CN111560429A - 一种用于地中海贫血诊断的circRNA标志物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种用于地中海贫血诊断的circRNA标志物的应用，属于生物技术领域。所述的circRNA标志物为SEQ ID NO:1所示的hsa_circ_0129875。本发明提供的circRNA标志物实现对地中海贫血的早期诊断；本发明将circRNA标志物与临床检验指标(HCT，MCV，MCH，MCHC)联合对地中海贫血进行诊断，结果显示，hsa_circ_0129875联合临床检验指标诊断的AUC，灵敏度优于单项circRNA测定，AUC曲线下面积最大，灵敏度达到85％以上，特异度达到90％以上。本发明特性强，敏感性强，结果稳定，为地中海贫血诊断提供理论参考依据，具有广泛的临床应用前景。

Description

一种用于地中海贫血诊断的circRNA标志物的应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及一种用于地中海贫血诊断的circRNA标志物的应用。
背景技术
地中海贫血，也称为珠蛋白生成障碍性贫血，在我国南方是比较常见的一种遗传性疾病，其中以α和β地贫较为常见。在我国南方的广西、广东、贵州、云南以及海南等地区地贫基因突变携带者频率较高。根据临床表现不同可以分为重型，中间型和轻型，特别是重型地贫胎儿出生大多死亡，即使治疗也会给家庭带来巨大负担。目前地贫无理想的治疗方法，因此开展产前筛查和基因诊断是非常必要的。当前地贫的诊断方法是先进行血液表型筛查，再进行基因诊断，实验室对于常见的α-地贫及β-地贫需要分别检测，α-地贫检测主要是基于PCR法的Gap-PCR，β-地贫检测使用反向点杂交技术，但这些常规技术具有一定的局限性，对地贫的检出率有一定影响。而基因测序则面临操作繁琐，所需仪器昂贵等问题，所以目前地贫检测仍存在漏诊和误诊的问题。
环状RNA(circular RNA，circRNA)是一类新发现的内源性非编码RNA(non-codingRNA，ncRNA)，是RNA领域的最新研究热点。与含有5’帽状结构与3’腺苷酸尾巴的线性RNA不同，circRNA形成特殊的共价闭合环状结构，既没有5’-3’极性，亦无多聚腺苷酸尾巴。circRNA是一类广泛存在于哺乳动物细胞中的内源性RNA分子，在转录后水平具有调控基因表达的作用。circRNA在人体细胞中广泛表达，疾病的发生过程中起着较为重要的作用。其表达具有高稳定性，而且在组织或发育阶段的表达也具有特异性。circRNA可能成为疾病早期诊断标志物，深入研究circRNA的表达可提高相关疾病的预防和诊断水平。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种用于地中海贫血诊断的circRNA标志物在制备地中海贫血诊断试剂盒中的应用。
所述circRNA标志物为地中海贫血诊断提供理论参考依据。且对于地中海贫血具有很高的灵敏度和特异性，可以作为新型的生物标志物用于地中海贫血的检测。
本发明的另一目的在于提供上述circRNA标志物的引物组合的应用。
本发明的另一目的在于提供用于地中海贫血诊断的circRNA标志物联合临床检验指标在制备地中海贫血诊断试剂盒中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
本发明提供一种用于地中海贫血诊断的circRNA标志物在制备地中海贫血诊断试剂盒中的应用；
本发明还提供一种用于地中海贫血诊断的circRNA标志物联合临床检验指标在制备地中海贫血诊断试剂盒中的应用。
所述circRNA标志物为SEQ ID NO:1所示的hsa_circ_0129875。
hsa_circ_0129875定位于(chr5:86628323-86642541)，来源于母基因RASA1(Homosapiens RAS p21 protein activator 1(RASA1)，外显子剪切。
所述的临床检验指标为RBC、HGB、HCT、MCV、MCH和MCHC中的至少一种；进一步为HCT、MCV、MCH和MCHC中的至少一种；
上述circRNA标志物的引物对以及临床检验指标的检测装置在制备地中海贫血诊断试剂盒中的应用。
所述的临床检验指标的检测装置为全自动血球分析仪；进一步为XE-5000血液分析仪；
上述circRNA标志物的引物对：针对hsa_circ_0129875的特异性引物。
上述circRNA标志物的引物对，所述针对hsa_circ_0129875的特异性引物，包括如SEQ ID No:2所示的上游引物，如SEQ ID No:3所示的下游引物；
上述引物对在制备地中海贫血诊断试剂盒中的应用。
一种地中海贫血诊断试剂盒，包括所述circRNA标志物的引物对。
