CN111601589B - 用于全身性递送尿苷的组合物和装置 - Google Patents

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Abstract

尿苷在盐水中的溶液，还可选地包含β‑羟基丁酸，可以皮下施用。描述了一种能够容纳盐水中的尿苷溶液的储液器，所述储液器与一个或多个输液针流体连接，以及配置为通过所述一个或多个输液针将所述溶液从所述储液器移至受试者体内的泵。

Description

用于全身性递送尿苷的组合物和装置
背景技术
外伤或缺氧引起的脑损伤是不可逆的发病和死亡的主要原因。创伤性脑损伤(TBI)和缺氧-缺血性脑病(HIE)表现出相似的损伤和恢复过程，即最初的损伤(无论是外伤性的还是缺血性的)一旦稳定下来，之后往往是代谢危机阶段，和随后的始于最初损伤后几分钟到几天的继发性损伤，这可能包括线粒体衰竭、水肿(伴有随之而来的颅内压升高导致的脑血流灌注受损)、癫痫发作、兴奋性毒性损伤、细胞死亡和炎症。在HIE和TBI开始后，该继发性阶段常常促成长期或不可逆的后果，包括死亡，但也提供了可以应用神经保护剂或程序(例如脑低温)来减轻累积损伤并促进恢复的时间窗口。
已显示出，腹腔内注射尿苷对TBI和HIE啮齿动物模型有一定程度的神经保护作用，能够减少细胞死亡和脑肿胀。然而，大多数或所有这类研究都是在大鼠身上进行的，这些大鼠迅速而大范围地分解尿苷(使用胞苷进行器官间嘧啶转移)，因此不能预测尿苷在人类或其他物种中的潜在活性(或缺乏活性)。尿苷降解后还可以导致大鼠中的低温(hypothermia)，这可能会混淆对保护结果的解释，因为通过冷却头部或身体而引起的低温可以显示出一些神经保护活性，这是因为它能够减少组织的能量需求。
在人类中，在尝试通过静脉内输注施用尿苷时遇到问题后，临床试验中放弃了尿苷的全身性施用。在对人类进行静脉内输注尿苷的过程中，遇到了过热(hyperthermia)问题，其为剂量限制性毒性(与啮齿动物中的低温效应相反)；过热对具有脑损伤的受试者产生反作用，并可能加重急性脑创伤或缺血的损害。此外，向人类的可及外周静脉输注尿苷会引起局部静脉炎，需要通过中心静脉导管施用来克服这种副作用。由于这些原因，在20世纪90年代早期，放弃了尿苷的肠胃外施用，代之以具有口服生物利用度的尿苷前药三乙酸尿苷作为尿苷的全身性递送方法。
已经提出了在TBI或HIE后支持脑能量代谢的替代性燃料，但在动物模型中也显示出不明确的结果。β-羟基丁酸(BHB)是在葡萄糖可用度降低或葡萄糖利用率受损的情况下大脑可直接使用的酮体，在脑损伤模型中同时显示出积极和有害的作用，包括在以神经保护剂量静脉内输注给药时(例如在大鼠中以30mg/kg输注BHB 6小时)对血-脑屏障完整性的损害作用。
为了减少TBI或HIE后的继发性脑损伤，对许多其他药物进行了试验，包括镁，镁在临床前动物模型中显示出不明确的、有时是有害的结果，在人类临床试验中没有或几乎没有益处。镁跨过血-脑屏障的运送可能会限制其有效性，尚不清楚在TBI后的脑中和在其他病理情况下观察到的镁缺乏是否是细胞损伤或能量衰竭的原因或效果。关于镁治疗TBI的临床经验的一篇综述得出结论：“没有证据支持在急性创伤性脑损伤患者中使用镁盐”(Arango MF和Bainbridge D，“Magnesium for acute traumatic brain injury(综述).Cochrane Database of Systematic reviews 2008，第4期，文章号CD005400)。
发明内容
本发明提供一种溶液，所述溶液包含溶解在盐水溶液中的神经保护量的尿苷。
本发明提供一种治疗受试者的急性脑损伤病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用包含溶解在盐水溶液中的神经保护量的尿苷的组合物。
本发明提供一种用于递送尿苷的系统，所述系统包括：能够容纳溶液的储液器，所述溶液包含溶解在盐水中的尿苷，所述储液器与一个或多个输液针流体连接；以及被配置为通过所述一个或多个输液针将所述溶液从所述储液器移至受试者体内的泵。
本发明提供一种向需要尿苷治疗的哺乳动物受试者施用尿苷的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含溶解在盐水溶液中的尿苷的药物组合物，其量足以使所述受试者的血浆尿苷浓度保持在50至150μM。
附图说明
图1：尿苷和外消旋MgBHB(β-羟基丁酸镁)对用60mg/Kg 3-NP(3-硝基丙酸)处理的小鼠的死亡率的影响。在线粒体功能障碍的3-NP小鼠模型中，显示了用盐水(阴性对照)、皮下尿苷溶液、MgBHB·3H2O或同时用皮下尿苷溶液和MgBHB·3H2O处理的小鼠在不同时间点的百分比存活率。
图2：接受60mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB)或Na(DL-BHB)328mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率。
