CN111587140A - 用于声驻波方法中的颗粒 - Google Patents

用于声驻波方法中的颗粒 Download PDF

Info

Publication number
CN111587140A
CN111587140A CN201880085377.8A CN201880085377A CN111587140A CN 111587140 A CN111587140 A CN 111587140A CN 201880085377 A CN201880085377 A CN 201880085377A CN 111587140 A CN111587140 A CN 111587140A
Authority
CN
China
Prior art keywords
particles
acoustic
lipid
particle
fluid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880085377.8A
Other languages
English (en)
Inventor
B·利普肯斯
K·库马尔
R·托斯通伊斯
T·J·肯尼迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Flodesign Sonics Inc
Original Assignee
Flodesign Sonics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Flodesign Sonics Inc filed Critical Flodesign Sonics Inc
Publication of CN111587140A publication Critical patent/CN111587140A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/02—Separating microorganisms from their culture media
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D21/00—Separation of suspended solid particles from liquids by sedimentation
    • B01D21/28—Mechanical auxiliary equipment for acceleration of sedimentation, e.g. by vibrators or the like
    • B01D21/283—Settling tanks provided with vibrators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D21/00—Separation of suspended solid particles from liquids by sedimentation
    • B01D21/28—Mechanical auxiliary equipment for acceleration of sedimentation, e.g. by vibrators or the like
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
    • B01J19/10—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing sonic or ultrasonic vibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B06—GENERATING OR TRANSMITTING MECHANICAL VIBRATIONS IN GENERAL
    • B06B—METHODS OR APPARATUS FOR GENERATING OR TRANSMITTING MECHANICAL VIBRATIONS OF INFRASONIC, SONIC, OR ULTRASONIC FREQUENCY, e.g. FOR PERFORMING MECHANICAL WORK IN GENERAL
    • B06B1/00—Methods or apparatus for generating mechanical vibrations of infrasonic, sonic, or ultrasonic frequency
    • B06B1/02—Methods or apparatus for generating mechanical vibrations of infrasonic, sonic, or ultrasonic frequency making use of electrical energy
    • B06B1/06—Methods or apparatus for generating mechanical vibrations of infrasonic, sonic, or ultrasonic frequency making use of electrical energy operating with piezoelectric effect or with electrostriction
    • B06B1/0607—Methods or apparatus for generating mechanical vibrations of infrasonic, sonic, or ultrasonic frequency making use of electrical energy operating with piezoelectric effect or with electrostriction using multiple elements
    • B06B1/0622—Methods or apparatus for generating mechanical vibrations of infrasonic, sonic, or ultrasonic frequency making use of electrical energy operating with piezoelectric effect or with electrostriction using multiple elements on one surface
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B06—GENERATING OR TRANSMITTING MECHANICAL VIBRATIONS IN GENERAL
    • B06B—METHODS OR APPARATUS FOR GENERATING OR TRANSMITTING MECHANICAL VIBRATIONS OF INFRASONIC, SONIC, OR ULTRASONIC FREQUENCY, e.g. FOR PERFORMING MECHANICAL WORK IN GENERAL
    • B06B1/00—Methods or apparatus for generating mechanical vibrations of infrasonic, sonic, or ultrasonic frequency
    • B06B1/02—Methods or apparatus for generating mechanical vibrations of infrasonic, sonic, or ultrasonic frequency making use of electrical energy
    • B06B1/06—Methods or apparatus for generating mechanical vibrations of infrasonic, sonic, or ultrasonic frequency making use of electrical energy operating with piezoelectric effect or with electrostriction
    • B06B1/0644—Methods or apparatus for generating mechanical vibrations of infrasonic, sonic, or ultrasonic frequency making use of electrical energy operating with piezoelectric effect or with electrostriction using a single piezoelectric element
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/34—Treatment of water, waste water, or sewage with mechanical oscillations
    • C02F1/36—Treatment of water, waste water, or sewage with mechanical oscillations ultrasonic vibrations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/40—Devices for separating or removing fatty or oily substances or similar floating material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M35/00—Means for application of stress for stimulating the growth of microorganisms or the generation of fermentation or metabolic products; Means for electroporation or cell fusion
    • C12M35/04—Mechanical means, e.g. sonic waves, stretching forces, pressure or shear stimuli
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M47/00—Means for after-treatment of the produced biomass or of the fermentation or metabolic products, e.g. storage of biomass
    • C12M47/02—Separating microorganisms from the culture medium; Concentration of biomass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N13/00—Treatment of microorganisms or enzymes with electrical or wave energy, e.g. magnetism, sonic waves
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2101/00—Nature of the contaminant
    • C02F2101/30—Organic compounds
    • C02F2101/32—Hydrocarbons, e.g. oil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2305/00—Use of specific compounds during water treatment

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Hydrology & Water Resources (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

公开了以各种配置使用的由各种材料制成的微粒和纳米颗粒。此类颗粒还可以含有各种类型的材料作为有效载荷，以用于系统或宿主解剖结构的分开、隔离、分化、修饰或过滤。微粒和纳米颗粒在各种过程中与声驻波或声行波结合利用。