进一步的，所述的地中海贫血是指早期的地中海贫血。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本方法采用实时荧光定量RT-PCR(QRT-PCR)对一种circRNA的检测，实现对地中海贫血的早期诊断，对地中海贫血的早期发现和诊断提供参考价值。
(2)本方法特性强，敏感性强，结果稳定，具有广泛的临床应用前景。本发明提供的用于地中海贫血诊断的circRNA标志物，可用于地中海贫血的诊断，其区分地中海贫血外周血和正常对照外周血的AUC可达到0.829，灵敏度达到0.576，特异度是0.973。
(3)本发明将hsa_circ_0129875与临床检验指标(RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC)联合对地中海贫血进行诊断，结果显示，hsa_circ_0129875联合HCT的AUC是0.924，灵敏度和特异度是分别是0.869和0.935；hsa_circ_0129875联合MCV的AUC是0.954，灵敏度和特异度分别是0.905和0.968；hsa_circ_0129875联合MCH的AUC是0.954，灵敏度和特异度分别是0.944和0.935；hsa_circ_0129875联合MCHC的AUC是0.925，灵敏度和特异度分别是0.857和0.903。因此，hsa_circ_0129875联合临床检验指标诊断的AUC，灵敏度和优于单项circRNA测定，AUC曲线下面积最大，灵敏度达到85％以上，特异度达到90％以上，是诊断地中海贫血的比较可靠的特异性生物学标志物。
附图说明
图1为运用微阵列技术筛选地中海贫血患者与正常人外周血中差异表达的circRNA图，其中，图A为差异circRNA聚类分析热图；图B为差异散点图，数据做归一化处理，上下两条斜线代表2倍差异界线；图C为差异分布火山图。
图2为hsa_circ_0129875琼脂糖电泳图及成环性鉴定测序图，其中，A为琼脂糖凝胶电泳图；B为成环性鉴定测序图。
图3为hsa_circ_0129875在地中海贫血患者(disease)、正常人(normal)外周血中的相对表达水平。
图4为hsa_circ_0129875用于地中海贫血诊断的ROC曲线图。
图5为hsa_circ_0129875联合(RBC、HGB、HCT、MCV、MCH或MCHC)用于地中海贫血诊断的ROC曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下述实验方法如无特别说明，均为常规方法，所使用的实验材料如无特别说明，均可容易地从商业公司获取。
实施例1
1.临床样本收集
外周血标本收集自2019年6月至2020年1月在广州市番禺中心医院经确诊为地中海贫血患者共302例，其中男性117例，女性185例，年龄1-60岁。
收集健康对照组外周血标本75例，其中男性48例，女性27例，年龄18-54岁，具体详细资料见表1。302例地贫患者临床检验指标见表2。所有参加者均签署知情同意书，并通过院方伦理委员会讨论。
表1.地贫患者和健康对照者一般资料
Figure BDA0002511458400000041
表2 302例地贫患者临床检验指标
Mean±SD 检测装置
RBC 5.19±0.88(×10<sup>12</sup>/L) XE-5000血液分析流水线
HGB 118.26±92.53(g/L) XE-5000血液分析流水线
HCT 35.19±6.11(％) XE-5000血液分析流水线
MCV 68.18±10.33(FL) XE-5000血液分析流水线
MCH 22.00±3.76(pg) XE-5000血液分析流水线
MCHC 319.97±16.05(g/L) XE-5000血液分析流水线
其中，RBC：红细胞(Red Blood Cell)；HGB：血红蛋白(haemoglobin)；HCT：红细胞比容(Red blood cell specific volume)；MCV：平均红细胞体积(erythrocyte meancorpuscular volume)；MCH：平均红细胞血红蛋白量(erythrocyte mean corpuscularhemoglobin)；MCHC：平均红细胞血红蛋白浓度(erythrocyte mean corpuscularhemoglobin concentration)。
2.微阵列(microarray)技术分析差异表达的circRNA
2.1外周血白细胞的分离运用红细胞胞裂解液(Solarbio，货号：R1010)，具体操作方法参照说明书。
2.2利用Trizol法从白细胞提取的总RNA，可用可见分光光度计对RNA进行定量。
2.3RNA标记
质量合格的总RNA，用Rnase富集环状RNA。富集后的circRNA经扩增后用Arraystar公司的超级RNA标记探针(Arraystar，Inc)标记。
2.4Array杂交
标记后的circRNA与Arraystar公司circRNA芯片(8*15K，Arraystar)在安捷伦分子杂交仪中65℃温育17小时，进行杂交。