图3：接受60mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB)或Na(DL-BHB)328mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的体重变化(占基线体重的％)。
图4：接受65mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB)985mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率。
图5：接受70mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB)985mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率。
图6：皮下施用尿苷或尿苷+Na(D-BHB)后的血浆尿苷。
图7：皮下施用尿苷或尿苷+Na(D-BHB)后的血浆尿嘧啶。
图8：皮下施用尿苷或尿苷+Na(D-BHB)后的血浆[尿苷+尿嘧啶]。
图9：皮下施用尿苷或尿苷+Na(D-BHB)后的血浆D-β-羟基丁酸。
具体实施方式
在诸如创伤性脑损伤(TBI)和缺氧-缺血性脑病(HIE)(出生窒息的后果)或心脏停搏或溺水后复苏等紧急情况下，尽快开始神经保护治疗是必不可少的，在这种情况下放置中心静脉导管是有问题且危险的，特别是当需要立即关注往往伴随TBI的其他损伤时。
如果TBI或HIE的受害者无意识或以其他方式丧失能力，口服尿苷前药(例如尿苷三乙酸酯)可能难以正确执行，特别是在治疗时间至关重要的紧急情况下。
需要以足以保护脑和其他组织的浓度和持续时间快速、可控地全身性施用尿苷，且不会产生诸如过热或静脉炎等有害的副作用，也不需要介入中心静脉来给药。
已报道，尿苷在作为口服的尿苷三乙酸酯或作为尿苷本身的腹腔注射液递送时，在一些线粒体功能障碍和急性缺氧缺血模型中提供神经保护。对于一些紧急的临床指征，例如出生窒息、卒中或创伤性脑损伤，皮下递送途径是潜在有利的，但迄今为止尚未确立通过该给药途径可以将尿苷以足够快的速度和足以提供神经保护的量递送到全身循环和脑。此前皮下尿苷在严重能量衰竭模型中的功效尚未见报道。此外，其他推测性神经保护药物的治疗活性以前没有与尿苷进行过一对一比较的测试，也没有对皮下制剂中联合使用的此类药物的组合进行过测试以确定此类组合是否具有加合性或超加合性的益处。
皮下尿苷输注装置
尽管对人类进行尿苷静脉施用存在问题，但对于全身性尿苷的紧急施用而言，皮下输注溶于生理盐水中的尿苷是有效且实用的。与许多药物和生物制剂不同，尿苷迅速分布到总身体水分中，并不与皮下组织结合。
在一个实施方式中，输注装置通过一个或多个短的小直径输液针以受控的速率分配液体；在一些实施方式中，针排列在粘性贴片中，以确保针在插入皮肤后固定就位。将贴片施加在皮肤上，例如腹部，并且以提供适当血浆浓度的速率来输注适当浓度的尿苷，从而在中枢神经系统中产生神经保护作用。如果足够的血浆浓度维持足够长的时间，循环中的尿苷会经由核苷转运蛋白以足以提供神经保护作用的速率穿过血-脑屏障。
对于紧急应用，不需要外部电源的输注装置在一些情况下是有利的，特别是在医院之外时。不需要电源的输注装置在本领域中是已知的。在一个实施方式中，尿苷通过机械(“弹簧驱动的”)或弹性体输注装置来输注，所述装置在适当的时间段内提供受控的施用速率。电动泵，包括电池动力泵，包括在本发明的范围内。
流速可调节的泵，或具有不同尺寸的储液器的泵，允许优化输注速率以治疗从新生儿(甚至早产儿)到成人的不同体型的患者，从而使血浆尿苷保持在适当的治疗区间，以保护脑和其他组织。
在一些实施方式中，单次注射而不是输注尿苷是重要的选项，例如，在紧急情况下在住院前由第一反应者提供的注射。在这种情况下，易于从小型便携式装置(例如预载注射器)施用的皮下注射能够提供神经保护，该神经保护在送至医院或进行更完整的评估以确定治疗过程所需的时间期间减轻细胞功能障碍和死亡。使大脑失去血液或氧气的卒中可能是缺血性或出血性的。溶解血栓的药物适用于缺血性卒中，但对出血性卒中的人可能致命。缺血性卒中和出血性卒中的鉴别通常需要医院的成像设备。本发明的组合物可以安全地施用以提供神经保护，而无论卒中是缺血性的还是出血性的，从而在能够确定卒中类型和进行治疗之前保存组织。
皮下输注组合物
除尿苷外，皮下尿苷输注溶液中可以任选地包含其他神经保护剂。限制条件是这些成分应该是可溶的，并且容易从输注部位扩散到总身体水分(包括循环)中。
尿苷输注溶液中还可选地包含有机阴离子。这类阴离子包括但不限于β-羟基丁酸(也称为3-羟基丁酸)、苏氨酸、天冬氨酸或其他氨基酸、葡萄糖酸、焦谷氨酸、柠檬酸、酮亮氨酸、乙酸和乳酸。β-羟基丁酸(BHB)是作为替代性燃料可被大脑使用的酮体，其是有利的阴离子，因为据报道BHB具有一些神经保护作用。使用其的一个潜在后果是BHB可抑制尿苷核苷酸的从头合成，对抗其净保护作用。尿苷和BHB的联合施用克服了这一潜在问题，组合的保护效果也被发现在急性线粒体能量衰竭动物模型中比单独使用任何一种成分更为有效，对存活率和发病率有超加合性作用。可以使用外消旋BHB，或者优选BHB的D对映体。BHB的D对映体在(R)-(S)命名体系中也称为R对映体。BHB的D对映体可称为D-BHB、(R)-BHB、(R)-(-)-BHB、(R)-(-)-3-羟基丁酸、(R)-(-)-β-羟基丁酸、D-(-)-β-羟基丁酸，及本领域技术人员已知的其它名称。
