CN111592552A - 一种吡喃酮类化合物及其用途 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明提供了一种吡喃酮类化合物及其用途，其属于乙酰胆碱酯酶抑制剂，对这类化合物进行乙酰胆碱酯酶抑制实验，实验结果表明化合物Id对乙酰胆碱酯酶抑制效果明显优于阳性对照药物塔克林，有望开发为治疗和预防阿尔茨海默相关疾病的药物或其前体药物。

Description

一种吡喃酮类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种化合物及其药物化学技术领域，具体涉及一种吡喃酮类化合物结构及其防治阿尔兹海默症领域方面的用途。
背景技术
阿尔兹海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种临床表现为认知和记忆功能不断恶化, 日常生活能力进行性减退, 并且伴有各种神经精神症状和行为障碍的神经退行性疾病。目前AD药物研发主要障碍是药物缺乏临床应用指标，特异性不强，而临床试验多由于不良反应以及疗效不足等原因失败。虽然如此，目前仍有82种AD药物处于临床阶段其中18种进入了III/IV期临床。目前全球阿尔兹海默患者大约在4000万左右，并且未来几年，患病人数将持续增加，经济负担还会进一步加大，预计至2050年，AD 患者人数将会超过1亿，即现在的3倍，这必然导致经济损失的相应增加。AD药物研发领域难度有以下三个原因：1）、药物缺乏临床应用指标，比如难以通过血脑屏障，不良反应，易产生抗药性等；2）、由于AD复杂的病理机制和临床表现，目前没有合适的动物研究模型；3）、现有假说，很多关键机制都未被完全证实。
目前，AD治疗上主要以AChE抑制剂(acetylcholinesteraseinhibitors, AChEIs)以及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂等的对症治疗为主。其中，现用于临床的AChEIs有他克林、多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏等。多奈哌齐是一种AChE的可逆性抑制剂，属于苄基哌啶类化合物，口服给药后脑内乙酰胆碱水平升高较快，且无肝毒性，是化学特异性的哌啶一碱基乙酰胆碱酯酶抑制剂，是大多数轻、中度AD患者的首选药物，已在40多个国家和地区上市使用，2009年盐酸多奈哌齐进入我国医保目录。近年来，AChEI 的研究主要集中在植物来源的胆碱酯酶抑制剂及其衍生物，包括生物碱类、萜类、莽草酸衍生物类等。但从它们中直接提取或仿照合成的胆碱酯酶抑制剂的作用效果并不理想，如毒扁豆碱的苯羟基丙氨酸衍生物的Ⅱ期临床试验表明，其能提高 AD患者的认知能力，但Ⅲ期临床试验则发现与安慰剂组患者比较差异并无统计学意义。所以，针对植物来源的胆碱酯酶抑制剂或其衍生物，还需作进一步的基团修饰，才有望研究出疗效更好的胆碱酯酶抑制剂
Arisugacin A 是提取自青霉菌属 Fo-4259 的天然产物，具有明显的乙酰胆碱酯酶选择性抑制生物活性，对治疗阿尔兹海默病具有一定的潜在价值。本发明将高效低毒的多奈哌齐关键药效基团（苄基哌啶）与结构新颖的天然产物Arisugacin A通过巧妙的结构拼合优化，简化天然产物结构同时引入的苄基哌啶结构可以保证整个分子的伸展方向与天然产物一致，活性保持。这类化合物具有全新的母核结构，结构新颖，未见相关化合物专利保护。
本发明合成一系列Arisugacin类似物进行生物活性筛选以期寻求一种结构新颖，活性更好，毒性更小的化学实体来用于阿尔兹海默病的防治。通过乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选，发现化吡喃酮类化合物Id的乙酰胆碱酯酶抑制活性明显优于阳性对照Tacrine。
本发明的创新点在于针对以往制药研发传统的“一个分子，一个靶点”模式的缺陷型，根据AD致病多因素的特性，需要开发新的药物设计策略即调节多靶点或协同调节相同靶点来增加结果成功的可能性。本发明发基于化学实体的合理设计，发现一种结构新颖的化合物，其结构经过高分辨质谱与核磁共振等技术，确定了其化学结构，这种化合物可以有效抑制乙酰胆碱酯酶的活性，可以应用于防治阿尔兹海默病的药物研发。
发明内容
本发明的目的是基于化学实体的合理设计，提供一种结构新颖的化合物，可以有效抑制乙酰胆碱酯酶的活性，研究其在阿尔兹海默病药物开发中的应用。
本发明提供的一种吡喃酮类化合物，其特征在于，具有如下结构式I：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中：R1 = 氢，1-6个碳的烷基，芳基，杂环，酯基等；R2、R3、R4、R5、R6（取代基之间相互独立）= 氢；一或多取代的卤素，1-6个碳的烷基、供电子取代基如：氧，硫，硒等相关取代基；吸电子取代基：如：酯基，醛，酮，硝基，三氟甲基，氰基等相关取代基。
这类化合物骨架结构中A环与B环均有一个不饱和双键，并且两个双键为共轭结构。这类化合物骨架结构中C环为一个六圆环不饱和内酯结构；D环为一个单取代或多取代的芳环，或杂芳环。
本发明合成了以下四个代表性化合物Ia，Ib，Ic，Id，其中包含本发明代表性化合物Id，而化合物Ia，Ib，Ic是分别改变了这类化合物不同结构单元的类似化合物，同时对其进行乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选实验对照，证明其活性关键骨架结构为结构式I，当对这类化合物骨架结构改变后活性将降低或消失。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