2.5Array扫描
充分洗涤后，芯片用安捷伦扫描仪G2505C进行检测。
2.6用安捷伦数据处理软件获取数据。
2.7circRNA表达分析
用R语言软件进行一系列包括均一化的数据处理；
用倍数变化cutoff值或者火山图分别分析病人组和对照组中表达差异有统计学意义的circRNA。
2.8环状RNA基因芯片检测结果
病人组和正常人对照组外周血中circRNA基因芯片检测结果如图1所示。共筛选出差异表达基因524个，其中上调的基因有353个，下调的有171个。
3.RT-PCR检测
3.1引物
本发明所提供的一种circRNA，hsa_circ_0129875，是从地中海贫血患者circRNA基因芯片检测的结果中筛选出来的，以β-actin为内参基因，引物序列如表3所示：
表3基因引物序列表
Figure BDA0002511458400000051
3.2逆转录反应(RT)
3.2.1按照表4体系配制退火混合物，加无RNA酶的H2O至总体积12μL混合液在65℃水浴5分钟，冰上放置2分钟。
表4退火反应体系
成份 体积
RNA 1μg
0.5μg/μL Random(N9) 1μL
dNTPs Mix(2.5mM) 1.6μL
3.2.2按照表5体系配制RT反应液，混合后37℃恒温1分钟、移液枪轻轻吸打几次混合均匀、50℃温育60分钟，70℃温育15分钟使酶失活。cDNA置冰浴待用或-20℃保存。
表5 RT反应体系
试剂 用量
Oligo(dT) 0.5μL
Random primer 0.5μL
10mM dNTP 2.0μL
RNase inhibitor 0.5μL
5×buffer 4.0μL
M-MLV 0.5μL
总体积 8.0μL
3.3PCR反应
按照表6配制PCR反应体系，在PCR仪(Applied Biosystems)上进行PCR反应。PCR反应条件见表7。
表6 PCR反应体系
试剂 用量
cDNA(1:20稀释) 5μL
上游引物(10μM) 0.5μL
下游引物(10μM) 0.5μL
2x SYBR Green PCR Master Mix 8μL
dH<sub>2</sub>O 4μL
表7 PCR反应条件
Figure BDA0002511458400000061
4.circRNA表达水平分析
采用非配对样本t检验方法分析地中海贫血病人与正常对照外周血中cirRNA表达差异，双侧<0.05被认为有统计学意义。
5.琼脂糖凝胶电泳及连接点测序验证CircRNA的成环性
CircRNA的来源不同于线性RNA，它是由基因或基因间的外显子或内含子通过特殊的剪切方式-“索尾插接”(backsplicing)，使得3’端与5’端的碱基通过共价键结合形成环状，因此通过琼脂糖凝胶电泳实验方法，当以其反向引物进行实验时，无法在其基因组DNA中扩增出相应条带，而能在其cDNA中扩增相应条带，这是一种常用的间接证实其成环性的方法。最后将扩增产物外送上海生工测序，主要测定成环连接点附近的碱基序列，进一步证实其成环性。hsa_circ_0129875成环位点位于CG处，见图2。
6.circRNA诊断价值分析
绘制ROC曲线并计算曲线下面积AUC，来评价这个circRNA诊断地中海贫血的敏感性和特异性。AUC<0.5时，表示诊断无意义；AUC＝0.5～0.7时，表示诊断准确性较低；AUC＝0.7～0.9时，表示诊断准确性中等；AUC>0.9时，表示诊断准确性高。
7.hsa_circ_0129875在地中海贫血患者与正常对照外周血中的表达水平
在302例地中海贫血患者外周血标本及75例正常人对照外周血标本中，hsa_circ_0129875的表达水平在地中海贫血患者外周血中显著上调，P值分别为<0.01(图3)。
8.hsa_circ_0129875单独对地中海贫血诊断的价值
ROC曲线的分析结果如图4所示：hsa_circ_0129875的曲线下面积AUC为0.829，灵敏度达到0.576，特异度是0.973。
9.hsa_circ_0129875联合RBC，HGB，HCT，MCV，MCH，MCHC，两者联合对地中海贫血的诊断价值。
ROC曲线的分析结果如图5所示：
hsa_circ_0129875联合RBC计数的AUC是0.872，灵敏度和特异度分别是0.774和0.871；hsa_circ_0129875联合HGB含量的AUC是0.866，灵敏度和特异度分别是0.754和0.871；hsa_circ_0129875联合HCT的AUC是0.924，灵敏度和特异度是分别是0.869和0.935；hsa_circ_0129875联合MCV的AUC是0.954，灵敏度和特异度分别是0.905和0.968；hsa_circ_0129875联合MCH的AUC是0.954，灵敏度和特异度分别是0.944和0.935；hsa_circ_0129875联合MCHC的AUC是0.925，灵敏度和特异度分别是0.857和0.903。