有机阴离子需要阳离子反离子，使得该组合物的pH值在生理容许范围内，优选pH值为5至7.5。钠离子(Na+)和镁离子(Mg2+)是合适的阳离子。镁离子可能具有一些神经保护和组织保护属性，这增加了本发明的组合物的总体益处。然而，可以作为急性剂量施用的镁量是有上限的，因为血浆浓度超过4mEq/升时会引起副作用，例如肌腱深层反射受损，且更高的浓度会导致低血压和心脏传导阻滞。因此，对于紧急治疗用的单次注射，优选BHB的钠盐，或施用镁离子和钠离子的混合物，并将镁剂量在成年人中的上限设为每次注射40mEq(1克镁离子)或在人类儿童中的上限设为每次注射10mEq(0.25克镁离子)，其余为BHB(如果有的话)，并用作为反离子的钠来平衡。对于本发明的组合物的长时间输注(其通常导致所输注的药物的峰值浓度较低)，施用BHB钠或施用BHB钠和BHB镁的混合物，在这种情况下，Mg剂量的上限对于成年人为每天80mEq(12小时时段内为40mEq)，对于儿童为每天40mEq(12小时时段内为20mEq)，BHB的剩余反离子包括钠离子。
输注溶液不必等渗；渗透压至多为约800毫渗摩尔/升的溶液已知对于人类的皮下施用是可以接受的。可接受限度以下的高渗溶液可使必须施用的液体总体积最小化。
局部麻醉剂，包括但不限于利多卡因或利诺卡因，任选地添加到本发明的组合物中，至多为最大值2％w/v，优选为0.4％至1％，以使经皮下途径注射或输注后的局部不适或疼痛最小化。
由表面冷却、血管内热交换导管或冷液输注引起的低温对TBI、HIE或心搏骤停后的受试者具有神经保护作用。因施用了影响体温调节和降低身体或脑的温度的药物而引起的药理学低温也能保护创伤或缺血损伤后的脑和其他组织。在没有精密的冷却设备可用的情况下，药理学低温尤其重要。低温剂可选地并入本发明的组合物中。合适的低温剂包括：A3腺苷受体激动剂(选择性或非选择性)、5-HT(血清素)1A受体激动剂、“温化”瞬时受体电位通道的激活剂，尤其是TRPV1(例如二氢辣椒碱或rinvanil)、TRPV3(例如香芹酚)的激活剂，以及可选的“冷却”TRP通道TRPM8的抑制剂。这些低温剂以降低身体或脑的温度的剂量和输注速率施用，且具有可接受的安全性和耐受性。同时输注镁可以减少代偿性寒战反应，从而改善低温效应和患者的舒适度。
浓度和体积
尿苷和输注溶液中的其他成分的浓度与流速、皮下空间的扩散以及输注装置的储液器的大小有关。
皮下输注尿苷的药代动力学目标是将血浆尿苷维持在50至150μM的浓度范围内。每小时皮下输注0.5至2克/m2尿苷溶液适合于将血浆尿苷维持在该治疗区内。在一些实施方式中，输注递送是脉动性的，输注速率周期性增大，且血浆尿苷和BHB也相应增大，血浆尿苷浓度为200至500μM、更具体为300至500μM，持续约一小时，且在每个24小时输注周期中有2至4个这样的峰值。同样，在通过皮下注射而非长时间输注来施用本发明的组合物的实施方式中，控制剂量和浓度以实现200至500μM、或更具体地300至500μM的血浆尿苷浓度峰值。
尿苷极易溶于水(室温溶解度>50％，或>0.5g/ml)，从而允许输注相对较小的体积(如果需要)。例如，在典型的成年人(BSA为约1.6m2)中，持续12小时每小时递送1克/m2体表面积(BSA)的尿苷可以在总输注体积小于40或50ml的情况下完成，在该时间段该量可以容易地导入皮下空间并由此处吸收。
输注溶液中的镁离子浓度基于经确定以提供最佳的血浆尿苷暴露的输注速率。在镁离子用作β-羟基丁酸根的反离子的实施方式中，对于成年人，镁离子的优选剂量为每12小时10至40毫当量镁离子，有利地为每12小时20至30mEq，或在每24小时的输注周期中为这些量的两倍。对于儿童，镁离子的优选剂量为每12小时10至20毫当量镁离子，或在每24小时的输注周期中为该量的两倍。
在最初的12小时输注后，根据需要可选地按顺序开始另外的12小时输注，这取决于用适当的工具性神经危重护理监测技术评估的患者状况、脑损伤的血浆或血清标志物或临床指征。
对于单剂量注射(长时间输注的替代方案)，本发明的组合物包含足够的尿苷或尿苷+BHB金属盐，以在单剂量中递送10至40mg/kg体重的尿苷，以及0至100mg/kg的BHB、优选50至100mg/kg，总浓度不超过800毫渗摩尔/升。对于70kg的成年人，这些剂量范围相当于700至2800mg尿苷和0至7000mg D-BHB、更具体4000至7000mg D-BHB。对于3kg的新生儿，本发明的单剂量组合物包括30至120mg尿苷和0至300mg D-BHB、更具体100至300mg D-BHB。在镁离子用作β-羟基丁酸根的反离子的本发明的注射剂的实施方式中，镁离子的优选剂量在成年人的情况下为10到40毫当量，在儿童的情况下为5到10毫当量。
缺氧缺血性脑病的外周组织损伤
缺氧-缺血性脑病(HIE)由围产期脑窒息或缺血引起的脑损伤和功能障碍定义，可能是由脐带压迫、胎盘早剥、出生后不能立即开始呼吸或围产期感染引起的。HIE是导致婴儿死亡和长期残疾(包括脑瘫、发育迟缓和癫痫)的主要原因。
婴儿，特别是早产儿，可能无法立即接受口服药物，因为肠道不成熟或有引发肠道并发症的风险，例如坏死性小肠结肠炎。
