioskan快速平板阅读器读取吸光度。培养基处理后的细胞视为100％生存力，并且每个处理组的生存力以其百分比表示。
使用改进版本的制造商方案(Invtirogen，爱尔兰)(Invitrogen,2004)进行活/死染色。使用钙黄绿素AM将活细胞染为绿色，并使用溴乙啡锭二聚体-1(Ethidiumhomodimer-1)将死细胞染为红色。向5ml PBS中加入2.5μL钙黄绿素AM和10μL溴乙啡锭二聚体-1。在预先确定的时间点处，从孔中丢弃适当的处理，并用PBS洗涤一次。将300μL的该钙黄绿素AM/溴乙啡锭二聚体-1溶液加入到每个处理孔中，并使其显影30分钟。然后去除染色，并向孔中加入300μL的PBS。分别使用蓝色(FITC/GFP)和绿色(RFP)滤镜用Leica DMIL显微镜(Leica Microsystems，瑞士)使活细胞和死细胞可视化。使用Image J编译细胞生存力的合成图像。
细胞毒性方案基于Ma等人(2014)发表的方法(Ma et al.,2014)。将细胞以每孔20,000个细胞的密度接种于具有500uL的补充培养基的24孔板中。使细胞在5％CO2、90％湿度环境下在37℃下粘附24小时。24小时后，从孔中移除培养基，并用新鲜的补充培养基替换。将适当体积的空白或药物负载的聚合物溶液(0、10、20或30uL)加入到新鲜的补充培养基中，使每孔的最终体积达到500uL。将平板放回37℃下5％CO2、90％湿度环境中的温育箱中24或48小时。在预先确定的温育时间段之后，从温育箱中移除平板并丢弃上清液。将孔用PBS冲洗一次，然后按上述方法进行相应的生存力试验。
实施例17——体内研究
在肺癌(A549细胞)和胰腺癌(Panc-1细胞)两者的两个体内异种移植模型中评价了实施例1的水凝胶(GF5水凝胶)。此外，在肺癌(A549细胞)异种移植模型中评价了实施例4的水凝胶，以及在胰腺癌(Panc-1细胞)异种移植模型中评价了实施例5的水凝胶。
两个异种移植模型都实现了成功的建立，在注射后三到六周肿瘤达到了实验所需的体积。
所有动物实验均获得了爱尔兰皇家外科医学院动物研究伦理委员会(RECno.1389)的批准，并且获得了国家科学动物监管局、卫生产品监管局(HPRA)(项目授权：AE19127/P040)的批准，并按照关于动物权利的欧盟立法(指令2010/63/EU)执行。
肿瘤异种移植建立
使用生物性发光的A549-荧光素酶细胞系和非生物性发光的Panc-1细胞系分别在雌性Hsd:无胸腺裸-Foxn1nu小鼠(20-25g体重)中建立肺和胰腺异种移植模型。基于Fridman等人(2012)的方法，将A549-luc或Panc-1细胞在80-90％的汇合下进行胰酶处理，然后重悬于PBS:Matrigel混合物(1:1)中，密度为1x 107个细胞/ml，然后保存在冰上直到使用。一旦在吸气室中使用4％v/v异氟醚和氧通过吸入已经诱导了麻醉，就在吸气室或鼻锥中使用2％v/v异氟醚来维持麻醉。使用29G胰岛素注射器(Romed，Utrecht，荷兰)将100μL细胞悬液(1x 106个细胞)SC注射至小鼠右下象限中的侧腹中。注射后留置针头30秒，缓慢旋转并取出，以防止细胞悬液从注射部位渗出。然后，将动物放进一个靠近热灯的干净恢复笼中，并让它们从麻醉中完全恢复，然后再放回它们的饲养笼中。
瘤内注射
一旦肿瘤体积对于A549-luc异种移植达到250mm3±50mm3，以及对于Panc-1异种移植达到170mm3±50mm3时，就进行瘤内(IT)给药无菌空白(实施例1，GF5)或药物负载的水凝胶(实施例5或实施例7)制剂或生理盐水。将预先确定体积(根据肿瘤体积计算)的水凝胶制剂或注射用生理盐水负载到1ml的具有22G针头的鲁尔锁紧套口注射器中，并在给药前保存于冰上。按照方案诱导吸入麻醉。肿瘤用镊子固定，并从下面固定，以最大限度地减少针头刺穿肿瘤的风险。将针插入肿瘤，并缓慢排出所需制剂的全部体积。注射完成后，将针保留在原位30秒，以使水凝胶制剂发生凝胶化，缓慢旋转并取出，以防止注入物质回流。然后，将动物放进一个靠近热灯的干净恢复笼中，并让它们从麻醉中完全恢复，然后再放回它们的饲养笼中。
异种移植监测
一旦肿瘤可触知，就用数显卡尺从外部测量肿瘤的长度(l)和宽度(w)以获得肿瘤尺寸。
肿瘤体积使用式1得到(Tomayko等人，1989)。