综上，hsa_circ_0129875对地中海贫血均有一定的诊断价值，尤其与临床检验指标(HCT，MCV，MCH，MCHC)联合诊断的AUC，灵敏度和特异度优于单项circRNA测定，AUC曲线下面积最大，灵敏度都达到85％以上，特异度达到90％以上，是诊断地中海贫血的比较可靠的特异性生物学标志物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 广州市番禺区中心医院
<120> 一种用于地中海贫血诊断的circRNA标志物的应用
<160> 5
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 410
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> hsa_circ_0129875
<400> 1
gattattgct atgtgtggag attactacat tggtggaaga cgtttttctt cactgtcaga 60
cctaataggt tattacagtc atgtttcttg tttgcttaaa ggagaaaaat tactttaccc 120
agttgcacca ccagagccag tagaagatag aaggcgtgta cgagctattc taccttacac 180
aaaagtacca gacactgatg aaataagttt cttaaaagga gatatgttca ttgttcataa 240
tgaattagaa gatggatgga tgtgggttac aaatttaaga acagatgaac aaggccttat 300
tgttgaagac ctagtagaag aggtgggccg ggaagaagat ccacatgaag gaaaaatatg 360
gttccatggg aagatttcca aacaggaagc ttataattta ctaatgacag 410
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> hsa_circ_0129875-F
<400> 2
ggccttattg ttgaagacct 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> hsa_circ_0129875-R
<400> 3
cacacatagc aataatcctg 20
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> β-actin-F
<400> 4
gcatgggtca gaaggattcc t 21
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> β-actin-R
<400> 5
tcgtcccagt tggtgacgat 20

Claims (9)

1.用于地中海贫血诊断的circRNA标志物在制备地中海贫血诊断试剂盒中的应用，其特征在于：
所述的circRNA标志物为SEQ ID NO:1所示的hsa_circ_0129875。
2.用于地中海贫血诊断的circRNA标志物联合临床检验指标在制备地中海贫血诊断试剂盒中的应用，其特征在于：
所述的circRNA标志物为SEQ ID NO:1所示的hsa_circ_0129875；
所述的临床检验指标为HGB、RBC、HCT、MCV、MCH和MCHC中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
所述的临床检验指标为HCT、MCV、MCH和MCHC中的至少一种。
4.权利要求1中所述的circRNA标志物的引物对在制备地中海贫血诊断试剂盒中的应用，其特征在于：
所述的circRNA标志物的引物对为针对hsa_circ_0129875的特异性引物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：
所述的针对hsa_circ_0129875的特异性引物，包括如SEQ ID No:2所示的上游引物，如SEQ ID No:3所示的下游引物。
6.权利要求4或5中所述的circRNA标志物的引物对以及权利要求2或3中所述的临床检验指标的检测装置在制备地中海贫血诊断试剂盒中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：
所述的临床检验指标的检测装置为全自动血球分析仪。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：
所述的临床检验指标的检测装置为XE-5000血液分析仪。
9.根据权利要求1～8任一项所述的应用，其特征在于：
所述的地中海贫血是指早期的地中海贫血。
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