尿苷溶液的皮下输注提供了一种快速导入全身性尿苷的方法，其可通过经历出生窒息的新生儿的循环进入大脑。此外，HIE常伴有由缺氧、缺血或炎症引起的外周器官功能障碍或衰竭。尿苷保护外周组织免受缺氧和炎症的影响，因此在施用给从窒息后恢复的新生儿时，尿苷在HIE中还具有除了其神经保护作用外的其他益处。同样，TBI常伴有由创伤、血液动力学问题或炎症引起的外周组织损伤。包含尿苷的本公开的输注溶液在从TBI恢复的期间保护外周组织。
本发明的药物组合物的一个实施方式还包含神经保护量的β-羟基丁酸和阳离子反离子。在优选的实施方式中，β-羟基丁酸和反离子与尿苷在同一溶液中。在本发明的实施方式中，β-羟基丁酸是β-羟基丁酸的D对映体，或D对映体和L对映体的混合物，例如外消旋β-羟基丁酸。根据本发明，可以使用任何常规的阳离子反离子。在一个实施方式中，阳离子反离子是Na+。在另一个实施方式中，Na+和Mg2+均作为反离子存在。
在本发明的一个实施方式中，所述溶液还包含选自由氨基酸、葡萄糖酸、焦谷氨酸、柠檬酸、乙酸和乳酸组成的组的有机阴离子。适宜的氨基酸的实例包括苏氨酸或天冬氨酸。在本发明的一个实施方式中，溶液还包含低温剂。在本发明的一个实施方式中，盐水溶液是等渗盐水或高渗盐水。在本发明的一个实施方式中，药物组合物被配制为用于对受试者进行皮下施用。
在本发明的一个实施方式中，药物组合物被配制为用于皮下输注。在更具体的实施方式中，尿苷的量足以使施用了药物组合物的人类受试者的血浆尿苷浓度保持为50至150μM。在另一个实施方式中，尿苷的量足以使施用了药物组合物的人类受试者的血浆尿苷在200至500μM的浓度保持约1小时。用于皮下输注的药物组合物的实施方式还包含100至300mgβ-羟基丁酸D对映体和阳离子反离子。在更具体的实施方式中，受试者是成年人，其中阳离子反离子包括Mg2+，其量在12小时的递送期内递送10至40毫当量的Mg2+。或者，受试者是人类儿童，例如新生儿，其中阳离子反离子包括Mg2+，其量在12小时的递送期内递送10至20毫当量的Mg2+。
在本发明的一个实施方式中，药物组合物被配制为用于皮下注射。在更具体的实施方式中，尿苷的量足以使施用了药物组合物的人类受试者的血浆尿苷在200至500μM的浓度保持约1小时。
在配制为用于皮下注射的药物组合物的一个实施方式中，受试者是成年人，尿苷的量为10至40mg/kg。更具体的实施方式包含50至100mg/kg的β-羟基丁酸的D对映体和阳离子反离子。在更具体的实施方式中，阳离子反离子包括10至40毫当量的量的Mg2+。
在配制为用于皮下注射的药物组合物的另一个实施方式中，受试者是人类儿童，尿苷的量为30至120mg。更具体的实施方式还包含100至300mg的β-羟基丁酸的D对映体和阳离子反离子。在更具体的实施方式中，阳离子反离子包括5至10毫当量的量的Mg2+。
在本发明的一个实施方式中，药物组合物用于治疗具有急性脑损伤病况的患者。在更具体的实施方式中，急性脑损伤病况选自由创伤性脑损伤、出生窒息、缺氧-缺血性脑病、卒中、由心脏停搏引起的脑损伤和由溺水引起的脑损伤组成的组。
本发明的治疗急性脑损伤的方法的一个实施方式还包括施用神经保护量的β-羟基丁酸和阳离子反离子。在优选的实施方式中，β-羟基丁酸和反离子与尿苷在同一溶液中。在本发明的实施方式中，β-羟基丁酸是β-羟基丁酸的D对映体，或是D对映体和L对映体的混合物，例如，外消旋β-羟基丁酸。根据本发明，可以使用任何常规的阳离子反离子。在一个实施方式中，阳离子反离子是Na+。在另一个实施方式中，Na+和Mg2+均作为反离子存在。
在本发明的方法的一个实施方式中，溶液还包含选自由氨基酸、葡萄糖酸、焦谷氨酸、柠檬酸、乙酸和乳酸组成的组的有机阴离子。适合的氨基酸的实例包括苏氨酸或天冬氨酸。在本发明的一个实施方式中，溶液还包含低温剂。在本发明的一个实施方式中，盐水溶液是等渗盐水或高渗盐水。在本发明的一个实施方式中，药物组合物皮下施用。
在本发明的一个实施方式中，施用通过皮下输注进行。在更具体的实施方式中，尿苷的量足以使血浆尿苷浓度保持在50至150μM。在另一个实施方式中，尿苷的量足以使血浆尿苷在200至500μM的浓度保持约1小时。所述方法的一个实施方式还包括施用100至300mg的β-羟基丁酸D对映体和阳离子反离子。在更具体的实施方式中，受试者是成年人，阳离子反离子包括Mg2+，其量在12小时的递送期内递送10至40毫当量的Mg2+。或者，受试者是人类儿童，例如新生儿，阳离子反离子包括Mg2+，其量在12小时的递送期内递送10至20毫当量的Mg2+。
在本发明的一个实施方式中，施用通过皮下注射进行。在更具体的实施方式中，尿苷的量足以使人类受试者的血浆尿苷在200至500μM的浓度保持约1小时。
在皮下注射施用的方法的一个实施方式中，受试者是成年人，尿苷的量为10至40mg/kg。更具体的实施方式还包括施用50至100mg/kg的β-羟基丁酸D对映体和阳离子反离子。在更具体的实施方式中，阳离子反离子包括10至40毫当量的量的Mg2+。
在皮下注射施用的方法的另一个实施方式中，受试者是人类儿童，尿苷的量为30至120mg。更具体的实施方式还包括施用100至300mg的β-羟基丁酸D对映体和阳离子反离子。在更具体的实施方式中，阳离子反离子包括5至10毫当量的量的Mg2+。