这些结构均为新化合物，未见文献报道，通过核磁共振与高分辨确定结构，有望开发成治疗阿尔兹海默病的药物。经过体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选实验，证明化合物4对乙酰胆碱酯酶抑制活性明显优于阳性对照他克林（Tacrine）。
代表化合物Id的数据如下：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 8.5,2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.39 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.13 - 5.09 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s,3H), 3.66 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.28 (s, 2H) 。
具体实施方案
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1：Arisugansin A类似物的合成以及生物活性筛选
筛选样品：化合物Ia，化合物 Ib，化合物Ic，化合物Id
筛选目的：乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选
筛选方法:改良Ellman 法
实验材料：
乙酰胆碱酯酶 ( AChE from Electric eel，EC 3. 1. 1. 7，type-VI-S，Sigma-Aldrich)，5'5-二硫代双硝基苯甲酸 ( dithiobisnitrobenzoic acid，DTNB，Sigma-Aldrich)，碘化硫代乙酰胆碱( acetylthiocholine iodide，ATCI，Sigma-Aldrich )，他克林 (tacrine，Sigma-Aldrich)，二甲亚砜（国药集团化学试剂有限公司），0.1 mol/L pH8.0的磷酸缓冲盐溶液( PBS)，酶标仪（Versa Max:美国MD公司）
实验方法:
精密吸取样品储备液（10 mM DMSO）， 用PBS （pH 8.0）稀释成3个浓度梯度：10、50、250nM。
反应体系：在 96 孔酶标板中依次加入140 μL 0. 1M PBS ( pH 8. 0)，20μLAchE (0. 25 U/mL，pH 8. 0 PBS 溶解稀释)，20 μL样品溶液，震荡混匀，4 oC孵育20 min后，加入10μL DTNB（10 mM），10μL ATCI（15mM），37 oC孵育20 min 后，用酶标仪在 412 nm测量吸光度( OD412) 。
抑制率的计算公式:
抑制率=［1-( A实验-A实验对照 ) /( A空白-A空白对照) ］×100%
其中，空白组用 20 μL PBS（0.1% DMSO）代替 20 μL 样品溶液; 空白对照组用 20 μLPBS（0.1% DMSO）代替 20 μL 样品溶液，20μL PBS 代替 20 μL AChE; 实验对照组用 20 μL PBS 代替 20 μL AChE。
实验以他克林为阳性对照。每个样品同时做 3 个平行测试。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实验结果分析：
阳性对照他克林（tacrine）在0.25 μM浓度对AChE 的抑制率为83%，具有较好抑制作用。待测化合物Id在与tacrine同等浓度下对AChE 的抑制率优于tacrine，且呈现出明显剂量依赖效果，具有较好AChE抑制作用。待测化合物Ia、 Ib、 Ic在本实验检测浓度下，对AchE的抑制率均较低，基本无抑制作用。
实验结论：
本发明根据以上乙酰胆碱酯酶抑制活性初筛结果，证明必须含有化合物I骨架的化合物才具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，实验以他克林（tacrine）为阳性对照。阳性对照他克林（tacrine）在0.25 μM浓度对AChE的抑制率为83%，具有较好抑制作用。化合物Id在与tacrine同等浓度下对AchE 的抑制率优于他克林（tacrine），且呈现出明显剂量依赖效果，具有较好AChE抑制作用，有望可以应用于防治阿尔兹海默病的药物研发。

Claims (6)

1.一种吡喃酮类化合物，其特征在于，具有如下结构式：
Figure 148623DEST_PATH_IMAGE001
其中：R1 = 氢，1-6个碳的烷基，芳基，杂环，酯基等；R2、R3、R4、R5、R6（取代基之间相互独立）= 氢，一或多取代的卤素，1-6个碳的烷基、供电子取代基如：氧，硫，硒等相关取代基；吸电子取代基：如：酯基，醛，酮，硝基，三氟甲基，氰基等相关取代基。
2.根据权利要求1所述的这类化合物优选代表化合物Id，R1为苄基，R2，R3，R6取代基为氢原子，R4和R5取代基为甲氧基。
Figure 227437DEST_PATH_IMAGE002
3.根据权利要求1所述的这类化合物骨架结构中A环与B环均有一个不饱和双键，并且两个双键为共轭结构。
4.根据权利要求1所述的这类化合物骨架结构中C环为一个六圆环不饱和内酯结构。
5.根据权利要求1所述的这类化合物骨架结构中D环为一个单取代或多取代的芳环，或杂芳环。
6.根据权利要求1所述的这类化合物在防治阿尔兹海默病药物研发中的应用。
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