CN111574339B - 一种新的烷基间苯二酚化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的烷基间苯二酚类化合物或其药学上可接受的盐，该化合物从漆斑属真菌的发酵产物分离，经过药理学活性测试，具有良好的预防和/或治疗神经退行性疾病的作用，显示了良好的作为先导化合物的应用前景。

Description

一种新的烷基间苯二酚化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于天然药物化学领域，尤其涉及一种新的烷基间苯二酚化合物及其制备方法和应用。
背景技术
β淀粉样蛋白是机体正常的代谢物质，由β淀粉样前体蛋白经β分泌酶和γ分泌酶的切割产生。病理条件下，β分泌酶异常切割产生的低聚物增加，在其周围围绕着异常的神经元和神经轴突，导致Aβ的生成增加或清除率降低。Aβ具有神经毒性，其含量升高不能被细胞完全代谢，会在细胞中大量沉积形成Aβ老年斑，最终促使神经原纤维缠结或神经元死亡的早期病理过程。
Aβ蛋白在脑组织中沉积，形成老年斑是阿尔茨海默病(AD)病理过程的关键因素，持续性地大脑细胞损害从而导致患者进行性智力衰退。目前，Aβ脑内沉积相关疾病如：阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病等的研究众多。AD是一种常见的神经退行性疾病，临床表现为进行性记忆丧失和认知功能损伤。Aβ在大脑组织中过度增加导致神经系统产生氧化应激、炎症反应等最终导致神经元凋亡及AD的发生。因此普遍认为通过抑制Aβ的生成或促进Aβ的清除来减少整体脑中Aβ的含量将可以有效的预防或治疗AD。
但是目前现有技术中缺少治疗效果好，并且副作用较小的可以有效预防或治疗预防和/或治疗神经退行性疾病，尤其是阿尔茨海默病等疾病的药物。
漆斑菌属(Myrothecium sp.)为半知菌亚门，丝孢纲，瘤座孢目，瘤座孢科之下的一小属，目前被记载的有13个。它们大多分布于植物或者土壤中，有些种纤维素有很好的分解作用，有些种可以产生抗生素，露湿漆斑菌能够引起多种植物产生疾病。漆斑菌属真菌能够产生单端孢霉烯族化合物、漆酶和胆红素氧化酶等，这些物质都有着较为广泛的用途。近年来对漆斑属真菌属次生代谢产物的研究较少，从中分离的化合物主要是单端孢霉烯族化合物，还有萜类、肽类等等。
发明内容
本发明第一方面提供了一种新的烷基间苯二酚类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式(I)所示：
Figure BDA0002476534490000021
进一步的，所述药学上可接受的盐为式(I)化合物与有机碱或无机碱形成的盐；优选的，所述形成的盐为钠盐、钾盐、钙盐、铁盐、镁盐、锌盐、铝盐、钡盐、铵盐中任意一种或几种。
本发明的第二方面还公开了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
S1：对漆斑属真菌进行培养发酵获得发酵液；
S2：将S1所得发酵液采用乙醇提取获得提取液，将提取液减压浓缩后经水分散，然后再用乙酸乙酯萃取获得萃取液，将萃取液减压浓缩至干，得到粗提物；
S3：将S2所得粗提物采用色谱分离后，即得。
本发明所述的漆斑属真菌为本领域常见的漆斑属真菌，包括但不限于露湿漆斑菌(Myrothecium roridum)，疣孢漆斑菌(Myrothecium verrucaria)，查氏漆斑菌(Myrothecium lachastrae)，禾谷漆斑菌(Myrothecium gramineum)，采用本领域常见的漆斑属真菌均能实现本发明。
本发明的第三方面提供了一种用于预防和/或治疗神经退行性疾病药物组合物，包括上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；
进一步的，所述神经退行性疾病选自阿尔默茨海默病、帕金森综合症、多发性硬化症中任意一种或几种；
进一步的，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐占所述药物组合物重量的1～95％；优选的，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐占所述药物组合物重量的1～20％；更优选的，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐占所述药物组合物重量的15％；
进一步可选的，所述盐为钠盐、钾盐、钙盐、铁盐、镁盐、锌盐、铝盐、钡盐、铵盐中的任意一种或几种；
进一步可选的，所述药学上可接受的载体为稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂中的任意一种或几种；
更进一步的，所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；
更进一步的，所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母等；
更进一步的，所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；
更进一步的，所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；
更进一步的，所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；
更进一步的，所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
进一步可选的，所述药物组合物为口服制剂或注射剂；
更进一步的，所述口服制剂包括但不限于普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂、口服液或乳剂中的任意一种或几种；
更进一步的，所述注射剂选自小水针剂、输液剂或冻干粉针剂中的任意一种或几种。
本发明的第四方面还提供了一种上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或上述任一项药物组合物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的用途。