Description

用于声驻波方法中的颗粒
背景技术
本公开内容涉及在微米或纳米范围内的颗粒，其可以与超声生成的声波(包括行波和驻波)一起使用，以实现微粒和纳米颗粒的捕获、集中和/或转运至靶位置。
声泳是使用声学如声驻波的材料分开。当颗粒和流体的参数中存在差异时，声驻波可以对流体中的颗粒施加力，所述参数可以受到声学的影响，包括密度和/或可压缩性，也称为声学对比因子。驻波中的压力分布含有在驻波波节处的局部最小压力幅度区域和在驻波波腹处的局部最大值区域。取决于其密度和可压缩性，颗粒可以在驻波的波节或波腹处被捕获。一般地，驻波的频率越高，可以捕获的颗粒越小。
在微观尺度上，例如对于在微米级别上的结构尺寸，常规的声泳系统趋于使用半波长或四分之一波长的声腔室，其在几兆赫兹的频率下通常厚度小于一毫米，并且以非常低的流速(例如，μL/分钟)操作。此类系统是无法扩展的，因为它们获益于极低的雷诺数、层流操作和最小的流体动力学优化。
在宏观尺度上，平面声驻波已用于分开方法中。然而，单个平面波趋于捕获颗粒或二级流体，使得通过关闭或去除平面驻波来实现与一级流体的分开。由于能量耗散到涉及生成平面波的流体内和平面波能量本身，平面波还趋于加热波在其中传播的介质。平面驻波的去除可能阻碍连续操作。另外，用于生成声平面驻波的功率的量趋于通过废能加热一级流体，其对于待加工的材料可能是不利的。
发明内容
在各种实施方案中，本文公开了使用声驻波，用于将主体流体或一级流体内的颗粒移动到所需位置的方法。将颗粒置于声泳装置内，并且根据需要，使用超声换能器来集中、捕获和/或移动颗粒。颗粒还可以用于与主体流体或一级流体中的其它颗粒或细胞相互作用或反应。有时，颗粒的结构可以在暴露于声波时改变。
在各种实施方案中，本文公开了用于将一级流体中的颗粒集中在第一位置处的方法，其包括：使包含颗粒和一级流体的流体混合物流动通过声泳装置。声泳装置包括：流体混合物流动通过其的声腔室；以及包括压电材料的超声换能器，所述超声换能器可以被驱动以在声腔室中产生声波。超声换能器被驱动以产生声波，因此使颗粒在驻波的波节(node)和波腹(antinode)处集中，具有对波腹的负对比因子以及在波节处积聚的正对比因子材料。
声波可以是多维声驻波、平面声驻波、多维声驻波和平面声驻波的组合、或声行波。
在一些实施方案中，颗粒含有有效载荷(payload)。有效载荷可以是病毒、核酸、细胞因子、药物分子、液体、气体或其混合物。在将颗粒移动到第一位置后，可以释放有效载荷。
颗粒可以是微粒或纳米颗粒。颗粒可以是固体的、多孔的、中空的、多层或泡沫。
颗粒可以由一种或多种聚合物材料、离聚物、陶瓷或玻璃制成。聚合物材料的实例包括聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸甲酯、多糖、聚乳酸(PLA)和聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
颗粒也可以由琼脂糖和聚透明质酸产生。这些颗粒将在体内溶解，因此不对患者造成有害问题。
颗粒可以由多层聚合物材料形成。在一些实施方案中，颗粒可以是中空的、由玻璃制成、和/或具有涂布玻璃的外表面的烧蚀聚合物。烧蚀聚合物可以是由抗原、抗体或蛋白质官能化的多糖。
在其它实施方案中，颗粒包括：液体核心；以及包封液体核心的脂质壳。液体核心中的液体可以包含全氟化碳。全氟化碳可以是全氟戊烷、全氟己烷、全氟辛烷、全氟溴辛烷、全氟二氯辛烷或全氟萘烷。
脂质壳可以由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1,2-棕榈酰磷脂酸(DPPA)、脂质-聚乙二醇缀合物、或脂质与白蛋白的复合物形成。脂质壳可以用链霉抗生物素蛋白、生物素、抗生物素蛋白或抗体进行官能化。
本文还公开了颗粒，其包括：液体核心；以及包封液体核心的脂质壳。
液体核心中的液体可以包含全氟化碳。全氟化碳可以是全氟戊烷、全氟己烷、全氟辛烷、全氟溴辛烷、全氟二氯辛烷或全氟萘烷。脂质壳可以由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1,2-棕榈酰磷脂酸(DPPA)、脂质-聚乙二醇缀合物、或脂质与白蛋白的复合物形成。脂质壳可以用链霉抗生物素蛋白、生物素、抗生物素蛋白或抗体官能化。
称为声学液滴蒸发(ADV)的方法可以使用声波，用于生成此类颗粒的液体核心从液体到气体的相移。液体的蒸气压是温度的函数，并且不一定基于液体化学。具有接近或低于体温的正常沸点的任何液体均可以用于这些方法。碳氟化合物因其低毒性和高对比度因子可以用于这些方法中。
可以将间隔物置于颗粒与抗原，抗体或蛋白质之间。间隔物通常是聚乙二醇(PEG)分子，当材料与颗粒表面上的官能化分子结合时，所述聚乙二醇(PEG)分子允许来自颗粒的更少荷电干扰。
这些材料也可以用于细胞的转导，例如通过声致穿孔。气泡在细胞壁附近被声学空化，并且产生促成打开细胞壁中的通道的振荡。经由声学诱导的空化使气泡坍塌可以产生促成打开细胞壁的流体喷射。
在另一种配置中，这些气泡可以含有治疗剂。因此，当气泡经由声激发而破裂时，喷射材料是治疗剂，并且在此过程期间进入细胞。治疗剂可以是小分子，大分子或用于修饰靶细胞的DNA的一块遗传物质。
更一般地，当颗粒被声波撞击时，本文描述的颗粒可以用作引起第二材料改变的试剂。例如，颗粒可以用于增加第二材料的对比因子，其是增加声泳效率的因素。作为另一个实例，液体可以通过颗粒递送，以在操作如声致穿孔中引起细胞屏障的改变。
本文还讨论了用于生成材料簇的技术和装置，所述材料簇可以用于改善材料的重力或浮力分开和收集效率。还讨论了使用改善的流体动力学的改善的、连续的声泳装置，以及关于所需性能的装置控制。取决于声波和/或材料的各种参数和特征，例如包括材料的对比因子，可以优先将材料捕获在声波中或从声波中/通过声波释放。
这些和其它非限制性特征在下文更具体地描述。
附图说明
下文是附图的简要描述，其呈现用于示出本文公开的示例性实施方案的目的，而不是用于限制其的目的。
图1是根据本公开内容的颗粒的显微照片。
图2A是固体颗粒的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图2B是细胞颗粒的SEM照片。
图2C是中空颗粒的显微照片。
图2D是具有固体芯和外层的颗粒的图示。
图2E是中空颗粒的图示，所述中空颗粒具有在芯内的材料、以及可以被烧蚀以释放芯内的材料的外层。
图2F是中空颗粒的图示，所述中空颗粒具有有效载荷和围绕有效载荷的壳。
图3是包含液体核心和脂质壳的颗粒的示意图。
图4是彼此比对/分组的几种颗粒的示意图。
图5A是显示了对于初始液滴以及与
Figure BDA0002566867680000041
温育后的液滴，对于0.6微米至1.25微米的直径，颗粒数目相对于颗粒直径的图。y轴是线性的，并且以1.0x108的间隔从0延伸到3.0x108。x轴以微米为单位，并且以0.2的间隔从0.6延伸到1.2。
图5B是显示了对于初始液滴以及与
Figure BDA0002566867680000042
温育后的液滴，对于1.25微米至2.25微米的直径，颗粒数目相对于颗粒直径的图。y轴是线性的，并且以2.0x106的间隔从0延伸到8.0x106。x轴以微米为单位，并且以0.2的间隔从1.4延伸到2.2。
图5B是示出了根据本公开内容的液滴大小分布的图。
图6示出了根据本公开内容，用于制备含有有效载荷的颗粒的方法以及该有效载荷的后续释放。
图7是根据本公开内容的行波的描绘。
图8是根据本公开内容的驻波的描绘。
图9是其中可以使用本公开内容的方法的声泳装置的正剖面图。
图10是图9的声泳装置的外透视图。
图11是本公开内容的超声换能器的横截面图解。换能器内存在气隙，并且不存在背层或耐磨板。
图12是适用于本公开内容中的另一种超声换能器的横截面图解。换能器内存在气隙，并且存在背层和耐磨板。
具体实施方案
通过参考所需实施方案和其中包括的实例的下述详细描述，可以更容易地理解本公开内容。在下述说明书和随后的权利要求中，将提及多个术语，所述术语应该被定义为具有下述含义。
尽管为了清楚起见在下述描述中使用了特定术语，但这些术语仅预期指选择用于附图中示出的实施方案的特定结构，而不预期限定或限制本公开内容的范围。在附图和下文的下述描述中，应理解，相同的数字符号指相同功能的组件。
除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指示物。
如说明书和权利要求中使用的，术语“包含”可以包括“由……组成”和“基本上由……组成”的实施方案。如本文使用的，术语“包含”、“包括”、“具有(having)”、“具有(has)”、“可以”、“含有”及其变体，预期是开放式的过渡短语、术语或单词，其要求指定成分/组件/步骤的存在，并且允许其它成分/组件/步骤的存在。然而，此类描述应该被解释为也将组合物、物品或方法描述为“由所列举的成分/组分/步骤组成”和“基本上由所列举的成分/组分/步骤组成”，其仅允许指定成分/组分/步骤连同可能由此产生的任何杂质的存在，并且排除其它成分/组件/步骤。
在本申请的说明书和权利要求中的数值应当理解为包括当减少到相同数目的有效数字时相同的数值，以及与所述值相差小于在本申请中所述类型的测定值的常规测量技术的实验误差的数值。
本文公开的所有范围包括所述端点在内，并且可独立地组合(例如，“2克至10克”的范围包括端点2克和10克以及所有中间值在内)。
术语“约”可以用于包括可以变化而不改变该值的基本功能的任何数值。当与范围一起使用时，“约”还公开了由两个端点的绝对值定义的范围，例如“约2至约4”也公开了范围“2至4”。术语“约”可以指所指示数目的正或负10％。
值超过(或多于)第一阈值的陈述等价于该值达到或超过稍微大于第一阈值的第二阈值的陈述，例如，第二阈值为在相关系统的分辨率中高于第一阈值的一个值。值小于(或在其内)第一阈值的陈述等价于该值小于或等于稍微低于第一阈值的第二阈值的陈述，例如，第二阈值为在相关系统的分辨率中低于第一阈值的一个值。
