CN111557941A - Plod2的小分子抑制剂米诺地尔在肿瘤治疗中的应用 - Google Patents

Plod2的小分子抑制剂米诺地尔在肿瘤治疗中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供PLOD2的小分子抑制剂米诺地尔在肿瘤治疗中的应用，所述的米诺地尔化学名为6‑(1‑哌啶基)‑2,4‑嘧啶二胺,3‑氧化物。具体涉及小分子抑制剂米诺地尔的第二适应症——通过抑制PLOD2对结直肠癌起到治疗作用。本发明中首先使用蛋白质组学对比，确定了结直肠癌高表达蛋白PLOD2。发现部分敲除编码PLOD2的碱基后，结直肠癌细胞增殖、迁移和侵袭能力下降，提出PLOD2作为结直肠癌治疗靶点的可能。本发明使用PLOD2蛋白的抑制剂米诺地尔，用于抑制结直肠癌细胞系中PLOD2，实现肿瘤细胞恶性能力下降，并且在小鼠模型上验证米诺地尔可以抑制PLOD2高表达的肠癌异种移植肿瘤的生长。

Description

PLOD2的小分子抑制剂米诺地尔在肿瘤治疗中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及PLOD2的小分子抑制剂米诺地尔在肿瘤治疗中的应用，是PLOD2的小分子抑制剂米诺地尔在制备肿瘤治疗药物中的应用。所述小分子抑制剂米诺地尔的第二适应症发现——通过发现抑制PLOD2对结直肠癌起到潜在治疗作用。
背景技术
结直肠癌是临床最常见的消化道恶性肿瘤，发病率和病死率均居全球前三位。目前外科手术仍然是结直肠癌治疗最重要、最有效的手段，放疗和化疗作为传统治疗方法仍然是结直肠癌的重要组成部分。与此同时，靶向治疗和免疫治疗等新治疗手段得到了越来越多的研究与应用。对于失去手术机会的晚期结直肠癌，而由于肿瘤异质性和耐药性等原因，很多患者缺乏合适的药物或多线耐药，并没有很好的疗效。开发小分子抑制剂治疗，仍然是结直肠癌治疗的重要一步。
PLOD2(procollagen-lysine,2-oxoglutarate 5-dioxygenase 2，前胶原赖氨酸，2-氧戊二酸5-双加氧酶2)是PLOD家族一员。PLOD家族在胶原蛋白的交联和沉积中起着重要的作用，与纤维化和癌症有关。PLOD2是一种功能性的酶,位于细胞质的粗面内质网，参与胶原蛋白的翻译后修饰，主要功能是催化胶原蛋白端肽区赖氨酸残基羟基化。发生赖氨酸羟基化的胶原蛋白在分泌出细胞外后可相互交联形成稳定结构的羟赖氨酸吡啶链，相反，未发生羟基化的胶原蛋白所形成的纤维交联不稳定，容易降解。当细胞内PLOD2表达明显升高时,由于羟赖氨酸吡啶链生成增加,将导致胶原纤维过度沉积。许多研究已经报道了以PLOD2为代表的细胞外基质相关蛋白促进了肿瘤转移中胶原的形成，并提供了肿瘤转移的“高速公路”效应。有研究显示，在正常小鼠结肠中，未检测到PLOD2及其家族表达，而在原发性结直肠癌中，PLOD2升高。
米诺地尔，化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺,3-氧化物，为白色或类白色结晶性粉末。起初作为降血压药物，用于顽固性、原发性或肾性高血压，在临床上应用并不广泛。目前在临床上，以溶剂制剂形式，主要运用于预防和治疗雄激素源性脱发。米诺地尔进入毛囊后，会和一部分硫酸根离子结合成硫酸盐，发挥生发作用。研究表明，米诺地尔可通过抑制PLOD2，在动物水平被证明对实体瘤的发展和转移有一定抑制作用，如宫颈癌和肉瘤。
目前尚无PLOD2抑制在结直肠癌中作为治疗靶点，或米诺地尔可运用于结直肠癌治疗的报道。
发明内容
本发明的目的是提供PLOD2的小分子抑制剂米诺地尔在制备肿瘤治疗药物中的应用。所述的米诺地尔化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺,3-氧化物，其化学结构式为：
Figure BDA0002539313440000021
所述肿瘤为结直肠癌。
本发明通过抑制PLOD2蛋白的表达来抑制肿瘤的增殖、迁移和侵袭。1mM浓度达到体外肿瘤的抑制效果，3mg/kg浓度到达体内肿瘤的抑制效果。