进一步的，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或上述任一项药物组合物在制备预防和/或治疗阿尔默茨海默病药物中的用途。
有益效果
本发明首次从漆斑属真菌中分离得到了一种新的烷基间苯二酚类化合物，并且通过药理实验对该化合物进行活性测试，该化合物具有预防和/或治疗神经退行性疾病的作用，效果良好；另外，本发明所述化合物来源于微生物发酵，十分利于大量发酵和工业化制备，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为式(I)化合物的HR-ESI-MS图谱
图2为式(I)化合物的UV图谱
图3为式(I)化合物的IR图谱
图4为式(I)化合物的1H NMR图谱
图5为式(I)化合物的13C NMR图谱
图6为式(I)化合物的DEPT135图谱
图7为式(I)化合物的1H-1H COSY图谱
图8为式(I)化合物的HSQC图谱
图9为式(I)化合物的HMBC图谱
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步的描述。根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施案例所描述的内容仅用于说明和解释本发明，并不用于限制权利要求书中所详细描述的本发明。
下列实施例中，质谱仪为美国waters公司生产的Q-TOF-micromass质谱仪。超导核磁共振仪为Bruker AV-400。薄层色谱用硅胶GF254和柱色谱硅胶(200-300目)均为青岛海洋化工厂产品。反相ODS填料50μm为日本YMC公司产品。液相分离所使用色谱柱为YMC-PackODS(10.0×250mm,5μm)。液相色谱用乙腈为色谱纯，水为双重蒸馏水，其他试剂均为分析纯。
实施例1漆斑属真菌大量发酵及其样品前处理方法
(1)漆斑属真菌菌株在25℃的马铃薯葡萄糖琼脂(以下缩写为PDA)斜面上培养6d。经PDA斜面活化后接种至含马铃薯葡萄糖(以下缩写为PDB)培养基的锥形瓶(500mL)中，每个锥形瓶含有100mL PDB培养基，转速200rpm在25℃培养21d。
(2)将15L发酵液离心后，向菌丝体加8L 95％酒精提取2次；减压浓缩后加0.5L水，然后用1L乙酸乙酯萃取3次，将萃取液减压浓缩至干，得到粗提物(4.2g)。
实施例2式(I)化合物的制备
实施例1中乙酸乙酯粗提物(4.2g)利用硅胶柱层析，依次采用石油醚-丙酮溶剂系统梯度(100:0,98:2,95:5,90:10,80:20,70:30,60:40,50:50v/v)进行洗脱，每个梯度洗脱体积0.5L，得到8个馏分样品(馏分F1-F8)。其中，馏分F4经反相ODS柱层析，采用乙腈-水溶剂系统梯度(从20:80、30:70、40:60、50:50、100:0,v/v)洗脱，得到5个馏分样品(馏分F41-F45)。然后将馏分F44(23mg)经反相半制备HPLC(色谱柱：YMC-Pack ODS(规格：10.0×250mm,5μm))，使用流速为3mL/min的乙腈-水溶剂系统(75:25,v/v)进行等度洗脱，得到式(I)化合物(tR:32.6min,9.0mg)。
理化常数如下：
式(I)化合物：白色无定形粉末；
Figure BDA0002476534490000061
UV(CH3OH)λmax(logε):203(4.43),220(4.56),235(4.49),274(4.29)nm(其UV吸收情况参见图2)；IR(KBr)υmax:3330,2916,2848,1619,1467,1341,834cm-1(其IR吸收情况参见图3)；HR-ESI-MS:m/z:379.3213[M+H]+(calcd.for C24H43O3,379.3212)，确定化合物分子式C24H42O3(其高分辨质谱参见图1)；并通过解析其1H NMR、13C NMR、DEPT135(100MHz in CDCl3)、1H-1H COSY、HSQC、HMBC谱，最终确定了该化合物的结构，1H NMR、13C NMR、DEPT135(100MHz in CDCl3)、1H-1HCOSY、HSQC、HMBC谱分别参见图4～9；1H(400MHz in CDCl3)和13C NMR(100MHz in CDCl3)数据和归属情况参见表1。
表1式(I)化合物的13C NMR数据和归属
位置 δ<sub>C</sub>,碳的类型 δ<sub>H</sub>(J in Hz) 位置 δ<sub>C</sub>,碳的类型 δ<sub>H</sub>(J in Hz)
1 161.0,C 7' 29.7,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap
2 99.6,CH 6.28,t(2.1) 8' 29.7,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap
3 157.2,C 9' 29.7,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap
4 109.0,CH 6.31,br.d(2.1) 10' 29.7,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap
5 140.9,C 11' 29.7,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap
6 107.3,CH 6.32,br.d(2.1) 12' 29.7,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap
1' 44.0,CH<sub>2</sub> 2.75,dd(13.5,3.6),Ha 13' 29.7,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap
2.51,dd(13.5,8.8),Hb 14' 29.4,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap
2' 72.9,CH 3.80,m 15' 31.9,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap
3' 36.8,CH<sub>2</sub> 1.50,m 16' 22.7,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap
4' 25.8,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap 17' 14.1,CH<sub>3</sub> 0.88,t(6.8)
5' 29.6,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap 1-OCH<sub>3</sub> 55.2,CH<sub>3</sub> 3.75,s
6' 29.6,CH<sub>2</sub> 1.26,overlap
实施例3式(I)化合物对Aβ聚集的抑制活性
3.1硫磺素T(ThT)结合试验原理
硫磺素T(thioflavin T,缩写为ThT)能特异性地与淀粉样纤维结合，并在波长为450nm的激发光(excitation，缩写为Ex)照射下，分子由激发态向基态漂移，可在波长为485nm处检测到强的发射波(emission，缩写为Em)，而该荧光信号的强弱与形成的淀粉样纤维的量成正比。
3.2试剂与溶液配制
PBS：称取NaCl(8.0g)、KCl(0.2g)，Na2HPO4·7H2O(2.68g)、KH2PO4(0.24g)，加入800mL去离子水并调pH至6.60，加去离子水定容至1L，4℃储存。
300μM ThT磷酸缓冲溶液：称取Na2HPO4·7H2O(160.8mg,0.0006mol)、NaH2PO4·H2O(607.2mg,0.0044mol)，溶于100mL双蒸水，配制50mmol/L、PH 6.0的磷酸钠缓冲液；加入ThT9.60mg，得到300μM的ThT磷酸缓冲液。
3.3实验步骤
(1)取200μL 300μM ThT磷酸缓冲溶液，使用0.45μm微孔滤膜过滤沉淀，吸取澄清ThT 180μL，加入495μL PBS，配制成80μM ThT的PBS缓冲液备用。
(2)0.2mg单体化的酶Aβ1-42加入20μL DMSO，充分溶解后，加入1087.7μL PBS，得到40μM单体化的酶Aβ1-42备用。
(3)96孔黑板按照加样顺序加入酶Aβ1-42，PBS，10％DMSO PBS，阳性对照药物，供试药物(式(I)化合物)和ThT。
(4)将混合溶液置96孔板恒温震荡仪以100rpm的速度震荡15min，然后恒温静置孵育24h。
(5)使用酶标仪检测荧光强度。
3.4测试结果：式(I)化合物对Aβ聚集的抑制活性如表2所示；实验结果表明，式(I)化合物显示显著的Aβ聚集的抑制活性且优于阳性药EGCG，具体结果如表2所示。
表2式(I)化合物对Aβ聚集的抑制活性与阳性对照药的比较
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
式I 8.6
EGCG(阳性对照药) 10.2
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的数值并不限制本发明的范围。在这里示出和描述的所有示例中，除非另有规定，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制，因此，示例性实施例的其他示例可以具有不同的值。

Claims (9)

1.一种烷基间苯二酚类化合物，其特征在于，如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（I）。
2.一种如权利要求1所述的式（I）化合物的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：
S1：对漆斑属真菌Myrothecium sp.进行培养发酵获得发酵液；
S2：将S1所得发酵液采用95%乙醇提取获得提取液，将提取液减压浓缩后经水分散，然后再用乙酸乙酯萃取获得萃取液，将萃取液减压浓缩至干，得到粗提物；
S3：将S2所得粗提物采用色谱分离后，利用硅胶柱层析，依次采用石油醚-丙酮溶剂系统梯度，100:0 v/v, 98:2 v/v, 95:5 v/v, 90:10 v/v, 80:20 v/v, 70:30 v/v, 60:40v/v, 50:50 v/v进行洗脱，得到8个馏分样品，馏分F1-F8；其中，馏分F4经反相ODS柱层析，采用乙腈-水溶剂系统梯度，从20:80v/v、30:70v/v、40:60v/v、50:50v/v、100:0,v/v洗脱，得到5个馏分样品馏分F41-F45；然后将馏分F44经反相半制备HPLC，色谱柱：YMC-Pack ODS，规格：10.0×250 mm, 5 μm，使用流速为3 mL/min的乙腈-水溶剂系统，乙腈：水为75:25 v/v进行等度洗脱，即得式（I）化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的漆斑属真菌选自露湿漆斑菌Myrothecium roridum、疣孢漆斑菌Myrothecium verrucaria、查氏漆斑菌Myrotheciumlachastrae或禾谷漆斑菌Myrothecium gramineum。
4.一种用于预防和/或治疗神经退行性疾病药物组合物，其特征在于，
包括如权利要求1所述的式（I）化合物以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述神经退行性疾病选自阿尔默茨海默病、帕金森综合症、多发性硬化症中任意一种或几种。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于，所述式（I）化合物占所述药物组合物重量的1~95%。
7.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂或注射剂。
8.一种权利要求1所述的式（I）化合物或如权利要求4~7任一项所述药物组合物在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病选自阿尔默茨海默病、帕金森综合症、多发性硬化症中任意一种或几种。
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