根据本发明，任何被治疗的急性脑损伤病况可以是任何脑损伤。在更具体的实施方式中，急性脑损伤病况选自由创伤性脑损伤、出生窒息、缺氧-缺血性脑病、卒中、由心脏停搏引起的脑损伤和由溺水引起的脑损伤组成的组。
通过参考以下实施例将更好地理解本发明，这些实施例说明但不限制本文描述的本发明。
实施例1：针对由3-硝基丙酸(线粒体呼吸抑制剂)引起的死亡的保护作用
3-硝基丙酸(3-NP)是线粒体呼吸链的复合物II的抑制剂。对实验动物施用3-NP已被用作线粒体疾病、亨廷顿病和缺氧病理后果的模型。每天给药3-NP会导致脑、心脏和其他组织的能量衰竭，造成几天后死亡。选择在约一周后导致小鼠100％死亡率的3-NP给药方案，用于进一步评估在由线粒体功能障碍引起的病症模型中本发明的组合物的死亡率(其指示神经保护和心脏保护作用)。将13天的研究结束时的生存时间(生存中值；一组中50％的动物已死亡的时间点)和百分比存活率用于量化测试药物的保护效果。
将约16周龄的雌性CD-1小鼠分为按体重匹配的多个组，每组10只。所有小鼠都每天接受腹腔注射的每克体重0.01ml体积的3-NP(60mg/kg)。在连续13天的实验中，每天下午2点施用3-NP。每天记录体重以调整药物剂量，因为在3-NP重复处理期间小鼠体重减轻。
评价尿苷(VWR International)和外消旋β-羟基丁酸镁盐(β-羟基丁酸镁三水合物；MgBHB·3H2O)(Nutra Planet)的对比功效，以及尿苷和MgBHB联合的功效。所有治疗处理均通过皮下注射来进行，注射体积为0.02ml/g体重，每天两次，上午7点和下午1点。
各组：
1.载体对照——0.9％盐水，每日两次
2.尿苷300mg/kg，每日两次
3.MgBHB 300mg/kg，每日两次
4.尿苷300mg/kg+MgBHB 300mg/kg，每日两次
结果：
载体对照组的小鼠在启动3-NP给药后的第4天开始死亡，整个组的所有小鼠到第7天全部死亡。13天的研究结束时的最终百分比存活率和中位生存时间见下表和图1。
表1：接受60mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷300mg/kg每日两次和MgBHB300mg/kg每日两次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率
组 存活率％ 生存中值
载体对照 0％(0/10) 5天
尿苷 40％(4/10) 12天
MgBHB 20％(2/10) 10天
尿苷+MgBHB 60％(6/10) >13天
这些结果表明，皮下施用仅尿苷时，提供了针对重复剂量的3-NP的致死毒性的实质性保护作用。MgBHB提供了一定的保护作用，但比尿苷的保护作用小。尿苷和MgBHB的联合优于单独的尿苷或单独的MgBHB。
实施例2：单独及联合使用的尿苷和β-羟基丁酸钠的针对3-硝基丙酸引起的死亡的保护作用
尿苷和β-羟基丁酸(BHB)均独立地显示出了针对每天重复给药3-硝基丙酸(线粒体呼吸链的复合物II的抑制剂)所引起的毒性和死亡的保护作用。BHB是可被大脑用作代谢燃料的内源性酮体。BHB的D异构体是作为脂质和氨基酸代谢产物而产生的形式。当工业化生产BHB时，它通常是以DL-对映体混合物的形式制备的，这比纯D异构体更容易合成。L-BHB在体内可被酶转化为D-BHB，使得D-和DL-BHB都可以提供等量卡路里的可用能量。然而，在与线粒体功能受损相关的病症中，D-与DL-BHB在能量衰竭保护中的相对活性尚未确定，特别是当BHB的任一种形式与尿苷源联合使用时。
通过腹腔注射每日施用3-硝基丙酸(60mg/kg/天)产生了线粒体功能障碍。各组小鼠还接受生理盐水(对照)、尿苷、DL-BHB、D-BHB和尿苷与D-BHB及DL-BHB的组合，如下所示。D-和DL-BHB都作为水溶性钠盐施用：Na(D-BHB)(Toronto Research Chemicals，目录#H833025)，Na(DL-BHB)(VWR International，目录#200012-200)。
各组：
1.载体对照——0.9％盐水，每日两次
2.尿苷200mg/kg，每日三次
3.Na(DL-BHB)328mg/kg，每日三次
4.Na(D-BHB)328mg/kg，每日三次
5.尿苷200mg/kg+Na(DL-BHB)328mg/kg，每日三次
6.尿苷200mg/kg+Na(D-BHB)328mg/kg，每日三次
12天的研究结束时的生存时间(生存中值；一组中50％的动物已死亡的时间点)和百分比存活率用于量化和比较测试药物的保护效果。
将约16周龄的雌性CD-1小鼠分为按体重匹配的多个组，每组10只。所有小鼠每天下午5点都接受腹腔注射的每克体重0.01ml体积的3-NP(60mg/kg)。
治疗处理如下执行：每天3次皮下注射，注射体积为0.01ml/克体重，时间为上午7点、下午12点和下午4点。在连续若干天的实验的每天下午5点施用3-NP。每天记录体重以调整药物剂量，因为在3-NP重复处理期间小鼠体重减轻。对各组小鼠进行体重绘制，直到组的大小降至低于3只。
结果：
下表和图2显示了研究结束时的最终存活率百分比和生存中值时间。