本发明使用免疫印迹法和组织芯片，提供了结直肠癌与正常组织中PLOD2表达情况，本发明提供结直肠癌与正常结直肠组织的蛋白谱图，并找到其差异蛋白组，显示PLOD2是其中差异最显著的，在结直肠癌组织中显著高表达。
本发明构建了两株PLOD2敲除的结直肠癌细胞系，检测了其增殖、迁移和侵袭能力的变化，证明PLOD2的抑制有治疗结直肠癌的潜在价值。
本发明使用PLOD2的抑制剂米诺地尔，在细胞和动物实验明确了对结直肠癌的增殖抑制效果，为结直肠癌靶向治疗提供可能。
本发明中首先使用了结直肠癌组织和正常肠粘膜组织的蛋白质组学对比，找到了PLOD2作为结直肠癌的高表达蛋白。使用PLOD2敲除细胞系和动物实验发现PLOD2敲除后，结直肠癌细胞系的增殖、迁移和侵袭能力下降，提出PLOD2作为结直肠癌治疗靶点的可能。其次，本发明使用了PLOD2蛋白的抑制剂米诺地尔，用于抑制结直肠癌细胞系中PLOD2表达，并实现了肿瘤细胞恶性能力下降的作用，并且在动物水平验证了米诺地尔可以抑制PLOD2高表达的肠癌异种移植模型小鼠肿瘤的生长。本发明为结直肠癌靶向治疗提供依据。
附图说明
图1是正常结直肠组织(N)与结直肠癌组织(C)蛋白质组学差异的火山图。其中C/N升高和降低，cutoff：Fold change＞2，Adjusted p value＜0.05，共164个升高蛋白和15个降低蛋白。
图2是免疫印迹法(a)和组织芯片(b)验证正常结直肠组织和结直肠癌组织中PLOD2的蛋白表达结果。
图3是免疫印迹法检测结直肠癌细胞株中PLOD2表达(a)，挑选结直肠癌细胞系HCT116和HT-29进行PLOD2敲除后，通过测序(b)和免疫印迹法(c)进行验证。
图4是米诺地尔在体外可抑制结直肠癌细胞PLOD2表达。
图5是a:CCK8实验(n＝3)、b:克隆形成实验、c:Transwell迁移实验和d:Transwell侵袭实验结果。
图6是裸鼠皮下成瘤实验,其中a:裸鼠皮下瘤抑制实验，b:人源肿瘤异种移植模型(patient-derived xenograft，PDX)裸鼠实验。
具体实施方式
本发明结合实施例和附图，对本发明作进一步描述，但本发明的实施并不仅限于此。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照常规条件，如医学生物化学与分子生物学实验教程，2011年版，高等教育出版社中所述的条件。
实施例1正常结直肠组织和结直肠癌组织的蛋白质组学差异
1、样本收集
收集20例正常结直肠组织和30例结直肠癌组织的石蜡包埋组织标本(FFPE)，并通过了浙江大学医学院附属第二医院(中国浙江省)机构伦理委员会的批准(SYXK2018-0012)。
2、样本制备及检测
50例FFPE标本分别取2个生物重复。对FFPE组织进行脱蜡和去交联，然后用基于循环压力技术(PCT)进行组织裂解。还原和烷基化后，依次在Barocycler(PressureBioSciences.Inc,USA)中用lysC酶、胰蛋白酶(Hualishi Scientific,中国)消化样本蛋白质。用Sep-Pak Vac 1cc(50mg)C18柱(Waters,MA,USA)对酸化的肽脱盐并干燥得到纯化的肽，复溶在MS缓冲液中后，稀释成0.5ug/ul，，用于样本检测。
基于非数据依赖型采集模式质谱(Data Independent Acquisition,DIA)方法，在Thermo Q ExactiveTMHF上分析馏分中每1.0μg的肽段。将原始数据转换为mzXML格式，并使用OpenSWATH(2017年9月26日版本2.0.0)针对我们建立的人结肠直肠组织蛋白文库进行搜索。
3、使用R语言进行火山图绘制，寻找正常结直肠组织和结直肠癌组织中差异表达的蛋白。
结果表明：正常结直肠组织和结直肠癌组织在蛋白质组学层面存在较大差异，其中PLOD2在结直肠癌组织中显著升高(如图1，Fold change＝11.3，Adjusted p value＝0.001)。
实施例2结直肠癌与正常组织中PLOD2表达验证
1、使用免疫印迹法(WB)验证PLOD2表达
取用4对新鲜组织标本(结直肠癌及其阴性切缘组织)获取蛋白质。对40ug蛋白质样品进行电泳分离，并使用10％SDS-聚丙烯酰胺凝胶通过凝胶电泳进行分离，并转移至聚偏二氟乙烯膜(Bio-Rad)，然后用小鼠抗PLOD2抗体(1：2000，Invitrogen，MA5-26585)和小鼠抗GAPDH抗体(1：2000，Invitrogen，MA5-15738)进行检测。