应当注意，本文使用的许多术语是相对术语。例如，术语“上部”和“下部”在位置上相对于彼此，例如上部组件定位于在给定的取向上比下部组件更高的海拔处，但如果装置被翻转，则这些术语可以改变。术语“入口”和“出口”相对于关于给定结构流动通过其的流体，例如流体流动通过入口进入结构内，并且流动通过出口离开结构。术语“上游”和“下游”是相对于其中流体流动通过各种部件的方向，例如流体在流动通过下游组件之前，流动通过上游组件。应当注意，在环中，第一组件可以被描述为在第二组件的上游和下游。
术语“水平”和“垂直”用于指示相对于绝对参考例如地平面的方向。然而，这些术语不应被解释为要求结构彼此绝对平行或绝对垂直。例如，第一垂直结构和第二垂直结构不一定彼此平行。术语“顶部”和“底部”或“基部”用于指其中相对于绝对参考例如地球表面，顶部始终高于底部/基部的表面。术语“向上”和“向下”也相对于绝对参考；向上的流动总是逆着地球的重力。
本申请涉及“相同数量级”。如果较大数目除以较小数目的商为至少1且小于10的值，则两个数目具有相同的数量级。
术语“病毒”指这样的传染原，其只能在另一种活细胞内部复制，否则以病毒粒子的形式存在，所述病毒粒子由围绕并含有DNA或RNA的衣壳形成，并且在一些情况下为围绕衣壳的脂质包膜。
术语“晶体”指用作压电材料的单晶材料或多晶材料。
本公开内容涉及“微粒”。该术语指平均粒径为1微米(μm)至1000μm的颗粒。
本公开内容涉及“纳米颗粒”。该术语指平均粒径为1纳米(nm)至小于1000nm的颗粒。
本文讨论的一些材料被描述为具有平均粒径。平均粒径定义为在其下达到颗粒总数目的50％(按体积计)的累积百分比的粒径。换言之，50％的颗粒具有高于平均粒度的直径，而50％的颗粒具有低于平均粒度的直径。颗粒的粒度分布可以包括高斯分布，其上下四分位数在所述平均粒度的25％和75％处，并且所有颗粒小于所述平均粒度的150％。可以提供或使用任何其它类型的分布。注意，颗粒不必是球形的。对于非球形颗粒，粒径是具有与非球形颗粒相同体积的球形颗粒的直径。
颗粒在本文中可以被描述为具有“芯”和“壳”结构。在此类颗粒中，芯由液体或气体制成，而壳由一层或多层相对坚固的材料(相对于芯)制成。壳和芯可以通过它们的物质相来区分。术语“颗粒”意指任何类型的个别结构，其可以悬浮在流体如液体或气体中，并且可以处于任何相，例如固体、液体或气体及其组合。
本文涉及“有机”和“无机”材料。为了本公开内容的目的，“有机”材料由碳原子(经常连同其它原子)构成，而“无机”材料不含碳原子。
本公开内容可以涉及某些方法步骤的温度。在本公开内容中，温度通常指由所提及的材料达到的温度，而不是热源(例如炉子、烘箱)设定在其下的温度。术语“室温”指从68°F(20℃)到77°F(25℃)的范围。
本公开内容涉及与声泳装置结合使用的颗粒。声泳装置生成可以以各种方式使用的声波。例如，声波可以用于将颗粒移动到所需位置，或改变颗粒的某些特性，或增强颗粒与其它颗粒(例如生物细胞)的反应。根据需要，颗粒可以是微粒或纳米颗粒。本文将首先讨论颗粒，然后是声泳装置本身。还讨论了可以使用颗粒连同声泳装置进行的各种方法和反应。
颗粒
如上文讨论的，颗粒一般是微粒或纳米颗粒。颗粒可以在形状中是球形的，如图1中用标号100所示。然而，它们的形状可以变化。例如，颗粒可以是椭圆形的或沿着纵轴伸长的。
颗粒可以是例如固体的，多孔的，中空的或泡沫。固体颗粒不含任何空隙或空腔，并且在图2A中示出了固体颗粒200。多孔颗粒在其内部含有空隙/空腔，并且具有从颗粒外部到那些空隙/空腔的通道(类似于开孔泡沫)。在图2B中示出了多孔颗粒204，具有从外部可见的空隙/空腔206。在图2C中示出了中空颗粒。中空颗粒210具有在固体外表面214内的一个或多个大空隙或空腔212。泡沫含有多重空隙/空腔，每个空隙被固体材料完全包围(也称为闭孔泡沫)。
在特定实施方案中，颗粒可以由无机材料、有机材料或其组合制成。此类材料可以包括聚合物，离聚物，陶瓷，玻璃和其它材料。
可以用于制造本文讨论的颗粒的聚合物包括聚烯烃，例如聚乙烯和聚丙烯。聚乙烯可以是线性低密度聚乙烯，高密度聚乙烯，低密度聚乙烯或超高分子量聚乙烯。聚乙烯或聚丙烯材料可以用催化剂如过氧化物催化剂，齐格勒-纳塔催化剂或茂金属催化剂进行聚合。
可以用于制造颗粒的其它聚合物包括聚苯乙烯，二乙烯基苯，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，多糖如琼脂糖和琼脂，聚乳酸(PLA)和聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
可以利用这些聚合物来构成大部分颗粒，微粒或纳米颗粒。聚合物也可以以各种组合利用，以从多层中制备颗粒(例如多层颗粒)。可以使用不同的聚合物，以获得对于颗粒所需的效应。例如，从多重不同的层中制备颗粒可以用于获得所需密度和所需声学对比因子、或者获得对于颗粒所需的行为或相互作用。
作为一个实例，聚苯乙烯珠可以在水性悬浮液中产生，然后冷冻干燥以获得泡沫颗粒。当将冷冻干燥的泡沫颗粒悬浮于水中时，在其表面上可以形成小气泡，导致具有相对坚固的芯的泡沫颗粒、以及被捕获在泡沫颗粒的表面上的空腔中的纳米气泡。
作为另一个实例，聚甲基丙烯酸甲酯芯可以涂布有PLA或PLGA聚合物，所述PLA或PLGA聚合物形成用于专门的药物递送或与生物细胞相互作用的外表面。所得到的颗粒可以视为固体颗粒或泡沫颗粒(取决于聚甲基丙烯酸甲酯芯的构造)，并且取决于复合颗粒的密度和复合物颗粒中的声速，可以具有负或正对比因子。这个实例在图2D中示出。颗粒220具有含有PLA或PLGA涂层224的PMMA芯222。
作为另一个实例，颗粒的外层可以用于引起颗粒的生物相互作用/反应。例如，外层可以允许颗粒用于亲和结合。作为另一个实例，颗粒可以是具有由烧蚀材料(例如，熔化或溶解的材料)制成的外层的中空颗粒。这种结构允许保持在中空颗粒的芯中的材料在一定时间段或暴露于足够的热量或其它能量后释放，其允许颗粒行进到所需靶或位置。这个实例在图2E中示出。颗粒230具有含有由烧蚀材料制成的外层234的芯232。材料236存在于芯内。
在一些实施方案中，可以改变颗粒的声学对比因子。例如，中空玻璃颗粒可以涂布有烧蚀聚合物，例如用抗原或抗体或其它蛋白质或生物部分官能化的多糖。颗粒可以用第一声学对比因子开始方法，然后通过去除烧蚀聚合物而改变为第二声学对比因子。
在一些实施方案中，本公开内容的颗粒具有正声学对比因子。此类颗粒可以在声驻波的波节处被捕获。在其它实施方案中，本公开内容的颗粒具有负声学对比因子。这些颗粒在声驻波的波腹处被捕获。如果在加工系统或体内时颗粒的声学对比因子改变，如果颗粒从正对比因子变为负对比因子，则颗粒随后可以从波节迁移到波腹，并且如果颗粒从负对比因子变为正对比因子，则反之亦然。
在一些实施方案中，本公开内容的颗粒含有有效载荷。有效载荷可以包括一级材料、二级材料、三级材料和/或更多的材料，所述材料被颗粒递送到特定区域或细胞群体。可以作为有效载荷递送的材料的实例包括病毒，核酸，细胞因子(例如白介素)，药物分子，液体或气体，或此类材料的混合物。这些有效载荷可以被递送到所需靶或位置(通过声学共定位)，然后释放有效载荷。有效载荷将影响在所需位置处的靶，例如引起靶向材料的形态、生物化学或其它属性中的改变。这个实例在图2F中示出。颗粒240是中空的，具有围绕芯244的固体壳242，所述芯244含有有效载荷246。
另外，本公开内容的颗粒还可以受到外力例如磁、电磁、介电、超声或其它类型的能量的影响。通过用外部能源影响颗粒，可以在到达某些方法步骤(例如亲和结合)或宿主解剖结构的特定部分(例如，以破坏位于患者体内的肿瘤)时激活颗粒。
在一些进一步的实施方案中，颗粒具有芯-壳结构，其中液体核心由脂质壳包封。在更特定的实施方案中，液体核心中的液体是全氟化碳(PFC)。如本公开内容中使用的，术语“全氟化碳”指其中所有氢原子都已替换为卤素，并且大部分卤素原子是氟原子的分子。为了本公开内容的目的，“卤素”指氟、氯和溴。PFC的具体实例包括全氟戊烷(PFP)、全氟己烷(PFH)、全氟辛烷(PFO)、全氟溴辛烷(PFOB，C8F17Br)、全氟二氯辛烷(PFDCO，C8F16Cl2)或全氟萘烷(PFD，C10F18)。
这些PFC液体具有独特特性。PFC液体比水更稠密，具有低表面张力且具有低粘度。PFC液体还具有吸收氧和氮的高容量。全氟化碳液体具有低声速，是高度化学惰性的且是生物相容性的。下表1显示了可以用于颗粒中的各种PFC液体的各种物理和声学特性，连同用于比较的其它聚合物。注意，与生物细胞相比，PFC液体的可压缩性非常高。
表1.
Figure BDA0002566867680000091
可以用于形成脂质壳的脂质的具体实例包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，1,2-棕榈酰磷脂酸(DPPA)，1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)，以及1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)。这些脂质也可以用于脂质-聚乙二醇缀合物或脂质与白蛋白(例如牛血清白蛋白或人血清白蛋白)的复合物中。脂质壳可以用链霉抗生物素蛋白，生物素，抗生物素蛋白，抗体或其它官能化的部分进行官能化。
这种结构在图3中示出。颗粒300由脂质壳302制成，所述脂质壳302围绕液体核心304，在这个实例中为全氟己烷。壳可以由DPPA，DPPC或官能化的脂质-乙二醇缀合物制成，此处标记为DSPE-PEG5000-BIOTIN。还示出了与脂质壳的生物素结合的抗生物素蛋白衍生物306。
脂质壳用于将颗粒附着至另一种分子，以及用于保护液体核心。这些脂质-PFC颗粒被认为能够在超声诱导的空化后产生细胞膜通透性中的瞬时改变，同时降低细胞损伤。它们可以致使遗传材料在体外和体内两者的组织特异性或位点特异性细胞内递送。它们可以用作非病毒载体系统，用于增强基因递送的功效。