当A549-luc肿瘤体积达到250mm3±50mm3时进行体内生物发光成像。向动物IP注射新鲜制备的于PBS中的D-荧光素溶液(150mg/kg)，并按照方案通过吸入麻醉。在将荧光标记并入制剂后，还进行了IT给药的水凝胶制剂的荧光成像。对切除的肿瘤组织也进行了体外成像。使用表1中的参数，使用光谱体内成像系统对从A549-luc细胞和水凝胶制剂发出的生物性发光和荧光分别进行可视化。
通过Living图像软件生成生物性发光和荧光信号的伪彩色图像并叠加在整个动物或切除的组织的灰度图像上。使用图像对水凝胶定位和保留进行定性确认。
部位外毒性评估
在整个研究过程中，通过监测体重来评估动物的一般健康。
在深度全身麻醉下(使用25G针头和1ml鲁尔锁紧套口注射器IP给药氯胺酮(90mg/kg)和甲苯噻嗪(xylazine)(10mg/kg))，使用1ml鲁尔滑动(luer-slip)注射器(B Braun，Melsungen，德国)和21G针头进行终末心脏穿刺。在其背上安全地放置动物，并将针头以45°角插入心脏。缓慢拔出柱塞以收集循环血液，且如果为了完成血液收集而需要，则重新定位针头，并注意防止在操作过程中针头或注射器内血液凝固。然后将300μL收集的血液排出到K3EDTA抗凝管(Microvette 500K3E，Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，并将剩余的排出到2mlEppendorf管(Eppendorf，Hamburg，德国)中。使用Sysmex KX-21N血液学分析仪(SysmexCorp.，Kobe，日本)对K3EDTA管中的抗凝血液样品立即进行白细胞计数分析。将剩余的血液样品放置约30min以使其凝固。然后使用离心机(Eppendorf，Hamburg，德国)将样品以4700rpm离心5min，从而分离出血清。将血清小心地从离心管中取出，并转移到CryoPure管(Sarstedt，Numbrecht，德国)中，并在-80℃下冷冻直至分析。根据制造商的指示使用天冬氨酸转氨酶(AST)和尿素检测试剂盒分析血清。使用Victor2 1420平板阅读器(Perkin Elmer，MA，美国)分别在450nm和570nm处读取吸光度。
在终末心脏穿刺后，使用颈椎脱位确认动物死亡。识别肝脏和肾脏，并用锋利的剪刀取出。然后将肿瘤从右下象限的侧腹中切除。将尸体剖检时收集的所有组织置于10％中性缓冲福尔马林固定液中24h，并然后转移到70％乙醇中。将福尔马林固定的组织修整、处理并嵌入石蜡块中。制备来自每个单独的石蜡包埋的肿瘤、肾脏和肝脏样品的代表性5-um厚的切片，并用苏木精和曙红(H&E)染色。
已经确定了支持给药至肺癌和胰腺癌小鼠模型的本发明的水凝胶制剂的保留、疗效和最小部位外毒性的证据。已建立了支持使用本发明的水凝胶作为治疗实体肿瘤的局部药物递送平台的结果，即瘤内给药水凝胶：
·促进了给药部位处的局部凝胶化(图14A)，保持至少14天(图14B&14C)
·证明了在14-28天的时间段内显著减少两种不同类型实体肿瘤的肿瘤体积增长的有效性(图15)
·不会引起急性部位外毒性(图16)。
等同物
上述具体实施方式详述了本发明目前优选的实施方式。本领域技术人员在考虑这些描述后可以预期发生其在实践中的许多修改和变型。这些修改和变型旨在包括在所附权利要求书的范围内。
参考文献
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Tomayko,M.M.and C.P.Reynolds,Determination of subcutaneous tumor sizein athymic(nude)mice.Cancer Chemother Pharmacol,1989.24(3):p.148-54。
Claims (19)
1.一种热响应性水凝胶，包含：
15-25％的泊洛沙姆聚合物(w/w)，选自(a)泊洛沙姆P407或(b)泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188；
0.1-1.0％的壳聚糖(w/w)；
0.05-0.20％的京尼平(w/w)；
5-20％的β-环糊精(w/w)；和
水基
其中，所述热响应性水凝胶是未固化的。
2.根据权利要求1所述的热响应性水凝胶，其中，所述β-环糊精为2-羟丙基-β-环糊精。
3.根据权利要求1或2所述的热响应性水凝胶，包含15-18％的泊洛沙姆聚合物(w/w)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，包含0.05-0.15％的京尼平(w/w)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，包括化疗剂或化疗剂的组合。