2、使用组织芯片验证PLOD2表达
组织微阵列(TMA)由79例正常结肠和119例结直肠癌组织样本组成。组织样本的使用符合国家和机构道德规范。使用针对PLOD2的抗体(小鼠单克隆抗体，1：150，MA5-26585，Invitrogen，US)对TMA进行染色，根据阳性上皮细胞核分布在三类上的频率分析染色：阴性/低度阳性(<25％)，中度阳性(25-50％)和强阳性(>50％)，使用卡方检验对正常结肠和结直肠癌阳性数量进行组间差异分析。
结果表明：通过WB验证，在四对结直肠癌病人的癌和切缘冰冻组织中得到验证(如图2中a)；TMA结果，正常结肠中有68个样本为PLOD2阴性/低度阳性，8个样本中度阳性，只有3个样本强阳性，而结直肠癌组中25个样本PLOD2阴性/低度阳性，38个样本中度阳性，有55个样本强阳性，两组间差异显著(p<0.001)(如图2中b)。
实施例3构建PLOD2敲除的结直肠癌细胞系
1、细胞株挑选
人CRC细胞系SW620(CCL-227，LOT：61886714)和SW480(CCL-228，LOT：63424079)购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。HCT116，HT-29，LoVo和RKO获自中国科学院(中国上海)细胞库。并通过短串联重复标记鉴定所有细胞系。在推荐的ATCC中，在含有10％胎牛血清(Gibco)，补充有100IU/ml青霉素钠和100mg/ml链霉素的ATCC的推荐的合适的培养基中培养以上细胞系。提取细胞蛋白质，同上述方法用Western Blot检测PLOD2表达(如图3中a)。
2、构建PLOD2敲除的结直肠癌细胞系HCT116和HT-29CRISPR-Cas9系统(Invitrogen，Cat：A36496)，一种稳定的核糖核蛋白(RNP)转导复合物，包括Cas9蛋白和指导RNA(gRNA。目标DNA序列：CTATGCTGATCAAGATGATC；(Protospacer Adjacent Motif)PAM序列：TGG；目标基因座：Chr.3：146121131-146121153(ID：CRISPR809356_SGM，Invitrogen)用于构建PLOD2-敲除细胞系。挑选单克隆PLOD2基因敲除细胞系，并通过测序和WB进行验证。
结果表明：6株结直肠癌细胞系均表达PLOD2，其中HCT116和HT-29为高表达细胞株(如图3中a)，使用CRISPR-Cas9系统转染及单克隆挑选，经测序(如图3中b)和WB(如图3中c)验证，得到PLOD2敲除的HCT116和HT-29细胞株。
实施例4米诺地尔在体外可抑制结直肠癌细胞PLOD2表达。
将HCT116和HT-29及其PLOD2敲除的细胞系，进行药物培养实验。HCT116和HT-29细胞，分别用含0.5mmol/L或1.0mmol/L米诺地尔的RPMI-1640完全培养基(对照组使用PBS+完全培养基)处理24、48、96小时，每24小时更换含药培养基。对应的PLOD2敲除细胞系在相同条件下，使用PBS+完全培养基培养基，进行培养，同步更换PBS+完全培养基培养基。
收集细胞蛋白，使用WB对各组细胞的PLOD2表达进行检测。
结果表明：米诺地尔对在体外可抑制结直肠癌细胞PLOD2表达，且存在一定的时间和浓度依赖(如图4)。
实施例5检测PLOD2敲除或米诺地尔作用下HCT116和HT-29细胞的增殖、侵袭、迁移能力
1、细胞增殖毒性测试CCK8增殖实验
取生长状态良好的对数生长期细胞，按4×103/mL接种与96孔板中，分别为HCT116+正常完全培养基、HCT116+1.0mmol/L米诺地尔的完全培养基，和HCT116-PLOD2-KO+正常完全培养基，HT-29细胞设置相同，每组设置3个复孔，置于培养箱中培养。分别于24h、48h、72h，96h和120h后，每孔加入10ul CCK-8，充分混匀后置于培养箱中孵育2.5h，用酶标仪测波长为450nm的吸光光度值，取实验结果的平均值作为最终实验结果，并绘制生长曲线。