一般地，将PFC液体和脂质溶液组合，以制备具有脂质壳的液体核心。PFC液体分散在另一种溶液中，以形成液滴。可以将乳化剂添加到溶液中，以防止液滴聚结。在一些实施方案中，磷脂用作乳化剂/表面活性剂。取决于对于应用所需的液滴大小，通过不同的方法来分散PFC液体。为了产生小纳米尺寸的液滴，可以使用超声搅动。为了产生更大的液滴，可以使用小瓶振荡器来搅动液体混合物。
在一些实施方案中，脂质溶液由溶液中的几种不同脂质材料组成。将获得的脂质贮存于约-20℃下的冰箱中。在这个温度下，脂质处于固态。在使用前可以将脂质从冰箱中取出，并且在室温下静置约20分钟。这样做是使脂质达到凝胶状态。由于脂质一般不溶于水中，因此可以使用丙二醇来对其溶解。期望的是不要一次将所有脂质溶解于丙二醇中，因为一次将所有脂质放入溶液中可能导致在溶液中形成白色凝块。应该比较每种脂质材料的溶解度，并且应该首先将具有最大溶解度的脂质材料溶解于丙二醇中，依此类推。由于脂质的溶解度是溶液温度的函数，因此溶液应当维持在高于脂质转变温度的温度下。表2是脂质组合物的实例。
表2.
Figure BDA0002566867680000101
用于产生脂质溶液的一种代表性方法如下。首先，将丙二醇加热至脂质共混物的最大转变温度用于混合。接下来，将具有最大溶解度的脂质材料添加到加热的丙二醇中。然后将脂质材料和丙二醇在浴声波仪中混合。序贯地，在浴声波仪中时，将较低溶解度的脂质添加到丙二醇混合物内。
可以同时制备甘油和缓冲溶液的混合物。甘油和缓冲溶液被加热到最大转变温度。一旦脂质-丙二醇溶液在声波仪中是半透明的(无白色凝块)，就将脂质-乙二醇溶液与甘油缓冲溶液混合。用以3000rpm操作的均化器使所得到的混合物均质化。均质化进行约一小时。在均质化过程期间，温度维持在脂质的最大转变温度下。
过滤所制备的脂质溶液，以去除任何可能的污染物，例如灰尘、未溶解的脂质凝块等。可以用亲水性注射器式过滤器进行过滤过程。在使用之前，将过滤器浸泡在相同温度的分批中。在一些实施方案中，使用2.0微米的过滤器。在其它实施方案中，使用0.8微米的过滤器。在再其它实施方案中，使用0.45微米的过滤器。在一些实施方案中，可以使用过滤器的组合。
然后将脂质溶液在狭窄的容器中与PFC液体混合，以产生芯-壳颗粒。首先将PFC液体置于容器内，然后将脂质溶液倒在上面。为了产生较小尺寸的液滴，容器中的PFC液体量应该是最低限度的。随着PFC液体体积与脂质溶液体积的比率增加，所形成的液滴的大小增加，直到它达到关于给定的超声处理功率的平台。应注意，因为PFC液体具有低表面张力值，因此它们是低强度的。因此，应该适当地选择超声处理振幅，并且超声波的输入应该以脉冲模式而不是连续模式完成。角筒声波仪组件的尖端应该置于两种液体溶液的界面处。为避免形成气泡/泡沫，角筒应该充分位于溶液内部。此处，目的是制备液滴溶液，以便将狭窄的容器浸入透明的低温浴中。例如通过制备盐的过饱和溶液，然后将盐溶液贮存于-20℃下的冰箱中，来制备透明的低温浴。超声处理产生较小的珠。
在一个实例中，脂质溶液可以包含约1mL丙二醇+1mL甘油+8mL缓冲溶液+10mg脂质共混物。可以将9mL脂质溶液与约1mL PFC溶液合并。可以对脂质-PFC溶液进行超声处理。对于0.5英寸的探头和750瓦的声波仪，将利用30％PFP的PFC溶液超声处理约3秒，然后停止约10秒，直至达到约15秒的总超声处理时间。将利用40％PFH的PFC溶液超声处理约3秒，然后停止约10秒，直至达到约15秒的总超声处理时间。将利用50％PFOB的PFC溶液超声处理约3秒，然后停止约10秒，直至达到约15秒的总超声处理时间。超声处理产生液滴溶液。
为了制备较大尺寸的液滴，增加PFC液体的数量，并且显著降低声波仪的功率输入。在另一个非限制性的示例性实施方案中，可以将500微升的PFC和2mL的脂质溶液置于3mL的小瓶中。然后可以将小瓶在小瓶混合器中以4800rpm振荡30秒。制备的液滴悬浮液可能具有一些微气泡。在其中存在微气泡的情况下，可以将溶液离心。
可以通过将
Figure BDA0002566867680000111
添加到液滴溶液中，来测试这些PFC-脂质颗粒的结合效率。
Figure BDA0002566867680000112
是抗生物素蛋白的去糖基化形式，具有大约60,000道尔顿的质量。如同抗生物素蛋白本身，
Figure BDA0002566867680000113
是对生物素具有强亲和力的四聚体(Kd＝10-15M)。尽管由于碳水化合物被去除，不需要的凝集素结合降低至无法检测的水平，而生物素结合亲和力得以保留。
Figure BDA0002566867680000121
还具有接近中性的pI(pH 6.3)，使与带负电荷的细胞表面或DNA/RNA的非特异性相互作用降到最低。
Figure BDA0002566867680000122
仍然具有赖氨酸残基，其保留可用于衍生化或缀合。可替代地，如果存在结合复合物(例如，抗生物素蛋白-生物素)，则可以形成聚集物。这种聚集现象可能是使液滴群体偏向更大尺寸的一种方式。这个机制在图4中示出。在左侧示出了九个PFC-脂质颗粒300，其中脂质壳围绕液体PFH芯。脂质包括生物素复合物306。在暴露于抗生物素蛋白或类似分子后，颗粒聚集成较大的颗粒310。
在一个实验中，获取5mL液滴溶液，并且与100微升的5mg/mL
Figure BDA0002566867680000123
溶液一起温育。将这种组合溶液静置一小时，并且由原始液滴溶液以及与
Figure BDA0002566867680000124
一起温育的液滴溶液完成尺寸测量。
图5A是显示了大小为0.6微米至1.25微米的液滴的粒度分布的图。图5B是显示了大小为1.25微米至2.25微米的液滴的粒度分布的图。细线用于未添加
Figure BDA0002566867680000125
的液滴溶液。较粗的线用于与
Figure BDA0002566867680000126
一起温育的液滴溶液。如此处可见的，当添加
Figure BDA0002566867680000127
时，给定大小的颗粒数目更多，或换句话说，线向右移动(例如，更大的粒度)。
聚合物颗粒也可以通过连续相和不连续相乳液生产，其中存在水相和不连续单体相。乳液的反应容器还可以含有表面活性剂和自由基引发剂。在搅拌乳液时，它被加热并且将自由基引发剂引入乳液内。这引起单体颗粒聚合，并且因此在水相中给出了聚合微粒的微粒混合物。这种方法允许均匀尺寸的颗粒。这种方法的实例是与辛基酚乙氧基化物(非离子表面活性剂)一起分散在水相中的苯乙烯单体，其中在搅拌且加热乳液的同时，将过氧化苯甲酰引入反应容器内。
微粒也可以使用电流体动力喷射(EHDS)技术进行生产，在所述技术中，将聚合物流体喷射到气体混合物内，使得在液流喷射时的雾化允许极细粒度的生成。聚合物可以在引入喷嘴之前放置。另外，聚合物可以是双重组分或多组分混合物的反应结果，所述混合物在喷嘴之前混合，并且随着其移动通过喷嘴并进入气体或气体混合物内而聚合。气体可以是惰性气体，例如氮或氩。气体混合物可以是空气或其它气体共混物，例如氦/氧和氮/氧混合物。EHDS系统通常是由施加到液体表面的电力引起的物理过程。
微粒和纳米颗粒还可以通过聚合物液体的简单喷雾干燥或在水性或溶剂基质中携带的聚合物液体来产生。
其中使用颗粒的介质或一级流体也可以进行修饰，以增加颗粒和一级流体之间的区别。
图6示出了用于产生有效载荷并将其装载到微粒/纳米颗粒内以及该有效载荷释放的示例性过程600，其在Xu等人“Hollow hierarchical hydroxyapatite/Au/polyelectrolyte hybrid microparticles for multi-responsive drug delivery,”J.Mater.Chem.B.2014，2，6500-6507中更详细地描述，所述参考文献整体引入本文作为参考。首先在602处，将Na2CO3和Ca(NO3)2组合，以形成CaCo3模板微粒603。接下来，将(Ca10(PO4)6(OH)2，HAP)(“HAP”)涂层606施加于在604处的水热反应中的CaCo3芯603。由于其生物相容性和生物可降解性，HAP在生物医学领域中广泛使用。在HAP层606产生之后，使具有CaCo3芯603和HAP涂层606的颗粒经受叠层(LbL)技术，以引入聚电解质608。此类聚电解质包括(脂族聚(氨基甲酸酯-胺)(PUA)和聚(苯乙烯磺酸)钠(PSS)。在LbL涂层605之后，经由静电相互作用将金纳米颗粒(AuNP)610装载到微粒内。AuNP 610帮助减缓装载到中空颗粒内的有效载荷的释放。
通过用化学蚀刻溶液步骤611(例如乙酸)去除CaCo3芯603，来形成中空HAP颗粒612。然后，将中空HAP颗粒612装载有有效载荷614，用于有效载荷递送。一旦装载的颗粒616到达所需目的地，有效载荷614就可以从中空颗粒载体612中释放。有效载荷614的释放/激活620可以通过环境温度、pH中的改变或对近红外辐射(NIR)的响应得到促进。
装置和系统
一般而言，可以用声波来操纵本公开内容的颗粒。可以用于操纵微粒和纳米颗粒的声波可以是声驻波，例如多维声驻波、平面驻波或多维声驻波和平面波的组合。
图7示出了声行波700。声波是借助于在介质中的绝热压缩和减压来传播的一类纵波。波700包括波峰702。波峰702在传播方向704上移动。
当在声学系统中加工微粒和纳米颗粒时，声行波700可以改变它们的对比因子。换言之，通过行进的声波进行加工的微粒纳米颗粒的对比因子可以不同于当它们通过声驻波进行加工时的微粒和纳米颗粒。