6.根据权利要求5所述的热响应性水凝胶，其中，所述化疗剂选自顺铂、紫杉醇、吉西他滨、顺铂和紫杉醇的组合或者吉西他滨和紫杉醇的组合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，包括造影剂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，为冻干形式。
9.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，包括约0.1％的京尼平(w/w)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，且包含：
15-25％的泊洛沙姆聚合物(w/w)，选自(a)泊洛沙姆P407或(b)泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188；
0.1-1.0％的壳聚糖(w/w)；
0.05-0.15％的京尼平(w/w)；
5-20％的2-羟丙基β-环糊精(w/w)；
化疗剂；和
水基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，且包含：
15-18％的泊洛沙姆聚合物(w/w)，选自(a)泊洛沙姆P407或(b)泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188；
0.1-1.0％的壳聚糖(w/w)；
0.05-0.15％的京尼平(w/w)；
5-20％的2-羟丙基β-环糊精(w/w)；
化疗剂；和
水基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，且包含：
15-18％的泊洛沙姆聚合物(w/w)，选自(a)泊洛沙姆P407或(b)泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188；
0.1-1.0％的壳聚糖(w/w)；
0.05-0.15％的京尼平(w/w)；
5-20％的2-羟丙基β-环糊精(w/w)；
化疗剂；
造影剂；和
水基。
13.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶在制备用于治疗受试者中实体肿瘤的药物中的用途，其中，将所述水凝胶瘤内给药至所述受试者或给药至肿瘤切除部位。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的热响应性水凝胶在制备用于使受试者中的实体肿瘤对化疗剂的作用敏感的药物中的用途。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的热响应性水凝胶在制备用于抑制受试者中实体肿瘤生长的药物中的用途，其中，将所述水凝胶瘤内给药至所述受试者或给药至肿瘤切除部位。
16.一种制备根据权利要求1所述的热响应性水凝胶的方法，包括以下步骤：
提供包结络合剂和壳聚糖在水基中的第一溶液；
将所述溶液冷却至低于10℃；
添加泊洛沙姆到溶液中，并在低于10℃的温度下混合；
将所述溶液储存在低于10℃的温度下至少4小时以允许水合；以及
添加京尼平到所述水合的溶液中，伴随搅拌至少4小时，以形成热响应性水凝胶；以及
任选地，对所述热响应性水凝胶进行冻干。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述包结络合剂为2-羟丙基β-环糊精。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中，所述热响应性水凝胶被冻干并且包含水溶性化疗剂，所述方法包括将所述水溶性化疗剂溶解在水基中以形成水性化疗溶液，以及在所述水性化疗溶液中重新水合所述冻干的热响应性水凝胶的步骤。
19.根据权利要求16或17所述的方法，其中，所述热响应性水凝胶包含难溶于水的化疗剂，所述方法包括形成包含一部分包结络合剂和所述难溶于水的化疗剂的包结络合物，以及将所述包结络合物与剩余的所述包结络合剂添加到所述第一溶液的步骤。
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