2、克隆形成实验
进行细胞集落形成实验以反映锚定非依赖性细胞的生长。将大约1000个细胞接种在6孔板中，分组同上述，并在37℃下孵育2周。然后将细胞固定在4％(v/v)多聚甲醛中，并用结晶紫染色。
3、细胞迁移侵袭试验技术Transwell实验
将Transwell小室放入培养板中，小室内称上室，培养板内称下室，上室内盛装上层培养液，下室内盛装下层培养液，上下层培养液以聚碳酸酯膜相隔(侵袭实验中添加Matrigel胶层)。将细胞种在上室内，由于聚碳酸酯膜有通透性，下层培养液中的成分可以影响到上室内的细胞，从而可以研究下层培养液中的成分对细胞生长、运动等的影响。
取对数生长期的肿瘤细胞，分组同前，以无血清培养液调整细胞数为5×105细胞/mL，取100ul细胞接种于Transwell上室内。下室加入含15％FBS的培养液500ul，37℃、5％CO2培养24h(侵袭实验中培养72h)后，将滤膜上层的细胞用棉签抹去，滤膜以甲醇固定5min。用结晶紫染色15min。50倍和200倍光镜下观察。
结果表明：PLOD2敲除或米诺地尔作用下HCT116和HT-29细胞的增殖、迁移和侵袭能力明显减弱(如图5的a、b、c、d)。
实施例6成瘤小鼠实验
1、抑制裸鼠成瘤实验
对于皮下模型：将小鼠随机分为以下三组(每组六只小鼠)：(1)对照：HCT116-NC或HT29-NC+PBS200μl(腹腔注射)；(2)HCT116-NC或HT29-NC+米诺地尔(3mg/kg，腹腔注射)。(3)HCT116-PLOD2-KO或HT-29-PLOD2-KO+PBS200μl(腹腔注射)。将1×106HCT116或HT29细胞及对应PLOD2敲除皮下注射到每只小鼠中。3-5天后出现肿瘤，隔天监测一次，每隔一天腹腔注射PBS或3mg/kg米诺地尔10次，治疗皮下结直肠癌肿瘤的小鼠，30天后对动物实施安乐死并切除肿瘤。用相机拍照存证后，将肿瘤放入固定液中。
2、人源肿瘤异种移植模型PDX成瘤实验
使用PLOD2高表达肠癌患者和PLOD2低表达肠癌患者的肿瘤组织，构建PDX小鼠模型。将新鲜的肿瘤组织置于完全培养基中切成薄片(约2mm3)，然后皮下植入4至5周龄裸鼠的腹侧。在肿瘤体积达到50-100mm 3后，隔天腹腔注射米诺地尔(3mg/kg)或PBS作为对照组。30天后，通过过量戊巴比妥处死小鼠。
结果表明：PLOD2敲除或者米诺地尔作用的肿瘤细胞移植瘤生长慢(如图6的a)。PLOD2高表达肠癌PDX小鼠，较PLOD2低表达的PDX小鼠，在米诺地尔作用下的肿瘤体积更小(如图6的b)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
序列表
<110> 浙江大学
西湖大学
<120> PLOD2的小分子抑制剂米诺地尔在肿瘤治疗中的应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 根据人结肠癌细胞系设计的CRISPR-Cas9系统中指导RNA的目标DNA序列(人工序列Unknown)
<400> 1
ctatgctgat caagatgatc 20
<210> 2
<211> 3
<212> DNA
<213> 根据人结肠癌细胞系设计的CRISPR-Cas9系统中指导RNA的PAM序列(人工序列Unknown)
<400> 2
tgg 3

Claims (3)

1.PLOD2的小分子抑制剂米诺地尔在制备肿瘤治疗药物中的应用，所述的米诺地尔化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺,3-氧化物，其化学结构式为：
Figure FDA0002539313430000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗是通过抑制PLOD2蛋白的表达来抑制肿瘤的增殖、迁移和侵袭。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤是结直肠癌。
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