当每个波在相反的方向上行进，产生波的叠加时，多重行波的组合可以生成声驻波。图8示出了产生声驻波801的声驻波系统800。该系统包括反射器板804和超声换能器802。通过换能器802施加通常在数百kHz至数十MHz范围内的激发频率。在换能器802和反射器804之间产生一个或多个驻波。驻波是两个传播波的总和，所述两个传播波在频率和强度方面是相等的，并且在相反的方向上行进，例如从换能器到反射器再返回。传播波彼此相消地干涉，并且因此生成驻波。介质上的点A随着时间过去从最大正位移移动到最大负位移。该图解仅显示了驻波图案运动的一半周期。运动将继续并持续，其中点A返回相同的最大正位移，然后继续其在上下位置之间的来回振动。具有最大位移的位置A称为波腹。注意，介质上的点B是永远不移动的点。点B是无位移的点。此类点称为波节。
上文公开的携带颗粒806(微粒或纳米颗粒)的流体介质可以通过声腔室/声驻波系统800在方向805上流动。产生的驻波801可以使颗粒806逆着流体流805被捕获。具有正对比因子的颗粒在压力波节处被捕获，而具有负对比因子的颗粒在波腹处被捕获。换句话说，颗粒在第一位置或所需位置处集中。如果颗粒携带有效载荷，则该有效载荷可以被释放。这种释放可以在一段时间(例如，壳溶解或熔化)后发生，或者在暴露于外部能源后发生，或者如本文先前描述的发生。
本文讨论的声学装置可以以多模式或平面模式操作。多模式指通过声换能器生成的声波，所述声换能器在三个维度上产生声力。可以是超声波的多模式声波由一个或多个声换能器生成，并且在本文中有时被称为多维或三维声驻波。平面模式指通过声换能器生成的声波，所述声换能器基本上在一个维度上，例如沿着传播方向产生声力。在平面模式下生成的、可能是超声波的此类声波在本文中有时被称为一维声驻波。
声学装置可以用于在流体/颗粒混合物中生成体声波(bulk acoustic wave)。体声波传播通过一定体积的流体，并且与表面声波不同，所述表面声波趋于在换能器的表面上操作并且不传播通过一定体积的流体。
声换能器可以由压电材料组成。此类声换能器可以被电激发，以生成平面或多模式声波。由多模式声波生成的三维声力包括与声波传播方向未对齐的径向力或横向力。横向力可以在二维上起作用。横向力是多模式声波中的轴向力的补充，其与声波传播的方向基本上对齐。横向力可以与此类多模式声波的轴向力具有相同的数量级。在多模式操作中激发的声换能器可以显示出在其表面上的驻波，从而生成多模式声波。在换能器的表面上的驻波可能与多模式声波的操作模式有关。当声换能器被电激发以生成平面声波时，换能器的表面可以显示出活塞样动作，从而生成一维声驻波。与平面声波相比，对于相同的输入功率，多模式声波显示出在连续的基础上明显更大的颗粒捕获活性。一个或多个声换能器可以用于生成平面和/或多维声驻波。在一些操作模式中，多模式声波生成界面效应，其可以阻止或保留一定大小的颗粒，而较小的颗粒可以流动通过多模式声波。一些操作模式下，平面波可用于以一定角度偏转颗粒，所述角度是粒度的特征。
声泳是使用声波的材料分开。本文讨论的实施方式提供了来自流体分散体的颗粒分开的低功率，无压降，无堵塞的固态方法。声场从颗粒上的散射产生将颗粒拉在一起的二次声力。多模式操作导致三维声辐射力，其充当三维捕获场。当颗粒相对于波长较小时，声辐射力与颗粒体积(例如，半径的立方)成比例。声辐射力与频率和声对比因子成比例。声辐射力与声能(例如，声压幅度的平方)成比例。对于谐波激发，力的正弦空间变化将颗粒驱动到驻波内的稳定位置。当施加到颗粒上的声辐射力强于流体阻力与浮力/重力的组合效应时，颗粒在声驻波场内捕获。横向声力和轴向声力对被捕获的颗粒的作用导致通过颗粒的集中、聚簇、凝集、凝结和/或聚结形成紧密堆积的簇，当达到临界尺寸时，所述簇对于比主体流体重的颗粒通过增强的重力而连续沉降，或对于比主体流体轻的颗粒通过增强的浮力而升起。另外，次级颗粒间力例如Bjerkness力有助于颗粒凝结。
下述讨论针对生物细胞，出于声泳的目的，其可以被视为颗粒。大多数生物细胞类型比它们悬浮于其中的流体介质呈现更高的密度和更低的可压缩性，使得细胞与介质之间的声学对比因子具有正值。结果，轴向声辐射力(ARF)朝向驻波压力波节驱动细胞。声辐射力的轴向分量将具有正对比因子的细胞驱动到压力波节，而将具有负对比因子的细胞或其它颗粒驱动到波腹。声辐射力的径向或横向分量是捕获细胞的力。ARF的径向或横向分量大于流体阻力和重力的组合效应。
对于待捕获在多维超声驻波中的细胞，可以假设细胞上的力平衡为零，并且因此，横向声辐射力FLRF的表达式为FLRF＝FD+FB，其中FD是阻力，而FB是浮力。对于具有已知大小和材料特性的细胞，以及对于给定的流速，这个等式可以用于估计横向声辐射力的量级。
用于计算声辐射力的一种理论模型基于由Gor’kov开发的公式。初级声辐射力FA定义为场电位U的函数，
Figure BDA0002566867680000151
所述场电位U受声压p、流体颗粒速度u、细胞密度ρp与流体密度ρf之比、细胞声速cp与流体声速cf之比、以及生物细胞的体积Vo的影响。
Gor’kov的理论可能限于相对于流体和颗粒中的声场的波长而言较小的粒度，并且它也可能未考虑流体和颗粒的粘度对辐射力的作用。已开发了另外的理论和数值模型，用于计算颗粒的声辐射力，而无关于相对于波长的粒度的任何限制。这些模型还包括流体和颗粒粘度的效应，并且因此是声辐射力的更精确计算。实施的模型基于Yurii Ilinskii和Evgenia Zabolotskaya的理论工作，如AIP Conference Proceedings，第1474-1卷，第255-258页(2012)中所述。还开发了另外的内部模型来计算圆柱形物体的声捕获力，例如驻波中捕获颗粒的“曲棍球”，其非常类似圆柱体。
期望地，超声换能器在流体中生成多维驻波，所述驻波对悬浮颗粒施加横向力，以伴随轴向力。文献中公布的通常结果陈述，横向力比轴向力小两个数量级。相比之下，在本申请中公开的技术提供了与轴向力具有相同数量级的横向力。然而，在本文中进一步描述的某些实施方案中，该装置使用产生多维声驻波的换能器和产生平面声驻波的换能器两者。由本公开内容的超声换能器生成的总声辐射力(ARF)的横向力分量是显著的，并且足以克服在高达1cm/s的线速度下的流体阻力，并且产生紧密堆积的簇，并且具有与总声辐射力的轴向力分量相同的数量级。
声驻波是三维声场，在由矩形换能器激发的情况下，其可以描述为占据大致长方体的流体体积。换能器可以被配置成面对反射器或边界，以允许其间的驻波生成。换能器可以被配置为面对另一个换能器，这两者均进行操作，以在其间生成驻波。换能器可以被配置为面对吸声材料，以允许行波的生成。
在一些实例中，长方体包括由换能器和反射器限定的两个相对的面、由装置的壁组成的相邻的一对相对的面、以及可以限定流动通道入口和出口的最后一对相对的面。由换能器和反射器生成的声波在流动通道入口附近(例如，位于声驻波场的上游面附近)产生界面或屏障区域界面，生成“声屏障或边缘效应”。这个位置也称为上游界面区域。声屏障可以防止具有某些特征(例如高声对比因子)的颗粒穿过由换能器和反射器生成的声波。
被声屏障保留或阻挡的颗粒可以在腔室如柱中被捕捉，或者返回到保持装置如生物反应器。循环流动运动可以通过一级再循环流紧靠声屏障生成，并且可以用声腔室几何形状变化进行优化，以改善系统效率。
图9和图10是可以与本公开内容的颗粒一起使用的声泳装置的视图。图9是正剖面图，而图10是外透视图。值得注意的是，这个实施方案是特别设计的，使得它可以使用VI类材料(例如，医疗装置等级HDPE)用干净的机械加工技术制造，甚至制造为单个或焊接的注射成型零件。以这种方式，这个实施方案是γ稳定的一次性使用装置的实例。冲洗装置以去除生物负荷，然后进行γ照射(一般为25-40kGy)，以灭菌可以破坏健康细胞培养物的任何潜在污染，例如灌注生物反应器中存在的污染。
首先参考图9，在这个装置700中，入口端口710和收集端口770均位于装置的顶端718处、或装置的顶壁776上。出口端口730位于装置的底端716处。此处，入口处710和出口处730均在装置的第一侧712上。入口流动路径751为通道755的形式，所述通道755从入口端口向下延伸至底端并经过出口端口，所述通道与声腔室750分开(此处，分开通过内壁756发生)。流体将在通道中向下流动，然后向上升高到声腔室750内。声腔室的底壁720是向下朝向出口端口730倾斜的倾斜平坦表面。超声换能器760的位置在此处显示为在装置的顶端和底端之间的两个正方形。收集流动路径753位于换能器上方。
现在参考图10，装置700显示为在三维矩形壳体706内形成。可以看出，在装置的底端716处的出口端口730位于前壁775上。再次，收集端口770和入口端口710位于顶壁776上。由透明材料制成的观察窗708存在于前壁中。通过该观察窗，可以看到超声换能器安装在装置壳体706的后壁778中。该观察窗充当反射器，以生成多维声驻波。
装置700可以用于促使细胞和颗粒彼此反应，其中颗粒将有效载荷递送到大致在换能器760周围的区域中的细胞，在所述区域中存在声波。然后，细胞可以通过出口端口730离开，而其它流体则通过收集端口770离开。
颗粒还可以与细胞相互作用，并且取决于颗粒的表面和待选择的所需细胞表面上的官能化，进行阴性选择或阳性选择。颗粒的官能化部分与靶细胞的表面上的受体结合，使得可以将细胞去除或保留在系统中。
图11是根据本公开内容的实例的超声换能器81的横截面图，其用于本公开内容的声过滤装置中。换能器81成形为盘或板，并且具有铝壳体82。铝壳体具有顶端和底端。换能器壳体也可以由塑料例如医用级HDPE或其它金属组成。压电元件是钙钛矿陶瓷团块，各自由在较大的二价金属离子(通常为铅或钡)和O2-离子的晶格中的较小的四价金属离子(通常为钛或锆)组成。在这个实例中，PZT(钛酸锆酸铅)压电元件86限定了换能器的底端，并且从壳体的底端的外部暴露。压电元件在其周边上由小的弹性层98，例如环氧树脂、硅酮或类似材料支撑，所述弹性层98位于压电元件和壳体之间。换句话说，不存在耐磨板或背衬材料。然而，在一些实施方案中，存在一层塑料或其它材料，将压电元件与其中生成声驻波的流体分开。压电元件/晶体具有外表面(其为暴露的)以及内表面。在特定实施方案中，压电元件/晶体是不规则多边形，并且在进一步的实施方案中，是不对称的不规则多边形。