表2：接受60mg/kg/天的3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(DL-BHB)或Na(D-BHB)328mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率
组 存活率％ 生存中值
载体对照 0％(0/10) 6.5天
尿苷 50％(5/10) 12天
Na(DL-BHB) 20％(2/10) 8天
Na(D-BHB) 10％(1/10) 7.5天
尿苷+Na(DL-BHB) 50％(5/10) 10天
尿苷+Na(D-BHB) 90％(9/10) >12天
这些结果表明，皮下施用仅尿苷时，提供了针对重复剂量的3-NP的致死毒性的实质性保护作用。Na(DL-BHB)和Na(D-BHB)均单独提供了针对死亡的一定保护作用，且彼此无显著差异，中值生存时间分别为7.5天(最终存活率20％)和8天(最终存活率10％)。单独的尿苷可获得50％的存活率，中值生存时间为12天。实验结束时，Na(DL-BHB)并未增强尿苷的保护作用，尿苷与Na(DL-BHB)联合时的最终存活率为50％，中值生存时间为10天。相比之下，在研究结束时，Na(D-BHB)与尿苷一起给药得到了90％的存活率。此外，尿苷和Na(D-BHB)的联合比任何单一药物或尿苷与Na(DL-BHB)的联合都更好地防止了体重下降(图3)。
实施例3：单独及联合使用的尿苷和β-羟丁酸钠的针对3-硝基丙酸引起的死亡的保护作用
尿苷和β-羟基丁酸均显示出了针对3-硝基丙酸(3-NP)(线粒体呼吸链的复合物II的抑制剂，用于为脑和其他组织的涉及线粒体能量产生衰竭的病症建模)所引起的毒性和死亡的保护作用。
皮下施用治疗剂是一种适用于急救药物的施用途径，这些药物旨在用于具有创伤性脑损伤、卒中或窒息的人，这些患者可能无法摄入口服药物，或者可能处于难以放置静脉内导管的状况。皮下药物施用是可行的，但组合物必须符合已知与此施用途径相容的体积和渗透压值；渗透压过高会导致局部水肿，体积必须足够小以在没有背压问题的情况下注射。在通过每天以两个剂量水平65mg/kg/天和70mg/kg/天腹腔注射3-硝基丙酸而诱导的全身能量衰竭模型中，测试了包含尿苷、β-羟基丁酸钠和两者的组合的组合物，其中渗透压限制在最大800毫渗摩尔/升(皮下液体施用的已知可接受值)。
13天的研究结束时的生存时间(生存中值；一组中50％的动物已死亡的时间点)和百分比存活率用于量化和比较测试药物的保护效果。
将约16周龄的雌性CD-1小鼠分为按体重匹配的多个组，每组10只。所有小鼠每天下午5点都接受腹腔注射的每克体重0.01ml体积的3-NP(65mg/kg或70mg/kg)。
治疗处理如下执行：每天3次皮下注射，注射体积为0.02ml/克体重，时间为上午7点、下午12点和下午4点。在连续若干天的实验的每天下午5点施用3-NP。每天记录体重以调整药物剂量，因为在3-NP重复处理期间小鼠体重减轻。D-BHB作为水溶性钠盐Na(D-BHB)(Toronto Research Chemicals，目录#H833025)施用。
各组：
1.载体对照-0.9％盐水，每日三次
2.尿苷200mg/kg，每日三次
3.Na(D-BHB)985mg/kg，每日三次
4.尿苷200mg/kg+Na(D-BHB)985mg/kg，每日三次
结果：
载体对照组的小鼠在启动3-NP给药后第4天开始死亡。研究结束时的最终存活率百分比和中值生存时间见下表和图4及图5。
表3：接受65mg/kg/天的3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB)985mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率
组 存活率％ 生存中值
载体对照 0％(0/10) 5.5天
尿苷 30％(3/10) 9天
Na(D-BHB) 40％(4/10) 10.5天
尿苷+Na(D-BHB) 80％(8/10) >12天
表4：接受70mg/kg/天的3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB)985mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率
组 存活率％ 生存中值
载体对照 0％(0/10) 4.5天
尿苷 10％(1/10) 6.5天
Na(D-BHB) 0％(0/10) 6天
尿苷+Na(D-BHB) 70％(7/10) >11天
这些结果表明，皮下施用仅尿苷时，提供了针对重复剂量的3-NP的致死毒性的实质性保护作用。本研究中所用剂量的NaBHB提供了与尿苷类似的保护作用。尿苷和NaBHB的联合优于尿苷或NaBHB的单独使用，在较高剂量的3-硝基丙酸(70mg/kg/天)下，该联合具有明显更大的优势(大于加合的优势)。
实施例4：皮下施用后血浆尿苷和Na(D-BHB)的药代动力学
皮下注射尿苷和Na(D-BHB)(β-羟基丁酸D异构体的钠盐)的组合提供了针对小鼠模型中的由线粒体能量产生受损造成的发病和死亡的保护作用。是否能在更大型的动物(包括人类)中实现这种保护作用取决于用实际的皮下注射剂量和体积达到保护性血浆尿苷和BHB浓度的能力。
由于溶质浓度过高可能导致局部渗透水肿，皮下施用的溶液的渗透压存在上限。约800毫渗摩尔/升被认为是治疗性皮下液体浓度的上限。在对接受每日剂量的线粒体复合物II抑制剂3-硝基丙酸的小鼠进行的研究中，发现含有尿苷和D-BHB钠盐的皮下组合物(总溶质浓度限制在<800毫渗摩)针对线粒体衰竭引起的死亡具有显著的保护作用。发现每日三个剂量提供更好的保护作用。进行了药代动力学研究，以确定在施用治疗剂量的组合物后获得的尿苷和D-BHB的血浆浓度，从而确定在包括人类在内的其他物种中实现所述保护作用所必须达到的浓度和暴露时间。
每组8只小鼠(雌性CD-1小鼠，约16周龄)用皮下尿苷或尿苷加Na(D-BHB)进行治疗，如下表所示。D-BHB作为水溶性钠盐Na(D-BHB)(Toronto Research Chemicals，目录#H833025)施用。
组号 组ID 尿苷(mg/Kg) NaBHB(mg/Kg)
1 200尿苷+Na(D-BHB) 200 985.1
2 300尿苷+Na(D-BHB) 300 985.1
3 400尿苷+Na(D-BHB) 400 985.1
4 400尿苷 400 -
1.第1组(200mg/kg尿苷+Na(D-BHB))接受10mg/ml尿苷和49.26mg/ml Na(D-BHB)(0.02ml/g bw)。
2.第2组(300mg/kg尿苷+Na(D-BHB))接受15mg/ml尿苷和49.26mg/ml Na(D-BHB)(0.02ml/g bw)。
3.第3组(400mg/kg尿苷+Na(D-BHB))接受20mg/ml尿苷和49.26mg/ml Na(D-BHB)(0.02ml/g bw)。
4.第4组(400mg/kg尿苷)接受20mg/ml尿苷(0.02ml/g bw)。
在注射药物后15、30、60和120分钟的时间点，从后眼窝丛取血样。每只小鼠取两份血样(<200μl)置于肝素化的聚乙烯管中，其中，4只小鼠于15分钟和60分钟取血，组中的另外4只小鼠于30分钟和120分钟取血。离心获得血浆样品，去蛋白，并用LC/MS法分析尿苷和尿嘧啶。用商业酶促变色测定来测量同一样品中的血浆D-BHB。
啮齿动物比人类更迅速、更大范围地将尿苷降解为尿嘧啶，人类的尿苷磷酸化酶的活性较低。因此，为了将啮齿动物的药代动力学结果最佳地转换到人的情况，考虑啮齿动物的血浆尿嘧啶浓度是重要的。对于转换至其他动物模型或人类的剂量，啮齿动物中的尿苷+尿嘧啶的总量比单独的尿苷更好地反映血浆尿苷当量。
皮下施用后血浆中迅速出现尿苷(和尿苷+尿嘧啶)，给药后15至30分钟达到Tmax(图6、7和8)。血浆D-BHB也迅速上升，15分钟时达到Tmax(图9)。血浆尿苷(和尿苷+尿嘧啶)显示出剂量依赖性的C max值(图6、7和8)。
在该药代动力学研究中，尿苷+Na(D-BHB)给药方案之前已被证明针对每天注射3-硝基丙酸造成的死亡具有强保护作用。药代动力学数据表明，血浆尿苷和BHB的周期性短暂升高足以诱导针对致死性全身线粒体能量衰竭的稳健保护作用。在最高剂量400mg/kg尿苷下，血浆尿苷+尿嘧啶的最大浓度小于500μM，低于引起人体过热和寒战(据报道这是静脉内施用尿苷的临床问题)的阈值。在这项研究中观察到的最大D-BHB浓度为约3mM，已知其在人类中具有良好的耐受性，相当于在运动后酮病中观察到的浓度，并且远低于酮酸中毒的阈值(>15mM)。

Claims (38)

1.一种药物组合物，其包含：
溶解在盐水溶液中的神经保护量的尿苷；
神经保护量的β-羟基丁酸；和
阳离子反离子；
其中，所述β-羟基丁酸是β-羟基丁酸的D对映体；
其中，所述阳离子反离子选自由Na+和Mg2+中的一个或多个组成的组；
其中，所述药物组合物被配制为用于皮下输注至人类受试者，其中所述尿苷的量足以使所述人类受试者的血浆尿苷保持在(i)50至150μM的浓度或(ii)在200至500μM的浓度保持1小时，并且所述β-羟基丁酸的D对映体的量为100至300mg；或者
其中，所述药物组合物被配制为用于皮下注射至人类受试者，其中所述尿苷的量为10至40mg/kg所述人类受试者的体重，并且所述β-羟基丁酸的D对映体的量为50至100mg/kg所述人类受试者的体重。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述阳离子反离子是Na+。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其还包含外消旋β-羟基丁酸。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述溶液还包含选自由氨基酸、葡萄糖酸、焦谷氨酸、柠檬酸、乙酸和乳酸组成的组的有机阴离子。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中，所述氨基酸是苏氨酸或天冬氨酸。
6.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述溶液还包含低温剂。
7.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述盐水溶液是等渗盐水或高渗盐水。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制为用于皮下输注，所述受试者是成年人，其中所述阳离子反离子包括Mg2+，Mg2+的量在12小时的递送期内递送10至40毫当量的Mg2+。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制为用于皮下输注，所述受试者是人类儿童，其中所述阳离子反离子包括Mg2+，Mg2+的量在12小时的递送期内递送10至20毫当量的Mg2+。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制为用于皮下注射，且尿苷的量足以使施用了所述药物组合物的人类受试者的血浆尿苷在200至500μM的浓度保持1小时。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述受试者是成年人。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述阳离子反离子包括10至40毫当量的量的Mg2+。
13.如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述受试者是人类儿童，且尿苷的量为30至120mg。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述β-羟基丁酸的D对映体的量为100至300mg。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中，所述阳离子反离子包括5至10毫当量的量的Mg2+。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其用于治疗具有急性脑损伤病况的患者。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述急性脑损伤病况选自由创伤性脑损伤、出生窒息、缺氧-缺血性脑病、卒中、由心脏停搏引起的脑损伤和由溺水引起的脑损伤组成的组。
18.权利要求1所述的组合物在制备用于治疗受试者的急性脑损伤病况的皮下施用的药物中的应用。
19.如权利要求18所述的应用，其中，所述阳离子反离子是Na+。
20.如权利要求18所述的应用，其中，所述组合物还包含外消旋β-羟基丁酸。
21.如权利要求18或19所述的应用，其中，所述溶液还包含选自由氨基酸、葡萄糖酸、焦谷氨酸、柠檬酸、乙酸和乳酸组成的组的有机阴离子。
22.如权利要求21所述的应用，其中，所述氨基酸是苏氨酸或天冬氨酸。
23.如权利要求18或19所述的应用，其中，所述溶液还包含低温剂。
24.如权利要求18或19所述的应用，其中，所述盐水溶液是等渗盐水或高渗盐水。
25.如权利要求18所述的应用，其中，所述药物用于皮下输注，所述药物组合物被配制为用于皮下输注，所述尿苷的量足以使所述受试者的血浆尿苷保持在(i)50至150μM的浓度或(ii)在200至500μM的浓度保持1小时，并且所述β-羟基丁酸的D对映体的量为100至300mg。
26.如权利要求25所述的应用，其中，尿苷以0.5至2g/m2的量施用。
27.如权利要求25所述的应用，其中，所述受试者是成年人，并且所述阳离子反离子包括Mg2+，Mg2+的量在12小时的递送期内递送10至40毫当量的Mg2+。
28.如权利要求25所述的应用，其中所述受试者是人类儿童，并且所述阳离子反离子包括Mg2+，Mg2+的量在12小时的递送期内递送10至20毫当量的Mg2+。
29.如权利要求18所述的应用，其中，所述药物用于皮下注射，所述药物组合物被配制为用于皮下注射，所述尿苷的量为10至40mg/kg所述受试者的体重，并且所述β-羟基丁酸的D对映体的量为50至100mg/kg所述受试者的体重。
30.如权利要求29所述的应用，其中，所述受试者是人类，且尿苷的量足以使所述受试者的血浆尿苷在200至500μM的浓度保持1小时。
31.如权利要求29或30所述的应用，其中，所述受试者是成年人。
32.如权利要求31所述的应用，其中，所述阳离子反离子包括每剂量10至40毫当量的量的Mg2+。
33.如权利要求29或30所述的应用，其中，所示受试者是人类儿童，且尿苷的量为30至120mg。
34.如权利要求33所述的应用，所述β-羟基丁酸的D对映体的量为150至300mg。
35.如权利要求34所述的应用，其中，所述阳离子反离子包括每剂量5至10毫当量的量的Mg2+。
36.如权利要求18所述的应用，其中，所述急性脑损伤病况选自由创伤性脑损伤、出生窒息、缺氧-缺血性脑病、卒中、由心脏停搏引起的脑损伤和由溺水引起的脑损伤组成的组。
37.一种用于递送尿苷的系统，所述系统包括：能够容纳尿苷在盐水中的溶液的储液器，所述储液器与一个或多个输液针流体连接；和被配置为通过所述一个或多个输液针将所述溶液从所述储液器移至受试者体内的泵，其中，所述溶液是权利要求1至17中任一项所述的药物组合物。
38.如权利要求37所述的系统，其中，所述一个或多个输液针排列在粘性贴片中。
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