螺钉88经由螺纹将壳体的铝顶板82a附接到壳体的主体82b。顶板包括用于对换能器提供动力的连接器84。PZT压电元件86的顶表面连接到由绝缘材料94分开的正极90和负极92。电极可以由任何导电材料例如银或镍制成。通过压电元件上的电极向PZT压电元件86提供电力。注意，压电元件86不具有背层或环氧层。换句话说，在换能器中，在铝顶板82a和压电元件86之间存在内部容积或气隙87(例如，壳体是空的)。在一些实施方案中，可以提供最小的背衬58(在内表面上)和/或耐磨板50(在外表面上)，如图12中可见的。
换能器的设计可以影响系统的性能。通常的换能器是分层结构，其中陶瓷压电元件粘结至背层和耐磨板。由于换能器装载有由驻波呈现的高机械阻抗，因此用于耐磨板的传统设计指南(例如，用于驻波应用的半波长厚度或用于辐射应用的四分之一波长厚度)以及制造方法可能是不适当的。相反，在本公开内容的一个实施方案中，换能器不具有耐磨板或背衬，允许压电元件以其高Q因子的本征模式之一或几种本征模式的组合振动。振动的陶瓷压电元件/盘直接暴露在流动通过流体单元的流体。
去除背衬(例如，使压电元件空气背衬)还允许陶瓷压电元件以具有很少阻尼的高阶振动模式振动(例如，高阶模式位移)。在具有带有背衬的压电元件的换能器中，压电元件像活塞一样以更均匀的位移振动。去除背衬允许压电元件以不均匀位移模式振动。压电元件的模式形状越高阶，压电元件具有的节线越多。压电元件的高阶模式位移产生更多的捕获线，尽管捕获线与波节之间的相关性不一定是一对一的，并且以较高的频率驱动压电元件也不一定产生更多的捕获线。
反射器可以是非平面的类型，例如多面反射镜。反射器也可以是另一个换能器，其可以具有平坦表面或非平坦表面。在一些实例中，两个相对的换能器用于在其间生成声波，例如声驻波。
在本公开内容的声过滤装置的一些实施方案中，压电元件可以具有最低限度地影响压电元件的Q因子(例如，小于5％)的背衬。背衬可以由基本上透声的材料，例如轻木、泡沫或软木制成，其允许压电元件以高阶的模式形状振动，并且维持高Q因子，同时仍然对于压电元件提供一些机械支撑。背层可以是固体，或者可以是具有贯穿该层的孔的晶格，使得该晶格以特定的高阶振动模式跟随振动压电元件的节点，在节点位置处提供支撑，同时允许剩余的压电元件自由振动。晶格或透声材料的目的是提供支撑，而不降低压电元件的Q因子或干扰特定模式形状的激发。
通过避免环氧树脂层和耐磨板的阻尼和能量吸收效应，将压电元件放置与流体直接接触也促成高Q因子。换能器的其它实施方案可以具有耐磨板或耐磨表面，以防止含有铅的PZT接触主体流体。这在例如生物学应用中可能是期望的，所述生物学应用例如分离血液、生物药物灌注或哺乳动物细胞的补料分批过滤。此类应用可能使用耐磨层，例如铬、电解镍或化学镀镍。化学气相沉积可以用于施加一层聚(对二甲苯)(例如Parylene)或另一种聚合物。有机和生物相容性涂层(例如硅酮或聚氨基甲酸酯)也可用作耐磨表面。薄膜如PEEK膜也可以用作暴露于流体的换能器表面的覆盖物，具有生物相容性材料的优点。在一个实施方案中，使用压敏粘合剂(PSA)将PEEK膜粘附至压电材料的表面。也可以使用其它膜。
在一些实施方案中，对于应用如油/水乳液分裂以及其它如灌注，超声换能器具有标称的2MHz共振频率。每个换能器可以消耗约28W的功率，用于以3GPM的流速的液滴捕获。这转变为0.25kW hr/m3的能量成本。这是该技术的能量成本极低的指示。每个换能器可以由专用驱动器提供动力且加以控制，所述专用驱动器可以包括放大器，或者多个换能器可以由单个驱动器驱动。在其它实施方案中，超声换能器使用正方形压电元件，例如具有1”x1”尺寸。可替代地，超声换能器可以使用矩形压电元件，例如具有1”x2.5”尺寸。每个换能器的功耗为每1”x1”换能器横截面积和每英寸的声驻波跨度10W，以便获得足够的声捕获力。对于中等规模系统的4”跨度，每个1”x1”正方形换能器消耗40W。较大的1”x2.5”矩形换能器在中等规模系统中使用100W。三个1”x1”正方形换能器的阵列消耗总共120W，而两个1”x2.5”换能器的阵列消耗约200W。紧密间隔的换能器阵列代表了该技术的替代的潜在实施方案。换能器的大小、形状、数目和位置可以根据需要变化，以生成所需的多维声驻波图案。
换能器的大小、形状和厚度确定了在不同激发频率下的换能器位移，其依次又影响分开效率。通常，换能器以接近厚度共振频率(半波长)的频率操作。换能器位移的梯度通常导致对于细胞/生物分子的更多捕获位置。高阶模式位移生成在所有方向上在声场中具有强梯度的三维声驻波，从而产生在所有方向上同样强的声辐射力，导致多条捕获线，其中捕获线的数目与换能器的特定模式形状相关联。
与其中晶体作为具有均匀位移的活塞有效地移动的振动形式相反，可以通过以高阶模式形状驱动换能器来增加由换能器生成的声辐射力的横向力。声压与换能器的驱动电压成比例。电力与电压的平方成比例。换能器通常是薄压电板，具有在z轴上的电场和在z轴上的主要位移。换能器通常在一侧通过空气(例如，换能器内的气隙)偶联，而在另一侧通过细胞培养基的流体混合物偶联。板中生成的波类型称为复合波。压电板中复合波的子集类似于泄漏对称(也称为压缩或膨胀)兰姆波。板的压电性质通常导致对称兰姆波的激发。这些波是泄漏的，因为它们辐射到水层内，其导致在水层中的声驻波生成。兰姆波存在于无限范围的薄板中，在其表面上具有无应力条件。因为这个实施方案的换能器在性质上是有限的，所以实际的模式位移更加复杂。
这样驱动换能器，使得压电元件以通式(m，n)的高阶模式振动，其中m和n独立地为1或更大。一般地，换能器以比(2,2)更高阶的模式振动。高阶模式产生更多的波节和波腹，导致在水层中的三维驻波，其特征在于在所有方向上在声场中的强梯度，不仅在驻波的方向上，而且在横向方向上。结果，声梯度导致在横向方向上更强的捕获力。
在实施方案中，驱动换能器的电压信号可以具有正弦、正方形、锯齿、脉冲或三角形波形；并且具有50kHz至10MHz的频率。电压信号可以用脉冲宽度调制来驱动，其产生任何所需的波形。电压信号还可以具有幅度或频率调制的启动/停止能力，以消除流。
换能器用于产生压力场，所述压力场生成与驻波方向正交以及在驻波方向上的相同数量级的声辐射力。当力大致相同的数量级时，大小为0.1微米至300微米的颗粒将更有效地朝向“捕获线”移动，使得颗粒不穿过压力场而继续通过过滤装置的收集端口离开。相反，颗粒将保留在声腔室内，并且被循环回生物反应器。
在生物应用中，系统的所有部分(例如，生物反应器、声过滤装置、流体连接其的管道等)可以是彼此分开的，并且是一次性的。通过允许CHO细胞的更佳分开，而不降低细胞的生存力，声泳分离器可以提供超过离心机和过滤器的改善性能。换能器也可以被驱动以产生快速的压力改变，以防止或清除由于CHO细胞的凝结的堵塞。换能器的频率也可以变化，以获得对于给定功率的最佳有效性。
本文描述的技术和实施方式可以用于集成的连续自动化生物加工。作为非限制性实例，可以使用本文描述的技术和仪器来进行CHO mAb加工。可以将控制分配给生物加工中涉及的一些或所有单元。可以提供来自单元的反馈，以允许生物过程的概述，其可以是屏幕显示、控制反馈、报告、状态报告和其它信息传递的形式。分布式加工允许在实现所需的过程控制中的高度灵活性，例如通过协调在单元中的步骤并提供批处理执行控制。
可以用商购可得的组分实现生物加工，并且获得100％的细胞保留。可以基于电容信号，经由外部细胞排放来控制细胞密度。利用声波系统的灌注装置可以用生物相容性材料来实现，并且可以包括γ灭菌的和一次性使用的部件。该加工系统还允许超声流动测量，其为非侵入性的，并且能够在高粘度流体下操作。该系统可以用一次性使用的无菌连接器和用于控制的简单的图形用户界面(GUI)来实现。
声波系统包括在声腔室下方诱导的清扫流动。声驻波可以充当流体中的颗粒物的屏障，以允许澄清流的通过和提取。可以以高流体速度和低剪切速率实现再循环回路。通过声场的流体速度可以低于通过再循环回路的流体速度，其可以帮助改善以低剪切力的分开。
也可以使用各种颗粒来进行细胞的正选择和负选择。例如，TCR阳性T细胞的负选择是这样的过程，其中官能化颗粒与TCR阳性T细胞结合，使得TCR阳性T细胞从系统中去除。TCR阳性T细胞对过程如嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR–T)是有害的。
正选择过程也可以用于特定的细胞，其中通过适当官能化的颗粒选择修饰的T细胞，使得它们从细胞培养物中被选出，以随后用于细胞疗法中。
上文讨论的方法、系统和装置是示例。适当时，各种配置可以省略、取代或添加各种程序或组件。例如，在替代配置中，可以以与所述不同的次序来进行方法，并且可以添加、省略或组合各种步骤。另外，关于某些配置描述的特点可以在各种其它配置中组合。可以以类似方式组合配置的不同方面和元件。另外，技术在发展，并且因此，许多元件是示例，并不限制本公开内容或权利要求的范围。
在说明书中给出了具体细节，以提供示例配置(包括实施方式)的透彻理解。然而，配置可以无需这些具体细节进行实践。例如，已显示众所周知知的方法、结构和技术，而没有不必要的细节以避免混淆配置。该说明书仅提供了示例配置，并不限制权利要求的范围、适用性或配置。相反，配置的先前描述提供了用于实现所述技术的描述。可以对元件的功能和布置作出各种改变，而不脱离本公开内容的精神或范围。
另外，可以将配置描述为被描绘为流程图或方框图的方法。尽管各自可以将操作描述为序贯过程，但许多操作可以平行或同时进行。另外，可以重新排列操作的次序。方法可以具有附图中未包括的另外阶段或功能。
已描述了几种示例配置，可以使用各种修改、替代构造和等价物，而不脱离本公开内容的精神。例如，上文元件可以是较大系统的组件，其中其它结构或过程可以优先于或以其它方式修改本发明的应用。另外，可以在考虑上文元件之前、之中或之后采取许多操作。相应地，上文描述并不限制权利要求的范围。

Claims (23)

1.一种用于将一级流体中的颗粒集中在第一位置处的方法，其包括：
使包含所述颗粒和所述一级流体的流体混合物流动通过声泳装置，所述声泳装置包括：
所述流体混合物流动通过其的声腔室；以及
包括压电材料的超声换能器，所述超声换能器可以被驱动以在声腔室中产生声波；并且
驱动所述超声换能器以产生声波；
其中所述声波将颗粒集中在所述第一位置处。
2.权利要求1的方法，其中所述声波是多维声驻波、平面声驻波、多维声驻波和平面声驻波的组合、或声行波。
3.权利要求1的方法，其中所述颗粒含有有效载荷。
4.权利要求3的方法，其中所述有效载荷是病毒、核酸、细胞因子、药物分子、液体、气体或其混合物。
5.权利要求3的方法，其进一步包括从在所述第一位置处的所述颗粒中释放所述有效载荷。
6.权利要求1的方法，其中所述颗粒是固体的、多孔的、中空的或泡沫。
7.权利要求1的方法，其中所述颗粒由一种或多种聚合物材料、离聚物、陶瓷或玻璃制成。
8.权利要求7的方法，其中所述一种或多种聚合物材料选自：聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸甲酯、多糖、聚乳酸(PLA)和聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
9.权利要求1的方法，其中所述颗粒由多层聚合物材料形成。
10.权利要求1的方法，其中所述颗粒是中空的，并且由玻璃制成，并且具有涂布玻璃的外表面的烧蚀聚合物。
11.权利要求10的方法，其中所述烧蚀聚合物是由抗原、抗体或蛋白质官能化的多糖。
12.权利要求1的方法，其中所述颗粒包括：
液体核心；和
包封所述液体核心的脂质壳。
13.权利要求12的方法，其中所述液体核心中的液体包含全氟化碳。
14.权利要求13的方法，其中所述全氟化碳是全氟戊烷、全氟己烷、全氟辛烷、全氟溴辛烷、全氟二氯辛烷或全氟萘烷。
15.权利要求12的方法，其中所述脂质壳由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1,2-棕榈酰磷脂酸(DPPA)、脂质-聚乙二醇缀合物、或脂质与白蛋白的复合物形成。
16.权利要求12的方法，其中所述脂质壳用链霉抗生物素蛋白、生物素、抗生物素蛋白或抗体进行官能化。
17.一种颗粒，其包含：
液体核心；和
包封所述液体核心的脂质壳。
18.权利要求17的颗粒，其中所述液体核心中的液体包含全氟化碳。
19.权利要求18的颗粒，其中所述全氟化碳是全氟戊烷、全氟己烷、全氟辛烷、全氟溴辛烷、全氟二氯辛烷或全氟萘烷。
20.权利要求17的颗粒，其中所述脂质壳由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1,2-棕榈酰磷脂酸(DPPA)、脂质-聚乙二醇缀合物、或脂质与白蛋白的复合物形成。
21.权利要求17的颗粒，其中所述脂质壳用链霉抗生物素蛋白、生物素、抗生物素蛋白或抗体进行官能化。
22.一种用于从流体中分离靶颗粒的方法，其包括：
在腔室中接收在流体中的官能化颗粒；
在腔室中接收靶颗粒；
使所述靶颗粒与所述官能化颗粒结合；
向所述腔室施加声波，以影响待通过声波收集或阻挡的官能化颗粒。
23.权利要求22的方法，其中所述官能化颗粒包含全氟化碳，所述全氟化碳是全氟戊烷、全氟己烷、全氟辛烷、全氟溴辛烷、全氟二氯辛烷或全氟萘烷中的一种或多种。
CN201880085377.8A 2018-01-02 2018-12-03 用于声驻波方法中的颗粒 Pending CN111587140A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862612979P 2018-01-02 2018-01-02
US62/612,979 2018-01-02
US201862621585P 2018-01-24 2018-01-24
US62/621,585 2018-01-24
PCT/US2018/063698 WO2019135843A1 (en) 2018-01-02 2018-12-03 Particles for use in acoustic standing wave processes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111587140A true CN111587140A (zh) 2020-08-25

Family

ID=67143902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880085377.8A Pending CN111587140A (zh) 2018-01-02 2018-12-03 用于声驻波方法中的颗粒

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP3735308A4 (zh)
JP (1) JP2021509084A (zh)
KR (1) KR20200063252A (zh)
CN (1) CN111587140A (zh)
AU (2) AU2018399435A1 (zh)
BR (1) BR112020009373A2 (zh)
CA (2) CA3167887A1 (zh)
IL (1) IL274181A (zh)
SG (1) SG11202004025WA (zh)
WO (1) WO2019135843A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111646655A (zh) * 2020-06-30 2020-09-11 广东源控环保科技有限公司 一种水力空化减泥的aa/o处理工艺

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10704021B2 (en) 2012-03-15 2020-07-07 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US11708572B2 (en) 2015-04-29 2023-07-25 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic cell separation techniques and processes
AU2020372905A1 (en) * 2019-10-28 2022-02-03 Flodesign Sonics, Inc. Particles for use in acoustic processes
EP4035655A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-03 Oxford University Innovation Limited Immune modulating particles
EP4036581A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-03 Oxford University Innovation Limited Cavitation agent
EP4036580A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-03 Oxford University Innovation Limited Drug loaded cavitation agent

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030215392A1 (en) * 2002-03-26 2003-11-20 Lanza Gregory M. Paramagnetic particles that provide improved relaxivity
CN1954011A (zh) * 2004-05-05 2007-04-25 考文垂大学 颗粒材料
US20140046181A1 (en) * 2011-01-05 2014-02-13 The Regents Of The University Of California Acoustically responsive particles with decreased cavitation threshold
CN105535968A (zh) * 2015-12-11 2016-05-04 中国科学院深圳先进技术研究院 一种基于声场操控的纳米粒子靶向递送方法
CN105658243A (zh) * 2013-09-27 2016-06-08 菲尼克斯解决方案有限公司 超声介导的药物递送
US20160279540A1 (en) * 2015-03-24 2016-09-29 Flodesign Sonics, Inc. Methods and apparatus for particle aggregation using acoustic standing waves

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3487699B2 (ja) * 1995-11-08 2004-01-19 株式会社日立製作所 超音波処理方法および装置
US7220401B2 (en) * 1999-09-24 2007-05-22 Barnes-Jewish Hospital Blood clot-targeted nanoparticles
US8083068B2 (en) * 2007-04-09 2011-12-27 Los Alamos National Security, Llc Apparatus for separating particles utilizing engineered acoustic contrast capture particles
US8865003B2 (en) * 2008-09-26 2014-10-21 Abbott Laboratories Apparatus and method for separation of particles suspended in a liquid from the liquid in which they are suspended
US20110045095A1 (en) * 2008-10-08 2011-02-24 The Regents Of The University Of California Polymer-phospholipid shelled microbubbles
CN102138889A (zh) * 2011-03-25 2011-08-03 中国科学院深圳先进技术研究院 靶向载药超声微泡及其制备方法
US10279053B2 (en) * 2011-07-19 2019-05-07 Nuvox Pharma Llc Microbubble compositions, method of making same, and method using same
EP2760413B1 (en) * 2011-09-30 2017-12-06 Becton Dickinson and Company Fluid exchange methods and devices
US9950282B2 (en) * 2012-03-15 2018-04-24 Flodesign Sonics, Inc. Electronic configuration and control for acoustic standing wave generation

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030215392A1 (en) * 2002-03-26 2003-11-20 Lanza Gregory M. Paramagnetic particles that provide improved relaxivity
CN1954011A (zh) * 2004-05-05 2007-04-25 考文垂大学 颗粒材料
US20140046181A1 (en) * 2011-01-05 2014-02-13 The Regents Of The University Of California Acoustically responsive particles with decreased cavitation threshold
CN105658243A (zh) * 2013-09-27 2016-06-08 菲尼克斯解决方案有限公司 超声介导的药物递送
US20160279540A1 (en) * 2015-03-24 2016-09-29 Flodesign Sonics, Inc. Methods and apparatus for particle aggregation using acoustic standing waves
CN105535968A (zh) * 2015-12-11 2016-05-04 中国科学院深圳先进技术研究院 一种基于声场操控的纳米粒子靶向递送方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111646655A (zh) * 2020-06-30 2020-09-11 广东源控环保科技有限公司 一种水力空化减泥的aa/o处理工艺

Also Published As

Publication number Publication date
EP3735308A4 (en) 2021-09-01
JP2021509084A (ja) 2021-03-18
CA3087498C (en) 2022-09-27
CA3087498A1 (en) 2019-07-11
IL274181A (en) 2020-06-30
SG11202004025WA (en) 2020-05-28
KR20200063252A (ko) 2020-06-04
BR112020009373A2 (pt) 2020-11-03
WO2019135843A1 (en) 2019-07-11
AU2018399435A1 (en) 2020-05-14
EP3735308A1 (en) 2020-11-11
CA3167887A1 (en) 2019-07-11
AU2022201253A1 (en) 2022-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3087498C (en) Particles for use in acoustic standing wave processes
Mulvana et al. Ultrasound assisted particle and cell manipulation on-chip
Rasouli et al. An ultra-rapid acoustic micromixer for synthesis of organic nanoparticles
Mohanty et al. Contactless acoustic micro/nano manipulation: a paradigm for next generation applications in life sciences
Xie et al. Optoacoustic tweezers: a programmable, localized cell concentrator based on opto-thermally generated, acoustically activated, surface bubbles
Chen et al. Acoustic microreactors for chemical engineering
Stride et al. Novel preparation techniques for controlling microbubble uniformity: a comparison
Kolesnik et al. Unconventional acoustic approaches for localized and designed micromanipulation
EP3405278B1 (en) Method and apparatus for generating bubbles
Kothapalli et al. Investigation of polymer-shelled microbubble motions in acoustophoresis
Ozcelik et al. Fundamentals and applications of acoustics in microfluidics
Zhu et al. Free‐Boundary Microfluidic Platform for Advanced Materials Manufacturing and Applications
US20190144813A1 (en) Particles for use in acoustic standing wave processes
JP7198286B2 (ja) トランスフェクション及びトランスダクションのための音響プロセス
Fung et al. 3D Printed Helmholtz Microstreaming Structures: Analysis of Bubble Dynamics, Bulk Fluid Disturbance, and Resiliency in Nonquiescent Conditions
US20220186174A1 (en) Acoustic edge effect
EP4090732A1 (en) Enhanced acoustic particle processing with seeding particles
Devendran et al. Manipulation and patterning of micro-objects using acoustic waves
Gerlt et al. Acoustofluidic Blood Component Sample Preparation and Processing in Medical Applications
Fuchsluger et al. Acoustofluidic Particle Trapping in a Structured Microchannel Using Lateral Transducer Modes
Ren et al. Ultrasound-Powered Micro-/Nanorobots: Fundamentals and Biomedical Applications
Rasouli Design and development of acoustofluidic platforms for on-chip manipulation of bioparticles and fluids
Garbin Dynamics of Coated Microbubbles in Ultrasound
Castro Manipulation of biomimetic objects in acoustic levitation
Mohanty et al. Contactless acoustic micro/nano manipulation

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination