CN111526883A - 增强代谢解毒系统的方法和组合物 - Google Patents

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V·R·康达
S·埃利森
W·高
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Abstract

解毒系统可以包括有效量的益生菌组分和纤维组分，结合循环增强组分、高蛋白膳食替代组分或两者。与在有效给药方案中给予解毒系统之前的基线水平相比，解毒系统在对象中增加泌尿重金属排泄、降低粪便连蛋白水平、降低粪便钙防卫蛋白水平、降低血清脂多糖结合蛋白(LBP)水平、增加唾液亚硝酸盐水平和血清精氨酸水平中的至少一种、或其组合。

Description

增强代谢解毒系统的方法和组合物
技术领域
本申请要求2017年11月3日提交的美国临时申请号62/581,567(通过引用并入本文)的权益。
背景技术
针对多数人群实施解毒程序仍然具有挑战性，并且很大程度上没有根据。个体遭受缺乏关于生活方式医疗程序和营养解毒程序的安全性、耐受性和可接受性的信息。共识仍然是补充剂不能进一步激活人体的系统，以消除正常对象或肠道功能受损的对象的体内或环境毒素。
附图说明
通过下面的详细描述并结合附图(一起示例技术性实施方式)，本技术的特征和优点将变得显而易见。应理解，附图仅描绘示例性的实施方式，因此不应视为对范围的限制。
图1是人类肠(gut)中氮途径的图示；
图2示意性地显示了从亚硝酸盐产生一氧化氮的双重酶促途径和非酶促途径；
图3是显示实施例中对象选择和布置的流程图；
图4A是显示在针对N＝38个对象的4周试验中，36项简表健康调查(36-Item ShortForm Health Survey)(SF36)的8个类别的平均评分±95％置信区间的图。*P<0.05；**P<0.01；
图4B以图形显示在针对N＝38个对象的4周试验中，医学筛查问卷(MedicalScreening Questionnaire)的15个方面(domains)的平均评分±95％置信区间。*P<0.05；**P<0.01；
图5是显示在研究的第1、2和4周期间，脂多糖结合蛋白水平从基线的平均％变化±95％置信区间的图；
图6A是示例在研究的第1、2和4周期间，粪便连蛋白水平的中值±95％置信区间的图；
图6B是示例在研究的第1、2和4周期间，粪便钙防卫蛋白水平的中值±95％置信区间的图；
图6C是示例在研究的第1、2和4周期间，每周平均排粪频率的中值±95％置信区间的图；和
图6D是示例在研究的第1、2和4周期间，首次排粪和每日平均排粪的每周平均布里斯托粪便评分(Bristol Stool Score)的中值±95％置信区间的图。
图7是在进行的开放标记的临床试验中对象选择并随机分配成InForm1.1饮食(A组，Arm A)和InForm1.1程序(B组，Arm B)中的示意图；
图8A以图形方式描绘了在InForm1.1临床试验的13周内，A组和B组对象的体重减轻从基线的中值％变化；
图8B以图形方式显示了在InForm1.1临床试验的13周内，实现5％体重减轻的A组和B组对象％；
图9以图形方式描绘了在InForm1.1临床试验的13周内，A组和B组对象的脂肪质量减轻从基线的中值％变化；
图10以图形方式描绘了在InForm 1.1临床试验的13周内，A组和B组对象的唾液亚硝酸盐从基线的中值％变化；
图11以图形方式描绘了在临床试验中A组和B组对象在第0周、第10周和第14周临床访问时平均早晨血浆硝酸盐浓度；
图12是在意向治疗(intent-to-treat)和改善的意向治疗的基础上，在InForm1.1和InFrom1.2临床试验中布置对象的示意图；
图13A以图形方式描绘了在13周中，基于意向治疗分析的InForm 1.1临床试验、InForm1.2临床试验和对照的对象的体重减轻从基线的中值％变化；
图13B以图形方式描绘了在13周中，基于意向治疗分析的InForm 1.1临床试验、InForm1.2临床试验和对照的对象的脂肪减轻从基线的中值％变化；
图14A以图形方式描绘了根据意向治疗分析确定的总体实现5％体重减轻的对象的数量；
图14B以图形方式描绘了根据意向治疗分析确定的总体实现10％体重减轻的对象的数量；
图15A以图形方式描绘了在13周中，基于改善的意向治疗分析，在InForm 1.1临床试验、Inform 1.2临床试验和对照的对象的体重减轻从基线的中值％变化；
图15B以图形方式描绘了在13周中，基于改善的意向治疗分析，在InForm 1.1临床试验、Inform 1.2临床试验和对照的对象的脂肪减轻从基线的中值％变化；
图16A以图形方式描绘了根据改善的意向治疗分析确定的总体实现5％体重减轻的对象的数量；和
图16B以图形方式描绘了根据改善的意向治疗分析确定的总体实现10％体重减轻的对象的数量。
图17以图形方式描绘了与实例竞争系统和方法相比，使用公开的系统和方法的对象的每周的体重减轻。
具体实施方式
在公开和描述技术性实施方式之前，应理解，不意图限制本文公开的特定结构、处理步骤或材料，但是还包括相关领域的普通技术人员将承认的其等同物。还应理解，本文采用的术语仅用于描述特定实例，而不意图是限制性的。不同附图中的相同附图标记表示相同的要素。为了清楚地示例步骤和操作，提供了流程图和过程中提供的数字，并且不一定指示特定的次序或顺序。除非另外限定，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员的普遍理解相同的含义。除非上下文另外明确指出，否则在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数指代物，反之亦然。
如在本书面描述中所用，除非内容另有明确指示，否则单数形式“一”、“一个/种”和“该/所述”还具体包括对复数指代物的明确支持。例如，“赋形剂”为一种或多种赋形剂提供支持。
如本文所用，术语“约”指代偏离的程度。其意为大约、在方面内、大致(roughly)或周围。当术语“约”与数值或范围结合使用时，其通过将边界扩展至稍在所列的数值以上或以下(以上或以下1、2、3、4或5个数字单位)来修改此数值或范围。应理解，在本说明书中还为准确的数值或参数本身提供了对与术语“约”结合使用的数值或其它参数的支持，如同没用使用“约”一样。
浓度、数量和其它数值数据可以在本文中以范围格式表达或呈现。应理解，这种范围格式仅是为了方便和间接而使用，因此应灵活地解释为不仅包括明确陈述为范围的限值或端点的数值，而且包括所有个体数值和/或包括在此范围内的子范围，如同每个数值(包括分数)和子范围被明确列举。作为示例，“约1至约5”的数值范围应被解释为不仅包括约1至约5的明确列举的值，而且包括指示范围内的个体值和子范围。因此，包括在此数值范围内的为各体值，如2、2.6、3、3.8和4以及子范围，如1-3、2-4和3-5等，以及分别为1、2、3、4和5。
如本文所用，“包含”、“包括”、“含有”和“具有”等可以具有美国专利法赋予它们的含义，并且可以意为“包括(includes、including)”等，并且通常被解释为开放式术语。术语“由……组成(consisting of或consists of)”为封闭式术语，并且仅包括结合这些术语列出的组分、结构、步骤等，以及根据美国专利法的术语。“基本上由……组成(Consistingessentially of或consists essentially of)”具有美国专利法通常赋予它们的含义。具体地，这些术语通常是封闭式术语，除了允许包括不实质性影响连接使用的项目(一个或多个)的基本和新颖特性或功能的另外的项目、材料、组分、步骤或要素。例如，存在于组合物中但不影响组合物的性质或特性的痕量要素如果存在于“基本上由语言组成”的情况下，则将是允许的，即使没有在遵循此术语的项目清单中明确陈述。当在书面描述中使用开放式术语(如“包含”或“包括”)时，将理解，也应直接支持“基本上由语言组成”以及“由语言组成”，如同明确指示一样，反之亦然。
如本文所用，“解毒”指代吸收、分布、代谢或消除过程的正向调节，以减弱可能不利地影响肠完整性、抗氧化状态、免疫功能、神经系统或细胞信号传导的任何生物或化学实体的不利作用。
如本文所用，“肠功能平衡”或“肠完整性”或“肠通畅性”指代维持肠上皮中细胞与细胞间的接触。
如本文所用，“浓缩物”指代源自在浓缩过程中不包括使用任何溶剂的组分的干燥粉末。
如本文所用，“心脏代谢相关的病理”或“心脏代谢危险因素”指代增加与心血管机能障碍相关的那些病理的风险的任何疾病或状况。这可以由于减少NO的局部产生和增加相同部位的髓过氧化物酶活性的组合而产生。这种疾病或状况的非限制性实例包括但不限于心绞痛、动脉斑块堆积(arterial plaque buildup)、深部静脉血栓形成、痴呆、糖尿病(1型、2型和3型)、糖尿病足障碍(diabetic foot disorders)、葡萄糖、胰岛素或HOMA评分升高、hs-CRP升高(水平高于1.0pmol/L)、髓过氧化物酶升高(水平高于350pmol/L)、内皮机能障碍、勃起机能障碍、纤维蛋白原水平高于370pmol/L、HDL调节、心脏病发作、心力衰竭、高血压前期(pre-hypertension)(血压(BP)为约120-139/约80-89)或高血压(BP≥约140/90)、脂蛋白相关磷脂酶A2(LpPLA2水平高于200pmol/L)、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成(monocyte-mediated arterial plaque formation)、LDL的氧化、牙周疾病、外周动脉疾病、血小板粘性(platelet stickiness)、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、肺动脉高血压、肾衰竭、血清低密度脂蛋白(LDL)大于150mg/dL、血清甘油三酯大于150mg/dL、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风和血管炎。
术语“剂量单位”应理解为意为这样的单一剂量(即单剂量)：能够被给予对象或患者，并且可以容易地处理和包装、保持为包含活性成分本身或其与固体或液体药用载体物质的混合物的物理和化学稳定的单位剂量。剂量可以是但不限于口服、鼻、肠内、肠胃外、经皮、跨粘膜、直肠、眼科、阴道等。
术语“提取物”指代使用溶剂(例如，乙醇、水、蒸汽、过热水、甲醇、己烷、氯仿液体、液体CO2、液体N2、丙烷、超临界CO2等或其任何组合)制备的那些物质。如本文所用，提取物可以指代液体形式的提取物，或者可以指代从对液体形式的进一步加工而获得的产品，如干燥粉末或其它固体形式。提取物可以采取多种形式，包括但不限于：固体、液体、颗粒、切碎物、馏出物等，并且可以通过多种计划或方案(如切碎、研磨、粉碎、蒸煮、蒸汽、浸泡、浸渍、注入、施加气体等)进行，并且可以采用任何合适的试剂，如水、酒精、蒸汽或其它有机材料。提取物通常具有给定纯度％，并且可以相对高纯度。在一些实施方式中，提取物可以是由来源的特定部分(如植物的果皮、果肉、叶、花、果实等)制成的植物提取物，或者可以由整个来源制成。在一些方面，提取物可以包括一种或多种活性级分或活性剂。在一些提取物中，麦芽糖糊精可以作为载体添加。在一些方面，提取物的纯度可以由提取过程或方案控制，或者可以是提取过程或方案的函数。
如本文所用，“制剂”和“组合物”可以互换使用，并且指代至少两种成分的组合。在一些实施方式中，当向对象给予时，至少一种成分可以是活性剂或以其它方式具有发挥生理活性的性质。
如本文所用，“浓度、分泌或生物合成的增加或减少”意为参考化合物的量、浓度、分泌率或生物合成量的可观或可测量的增加或减少(例如至少2％、3％、5％等)。
如本文所用，“线性作用”或“剂量-响应”指代在剂量-响应曲线上由相互作用物质的所有浓度产生的分泌或生物合成的线性增加或减少。例如，在低浓度下抑制，然后抑制失败或在较高浓度下分泌增加表示缺乏线性抑制作用。
如本文所用，“更有效的”、“更有效地”等用于描述由化合物或制剂引发的相对生物学响应，其中由一种制剂引发的响应大于每单位时间(例如更快)或每单位剂量(例如mg/kg体重)。
如本文所用，术语“程序性补充剂”指代以足以有效提供添加至营养合理的卡路里受限饮食中的营养和卡路里值的量和种类组装的营养或饮食补充成分的组合。在一个实例中，膳食替代制剂(meal replacement formulation)可以被设计成提供每份量最少约180卡路里、5g脂肪、16g碳水化合物、3至5g纤维和20g蛋白质以及其它任选的化合物，如抗坏血酸、生物素、小球藻/普通小球藻(Chlorella vulgaris)、烟酸铬、柠檬酸铜、D-泛酸钙、氰钴胺、亚麻子/亚麻(Linum usitatissimum)、叶酸、低聚果糖(fructooligosaccharide)(纤维)、氧化镁、柠檬酸锰、麦芽糖糊精、中链甘油三酯、天然香夹兰香料、烟酰胺、柠檬酸钾碘化钾、核黄素、甘蔗(甘蔗(Saccharum officinarum))、二水合钼酸钠、硒酸(硒)钠、大豆分离蛋白(soy protein isolate)、甜叶菊叶提取物/甜叶菊(Stevia rebaudiana)、硫胺素HCl、磷酸三钙、维生素A棕榈酸酯、维生素D3、黄原胶、柠檬酸锌、纤维素胶、瓜尔豆胶、盐酸吡哆醇、盐、维生素E生育酚等。
如本文所用，“药学上可接受的”总体上指代适合与活性剂或活性成分一起给予对象的材料。例如，“药学上可接受的载体”可以是可以适当地与活性剂组合以提供适合给予对象的组合物或制剂的任何物质或材料。用在或用于制备给予对象的制剂或组合物的赋形剂、稀释剂和其它成分可以与此术语一起使用。
如本文所用，“相当于每天至少5,000步的体育活动”指代由个体进行的燃烧大量卡路里的任何体育活动，该卡路里近似相当于如果同一个体在一个24小时时间段内步行至少5,000步燃烧的卡路里的量。作为一般实例，这种量可以是最少250卡路里。体育活动的实例可以包括但不限于慢跑、跳舞、清洁、举重、游泳、骑车、远足、爬楼梯、有氧运动等。
如本文所用，术语“主要治疗剂”表示治疗剂在组合物中的存在量大于提取物的总结合量，从而在组合物中提供联合或协同作用。
术语“预防”及其变体指代针对特定的不期望的生理状况预防。预防可以是部分的或完全的。部分预防可以导致生理状况的延迟发作。本领域技术人员将认识到延迟生理状况发作的期望性，并且将知道将本发明的组合物给予处于某些生理状况危险中的对象以延迟那些状况的发作。例如，本领域技术人员将认识到，肥胖对象处于诸如糖尿病和冠状动脉疾病的状况的升高风险中。因此，本领域技术人员可以给予组合物以增加肥胖对象的胰岛素敏感性，进而可以完全预防或延迟糖尿病或血脂异常的发作。
术语“对象(subject、subjects)”、“需要其的对象”和“个体”包括人类以及非人类对象。将理解，向其给予本发明的化合物的对象不必遭受特定的创伤状态。实际上，本发明的化合物可以预防性地给予。术语“对象”、“需要其的对象”和“个体”在本文中可以互换使用。
如本文所用，当提及材料的数量或量或其特定特性使用时，“基本上的”或“基本上地”指代足以提供该材料或特性旨在提供的效果的量。在一些情况下，允许的准确偏差程度取决于具体的上下文。类似地，“基本上不含”等指代组合物中缺乏鉴定的要素或剂。特别地，被鉴定为“基本上不含”的要素完全不存在于组合物中，或者仅以足够小的量被包含以不对组合物具有可测量的影响。
如本文所用，术语“溶剂”指代气态或液态(包括水或有机性质)的液体，其具有从植物产品中提取固体物质的必要特性。溶剂的实例将包括但不限于水、蒸汽、过热水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷、氯仿、液态CO2、液态N2、丙烷或这些材料的任何组合。
活性成分的短语“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效率(一种或多种)”指代活性成分的无毒但足够的量或递送速率，以在治疗成分正在递送的疾病或状况中达到治疗结果。应理解，各种生物学因素可能影响物质执行其预定任务的能力。因此，“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效率(一种或多种)”在一些情况下可能取决于这些生物学因素。进一步，尽管可以由医师或其他合格的医疗人员使用本领域中已知的评估来测量治疗效果的实现，但是应认识到，个体差异和对治疗的响应可以使治疗效果的实现成为主观决定。治疗有效量或递送速率的确定完全在药物科学和医学领域的普通技术人员的范围内。
如本文所用，“治疗有效时间窗(therapeutically effective time window)”意为其中向需要其的对象给予本发明的化合物减少或消除有害作用或症状的时间间隔。在优选的实施方式中，本发明的化合物在有害作用或症状附近给予。
如本文所用，以及如本领域所理解，术语“治疗(treat、treating、或treatment)”意为在对象中获得有益或期望的生理结果的方法，包括但不限于在治疗的对象中的临床结果，并且可以涵盖治疗、治标和/或预防用途。例如，有益的或期望的结果可以包括但不限于减轻或改善一种或多种状况的体征或症状、减少疾病程度、稳定(即不恶化)疾病或状况的状态、延迟或减慢疾病进展、改善或缓和疾病状态、减少疾病复发以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。作为具体实例，在生理状态为肥胖的情况下，例如，术语“治疗”可以指代减少对象的体脂质量、改善体重或改善体脂比率。与未接受治疗的预期存活期相比，“治疗”也可以意为延长存活期，并且可以预防。这种预防性治疗也可以称为疾病或状况的预防(prevention)或预防(prophylaxis)。预防可以是部分的或完全的。部分预防可能导致生理状况的发作延迟。本领域技术人员将认识到治疗可以但不一定总是包括缓解或治愈。
如本文所用，向对象“给予”化合物、组分或剂指代以由于给药而向对象提供积极的生理或健康益处的某种方式向对象给予化合物、组分或剂。已知多种具体的给药途径，如口服、肠内、经皮、跨粘膜、肠胃外、静脉内和注射给药。
如本文所用，“共同给予(coadminster、coadministration和coadministering)”指代以允许活性剂、化合物、组分、提取物、补充剂等对对象具有伴随或重叠的生理作用的方式给予两种或更多种活性剂、化合物、组分、提取物、补充剂等。因此，共同给予包括同时或在相对于彼此的时间内向对象给予多种剂，其允许每种剂的生理或体内作用或结果以同时或重叠方式发生。
如本文所用，“化合物”可以通过其化学结构、化学名称或通用名称来鉴定。当化学结构、化学名称或通用名称冲突时，由化学结构确定化合物的身份。本文所述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以立体异构体(如双键异构体(即，几何异构体)、对应异构体或非对应异构体)存在。因此，本文所描绘的化学结构涵盖示例或鉴定的化合物的所有可能的对应异构体和立体异构体，包括立体异构体纯形式(例如，几何纯、对应异构体纯或非对应异构体纯的)和对应异构体和立体异构体混合物。对应异构体和立体异构体混合物可以使用技术人员公知的分离技术或手性合成技术分解成其组分对应异构体或立体异构体。化合物可以若干互变异构形式(包括烯醇形式、酮形式及其混合物)存在。因此，化学结构涵盖示例或鉴定的化合物的所有可能的互变异构形式。所描述的化合物还涵盖同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子质量与自然界中常规发现的原子质量不同。可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式和N-氧化物)存在。总体上，化合物可以是水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。还考虑了化合物的同类物、类似物、水解产物、代谢产物和前体或前体药物。总体上，所有物理形式对于本文预期的用途是等同的，并且旨在本公开的范围内。
比较性术语(如“更有效地”、“大于”、“改善的”、“增强的”和类似术语)可以用于陈述制剂或过程中获得的结果或存在的性质，其比进行比较的东西具有可测量的更好或更积极的结果。例如，当提及对象的健康改善时，可以在进行改善对象的健康的活动之前，与对象的健康进行比较。
在下文中详细参考具体技术实施方式。尽管将结合这种实施方式来描述该技术，但是将理解，其不旨在限制所公开的技术。相反，其意图覆盖可以包括在由所附权利要求书限定的技术的精神和范围内的替代方案、修改和等同物。在下面的描述中，阐述了许多具体细节以提供对本技术的透彻理解。可以在没有这些具体细节中的一些或所有的情况下实践本技术。在一些情况下，尚未详细描述公知的处理操作，以免不必要地使本技术模糊。
针对多数人群实施解毒程序仍然具有挑战性，并且很大程度上没有根据。个体遭受缺乏关于生活方式医疗程序和营养解毒程序的安全性、耐受性和可接受性的信息。共识一直是在正常对象或肠功能受损的对象中补充剂不能进一步解毒。
然而，如本文所述，包括例如有效比率的具体益生菌菌株、硝酸盐和纤维的某些解毒系统可以通过增强的解毒作用用于代谢综合征的预防和治疗。肠道微生物组(gutmicrobiome)是益在生菌、益生元、硝酸盐和多酚之间发生的相互作用中的主要目标和参与者。肠道微生物群的生长和代谢可以通过具体的益生元和多酚来管理。不希望受限于理论，相信益生菌可以在宿主功能的三个水平上起作用以增强肠道微生物群(microbioma)和额外的肠功能，即，(i)通过产生次级代谢产物(如亚硝酸盐、乳酸、乙酸盐、丙酸盐(proprionate)和丁酸盐)改变微环境来干扰胃肠道(GIT)腔内致病菌的生长；(ii)增强上皮肠壁的屏障功能和粘膜免疫力以及粘液产生；和(iii)影响全身免疫系统以及其它细胞和器官系统，如肝。
考虑到这一点，本公开描述了解毒系统，其包括可以合作以提供改善的解毒结果的益生菌组分、产生一氧化氮的组分和纤维组分。例如，本解毒系统可以增加泌尿重金属排泄、降低粪便连蛋白水平、降低血清脂多糖结合蛋白(LBP)、增加唾液亚硝酸盐水平和血清精氨酸水平中的至少一种、或其组合。
更详细地，金属硫蛋白(MTs)属于已在细菌、植物、无脊椎动物和脊椎动物中发现的富含细胞内半胱氨酸的金属结合蛋白的组。这些蛋白质在1957年作为从马肾分离的镉结合蛋白被发现。自其发现以来，这些低分子量富含半胱氨酸的蛋白已在所有方面(包括物理、化合和生物化学性质)进行了持续研究。哺乳动物MTs可以含有大约61–68个氨基酸，并且其中大约25％-35％(例如约20个)典型地为半胱氨酸。这些独特的蛋白质参与多种细胞内功能，包括其在重金属解毒和维持必要的金属离子稳态中的作用，这由于其对这些金属的高亲和力。对于哺乳动物，MTs结合锌，但是在铜或镉过量的情况下，锌可以容易地被这些金属取代。含有过量MTs的细胞对镉毒性具有抗性，而不能合成MTs的细胞系对镉敏感。基于结构模型，可以假定MT分子由两个结合结构域α和β组成，该两个结合结构域由半胱氨酸簇组成。金属原子的共价结合包括巯基半胱氨酸残基。肽的N-末端部分称为β-结构域并且具有三个二价离子的结合位点，并且C-末端部分(α-结构域)具有结合四个二价金属离子的能力。考虑到这一点，本文所述的解毒系统可以增加血清MT水平并且可以增加泌尿重金属排泄。在一些具体的实例中，与在有效剂量方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线血清MT水平相比，本文所述的解毒系统可以使血清MT水平增加至少约5％、至少约10％或至少约15％。另外，在一些具体的实例中，与在有效剂量方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线泌尿重金属排泄水平相比，本文所述的解毒系统可以使泌尿重金属排泄增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。
另外，结构蛋白连蛋白充当肠通透性的调节剂。肠壁——肠内侧的上皮细胞壁的单个细胞厚的层——是人体与外界之间的最大屏障。维持此屏障的控制对于调节免疫系统和抵抗病原体是重要的。从肠腔到血流有两种途径——通过转运蛋白跨肠细胞刷状边界(enterocyte brush border)(“跨细胞”途径，如大多数营养物的吸收)，或通过细胞之间的间隙(“旁细胞”途径，离子、水溶性分子和偶然微生物被动流动通过所述“旁细胞”途径)。旁细胞途径由称为紧密连接的复杂蛋白质“门(gates)”精确控制。这些动态结构与饮食状态、身体活动、激素和神经信号以及炎症介质协调地打开和关闭。
紧密连接的关键生理学和可逆调节剂是连蛋白，其是在粘膜中产生的直接控制肠通透性的蛋白质。响应于诸如腔细菌或源自食物的触发物(例如，谷蛋白)的刺激物，连蛋白被释放到腔中，并与上皮细胞顶表面上的受体结合，激活引起紧密连接解体的信号传导途径。此连蛋白驱动的旁细胞途径的打开可能是防御机制，因为其允许水分泌到腔中，冲洗掉微生物以防止其定植。
由环境触发物导致的连蛋白上调延长可以致使肠道通透性增加，并且肠内抗原不受控制地流入粘膜下，这可以致使遗传易感个体的慢性炎症和自身免疫障碍——肠内(例如，腹腔疾病、炎症性肠病)和整个身体(例如，1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化)。
肠的高通透性还与病因不明的慢性状况(如过敏性肠综合征(IBS))相关。通过促进肝中的炎症，细菌(或细菌产物，如脂多糖)向循环中的移位在多种代谢状况(如脂肪肝疾病、2型糖尿病和心血管疾病)中起致病作用。肠屏障破坏产生的肠源性细菌产物和细胞因子级联也已与神经炎症和抑郁症的发展有关。
临床研究已显示，连蛋白水平与肠通透性的“黄金标准(gold standard)”乳果糖-甘露醇测试密切相关。因此，连蛋白是肠屏障功能受损的优异生物标志物。在评估肠通透性时，测量粪便中连蛋白vs.血清中连蛋白可以是有利的，因为血清连蛋白还反映其从其它组织(如肺和脑)中的释放。
肠通透性的提高已与多种慢性状况有关，并且连蛋白途径的激活已与腹腔疾病和代谢障碍的发病机理有关。例如，患有腹腔疾病的患者的连蛋白上调反映肠通透性增加，这是此障碍的关键特征。患有疱疹样皮炎的患者(其仅具有最小粘膜损伤)中的连蛋白升高表明，在谷蛋白依赖性疾病的发病机理中对于异常的连蛋白依赖性肠通透性的早期作用。即使在非腹腔疾病患者中，谷蛋白来源的麦醇溶蛋白已显示刺激连蛋白释放并增加肠通透性。在疾病发作的前几年中，已经在相当多的1型糖尿病患者中证明连蛋白水平升高。这与自身免疫糖尿病中肠的高通透性的致病作用以及在疾病发作和进展中连蛋白的预测作用一致。临床前研究也支持1型糖尿病发病机理中连蛋白介导的高通透性的机械作用。肠屏障功能受损和连蛋白水平升高已与胰岛素抗性(与体重指数无关)和代谢状况(如2型糖尿病)有关。例如，肠通透性的提高使患者更易受腔内抗原的影响，这可以触发抗炎症细胞因子的释放和针对胰腺β细胞的自身免疫反应。进一步，在患有多囊卵巢综合征的女性中，连蛋白水平、胰岛素抗性、内脏肥胖和月经紊乱的严重性之间的联系表明连蛋白可能有助于这样的患者的心脏代谢疾病的风险分层(risk stratification)。
已根据估计的疾病患病率确定粪便连蛋白浓度的诊断切点(Diagnostic cutpoints)，并代表第80个(85.1ng/g)和第60个(65ng/g)百分点：
(i)连蛋白值≤64.9ng/g表明保持适当水平的肠通透性的健康紧密连接；
(ii)连蛋白值为65至85ng/g可以表明连蛋白介导的肠通透性中的轻度上调；和
(iii)连蛋白值≥85.1ng/g高于第80个百分点，与肠通透性增加一致。
考虑到这一点，当前的解毒系统可以帮助降低对象的粪便连蛋白水平。例如，在一些情况下，与在有效剂量方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线粪便连蛋白水平相比，本解毒系统可以帮助将对象的粪便连蛋白水平降低约10％或更多、约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多或约50％或更多。
钙防卫蛋白是小的钙-和锌-结合蛋白，主要源自嗜中性粒细胞，占细胞溶质蛋白的60％。诱导嗜中性粒细胞流入粘膜的肠活动性炎症最终将破坏粘膜结构，使嗜中性粒细胞(连同其细胞溶质钙防卫蛋白)渗入肠腔并随粪便排出。粪便钙防卫蛋白与肠炎症的严重性有关，并且是炎症性肠病(IBD)的敏感性生物标志物。粪便钙防卫蛋白的测量表示可靠、准确且无创的检测GI道中粘膜炎症的方法。
考虑到这一点，本解毒系统和方法可以帮助降低对象的粪便钙防卫蛋白水平。例如，在一些情况下，与在有效剂量方案中使用本文所述的解毒系统或方法之前的基线粪便钙防卫蛋白水平相比，本解毒系统和方法可以帮助将对象的粪便钙防卫蛋白水平降低至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％或至少约40％。
进一步，脂多糖结合蛋白(LBP)参与对革兰氏阴性细菌感染的急性期免疫响应。革兰氏阴性细菌在其细胞外壁上含有糖脂、脂多糖(LPS)。与杀菌性通透性增加蛋白(BPI)一起，LPB与LPS结合并与CD14受体相互作用，可能在调节LPS依赖性单核细胞响应中发挥作用。在小鼠中的研究表明，编码的蛋白对于LPS的快速急性期响应是必需的，但对于从循环中清除LPS则不是必需的。LBP在革兰氏阴性脓毒症的发病机理中具有浓度依赖性的双重作用：低浓度的LBP增强LPS诱导的单核细胞(MNC)的激活，而LBP浓度的急性期升高则抑制LPS诱导的细胞刺激。在LBP、hs-CRP、TNF-α和IL-6中，血浆LBP具有针对胰岛素抗性的最高诊断准确性。考虑到这一点，本文所述的解毒系统可以降低对象中血清LBP水平。在一些实例中，相对于在有效剂量方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线LBP水平，本文所述的解毒系统或方法可以将血清LBP水平降低至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％或至少约5％。
一氧化氮(NO)是在人体中主动产生的自由基，并且是已知的最小信号传导分子。NO在血管和神经元信号转导、平滑肌收缩、生物能、改善肠屏障功能、血小板粘附和聚集、免疫以及细胞死亡调节中发挥关键作用(表1)。NO水平的不良控制可以导致病理，如高血压、心血管机能障碍、神经退行性疾病、关节炎、哮喘和脓毒性休克。
表1：生理系统中一氧化氮的建立功能的实例
Figure BDA0002552185950000101
一种流行的理论是，从皮摩尔到低纳摩尔范围的NO的脉冲总体上具有生理性；然而，在微摩尔浓度下的细胞持久性可能会变成病理性的。越来越多的证据是，NO的阴暗面(dark side)在于其浓度水平、过氧亚硝酸盐和其它反应性氧以及反应性氮物种的产生、与NO反应的生物分子的类型、以及(存在时)可被诱导的细胞生物能变化，这些可以极大地促进生理或病理结果(例如与髓过氧化物酶相互作用)。
如图1所描绘，氨基酸L-精氨酸、饮食性硝酸盐(NO3)和亚硝酸盐(NO2)可以用作产生NO(x)(代谢物NO、硝基硫醇和硝基烯烃的不同组)的来源。NO(x)产生分别通过一氧化氮合酶(NOS)、紫外线暴露于皮肤和组织中的哺乳动物硝酸盐/亚硝酸盐还原酶而发生。NO(x)负责饮食性硝酸盐和亚硝酸盐的降压、抗血小板和细胞保护作用。
NO由一氧化氮合酶酶促产生，该一氧化氮合酶利用L-精氨酸和分子氧作为底物，并且需要还原烟酰胺-腺嘌呤-二核苷酸磷酸(NADPH)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黄素单核苷酸(FMN)和(6R-)5,6,7,8-四氢生物蝶呤(BH(4))的辅因子。NOS的所有同工型都可以结合钙调蛋白并含有血红素。
神经元NOS(nNOS、NOS I)在中枢神经元和外周神经元以及一些其它细胞类型中组成性表达。其功能包括中枢神经系统(CNS)的突触可塑性、血压的中央调节、平滑肌松弛和通过外周氧化氮能神经的血管舒张。这些氧化氮能神经在放松海绵体和阴茎勃起中特别重要。磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非、伐地那非(vardenafil)和他达拉非(tadalafil))至少需要残留nNOS活性以发挥其作用。
诱导型NOS(iNOS、NOS II)参与免疫响应，结合钙调蛋白并产生NO作为免疫防御机制。诱导型NOS可以在多种细胞类型中表达，并且可以响应于脂多糖、细胞因子或其它剂而表达。iNOS生成大量的NO，该NO对寄生性靶细胞具有抑制细胞效应。iNOS有助于炎症疾病和脓毒性休克的病理生理。
内皮NOS(eNOS、NOS III)主要在内皮细胞中表达。其保持血管扩张、控制血压，并具有多种血管保护和抗动脉粥样硬化作用。在药理上，可以通过使用肾素-和血管紧张素转换酶抑制剂，使用血管紧张素受体阻滞剂和使用他汀类药物(statins)降低血管氧化应激并恢复eNOS功能。eNOS抑制剂(如非对称二甲基-L-精氨酸(ADMA))通过在eNOS活性位点与L-精氨酸竞争而在体内抑制NO合成。另外，eNOS具有“解偶联”以产生超氧阴离子而不是NO的能力。NO生物利用度降低可以在心血管病理和代谢性疾病中起重要作用。心血管危险因素可以导致脉管系统中的氧化应激、eNOS解耦联和内皮机能障碍。
内源性合成是人类全面暴露硝酸盐并最终产生NO的重要贡献者。通过NOS产生后，NO的半衰期为大约1秒，可以快速氧化为亚硝酸盐和硝酸盐，或与硫醇或胺反应。大约50％的血浆亚硝酸盐的循环水平反映了内源性NO的产生，而血浆亚硝酸盐和硝酸盐的稳态水平主要由饮食确定。饮食性NO3的生物利用度可以为100％。吸收后，舌的背侧表面上的兼性厌氧细菌可以将NO3还原为亚硝酸盐，该亚硝酸盐可以通过化学作用(低pH)和酶促作用(黄嘌呤氧化还原酶、肌红蛋白、细胞色素P450、线粒体电子传输链的复合物)进一步还原为NO。参见图2。然而，尚未完全理解如何从NO3释放NO以及在需要时在具体位点释放NO2。
蔬菜是人类饮食中硝酸盐的最丰富来源；饮食性硝酸盐的约80％源自蔬菜食用；亚硝酸盐的来源包括蔬菜、水果和加工肉类(见表2)。蔬菜占大于85％的每日饮食性硝酸盐的摄入。标准美国饮食含有50mg至120mg的硝酸盐，而标准地中海饮食每天提供估计400mg的硝酸盐。
表2：地中海饮食中选择蔬菜的硝酸盐含量
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口服食用的NO3在大约1小时内达到峰值血浆浓度；血浆NO3的半衰期为大约5-8小时。由于NO3是相对小的阴离子，并且不与蛋白质结合，因此其药代动力学和半衰期表明其在肾小管中被重吸收。NO3直接或在转化为尿素后排入尿液中。在成人中，从血液到尿液中的NO3的清除速率约为20mL/min，表明该离子在肾小管中的重吸收相当高。据估计，过滤的NO2和NO3的96％被重吸收在肾小管中。
健康个体中L-精氨酸的生理浓度足以使eNOS饱和，这以大约3μmol的精氨酸/L发生。然而，在特别的条件(如营养不良、氨过多产生、燃烧、感染、腹膜透析、快速生长、尿素合成障碍和/或脓毒症)下，补充剂可以是有利的。由于关于eNOS形成NO，L-精氨酸的血清浓度通常过量，因此由于L-精氨酸补充，NO2和NO3的血浆浓度可能没有变化。在具有正常血浆浓度的ADMA的健康个体中，在120分钟中6g的急性L-精氨酸补充不增加NOx的血浆浓度。尽管如此，人类的L-精氨酸缺乏综合征涉及表1中所述的系统功能失调。进一步，L-精氨酸或L-瓜氨酸补充可能有助于治疗患有动脉粥样硬化危险因素(如高胆固醇血症、高血压、所有形式的糖尿病、肾衰竭、高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia)、吸烟和衰老(参见表1)，所有这些是与通过eNOS减少NO生物合成相关的状况)的个体。
在人类和其它动物中，NO的失调涉及下列多种疾病的病因：如阿耳茨海默氏病、心绞痛、哮喘、普通充血性障碍(general congestive disorders)、克罗恩病、深部静脉血栓形成、痴呆、糖尿病(1型、2型和3型)、糖尿病足障碍、运动能力下降、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛肾小球性肾炎、心脏病发作、心力衰竭、高血压、免疫缺陷、炎症性肠病、肠漏(leaky gut)、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、多发性硬化、肥胖、LDL的氧化、牙周疾病、外周动脉疾病、血小板粘性、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高血压、雷诺氏病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风、血管炎和与皮肤相关的疾病，如伤口愈合缓慢(slow wound healing)、皱纹和早衰迹象(premature signs of aging)。
考虑到这一点，本文所述的解毒方法和系统可以有助于减少NO失调。例如，在一些情况下，与在有效给药方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线唾液亚硝酸盐水平相比，本文所述的解毒系统可以使唾液亚硝酸盐增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％或至少约40％。在一些另外的实例中，与在有效给药方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线血清精氨酸水平相比，本文所述的解毒系统可以将血清精氨酸水平增加至少约5％、至少约10％、至少约15％或至少约20％。在又一另外的实例中，与在有效给药方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线血清精氨酸/ADMA比例相比，本文所述的解毒系统可以将血清精氨酸的量相对于血清ADMA的量(即血清精氨酸/ADMA比例)增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％或至少约25％。
更详细地，本文所述的解毒系统可以包括益生菌组分和纤维组分结合循环增强组分、具有最少约15克蛋白质的高蛋白膳食替代组分或两者。如上所述，与给予解毒系统前的基线水平相比，解毒系统可以在对象中增加泌尿重金属排泄、降低连蛋白水平、降低粪便钙防卫蛋白水平、降低血清脂多糖结合蛋白(LBP)水平、增加唾液亚硝酸盐水平和血清精氨酸水平中的至少一种、或其组合。
总体上，益生菌组分可以包括芽孢杆菌属(Bacillus spp.)、乳杆菌属(Lactobacillus spp.)、双岐杆菌属(Bifidobacterium spp.)和链球菌属(Streptococcusspp.)中的至少一种。然而，除了本文列出的那些益生菌之外或作为本文列出的那些益生菌的可选益生菌，也可以使用其它益生菌。在一些实例中，益生菌组分可以包括芽孢杆菌属。可以适合用作益生菌的芽孢杆菌属的非限制性实例可以包括枯草芽孢杆菌(B.subtilus)、凝结芽孢杆菌(B.coagulans)等或其组合。在一些具体的实例中，益生菌组分包括凝结芽孢杆菌。在一些另外的实例中，益生菌组分可以包括乳杆菌属。可以适合用作益生菌的乳杆菌属的非限制性实例可以包括鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、短乳杆菌(L.brevis)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、胚芽乳杆菌(L.plantarum)、干酪乳杆菌(L.casei)、唾液乳杆菌(L.salivarius)等或其组合。在一些进一步的实例中，益生菌组分可以包括双岐杆菌属。可以适合用作益生菌的双岐杆菌属的非限制性实例可以包括两岐双岐杆菌(B.bifidum)、婴儿双岐杆菌(B.infantis)、长双岐杆菌(B.longum)等或其组合。在又进一步的实例中，益生菌组分可以包括链球菌属。可以适合用作益生菌的链球菌属的非限制性实例可以包括嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)等。
在一个实例中，益生菌组分可以包括凝结芽孢杆菌、乳杆菌属、双岐杆菌属和链球菌属中的至少一种。在另一实例中，益生菌组分可以是掺混物。注意，在一些实例中，益生菌组分可以包括单个属或种的一种或多种个体补充剂。在其它实例中，单个组合物可以包括多个属或种。在一个实例中，益生菌可以包含活的培养物。在另一实例中，益生菌可以包含冷冻干燥的培养物。
益生菌组分可以提供各种不同的日剂量。在一个实例中，益生菌组分可提供约20亿至约400亿个益生菌菌落形成单位(cfu)的日剂量。在另一实例中，益生菌组分可以提供约15亿至约250亿个益生菌cfu的日剂量。在又一实例中，益生菌组分可以提供约35亿至约450亿个益生菌cfu的日剂量。在进一步的实例中，益生菌组分可以提供约20亿至约90亿个益生菌cfu的日剂量。在又进一步的实例中，益生菌组分可以提供约30亿个益生菌cfu的日剂量。食用益生菌可以给对象带来另外的益处。在一些情况下，日剂量的益生菌可以调节使用者的肠和消化系统的微生物组。在另一实例中，食用益生菌可以辅助从体内消除毒素。在又一其它实例中，食用益生菌可以支持健康的免疫功能。
在一些实例中，除益生菌菌株外，益生菌组分还可以包括多种另外的成分。例如，在一些情况下，益生菌组分可以进一步包括菊粉、低聚果糖、益生元纤维、天然或人工香料等或其组合。在一些实例中，益生菌组分可以被配制成固体口服剂型，如胶囊、凝胶胶囊等。在一些实例中，益生菌组分可以被配制成粉末、凝胶、糖果剂(confectionery)(例如咀嚼型软糖)等或其组合。
纤维组分也可以包括多种成分。通常，纤维组分可以包括欧车前壳、苹果果实纤维、亚麻子、瓜尔豆胶和阿拉伯胶中的一种或多种。然而，纤维组分也可以包括多种另外的成分。例如，纤维组分可以包括苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物和/或其它合适的提取物。
在纤维组分包括苹果提取物的情况下，苹果提取物可以是或包括苹果(Malusdomestica)、新疆野苹果(Malus sieversii)、欧洲苹果(Malus sylvestris)、西洋苹果(Malus pumila)或其组合的提取物。在一个实例中，苹果提取物可以是西洋苹果的提取物。在另一实例中，苹果提取物可以是苹果和西洋苹果的提取物。在一些实施方式中，苹果提取物可以包括果皮(skin)、果肉/果实(外果皮、中果皮和/或内果皮)、种子、杆、茎、叶或其组合的提取物。在一个实例中，苹果提取物可以是或包括苹果果皮提取物和苹果果实提取物。在一些实例中，苹果提取物可以是或包括未成熟苹果的提取物。苹果提取物的提取溶剂通常可以是或包括水乙醇、或其混合物。
在纤维组分包括葡萄提取物的情况下，葡萄提取物可以是或包括欧亚种葡萄(Vitis vinifera)、美洲葡萄(Vitis labrusca)、河岸葡萄(Vitis riparia)、圆叶葡萄(Vitis rotundifolia)、沙地葡萄(Vitis rupestris)、夏葡萄(Vitis aestivalis)、白亮葡萄(Vitis mustangensis)等或其组合的提取物。在一个实例中，葡萄提取物可以是或包括欧亚种葡萄的提取物。在一些实例中，葡萄提取物可以包括葡萄的任何或所有部分(包括但不限于果皮、果肉/果实、种子、维管束、藤蔓、叶等或其组合)的提取物。在一个实例中，葡萄提取物可以是或包括葡萄籽提取物。在另一实例中，葡萄提取物可以是或包括葡萄皮提取物。在又一实例中，葡萄提取物可以是或包括葡萄籽提取物和葡萄皮提取物。在一些实例中，葡萄提取物可以是或包括葡萄多酚提取物。例如，在一些情况下，葡萄多酚提取物可以包括按干重计约75wt％至约95wt％的酚类。在其它实施方式中，葡萄多酚提取物可以包括按干重计约80wt％至约97wt％的酚类。葡萄提取物的提取溶剂通常可以是或包括乙醇、水或其混合物。
在纤维组分包括绿茶提取物的情况下，绿茶提取物可以是或包括野茶树(Camellia sinensis)的提取物。在一些实施方式中，绿茶提取物可以包括绿茶的任何或所有部分，包括但不限于叶、种子、茎、花等或其组合。在一个实例中，绿茶提取物可以是或包括绿茶叶提取物。用于绿茶提取物的提取溶剂通常可以是或包括水、乙醇、乙酸乙酯或其混合物。
在纤维组分包括橄榄提取物的情况下，橄榄提取物通常可以包括油橄榄(Oleaeuropea)的亚种(如europea、cuspidiata、guanchica、cerasiformis、maroccana、laperrinei、cerasiformis或其组合)的提取物。在一些实例中，橄榄提取物可以包括橄榄的任何或所有部分，包括但不限于叶、种子、果肉、果实、茎或其组合。在一个实例中，橄榄提取物可以是或包括橄榄叶提取物。提取溶剂通常可以是或包括水、乙醇或其混合物。在一些具体的实例中，提取溶剂可以是乙醇和水的混合物。
在一些实施方式中，纤维组分中的植物或草本(herb)与提取物的比例可以在约1至约10的范围内。在其它实例中，未加工植物或草本与提取物的比例可以为约2至约5、约4至约7、或约8至约10。在一个实例中，纤维组分中的至少一种提取物可以以与一种或多种其它提取物不同的量存在。在另一实例中，提取物可以全部以相同量存在于纤维组分中。
作为非限制性实例，在一些情况下，一种提取物可以以另一种提取物的量的约0.02倍至约50倍的重量比存在于纤维组分中。在一些具体的实例中，苹果提取物可以以葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物和/或其它合适提取物的量的约0.02倍至约50倍(包括约0.02至约1、约1至约50等)的重量比存在于制剂中。在另一具体的实例中，苹果提取物可以以葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物和/或其它合适提取物的量的约0.04倍至约25倍(包括约0.04至约1、约1至约25等)的重量比存在于纤维组分中。在另一实例中，苹果提取物可以以葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物和/或其它合适提取物的量的约0.1倍至约10倍(包括约0.1至约1、约1至约10等)的重量比存在于纤维组分中。在又一另外具体的实例中，苹果提取物可以以葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物和/或其它合适提取物的量的约0.2倍至约5倍(包括约0.2至约1、约1至约5等)的重量比存在于纤维组分中。在一个具体的实例中，苹果提取物可以以相对于葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物和/或其它合适提取物的个体量约1至约1的重量比存在于纤维组分中。进一步注意，尽管这些范围是参考苹果提取物具体描述的，但是相对于另一种提取物，相同的重量比范围可以应用于纤维组分中包括的任何提取物。举例来说，在纤维组分包括葡萄提取物的情况下，相对于纤维组分中包括的苹果提取物或其它合适的提取物，葡萄提取物可以类似地以约0.02至约50、约0.04至约25、约0.1至约10、约0.2至约5、或约1至约1的重量比存在于纤维组分中。对于纤维组分中包括的任何提取物可以如此。
在一些具体的实例中，纤维组分可以包括苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物。在这种情况下，苹果提取物的量比葡萄提取物的量比绿茶提取物的量比橄榄提取物的量可以分别为1-25:1-25:1-25:1-25，或本文所述的其它合适的比例。作为进一步的实例，苹果、葡萄、绿茶和橄榄提取物可以以约1:1:1:1的重量比存在于纤维组分中。在另一实例中，苹果、葡萄、绿茶和橄榄提取物可以以约6:1:3:1的重量比存在于纤维组分中。
在一些另外的实例中，纤维组分可以进一步包括姜黄提取物。在一个实例中，姜黄提取物可以获自姜黄(Curcuma longa)。在一些实施方式中，姜黄提取物可以包括根、根茎或其组合的提取物。在另一实例中，姜黄提取物可以获自姜黄粉末。在另外的实例中，姜黄粉末可以具有约1％至约10％的类姜黄色素(curcuminoids)、约3％至约5％的类姜黄色素、约2％至约8％的类姜黄色素或约4％至约12％的类姜黄色素。
在又一另外的实例中，纤维组分可以另外包括菊粉、姜黄根、红甜菜根、卷心菜叶、叶绿素(例如叶绿素铜钠)、花椰菜花、L-谷氨酰胺、水果浓缩物、锌、迷迭香叶、番茄果实、苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物中的一种或多种。在另一实例中，纤维组分可以包括维生素B12、维生素B6和叶酸中的一种或多种。在一个实例中，纤维组分可以进一步包括由食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)确定的建议每日值的一种或多种个体维生素和/或矿物。在一些具体的实例中，纤维组分可以进一步包括叶绿素。在一些另外的实例中，纤维组分可以进一步包括L-谷氨酰胺。在一些进一步的实例中，纤维组分可以包括水果浓缩物。在又一另外的实例中，纤维组分可以进一步包括锌。
在一些实例中，本文所述的解毒系统可以包括循环增强组分。循环增强组分可以包括适合于增加或改善对象的心血管循环的一种或多种成分。作为非限制性实例，循环增强组分可以包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、髓过氧化物酶抑制剂、红甜菜根、L-精氨酸、L-谷氨酰胺、L-瓜氨酸、无机硝酸盐、西瓜提取物、苹果提取物、橄榄提取物、绿茶提取物、葡萄提取物等或其组合。因此，循环增强组分可以包括多种成分。在一些实例中，循环增强组分可以是产生一氧化氮(NO)的组分。在一些具体的实例中，循环增强组分可以包括红甜菜根、L-精氨酸、L-谷氨酰胺、L-瓜氨酸和葡萄提取物中的一种或多种。应注意，如本文其它部分所述，红甜菜根、L-精氨酸、L-谷氨酰胺、L-瓜氨酸、葡萄提取物等可以有助于NO的天然产生以及由此衍生的相关益处。
在一个实例中，循环增强组分可以包括葡萄提取物。葡萄提取物可以包括欧亚种葡萄、美洲葡萄、河岸葡萄、圆叶葡萄、沙地葡萄、夏葡萄、白亮葡萄等或其组合的提取物。在一个实例中，葡萄提取物可以是或包括欧亚种葡萄的提取物。在一些实例中，葡萄提取物可以包括葡萄的任何或所有部分(包括但不限于果皮、果肉/果实、种子、维管束、藤蔓、叶等或其组合)的提取物。在一个实例中，葡萄提取物可以是或包括葡萄籽提取物。在另一实例中，葡萄提取物可以是或包括葡萄皮提取物。在又一实例中，葡萄提取物可以是或包括葡萄籽提取物和葡萄皮提取物。在一些实例中，葡萄提取物可以是包括葡萄多酚提取物。例如，在一些情况下，葡萄多酚提取物可以包括按干重计约75wt％至约95wt％的酚类。在其它实施方式中，葡萄多酚提取物可以包括按干重计约80wt％至约97wt％的酚类。葡萄提取物的提取溶剂通常可以是或包括乙醇、水或其混合物。
在一个实例中，循环增强组分可以包括苹果提取物、绿茶提取物、橄榄提取物等或其组合。在循环增强组分包括苹果提取物的情况下，苹果提取物可以是或包括苹果、新疆野苹果、欧洲苹果、西洋苹果或其组合的提取物。在一个实例中，苹果提取物可以是西洋苹果的提取物。在另一实例中，苹果提取物可以是苹果和西洋苹果的提取物。在一些实施方式中，苹果提取物可以是果皮、果肉/果实(外果皮、中果皮和/或内果皮)、种子、杆、茎、叶或其组合的提取物。在一个实例中，苹果提取物可以是或包括苹果果皮提取物和苹果果实提取物。在一些实例中，苹果提取物可以是或包括未成熟苹果的提取物。苹果提取物的提取溶剂通常可以是或包括水、乙醇或其混合物。
在一个实例中，循环增强组分可以包括绿茶提取物。在这种情况下，在一些实例中，绿茶提取物可以是或包括野茶树的提取物。在一些实施方式中，绿茶提取物可以包括绿茶的任何或所有部分，包括但不限于叶、种子、茎、花等或其组合。在一个实例中，绿茶提取物可以是或包括绿茶叶提取物。绿茶提取物的提取溶剂通常可以是或包括水、乙醇、乙酸乙酯或其混合物。
在一个实例中，循环增强组分可以包括橄榄提取物.。在这种情况下，橄榄提取物可以是油橄榄的亚种(如europea、cuspidiata、guanchica、cerasiformis、maroccana、laperrinei、cerasiformis或其组合)的提取物。在一些实例中，橄榄提取物可以包括橄榄的任何或所有部分，包括但不限于叶、种子、果肉、果实、茎或其组合。在一个实例中，橄榄提取物可以是或包括橄榄叶提取物。提取溶剂通常可以是或包括水、乙醇或其混合物。在一些具体的实例中，提取溶剂可以是乙醇和水的混合物。
在一些实施方式中，循环增强组分中植物或草本与提取物的比例(例如wt％比)可以在约1至约10的范围内。在其它实例中，未加工植物或草本与提取物的比例可以为约2至约5、约4至约7、或约8至约10。在一个实例中，循环增强组分中的至少一种提取物可以以与一种或多种其它提取物不同的量存在。在另一实例中，提取物可以全部以相同量存在于循环增强组分中。
作为非限制性实例，在一些情况下，一种提取物可以以另一种提取物的量的约0.02倍至约50倍的重量比存在于循环增强组分中。在一些具体的实例中，例如，葡萄提取物可以以苹果提取物、绿茶提取物、橄榄提取物和/或其它合适提取物的量的约0.02倍至约50倍(包括约0.02至约1、约1至约50等)的重量比存在于制剂中。在另一具体的实例中，葡萄提取物可以以苹果提取物、绿茶提取物、橄榄提取物和/或其它合适提取物的量的约0.04倍至约25倍(包括约0.04至1、约1至约25等)的重量比存在于循环增强组分中。在另一实例中，葡萄提取物可以以苹果提取物、绿茶提取物、橄榄提取物和/或其它合适提取物的量的约0.1倍至约10倍(包括约0.1至约1、约1至约10等)的重量比存在于循环增强组分中。在又一具体的实例中，葡萄提取物可以以苹果提取物、绿茶提取物、橄榄提取物和/或其它合适提取物的量的约0.2倍至约5倍(包括约0.2至约1、约1至约5等)的重量比存在于循环增强组分中。在一个具体的实例中，相对于苹果提取物、绿茶提取物、橄榄提取物和/或其它合适的提取物的个体量，葡萄提取物可以以约1至约1的重量比存在于循环增强组分中。进一步注意，尽管这些范围是参考葡萄提取物具体描述的，但是相对于另一种提取物，相同的重量比范围可以应用于本文包括的任何提取物。举例来说，在循环增强组分包括苹果提取物的情况下，相对于循环增强组分中包括的葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物或其它合适的提取物，苹果提取物可以类似地以约0.02至约50、约0.04至约25、约0.1至约10、约0.2至约5、或约1至约1的重量比存在于循环增强组分中。对于循环增强组分中包括的任何提取物也可以如此。
在一些具体的实例中，循环增强组分可以包括葡萄提取物、苹果提取物、绿茶提取物和橄榄提取物。在这种情况下，葡萄提取物的量比苹果提取物的量比绿茶提取物的量比橄榄提取物的量可以分别为1-25:1-25:1-25:1-25，或本文所述的其它合适的比例。作为进一步实例，葡萄提取物、苹果提取物、绿茶提取物和橄榄提取物可以以约1:1:1:1的重量比存在于循环增强组分中。在另一实例中，葡萄提取物、苹果提取物、绿茶提取物和橄榄提取物可以以约6:1:3:1的重量比存在于循环增强组分中。
在一些另外的实例中，循环增强组分可以进一步包括甜叶菊叶提取物、西瓜全果提取物、维生素C、柠檬酸、维生素B12、叶酸、菊粉、氧化镁、苹果酸、天然或人工香料(例如天然柑桔增甜剂、柑桔掺混物天然香料、天然樱桃香料、柠檬香料等或其组合)、维生素B6、二氧化硅、硫胺素(B1)、D-核糖、维生素D3、苹果提取物、绿茶提取物和橄榄提取物中的一种或多种。西瓜全果提取物可以源自倒捻子(Garcinia mangosana)。水果提取物可以源自水果的任何部分，包括但不限于果肉、外皮、种子或其组合。在一个实施方式中，西瓜提取物可以被制备成具有标准化量的瓜氨酸。在一些实例中，抗氧化剂植物化学组合物可以进一步包括蓝莓提取物/浓缩物、辣椒属提取物、姜黄提取物、山竹果提取物、佛手柑提取物或其组合。在一个实施方式中，山竹果提取物可以仅源自果实的外皮。在一个实施方式中，佛手柑提取物可以源自香柠檬(Citrus bergamia Risso)。
除诱导解毒外，循环增强组分还可以具有多种作用机制。在一个实施方式中，循环增强组分可以猝灭自由基。在另一实施方式中，循环增强组分可以调节过氧硝酸盐形成。在一个实例中，循环增强组分可以调节应激信号传导酶，如基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases)和髓过氧化物酶。在又一实例中，循环增强组分可以用于在需要其的哺乳动物中调节氧化应激。在一些实施方式中，循环增强组分可以协同地提供循环增强、对肠道微生物群的抗氧化支持以及对过氧亚硝酸盐形成和肠道炎症的抑制。
可以以任何有效剂量给予循环增强组分。在一个实例中，循环增强组分可以以约5克(g)至约30g的量存在于治疗系统中。在另一实例中，循环增强组分可以以约7g至约30g的量存在于治疗系统中。在又一实例中，循环增强组分可以以约8g至约50g的量存在于治疗系统中。在一个实例中，循环增强组分可以以约25g的量存在于治疗系统中。
在一些另外的实例中，解毒系统可以进一步包括高蛋白膳食替代组分。通常，高蛋白膳食替代组分可以包括至少15克的蛋白质。在其它实例中，高蛋白膳食替代组分可以包括至少20克的蛋白质。在又一其它实例中，高蛋白膳食替代组分可以包括至少40克的蛋白质。在一个实例中，膳食替代组分可以是或包括蛋白质补充剂。在另一实例中，膳食替代组分可以包括体重减轻奶昔(weight loss shake)。在一个实例中，膳食替代组分可以包括约20g蛋白质、约3g至约5g脂肪、约16g碳水化合物、约2g植物甾醇和约180卡路里。在另一实例中，膳食替代组分可以包括约20g蛋白质至约60g蛋白质、约3g至约15g脂肪、约32g至约96g碳水化合物、约2g至约4g植物甾醇和约180至约540卡路里的日剂量。在又一实例中，膳食替代组分可以包括约40g蛋白质、约6g至约10g脂肪、约32g碳水化合物、约4g植物甾醇和约360卡路里的日剂量。
在一些实例中，本文所述的解毒系统可以包括另外的成分。在一些实例中，除了益生菌组分、纤维组分、循环增强组分和/或高蛋白膳食替代组分外，另外的成分可以是解毒系统的一种或多种组分(例如草本组分、维生素/矿物组分、抗氧化剂组分等)的一部分。在一些其它实例中，当这些组分是单独的补充剂时，另外的成分可以包括在益生菌组分、循环增强组分和纤维组分中的一种或多种中。在又一另外的实例中，益生菌组分、循环增强组分和纤维组分可以被配制成单个补充剂，并且另外的成分可以进一步包括在单个补充剂中。另外的成分的非限制性实例可以包括铁、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、钙、烟酸、叶酸、生物素、泛酸、磷、碘、镁、锌、硒、铜、锰、铬、钾、肌醇、对氨基苯甲酸(PABA)、胆碱、酒石酸氢盐、番茄红素、黄体素、抗氧化剂、蒲公英根、苜蓿地上部分(alfalfa aerialparts)、芦笋茎、花椰菜花、卷心菜叶、橙皮苷生物类黄酮提取物、柠檬生物类黄酮提取物、芦丁、玫瑰果提取物(rose hips extract)、叶绿素、海藻叶(kelp leaf)、海藻茎、蔓越莓果实、山竹果实、胡萝卜根、菠菜叶、菠菜茎、番茄果实、巴西黑莓(acai berry)、石榴果实提取物、亮氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、精氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、半胱氨酸等或其组合。另外的成分也可以包括本文其它部分所列出的那些成分。例如，虽然参考纤维组分具体提及欧车前壳，但欧车前壳也可以包括在解毒系统的益生菌组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它另外的组分(一种或多种)中。欧车前壳仅是用于示例的一个实例，并且除非另有说明，否则本文列出的任何成分等也可以用于解毒系统的益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和任何另外的组分中的一种或多种中。还应注意，在一些实例中，本文列出的一种或多种成分可以明确地从解毒系统的益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和任何另外的组分中的一种或多种中明确地排除。例如，在一些情况下，欧车前壳可以从解毒系统的益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或任何另外的组分(一种或多种)中明确地排除。再次，出于示例的目的，将欧车前壳列为一个非限制性实例，并且同样延伸至本文所列出的其它成分。
每单位份量的另外成分/组分的量是设计问题，并且将取决于给予对象的益生菌组分、纤维组分、循环增强组分和/或高蛋白膳食替代组分中的每一种的单位份量的总数。另外的成分/组分的总量也可以部分取决于对象的健康。在一些实施方式中，可以选择解毒系统中另外的成分/组分，使得另外的成分/组分不超过对于另外成分/组分的FDA推荐每日值。在一些实例中，其它成分/组分的量可以是参考每日允许(RDA)量或参考日摄入(RDI)量的分数或乘数。
在一些方面，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分可以进一步包括药学上可接受的赋形剂。在一个实例中，药学上可接受的赋形剂可以包括包衣、等渗和吸收延迟剂、粘合剂、粘附剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香料、增甜剂、吸收剂、去污剂、乳化剂、稀释剂等及其组合。尽管用于产生本发明的组合物的药学上可接受的载体/媒介的类型将根据组合物的给药模式而变化，但是通常药学上可接受的载体是生理惰性的并且是无毒的。
在一些实施方式中，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分可以进一步包括调味剂、着色剂、香料、坚果等或其组合。调味剂可以是调味提取物、挥发油、巧克力调味剂(例如，非咖啡因可可或巧克力、巧克力替代物，如角豆树)、花生酱调味剂、曲奇屑(cookie crumbs)、脆米(crisp rice)、香草或任何可商购获得的调味剂的形式。在一些实例中，可以用混合的生育酚保护调味剂。有用的调味剂的实例可以包括但不限于纯茴香提取物、仿香蕉提取物、仿樱桃提取物、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯橙提取物、纯薄荷提取物、仿菠萝提取物、仿朗姆酒提取物、仿草莓提取物、仿或纯香草提取物；挥发油，如香脂油、月桂油、佛手柑油、香柏油、樱桃油、核桃油、肉桂油、丁香子油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草曲奇屑、奶油糖(butterscotch)、太妃糖(toffee)等或其组合。在具体的实例中，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分含有浆果或其它水果调味剂。在一些进一步的实例中，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分可以进一步例如用酸奶涂层涂覆(如果其是棒状或其它合适的涂层)。
为了最终产物的稳定性，可以添加乳化剂。合适的乳化剂的实例包括但不限于卵磷脂(例如，来自蛋或大豆)或甘油单酯和甘油二酯。其它乳化剂对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且合适的乳化剂(一种或多种)的选择将部分取决于制剂和最终产品。
防腐剂也可以被添加至益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分中，以延长产品的保质期(shelf life)。非限制性实例可以包括山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、二钠钙EDTA等或其组合。
另外，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分中的一种或多种可以进一步包括天然或人工增甜剂，例如，葡萄糖、蔗糖、果糖、糖、环己烷氨基磺酸酯、天冬酰胺(aspartamine)、三氯半乳蔗糖、阿司帕坦、丁磺氨钾、山梨糖醇等或其组合。
在一个实例中，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分处于单个制剂中。在另一实例中，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分处于多种单独的制剂中。
在一些实例中，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分中的两种或更多种可以组合成单个制剂。在其它实例中，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分可以配制成单独的制剂。当组合成单个制剂时，制剂可以包括益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分中的任何或全部的任何组合。在一些实施方式中，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分中的两种或更多种或全部处于共同制剂中。共同制剂是含有所有活性成分的单个单位。共同制剂可以是容器中的单一粉末，丸剂、软凝胶或胶囊中的所有活性剂等。在一些实例中，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分在试剂盒或系统中呈多种制剂的形式。
当在参与卡路里受限饮食和每日体育活动的个体中给予时，本文公开的解毒系统可以刺激体重减轻，其超过卡路里受限饮食和每日体育活动产生的体重减轻。在一个实例中，解毒系统可以刺激至少3％的体重减轻。在一些实例中，解毒系统可以为对象提供一定量的体重减轻，该量大于可归因于食用卡路里受限饮食并参与每日体育活动的累积效应的量。
本公开还描述了在对象中加速解毒的解毒方法。方法可以包括向对象给予本文所述的益生菌组分和向对象给予本文所述的纤维组分，结合向对象给予本文所述的循环增强组分、向对象给予高蛋白膳食替代组分或两者。与在有效给药方案中给予益生菌组分和纤维组分结合给予循环增强组分、高蛋白膳食替代组分或两者之前的基线水平相比，解毒方法可以在对象中增加泌尿重金属排泄、降低粪便连蛋白水平、降低粪便钙防卫蛋白水平、降低血清脂多糖结合蛋白(LBP)水平、增加唾液亚硝酸盐水平和血清精氨酸水平中的至少一种、或其组合。
可以以多种剂量向对象给予益生菌组分。在一些实例中，所给予的日剂量可以是本文其它部分所讨论的日剂量中的任一种。在一个实例中，益生菌组分可以以约20亿个cfu至约400亿个cfu的日剂量给予对象。在另一实例中，益生菌组分可以以约30亿个cfu的日剂量给予对象。益生菌组分的日剂量的数量可以根据制剂而变化。在一个实例中，益生菌组分可以每天给予对象一次。在另一实例中，益生菌组分可以每天给予对象两次。在一些实施方式中，益生菌组分可以每天给予对象三次。
可以以多种量给予纤维组分。在一些实例中，可以以提供约5g至约40g的日剂量的可溶性纤维的量给予纤维组分。在其它实例中，可以以提供约7g至约30g的日剂量的可溶性纤维的量给予纤维组分。在又一实例中，可以以提供约8g至约20g的日剂量的可溶性纤维的量给予纤维组分。在一些实例中，纤维组分可以每天给予一次。在其它实例中，纤维组分可以每天给予两次。在又一实例中，纤维组分可以每天给予三次。在一些进一步的实例中，可以在早晨给予纤维组分。在其它实例中，可以在夜晚给予纤维组分。
循环增强组分的给予可以变化。给予的日剂量可以是本文其它部分所讨论的日剂量中的任一种。在一个实例中，可以以约5g至约25g的范围的日剂量的每日量向对象给予循环增强组分。在另一实例中，可以以约7g至约30g的范围的日剂量向对象给予循环增强组分。在又一实例中，可以以约25g的日剂量向对象给予循环增强组分。循环增强组分的日剂量的数量可以根据制剂而变化。在一个实例中，可以每天向对象给予循环增强组分一次。在一个实例中，可以在早晨给予循环增强组分。在另一实例中，可以在夜晚给予循环增强组分。在另一实例中，可以每天向对象给予循环增强组分两次。
在一些实施方式中，解毒方法可以包括用膳食替代组分替代一餐或多餐。在一个实例中，膳食替代组分可以包括蛋白质补充剂。在另一实例中，膳食替代组分可以包括体重减轻奶昔。在一个实例中，膳食替代组分可以包括约20g蛋白质、约3g至约5g脂肪、约16g碳水化合物、约2g植物甾醇和约180卡路里。在另一实例中，膳食替代组分可以包括约20g蛋白质至约60g蛋白质、约3g至约15g脂肪、约32g至约96g碳水化合物、约2g至约4g植物甾醇和约180至约540卡路里的日剂量。在又一实例中，膳食替代组分可以包括约40g蛋白质、约6g至约10g脂肪、约32g碳水化合物、约4g植物甾醇和约360卡路里的日剂量。这大约是膳食替代量，但也可以被视为零食。
益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分可以以任何合适的形式给予。益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分可以包括适用于口服、肠内、吸入、直肠、眼科(包括玻璃体或前房)、鼻、局部(包括面颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和气管内)给予的那些。另外，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分可以被配制成长效制剂(depot preparation)。这种长效组合物可以通过植入(例如皮下、腹膜内或肌内)或通过肌内注射来给予。因此，例如，可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为药学上可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制活性成分(一种或多种)。
在一个实例中，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分可以是口服制剂(一种或多种)。在一个实例中，口服制剂可以是胶囊或片剂形式。在另一实例中，口服制剂(一种或多种)可以是液体(例如溶液、悬浮液、乳液、胶体等)、胶囊、糖果剂、粉末和棒中的一种或多种的形式。在其它实例中，口服制剂可以被配制成食物或饮料，并且例如以零食棒、谷物、饮料、口香糖(gum)或任何其它容易消化的形式提供。在一个实施方式中，可以将营养补充剂配制成营养饮料(nutritional beverage)。营养饮料可以吸引消费者，并且易于管理并合并到人的每日方案中。为制造饮料，将成分干燥并使其易于溶于水。在一些实施方式中，益生菌组分、纤维组分、循环增强组分、高蛋白膳食替代组分和/或其它成分/组分可以处于局部制剂中。在一些实例中，局部制剂可以是乳膏、洗剂或贴剂。将认识到，在审查本公开后，本领域普通技术人员将能够将本组合物配制成用于口服或局部给予的任何这些方便形式。
在一些实例中，解毒方法可以进一步包括卡路里受限饮食，其最小每日蛋白质摄入为约3盎司(oz.)。总体上，卡路里受限饮食可以包括约1,250卡路里至约2,200卡路里的总每日卡路里摄入。在另外的实例中，总每日卡路里摄入可以为约1,250卡路里至约1,500卡路里。在另一实例中，卡路里受限饮食可以包含约1,300卡路里至约1,450卡路里的总每日卡路里摄入。在又一实施方式中，卡路里受限饮食可以包含约1,350卡路里至约1,800卡路里的总每日卡路里摄入。在进一步的实施方式中，卡路里受限饮食可以包含约1,400卡路里至约1700卡路里的总每日卡路里摄入。
在一些实施方式中，卡路里受限饮食可以是高植物营养素和富含蛋白质的饮食。在其它实施方式中，卡路里受限饮食可以是低脂饮食。在一些实例中，卡路里受限饮食可以包括限制糖、精制碳水化合物和谷物中的至少一种的摄入或以其它方式基本消除糖、精制碳水化合物和谷物中的至少一种的摄入。在另一实例中，卡路里受限饮食可以包括限制糖、精制碳水化合物和谷物中至少两种。在又一实例中，卡路里受限饮食可以包括限制糖、精制碳水化合物和谷物。
在一些实例中，卡路里受限饮食可以包括每天多个小份膳食。在一个实例中，卡路里受限饮食可以包括每天5餐加零食。在另一实例中，卡路里受限饮食可以包括每天6餐加零食。
对象的每日蛋白质摄入量也可以变化。在一些实施方式中，卡路里受限饮食可以包括约6oz的最少每日蛋白质摄入。在另一实施方式中，卡路里受限饮食可以包括约9oz的最少每日蛋白质摄入。在进一步的实施方式中，卡路里受限饮食可以包括约12oz的最少每日蛋白质摄入。在一些实施方式中，可以以约3oz的增量或份量食用蛋白质。在一些实施方式中，可以在每餐和/或零食中给予多次3oz.份量，例如每餐两次3oz.份量，总计6oz.。在一些实施方式中，卡路里受限饮食可以包括约6oz.至约80oz.蛋白质的最少每日蛋白质摄入。
在一些实施方式中，卡路里受限饮食可以包含一定量的来自不同食物组的份量。在一个实例中，卡路里受限饮食可以包括约3杯至约6杯蔬菜的每日蔬菜摄入、5盎司的每日最少新鲜蔬菜摄入和48液体盎司的每日最少液体摄入。在一个实施方式中，卡路里受限饮食可以包括4份量的每日蔬菜摄入、7盎司的每日最少新鲜蔬菜摄入和64盎司的每日最少液体摄入。在另一实施方式中，卡路里受限饮食进一步包括单个份量的水果和/或豆类。在又一实施方式中，卡路里受限饮食可以包括一份乳制品。在其它实施方式中，卡路里受限饮食可以包括最多5个总每日份量的油和/或脂肪。表3显示了一种示例性卡路里受限饮食的不同食物组和每日份量。
表3：示例性卡路里受限饮食
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在一些另外的实例中，解毒方法可以进一步包括每日体育活动。在一些实例中，每日体育活动可以包括对象每天进行至少5,000步，或者参与燃烧与对象每天进行至少约5,000步的相当量的卡路里的活动。在另一实例中，每日体育活动可以包括对象参与燃烧与对象每天进行至少约7,500步相当量的卡路里的活动。在又一实例中，每日体育活动可以包括对象参与燃烧与对象每天进行至少约10,000步相当量的卡路里的活动。体育活动可以包括任何合适的有氧运动、阻力训练、强度训练、柔韧性锻炼等或其组合。体育活动可以是燃烧相当量的卡路里的任何活动；无论其是步行、跑步、举重、远足、跳舞、参加运动或任何其它多种体育活动。
在一个实例中，对象可以参与体育活动或锻炼活动，其每天消耗约115卡路里至约300卡路里，每周5天。在另一实例中，对象可以参与体育活动或锻炼活动，其每天消耗约150卡路里至约500卡路里，每周至少3天。在又一实例中，对象可以参与体育活动或锻炼活动，其每天消耗约325卡路里至约600卡路里，每周至少3天。
在一些实例中，解毒方法可以进一步包括认知行为程序。认知行为程序可以是被设计以改变对象关于饮食、健康和/或运动的认知过程的任何活动。在一个实例中，认知行为程序可以包括每周正念研讨会(weekly seminar on mindfulness)和教导用于应激减轻、放松、身心连接及其组合的可视化技术。
解毒方法可以执行最短的时间段。在一个实例中，方法可以被执行至少1周的时间段。在另一实例中，方法可以被执行至少2周的时间段。在另一实例中，方法可以被执行至少4周的时间段。
在解毒方法被执行至少1周、至少2周或至少4周的最短时间段的情况下，可以实现多种有益的生理作用。在一些具体的实例中，在解毒方法被执行至少1周、至少2周或至少4周的最短时间段的情况下，与在有效剂量方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线血清MT水平相比，血清MT水平可以增加至少约5％、至少约10％或至少约15％。另外，在一些具体的实例中，在解毒方法被执行至少1周、至少2周或至少4周的最短时间段的情况下，与在有效剂量方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线泌尿重金属排泄水平相比，泌尿重金属排泄可以增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。
在其中解毒方法被执行至少1周、至少2周或至少4周的最短时间段的情况下的一些另外的实例中，与在有效剂量方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线粪便连蛋白水平相比，对象的粪便连蛋白水平可以降低至约90％或以下、约80％或以下、约70％或以下、约60％或以下或约50％或以下。在其中解毒方法被执行至少1周、至少2周或至少4周的最短时间段的情况下的又一另外的实例中，与在有效剂量方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线粪便钙防卫蛋白水平相比，对象的粪便钙防卫蛋白水平可以降低至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％或至少约40％。在其中解毒方法被执行至少1周、至少2周或至少4周的最短时间段的情况下的又一另外的实例中，相对于在有效剂量方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线LBP水平，血清LBP水平可以降低至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％或至少约5％。
在其中解毒方法被执行至少1周、至少2周或至少4周的最短时间段的进一步实例中，与在有效给药方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线唾液硝酸盐水平相比，唾液硝酸盐可以增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％或至少约40％。在其中解毒方法被执行至少1周、至少2周或至少4周的最短时间段的一些另外的实例中，与在有效给药方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线血清精氨酸水平相比，血清精氨酸水平可以增加至少约5％、至少约10％、至少约15％或至少约20％。在其中解毒方法被执行至少1周、至少2周或至少4周的最短时间段的又一另外的实例中，与在有效给药方案中使用本文所述的解毒系统之前的基线血清精氨酸/ADMA比例相比，血清精氨酸的量相对于血清ADMA的量(即血清精氨酸/ADMA比例)可以增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％或至少约25％。
本文还提供了改善食用最少每日蛋白质摄入为约3盎司(oz.)的卡路里受限饮食并参与相当于每天至少约5,000步的每日体育活动的对象的健康的解毒方法。方法可以包括共同给予被设计为递送最少约15克蛋白质的高蛋白膳食替代制剂和本文所述的治疗系统(例如本文所述的益生菌组分、本文所述的循环增强组分和本文所述的纤维组分)。注意，在一些实例中，治疗系统可以包括高蛋白膳食替代制剂。在这种情况下，本方法可以包括向对象给予本文公开的治疗系统。这些组分中的每一种在本文其它部分描述，并且可以如本文其它部分所述被给予。
卡路里受限饮食和适度的体育活动可以如本文其它部分所讨论。在一个实施方式中，改善对象的健康的解毒方法可以包括对象食用最少每日蛋白质摄入为至少9oz的卡路里受限饮食，并参与相当于每天至少5,000步的每日体育活动。
改善对象的健康的方法可以使对象具有多种健康益处。可以如通过参与方法之前对象的健康所确定的来测量对象的健康的改善。
健康的改善可以是如简表(36)健康调查所评估的健康的总体主观评估的改善，包括：(i)总体健康，(ii)身体机能，(iii)身体健康，(iv)情绪问题，(v)精力/疲劳或活力，(vi)疼痛，(vii)情绪健康，和(viii)社交功能。在一个实例中，对象可以在一周内经历所有八个类别的改善。
健康的改善可以是根据医学症状问卷(Medical Symptoms Questionnaire)(MSQ)评分的改善。此问卷含有涉及15个健康领域的71个问题，评分为0至284。这些子域包括：头、眼、耳、鼻、嘴/喉、皮肤、心脏、肺、GI道、关节/肌肉、体重、精力/活力、思想、情绪和MSQ其它。评分降低表示改善。优点包括：(i)鉴定身体大部分的症状，ii)量化对象的症状水平，和(iii)提供跟踪临床改善的简单指标。在一个实例中，对象可以在一周内经历改善。
如罗马III问卷(Rome III questionnaire)所确定，健康的改善可以是IBS的症状的改善。在一个实例中，对象可以在一周内经历改善。
健康的改善可以是对象的心血管健康的改善。在一个实例中，对象可经历这样的血压降低，该血压降低大于可归因于单独食用卡路里受限饮食和参与适度体育活动的降低。在一个实施方式中，对象可在一周内经历约5.7％的收缩压降低。在另一实例中，对象可以在一周内经历约2.8％的舒张压降低。在又一实例中，对象可以经历约12％的血压降低。血压的降低可以是对象的收缩压和/或舒张压之一或两者。
在另一实例中，对象可以经历血液甘油三酯和/或脂蛋白水平的改善。在一个实例中，对象可经历这样的血液甘油三酯水平降低，该血液甘油三酯水平降低大于可归因于单独食用卡路里受限饮食和参与适度体育活动的降低。在一个实施方式中，对象可在参与该方法4周后经历约25％的血液甘油三酯水平降低。
在又一实例中，对象可以经历血液胆固醇水平的降低。在一个实例中，对象可以经历总胆固醇水平的改善。在一个实施方式中，对象可经历这样的总胆固醇水平的降低，该总胆固醇水平的降低大于可归因于单独食用卡路里受限饮食和参与适度体育活动的降低。在一个实例中，对象可以经历约12％的总胆固醇水平的降低。在又一实例中，对象可以经历约20％的总胆固醇水平的降低。在其它实例中，对象可经历一种LDL胆固醇水平的降低，该LDL胆固醇水平的降低大于可归因于单独食用卡路里受限饮食和参与适度体育活动的降低。在一个实例中，通过参与该方法，对象的LDL胆固醇水平可以降低约10％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％。
对象还可以经历对象的总脂肪质量的减少。在一个实例中，对象可经历这样的脂肪质量的减少，该脂肪质量的减少大于可归因于单独食用卡路里受限饮食和参与适度体育活动的减少。在一个实施方式中，对象可以在参与该方法4周后经历约5.0％的脂肪减少。
对象还可经历对象的肠细菌生物组的改善。在一个实例中，对象可经历这样的肠细菌生物组的调节，该肠细菌生物组的调节大于可归因于单独食用卡路里受限饮食和参与适度体育活动的调节。在一个实例中，对象可经历这样的硝酸盐肠水平的降低，该硝酸盐肠水平的降低大于可归因于单独食用卡路里受限饮食和参与适度体育活动的降低。在一个实例中，硝酸盐肠水平的降低可以通过调节一氧化氮途径而发生。在一个实例中，对象可以经历粪便连蛋白排泄的减少。在一个实例中，对象可以经历LBP血清水平的降低。在一个实例中，对象可以经历粪便钙防卫蛋白的减少。
对象还可以经历对象的代谢年龄的降低。在一个实例中，对象可以在参与该解毒方法4周后经历约7.3％的降低。在另一实例中，对象可以在参与该方法4周后经历约1至约10％的其代谢年龄的降低。在一个实施方式中，对象可以在参与该解毒方法之后经历平均约3至6％的其代谢年龄的降低。
在一个实例中，对象也可以在参与该解毒方法约1至约4周后经历约15至20％的10年心血管事件风险的降低。在进一步的实例中，对象可以通过增加血清叶绿素而经历全身性炎症的改善。
对象还可以经历其整体健康的其它龙头(faucets)的改善。在一个实例中，对象可以经历心血管、神经、肺、胃肠、肾和免疫系统中的至少一种的功能改善。在另一实例中，对象可以经历其体重指数的降低。
在一个实施方式中，可以在患有身体疾病的对象中利用解毒方法。在一个实例中，对象可以患有下列中的至少一种：阿耳茨海默氏病、心绞痛、哮喘、普通充血性障碍、克罗恩病、深部静脉血栓形成、痴呆、糖尿病(1型、2型和3型)、糖尿病足障碍、运动能力下降、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛肾小球性肾炎、冠状动脉疾病、心脏病发作、心力衰竭、高血压、免疫缺陷、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、LDL的氧化、牙周疾病、外周动脉疾病、血小板粘性、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高血压、雷诺氏病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风、血管炎和与皮肤相关的疾病，如伤口愈合缓慢、皱纹和早衰迹象。
在另一实施方式中，解毒方法可以发生在有肥胖风险或目前肥胖的个体中。在一个实例中，共同给予益生菌组分、循环增强组分和纤维组分；食用卡路里受限饮食；参与适度的体育活动；参与认知行为程序；和用膳食替代制剂取代早餐、中餐或晚餐中的至少一餐可以防止与肥胖相关的代谢障碍的发作。在另一实例中，与肥胖相关的代谢障碍可以是选自下列的一员：阿耳茨海默氏病、心绞痛、哮喘、普通充血性障碍、克罗恩病、深部静脉血栓形成、痴呆、糖尿病(1型、2型和3型)、糖尿病足障碍、运动能力下降、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛肾小球性肾炎、冠状动脉疾病、心脏病发作、心力衰竭、高血压、免疫缺陷、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、LDL的氧化、牙周疾病、外周动脉疾病、血小板粘性、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高血压、雷诺氏病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风、血管炎和与皮肤相关的疾病，如伤口愈合缓慢、皱纹和早衰迹象。
注意，当讨论解毒系统和相关方法时，无论其是否在此实例的上下文中被明确地讨论，这些讨论中的每一个都可以被视为适用于这些实例中的每一个。因此，例如，在讨论关于解毒系统本身的细节时，这种讨论还指代本文所述的各种方法，反之亦然。
实施方式
在一个实例中，提供了解毒系统，其包括有效量的益生菌组分和纤维组分，其中与在有效给药方案中给予解毒系统之前的基线水平相比，解毒系统在对象中增加泌尿重金属排泄、降低粪便连蛋白水平、降低粪便钙防卫蛋白水平、降低血清脂多糖结合蛋白(LBP)水平、增加唾液亚硝酸盐水平和血清精氨酸水平中的至少一种、或其组合。
在解毒系统的一个实例中，益生菌组分包含芽孢杆菌属、乳杆菌属、双岐杆菌属和链球菌属中的至少一种。
在解毒系统的一个实例中，益生菌组分包含芽孢杆菌属。
在解毒系统的一个实例中，芽孢杆菌属包含凝结芽孢杆菌。
在解毒系统的一个实例中，益生菌组分包括乳杆菌属。
在解毒系统的一个实例中，乳杆菌属包含鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、保加利亚乳杆菌、胚芽乳杆菌、干酪乳杆菌、唾液乳杆菌或其组合。
在解毒系统的一个实例中，益生菌组分包含双岐杆菌属。
在解毒系统的一个实例中，双岐杆菌属包含两岐双岐杆菌、婴儿双岐杆菌、长双岐杆菌或其组合。
在解毒系统的一个实例中，益生菌组分包含链球菌属。
在解毒系统的一个实例中，链球菌属包含嗜热链球菌。
在解毒系统的一个实例中，益生菌组分包含约20亿个菌落形成单位(cfu)至约600亿个cfu的益生菌的日剂量。
在解毒系统的一个实例中，益生菌组分进一步包含菊粉、低聚果糖、纤维素、益生元纤维或其组合。
在解毒系统的一个实例中，益生菌组分被配制成固体口服剂型。
在解毒系统的一个实例中，解毒系统进一步包含循环增强组分。
在解毒系统的一个实例中，循环增强组分包括红甜菜根、L-精氨酸、L-谷氨酰胺和葡萄提取物中的一种或多种。
在解毒系统的一个实例中，葡萄提取物包含葡萄多酚提取物、葡萄籽提取物、葡萄皮提取物或其组合。
在解毒系统的一个实例中，循环增强组分进一步包含苹果果实提取物、绿茶叶提取物、橄榄叶提取物、甜叶菊叶提取物、西瓜全果提取物、菊粉和石榴果汁浓缩物中的至少一种。
在解毒系统的一个实例中，循环增强组分进一步包含苹果提取物、绿茶提取物和橄榄提取物。
在解毒系统的一个实例中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物以约1:1:1:1至约6:1:3:1的重量比存在。
在解毒系统的一个实例中，循环增强组分进一步包含维生素C、维生素B12、叶酸、维生素B6、硫胺素和维生素D中的至少一种。
在解毒系统的一个实例中，循环增强组分进一步包含天然柑桔增甜剂、柑桔掺混物天然香料、天然樱桃香料、柠檬香料和D-核糖中的至少一种。
在解毒系统的一个实例中，循环增强组分进一步包含柠檬酸、苹果酸、氧化镁和二氧化硅中的至少一种。
在解毒系统的一个实例中，纤维组分包含欧车前壳、苹果果实纤维、亚麻子、瓜尔豆胶和阿拉伯胶中的一种或多种。
在解毒系统的一个实例中，纤维组分进一步包含叶绿素、l-谷氨酰胺和锌中的至少一种。
在解毒系统的一个实例中，纤维组分进一步包含卷心菜叶、花椰菜花、迷迭香叶、番茄果实、姜黄根、胡萝卜根和菊粉中的至少一种。
在解毒系统的一个实例中，纤维组分进一步包含苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物中的至少一种。
在解毒系统的一个实例中，纤维组分进一步包含维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的至少一种。
在解毒系统的一个实例中，循环增强组分、纤维组分或两者进一步包含铁、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、钙、烟酸、叶酸、生物素、泛酸、磷、碘、镁、锌、硒、铜、锰、铬、钾、肌醇、对氨基苯甲酸(PABA)、胆碱、酒石酸氢盐、番茄红素、黄体素、抗氧化剂、蒲公英根、苜蓿地上部分、芦笋茎、花椰菜花、卷心菜叶、橙皮苷生物类黄酮提取物、柠檬生物类黄酮提取物、芦丁、玫瑰果提取物、叶绿素、海藻叶、海藻茎、蔓越莓果实、山竹果实、胡萝卜根、菠菜叶、菠菜茎、番茄果实、巴西黑莓、石榴果实提取物、l-亮氨酸、l-赖氨酸、l-缬氨酸、l-异亮氨酸、l-苯丙氨酸、l-苏氨酸、l-精氨酸、l-瓜氨酸、l-甲硫氨酸、l-酪氨酸、l-半胱氨酸或其组合中的一种或多种。
在解毒系统的一个实例中，益生菌组分、循环增强组分和纤维组分中的至少两种被配制成单个组合物。
在解毒系统的一个实例中，益生菌组分、循环增强组分和纤维组分各自被配制成单独的组合物。
在解毒系统的一个实例中，单独的组合物被配制成口服剂型。
在解毒系统的一个实例中，口服剂型选自液体、胶囊、糖果剂、棒、粉末及其组合。
在解毒系统的一个实例中，解毒系统进一步包括包含最少15克蛋白质的高蛋白膳食替代组分。
在解毒系统的一个实例中，当每天给予治疗系统至少约4周的时间段，结合包括约3oz.的最少每日蛋白质摄入的卡路里受限饮食和相当于每天约5000步的每日体育活动时，与给予治疗系统之前的基线水平相比，解毒系统进一步刺激约3％的对象的体重减轻的增加。
在一个实例中，提供了在对象中加速解毒的解毒方法，包括向对象给予益生菌组分和向对象给予纤维组分，其中与在有效给药方案中给予个体组分之前的基线水平相比，解毒方法在对象中增加泌尿重金属排泄、降低粪便连蛋白水平、降低粪便钙防卫蛋白水平、降低血清脂多糖结合蛋白(LBP)水平、增加唾液亚硝酸盐水平和血清精氨酸水平中的至少一种、或其组合。
在解毒方法的一个实例中，方法进一步包括最少每日蛋白质摄入为约3盎司(oz.)的卡路里受限饮食。
在解毒方法的一个实例中，卡路里受限饮食包含约1250卡路里至约1500卡路里的总每日卡路里摄入。
在解毒方法的一个实例中，最少每日蛋白质摄入包含约7oz.的蛋白质。
在解毒方法的一个实例中，最少每日蛋白质摄入包含约12oz.的蛋白质。
在解毒方法的一个实例中，卡路里受限饮食包含约3杯至约6杯蔬菜的每日蔬菜摄入、约5盎司的每日最少新鲜蔬菜摄入和约48液体盎司的每日最少液体摄入。
在解毒方法的一个实例中，卡路里受限饮食进一步包含至少一份量的水果或豆类的每日摄入。
在解毒方法的一个实例中，方法进一步包括相当于每天至少约5000步的每日体育活动。
在解毒方法的一个实例中，每日体育活动包含每天消耗约115卡路里至约300卡路里的体育活动，每周5天。
在解毒方法的一个实例中，益生菌组分、循环增强组分和纤维组分作为单个组合物给予。
在解毒方法的一个实例中，益生菌组分、循环增强组分和纤维组分中的至少两种作为单个组合物给予。
在解毒方法的一个实例中，益生菌组分、循环增强组分和纤维组分作为单独的组合物给予。
在解毒方法的一个实例中，益生菌组分、循环增强组分和纤维组分被口服给予。
在解毒方法的一个实例中，益生菌组分、循环增强组分和纤维组分作为液体、悬浮液、粉末、片剂、棒或其组合给予。
在解毒方法的一个实例中，以提供约20亿个cfu至约600亿个cfu的益生菌的日剂量的量给予益生菌组分。
在解毒方法的一个实例中，每天给予益生菌组分两次。
在解毒方法的一个实例中，方法进一步包括给予循环增强组分。
在解毒方法的一个实例中，以约5克(g)至约30g的日剂量给予循环增强组分。
在解毒方法的一个实例中，每天给予循环增强组分一次。
在解毒方法的一个实例中，在夜晚给予循环增强组分。
在解毒方法的一个实例中，以提供约8g至约15g的可溶性纤维的日剂量的量给予纤维组分。
在解毒方法的一个实例中，每天给予纤维组分两次。
在解毒方法的一个实例中，方法进一步包括给予具有最少约15克蛋白质的高蛋白膳食替代组分。
在解毒方法的一个实例中，给予益生菌组分、循环增强组分和纤维组分中的每一种的步骤被执行至少1周的时间段。
在解毒方法的一个实例中，与每天给予益生菌组分、循环增强组分和纤维组分至少约4周的时间段之前的基线水平相比，该方法进一步刺激约3％的对象的体重减轻的增加。
在解毒方法的一个实例中，对象具有至少25kg/m2的体重指数(BMI)。
在一个实例中，提供了改善食用最少每日蛋白质摄入为约3盎司(oz.)的卡路里受限饮食并参与相当于每天约5,000步的每日体育活动的对象的健康的解毒方法，包括向对象共同给予被设计为递送最少40克蛋白质的高蛋白膳食替代制剂和本文所述的解毒系统。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，高蛋白膳食替代制剂每日替代早餐、中餐和晚餐中的至少一餐。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，高蛋白膳食替代制剂包含约20g蛋白质至约60g蛋白质、约3g脂肪至约15g脂肪、约32g碳水化合物至约96g碳水化合物和约180总卡路里至约540总卡路里。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，高蛋白膳食替代制剂作为饮料给予。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，共同给予被执行至少1周的时间段。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，卡路里受限饮食包含约1250卡路里至约1500卡路里的总每日卡路里摄入。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，卡路里受限饮食包含约12oz.的蛋白质的最少每日蛋白质摄入。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，卡路里受限饮食包含约3杯至约6杯蔬菜的每日蔬菜摄入、约5盎司的每日最少新鲜蔬菜和约48液体盎司的每日最少液体摄入。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，卡路里受限饮食进一步包含至少一份量的水果或豆类的每日摄入。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，每日体育活动包含每天消耗约115卡路里至约300卡路里的体育活动，每周5天。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，与共同给予高蛋白膳食替代物和治疗系统之前所述对象中的系统的功能相比，结合卡路里受限饮食和适度体育活动的共同给予在心血管系统、神经系统、肺系统、胃肠系统、肾系统和免疫系统中的至少一种中提供改善的功能。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，与卡路里受限饮食和适度体育活动结合的共同给予防止与肥胖相关的代谢障碍的发作。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，代谢障碍包括下列中的至少一种：阿耳茨海默氏病、心绞痛、哮喘、普通充血性障碍、克罗恩病、深部静脉血栓形成、痴呆、糖尿病(1型、2型和3型)、糖尿病足障碍、运动能力下降、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛肾小球性肾炎、冠状动脉疾病、心脏病发作、心力衰竭、高血压、免疫缺陷、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、LDL的氧化、牙周疾病、外周动脉疾病、血小板粘性、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高血压、雷诺氏病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风、血管炎、伤口愈合缓慢、皱纹和早衰迹象。
在改善对象的健康的解毒方法的一个实例中，对象患有下列中的至少一种：阿耳茨海默氏病、心绞痛、哮喘、普通充血性障碍、克罗恩病、深部静脉血栓形成、痴呆、糖尿病(1型、2型和3型)、糖尿病足障碍、运动能力下降、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛肾小球性肾炎、冠状动脉疾病、心脏病发作、心力衰竭、高血压、免疫缺陷、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、LDL的氧化、牙周疾病、外周动脉疾病、血小板粘性、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高血压、雷诺氏病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风、血管炎、伤口愈合缓慢、皱纹和早衰迹象。
实施例
实施例1–对于健康体重、改善解毒、心脏代谢功能以及肠和微生物组功能的程序 的评价
此试验是单组、开放标签研究，以评价利用目标营养补充剂的饮食和生活方式调节程序的安全性和疗效，所述目标营养补充剂被设计以在总体健康对象中增强解毒系统、启动健康微生物组的恢复并改善肠道功能。图3示例了描绘试验的总体流程的流程图。
所有对象接受表4概述的营养补充程序。提供对象对四种独特蛋白质奶昔制剂的选择(无糖Love&Peas以及含有豌豆蛋白的Love and Peas、含有乳清蛋白的Nutri-Burn、含有混合大豆、豌豆和小球藻蛋白的SmartMeal)，并且每天食用2次蛋白质奶昔。如以下更全面描述，食用的另外补充剂为凝结芽孢杆菌3粒胶囊，一天一次，Biome NO+一天两次，和Purify一天两次。
表4：Purify临床研究设计
Figure BDA0002552185950000321
筛查访问：筛查访问的目的是确定志愿者对研究参与的资格。在现场筛查之前，需要潜在对象通过电话或通过电子邮件回答Purify准备量表(表5)。在审查可接受入选的筛查数据之后，完成对研究调查员的电话采访，以确认资格，并记录不存在参与禁忌症。满足筛查标准的对象根据其Purify准备量表分数进行排序。优选选择具有较高分数的对象以进行入选。
分数满足入选标准的对象被要求参与现场筛查。在进行任何研究程序之前，签署并见证知情同意书(Informed Consent)。现场筛查包括测量高度、体重、腰围和生命体征；完成病史问卷；由临床医生审查病史和当前用药；和采空腹血，以进行下列测试：全血计数(CBC)和综合代谢状况(Comprehensive Metabolic Profile)(CMP)以及对有生育能力的女性进行的妊娠测试。在试验开始后的8周内进行筛查实验。禁食被定义为尽管允许并鼓励无限量的饮水，但避免食用食物和饮料超过8小时且小于12小时。
表5：Purify准备量表
入选标准所需的Purify准备量表的评分≥8分
Figure BDA0002552185950000331
Figure BDA0002552185950000341
富含高植物营养蛋白的食物计划：向对象提供了4周的研究中将要遵循的具体食物计划的信息。该计划通过计算食物份量而不是卡路里来促进实现健康目标。食物计划确保每天所需的份量数提供蛋白质、碳水化合物和脂肪的均衡掺混物，并确保对象接受的饮食含有来自植物的维生素、矿物和营养素。该计划包括每天五餐和零食，以及有限的糖、精制碳水化合物和谷物，以每天提供估计1,440卡路里。参见表6。
表6：Purify程序的HyPro食物计划
食物类别 每日份量 份量大小
膳食蛋白 3 手掌大小
蔬菜 6 半杯至1杯
新鲜蔬菜 5盎司 变化
水果 1 变化
豆类(任选的，代替水果份量) 1 半杯
乳制品(任选的，代替一种零食蛋白) 1 变化
油和脂肪 5 变化
饮料 6至8(至少) 8液体盎司
适度的体育活动：所有对象均接受指导，并被要求遵循由食物计划(上述)组成的生活方式改变程序，包括膳食替代和解毒刺激性补充剂(参见表7)，并提出锻炼建议。锻炼要求包括(1)使用计步器，(2)保持每日的步行记录，目标是每天至少5,000步(约2.5英里)，和至少30分钟适度强度的专注于有氧运动的锻炼，和(3)每周至少增加两次阻力训练和柔韧性锻炼。
表7：膳食替代和解毒刺激补充剂
Figure BDA0002552185950000351
膳食替代制剂：对象每天食用膳食替代制剂(MR)两次。膳食替代制剂每天提供最少40g蛋白质、约6至10g脂肪、约32g碳水化合物、约360卡路里(参见表8)并含有下列成分：抗坏血酸、生物素、小球藻/普通小球藻、烟酸铬、柠檬酸铜、D-泛酸钙、氰钴胺、亚麻子/亚麻、叶酸、低聚果糖(纤维)、氧化镁、柠檬酸锰、麦芽糖糊精、中链甘油三酯、天然香夹兰香料、烟酰胺、非乳制品奶精(non-dairy creamer)(含有牛奶、大豆)、柠檬酸钾碘化钾、核黄素、甘蔗(甘蔗，saccharum officinarum)、二水合钼酸钠、硒酸(硒)钠、甜叶菊叶提取物/甜叶菊、硫胺素HCl、磷酸三钙、维生素a棕榈酸酯、维生素D3、黄原胶、柠檬酸锌、纤维素胶、瓜尔豆胶、盐酸吡哆醇、盐、和维生素E生育酚。
表8：每天服用的膳食替代制剂(MR)两次
Figure BDA0002552185950000353
Figure BDA0002552185950000352
Figure BDA0002552185950000361
表中的
Figure BDA0002552185950000362
值代表单份量，并且应乘以2以确定总每日补充量(例如每天的卡路里分别＝368、360和348)。
凝结芽孢杆菌:凝结芽孢杆菌补充剂由Spanish Fork,Utah的Nature’s SunshineProducts制造。每3粒胶囊含有30亿个cfu。指导对象每天在晚餐服用3粒胶囊。
Biome NO+：Biome NO+植物化学补充剂由Spanish Fork,Utah的Nature’sSunshine Products制造。Biome NO+提供氨基酸(具体为l-精氨酸和l-谷氨酰胺)结合红甜菜根、葡萄多酚提取物、维生素和矿物的掺混物。L-精氨酸和l-谷氨酰胺在体内被转化为一氧化氮。红甜菜根的高无机硝酸盐含量(250mg/kg，鲜重)可以通过体内的共生细菌还原为亚硝酸盐，随后在肠内酶促地转化为一氧化氮(NO)。一氧化氮是一氧化氮合酶产生的气态亲脂性自由基细胞信使。NO在预防心血管疾病的发作和进展中起重要作用。机制上，血管机能障碍的特征在于内皮源性血管保护性NO的生物利用度降低。NO是具有相关抗血小板、抗炎症和抗增殖作用的血管扩张剂。
表9：每天服用Biome NO+制剂两次
Figure BDA0002552185950000363
Figure BDA0002552185950000364
Figure BDA0002552185950000371
Purify程序：Purify程序启动解毒途径，准备为人体清除污染物，恢复和平衡微生物组。由Spanish Fork,Utah的Nature’s Sunshine Products制造Purify。其作为微生物组和解毒补充制剂，其中营养素支持肠道的纯化并帮助恢复微生物组的平衡。此制剂支持微生物组的完整性和功能、清除消化道、为身体排毒并提供持续的能量。另外，Purify是谷氨酰胺的来源，是支持肠的健康的上皮功能的重要氨基酸，以及提供出色的自由基保护作用的植物营养素掺混物。其它成分包括锌、花椰菜、叶绿素、协同性抗氧化剂植物营养素掺混物、菊粉(益生元)、可溶性和不溶性纤维。一份量Purify从菊粉、欧车前、苹果果实纤维、亚麻子、瓜尔豆胶和阿拉伯胶中提取6克可溶性纤维。每天食用两份量-一份量在早餐和午餐之间，一份量在午餐和晚餐之间。
表10：每天服用的典型Purify制剂两次
Figure BDA0002552185950000381
Figure BDA0002552185950000391
Figure BDA0002552185950000392
实例中使用的制剂
临床访问：在4周的研究期间，有4次临床访问(临床访问1-4)。临床访问是个人预约，在第0、1、2和4周期间举行。临床访问的焦点是安全性、耐受性和可接受数据，以及与健康肠功能和单独针对饮食指导和咨询有关的数据的收集。
在4周的研究期间，要求所有对象进行饮食性改变。指导对象遵循高植物蛋白食物计划(表6)。要求对象在研究期间不改变处方和OTC药物以及营养补充剂(除了给予供应的营养补充剂外)。
在临床访问期间，研究临床医生对问卷进行审查，该问卷包括(i)2天的食物回忆，(ii)MOS-SF 36问卷[Patel AA,Donegan D,Albert T:The 36-item short form.J AmAcad Orthop Surg 2007；15:126-34]，(iii)胃肠生活质量问卷，包括布里斯托粪便图表分数–基线和随访[Borgaonkar MR,Irvine EJ:Quality of life measurement ingastrointestinal and liver disorders.Gut 2000；47:444-54]、医学症状问卷[Nature’s Sunshine]，(iv)临床访问问卷[Nature’s Sunshine]，和(v)食物计划合规性问卷[Nature’s Sunshine]，用于不良事件的体征和症状、对研究产品和饮食性程序的依从性，并回答对象的任何问题。
所有访问均进行身体测量。在第0、1、2和4周进行静脉切开术。在第0、1、2和4周收集粪便样品。在第0、1、2和4周进行24小时的尿液收集。在研究的第2天和其后研究期间的每个星期三，要求对象使用亚硝酸盐测试条测试四次：BiomeNO+食用之前1小时和之后1小时。
小组临床访问1-5(第0、1、2、3和4周)：对象在研究期间每个星期二与小组内的研究临床医生进行集体会面。在这些访问中，研究人员介绍教育和经验内容，以支持健康的生活方式改变。在小组临床访问1-5(第0、1、2、3和4周)进行数据收集(限于体重和BP测量)。对象接收电子提醒，并有机会参加限于研究对象和研究人员的社交媒体论坛。
伴随药物和程序：在研究参与期间服用的所有伴随药物均记录在访问进度记录中。处方药被定义为仅可以由适当授权/许可的临床医生开具的药物。研究疗程期间报道的药物为伴随处方药物、非处方药(over-the-counter medications)、医疗食物和营养补充剂。
违禁药物和程序：在研究期间，不开始使用伴随处方药、非处方药、医疗食物和营养补充剂，也不得改变剂量，除非其由PI(或对象的主要护理人员)开处方，以进行治疗具体的临床事件。
纳入标准：(1)18岁以上和69岁以下的男性或女性；(2)总体健康，但符合标准；(3)Purify准备量表的评分≥8分–表5；(4)愿意在研究参与期间进行所需的生活方式改变；和(5)理解能力和愿意签署书面知情同意书文件。
排除标准：(1)在研究的第1天之前的30天内和研究持续期间，更改处方药、非处方药、医疗食物和营养补充剂；(2)在研究的第1天之前15天内和研究持续期间，使用归类为麻醉药的药物；(3)在研究的第1天之前15天内和研究持续期间，对急性和半急性医疗状况使用处方药和/或非处方药(允许对乙酰氨基酚)(在需要的基础上允许使用对乙酰氨基酚)；(4)在研究的第1天之前30天内和研究持续期间，使用研究药物或参与研究性研究；(5)在研究的第1天之前30天内和研究持续期间，使用口服或可注射的皮质类固醇；(6)在研究的第1天之前30天内和研究持续期间，使用抗凝药物(肝素化合物、血小板抑制剂或华法林)(允许每天使用81mg或325mg阿司匹林一次)；(7)在研究的第1天前30天内和研究持续期间，使用神经活性处方药，包括主要和非典型的抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药和癫痫药；(8)在研究的第1天之前30天内和研究持续期间，使用处方药、非处方药、医疗食物和营养补充剂来治疗高脂血症；和(9)在研究的第1天之前的30天内和研究持续期间，使用处方药、非处方药、医疗食物和营养补充剂，用于治疗高血糖症。
病史和并发疾病：不允许对象停用违禁的处方药、非处方药、医疗食物和营养补充剂，以符合入选标准。与病史有关的排除标准包括：(1)对研究产品过敏或不耐受的病史，(2)筛查时临床上显著的生命体征异常(收缩压<90mm Hg或>160mm Hg，舒张压<50mm Hg或>100mm Hg或静息心率<50或>100bpm)；(3)严重、不稳定的疾病，包括心脏、肝、肾、胃肠、呼吸、内分泌、神经、免疫或血液疾病；(4)已知感染有HIV、TB或乙型或丙型肝炎；和(5)当前诊断或下列个人病史：(i)任何心血管疾病，包括心肌梗塞、心绞痛、心血管外科手术、充血性心力衰竭、心率失常或传导异常(conduction abnormalities)、脑血管意外、短暂性缺血发作(TIA)或外周血管疾病、深部静脉血栓形成或肺动脉栓塞；(ii)1型或2型糖尿病；(iii)任何自身免疫疾病，如炎症性肠病(包括克罗恩病和/或溃疡性结肠炎)、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、硬皮病和/或甲状腺炎；(iv)任何重大的肝或肾疾病，如肝硬化或非酒精性脂肪肝疾病、肾小球性肾炎和/或正在进行的透析治疗；(v)任何恶性肿瘤(皮肤的基底或鳞状细胞癌除外——如果得到适当治疗，并且在5年以上没有复发)；(vi)任何严重的精神疾病，包括自杀未遂史。
物质应用：排他性物质应用包括：(1)在研究的第1天之前15天和研究持续期间，使用滥用药物(如大麻、可卡因和苯环利定[PCP]和甲基苯丙胺)；和(2)女性每周定期饮酒>14杯，男性每周饮酒>21杯的历史(1杯＝12oz.啤酒，4oz.葡萄酒或1.0oz.烈性酒)。
其它排除标准：(1)无法遵守研究和/或随访；(2)PI认为的任何并发状况(包括病史、体检或实验室评估中的临床显著异常)将妨碍安全参与此研究或干扰依从性；(3)PI认为的任何合理的医学、精神和/或社会原因将妨碍安全参与此研究或干扰依从性；和(4)实验室发现的异常包括：血液计数异常(红细胞压积≤33％或>47％；WBC<3.0或>12.0x103/mm3；血小板<140或>500x 109/L)；肾功能测试(一种或多种)异常(BUN>30mg/dL或肌酸酐>1.5mg/dL)或肝功能测试(一种或多种)(AST、ALT)>正常上限的3倍；血清钙(≥11mg/dL)；血清K≤3.5mEq/L；Na≤134或≥148mEq/L。
基线、第1周、第2周和第3周的数据收集：(i)生命体征(包括血压和心率)，(ii)身体测量(体重和腰围)，(iii)身体阻抗分析和代谢年龄，(iv)临床评估(完成访问问卷、胃肠生活质量问卷，w/布里斯托粪便图表分数，食物计划依从性问卷，MOS-SF 36问卷，医学症状问卷以及与研究临床医生的访问)，(v)一氧化氮测试条测试；对象接受测量技术的指示，并要求在开始研究疗法之前在其初次访问后次日获得数据(vi)对有生育能力的女性的尿液妊娠测试，(vii)用于全血计数的快速静脉切开术、完全代谢谱、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、高灵敏度C-反应性蛋白(hs-CRP)、脂多糖结合蛋白(LBP)、髓过氧化物酶(MPO)、总支链氨基酸、不对称二甲基精氨酸(ADMA)、叶绿素、金属硫蛋白和血清连蛋白，(viii)尿液收集，针对24-小时乳糖/甘露醇(L/M)比例和有毒元素，(ix)粪便收集，针对粪便连蛋白、粪便钙防卫蛋白、短链脂肪酸(SCFAs)——包括正丁酸酯、丙酸酯和乙酸酯，和(x)2mL血浆样品，针对重复分析和另外测定，以进一步限定安全性、耐受性和可接受性。
临床测定：以Quest Diagnostics，500Plaza Drive，Secaucus，NJ 07094进行CMPs；并在Dr.Data,3755Illinois Avenue,St.Charles,IL 60174-2420进行泌尿重金属测定：以Salveo Diagnostics,4355Innslake Drive,Glen Allen,VA进行连蛋白(粪便和血清)和粪便钙防卫蛋白。
唾液中亚硝酸盐的测定：唾液NO测试条(检测唾液NO2作为NO的生物标志物)已被显示用作生理NO水平的可靠指标。一氧化氮测试条(Berkeley Test,Berkeley,CA)用于此研究中，以测量唾液中NO生物标志物NO2的出现。对象在临床访问当天用餐后1小时记录早餐、中餐和晚餐测试条分数，每周一次。
脂多糖结合蛋白测定：根据试剂盒提供的说明，使用R&D系统(Minneapolis,MN)磁性Luminex测定试剂盒(2-plex)进行脂多糖结合蛋白测定。
血清精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的测定：氨基酸标准品、芴基甲氧基羰基氯(FMOC-Cl)、氯化钾(KCl)、氢氧化钠(NaOH)、1-金刚烷胺HCl(ADAM)和硼酸购自Sigma(目录号A9906、23186、793590、S318和B7901，St.Louis,Mo.)；甲酸铵、氢氧化铵、盐酸和乙腈(AcN)购自Fisher Scientific(目录号A11550、A470、A144SI、153818和A955，HanoverPark,IL)；L-亮氨酸-5,5,5-d3(Leu-d3)购自Cambridge Isotope实验室(目录号DLM-1259-1，Tewksbury,MA)。
临床样品：在基线、第1、2和4周时，将血液样品收集到K2-EDTA血液收集管中。通过以3000rpm离心15分钟分离血浆，等分并保持在-80℃下直至使用。
样品制备：简而言之，将10μl血浆样品或氨基酸校准溶液添加至300μl含1μg/mlLeu-d3的50％AcN中，然后添加150μl硼酸盐缓冲液(0.4M，在0.4M KCl溶液中，用NaOH溶液将pH调节至9)，和150μl 20mM FMOC-Cl AcN溶液。将溶液充分混合，并使其在室温下反应20分钟。通过添加含有50％AcN和0.2N HCl的50μl ADMA溶液来终止反应。将样品进一步用600μl AcN稀释，并将反应混合物在4000rpm下离心20min。将上清液转移至96孔样品板以进行LC-MS分析。
色谱：系统是Waters Acuity I Class UPLC，由二元泵、自动进样器、色谱柱管理器和配备有用作检测器的ESI源(Waters Corp.,Milford,MA)的Waters Xevo G2XS QTOF组成。使用Accucore C18键合相色谱柱(2.6μm,100mm x 2.1mm,Thermo Fisher Scientific,Inc.,Waltham,MA)，其中移动相溶剂(A)2mM甲酸铵、pH＝9.5和(B)AcN。将1微升样品注入色谱柱上。在40℃下进行梯度洗脱：0-0.5min，95％A和5％B；0.5-5min，线性梯度为5至50％B；5-5.1min，线性梯度为50至95％B；5.1-7min，保持在95％B；7-7.1min，B恢复至5％，然后保持1min。流速保持在0.6ml/min。ESI源在负灵敏度模式下进行，毛细管电压为0.8kV，锥电压为40V，源偏移为80V，源温度120℃，脱溶剂温度550℃，锥气流为100L/h，并且脱溶剂气流为1000L/h。亮脑啡肽用作锁定喷涂参考(lockspray reference)。分别在m/z值：116.09、130.08和130.08下监测支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，并且在133.10下的Leu-d3作为内标。在m/z值173.10下监测精氨酸，并且在m/z 133.10下的Leu-d3作为内标。
计算：根据对应的校准曲线计算样品中精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的量。在血浆中，计算的浓度以μM表示。
叶绿素铜钠测定：Cu(II)二氢卟酚e4二钠盐购自Frontier Scientific(目录号41037，Logan,UT)，利血平购自Sigma(目录号83580,St.Louis,Mo)；甲酸、甲酸铵、氯仿、甲醇和异丙醇购自Fisher Scientific(目录号A117、A11550、C607、A456和A464，HanoverPark,IL)。
样品制备：简而言之，将100μl 0.1M甲酸铵溶液(pH＝4.0)添加至100μl血清或标准样品中，然后添加600μl甲醇：氯仿＝1:1(v/v)，含有0.5ng/ml利血平。通过涡旋将混合物充分混合，并以13,000rpm离心2min。将下层相转移至玻璃小瓶中，并在温和的氩气流下干燥。将分析物重悬于100μl甲醇中，并转移至LC-MS样品瓶中。在LC-MS分析前，将另外的67μl水添加至样品瓶中。
色谱：系统是Waters Acuity I Class UPLC，由二元泵、自动进样器、柱管理器和配备有用作检测器的ESI源(Waters Corp.,Milford,MA)的Waters Xevo G2XS QTOF组成。使用Accucore C18键合相色谱柱(2.6μm,100mm x 2.1mm,Thermo Fisher Scientific,Inc.,Waltham,MA)，流动相溶剂(A)为甲醇：水＝1:1(v/v)中2mM甲酸铵和0.1％甲酸，(B)为甲醇：异丙醇＝1:1(v/v)中2mM甲酸铵和0.1％甲酸。将9微升样品注入色谱柱上。梯度洗脱在55℃下进行：0-0.5min，100％A和0％B；0.5-2min，线性梯度为0至15％B；2-3min，线性梯度为15至60％B；3-5min，线性梯度为60至80％B；5-5.5min，线性梯度为80至95％B；5.5-6.5min，保持在95％B；6.5-7min，B恢复至0％，然后保持1min。流速保持为0.6ml/min。ESI源在正灵敏度模式下进行，毛细管电压为1.8kV，锥电压60V，源偏移80V，源温度150℃，脱溶剂温度650℃，锥气流160L/h，脱溶剂气流为600L/h。亮脑啡肽用作锁定喷涂参考。分别以m/z值：657.18、613.19和642.22监测分析物铜二氢卟酚e6、铜二氢卟酚e4和铜二氢卟酚e4乙酯，并以m/z 609.28下利血平作为内标。
计算：使用铜二氢卟酚e4的校准曲线估计样品中铜二氢卟酚e6、铜二氢卟酚e4和铜二氢卟酚的量。计算的浓度以ng/ml血清表示。铜二氢卟酚e6在可检测水平(<5ng/ml)以下。通过组合铜二氢卟酚e4与铜二氢卟酚e4乙酯计算总的铜叶绿素。
金属硫蛋白(MT)测定：使用商业可得的夹心ELISA试剂盒(目录号LS-F10296；LifeSpan Biosciences,Inc.Seattle,WA)通过酶联免疫吸附测定确定血浆MT浓度。
结果
对象参与：在为此研究筛查的99位对象中，选择了38位(图3)。那些被拒绝的61位志愿者在PRS上的评分未达到≥8，符合纳入标准或由于预期的日程冲突而拒绝参与。一位对象在第4周退出研究。通过电话确定此对象由于与研究无关的个人原因而停止。共计37位对象完成研究-97％的完成率。所有统计分析按意向基础进行，最后一次访问估计缺失的数据。
主观健康评估：主观健康评估的简表(36)健康调查(SF-36)用于在研究的过程中提供对象健康定量的表示。SF-36表由八个标度评分组成，这是其部分中问题的加权总和。假设每个问题的权重相等，则将每个参数直接转换为0-100标度。分数越低，残疾程度越高。分数越高，残疾程度越小，即零评分相当于最大残疾，而100分相当于没有残疾。八个部分是：(i)总体健康，(ii)身体机能，(iii)身体健康，(iv)情绪问题，(v)精力/疲劳或活力，(vi)疼痛，(vii)情绪健康，以及(viii)社交功能。对象在SF-36问卷和医学筛查问卷(MSQ)的所有15个领域中报告了所有8类健康的显著改善趋势(P<0.01)，没有严重的不良事件(分别为图4A和4B)。
人体测量学变量：BMI(第1、2和4周分别为1.8％、2.7％和4.2％)、体脂质量(2.2％、3.5％和9.0％)、内脏脂肪(2.7％、5.1％和9.3％)和腰围(0.88％、1.8％和3.1％)在第1周从基线显著下降，并在整个第4周持续下降。腰/臀比和代谢年龄在第2周分别降低1.0％和4.2％，然后在第4周降低1.8％和9.6％。体脂百分比仅在第4周降低5.0％。在第1周时，肌肉和骨骼质量分别类似地降低1.7％和1.9％，在第2周均下降2.2％，而在第4周时恢复至基线(表11)。
脂质生物标志物：在第1周，胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯分别降低11％、11％和25％，在第2周降低15％、17％和24％，并且在第4周降低14％、15％和25％。仅在第4周，HDL胆固醇相对于基线降低4％。总胆固醇/HDL、LDL/HDL和TG/HDL的脂质比在所有采样时间相对于基线在第1周分别降低9.0％、9.7％和23％，第2周降低12％、14％和20％，并且在第4周降低9.5％、11％和19％(表11)。
血糖生物标志物：在第1周，葡萄糖、胰岛素和HOMA-IR均分别降低8.6％、20％和26％。到第4周，所有三个变量保留与基线的那些差异。在第1周，支链氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸从基线升高18％、21％和17％，并在第2和4周恢复至基线(表11)。
血管生物标志物：分别在第1、2和4周，收缩压降低5.7％、6.2％和6.4％。在第1和2周，舒张压显示无显著意义的分级降低，其在第4周以5.6％显著降低。食用BiomeNO+后，NO2唾液测试条评分的平均值％变化仅在AM评分的第2和4周从基线升高，分别为54％和44％，而下午的平均值％变化仅在第2周升高30％(表11)。血清精氨酸在第4周增加了21％，并且精氨酸/不对称二甲基精氨酸比例随着血压的降低而升高，但仅在第4周实现统计学显著性。
心血管风险：在第1周，符合心脏代谢综合征诊断标准的对象的百分比相对于基线下降26％，并在4周内保持在此水平。基于脂质的10年心血管风险的降低在第1周时为22％，在第2和4周时保持在此水平，分别为26％和23％(表11)。
表11：人体测量学和代谢变量从基线的％变化
Figure BDA0002552185950000441
Figure BDA0002552185950000451
Figure BDA0002552185950000461
AKP：碱性磷酸酶；ALT＝丙氨酸转氨酶，AST＝天冬氨酸转氨酶，BMI：体重指数；BP：血压；GGT：γ-谷氨酰转移酶。
Figure BDA0002552185950000462
值是带有括号内95％置信区间的平均值；与t-检验确定的基线差异*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001
炎症/氧化应激：MPO在第2周表现从基线下降5.7％，在第1和4周的略微不显著下降3.1％和2.7％。注意到叶绿素在第1、2和4周显著增加4807％、8494％和6266％(表11)。
肝功能和解毒：在第1、2和4周，观察到脂肪肝指数(FLI)分级下降12％、16％和21％(所有3周P<0.001)。这些下降与4.0％、12％和17％的GGT所观察到的下降平行(第2和4周的P<0.001)。在所有3个采样时间内，AST均在正常范围内升高，而在整个研究中，ALT未从基线改变。在第1周，AST/ALT比在正常范围内升高7.3％，并在第2和4周恢复至基线。在所有采样时间，AKP降低4.4％、3.7％和4.1％，P<0.01。在第1和4周，注意到胆红素分别增加9.8％和11％，反映出正常范围内的值。总蛋白质未从基线变化，而在第1、2和4周时白蛋白升高3.8％、6.2％和1.9％。在第1和2周，球蛋白下降4.2％和7.0％，导致在第1、2和4周时，A/G比分别增加8.8％、14％和2.7％。血清金属硫蛋白在第1和2周升高至基线以上，分别为18％和12％，并在第4周恢复至基线。
泌尿重金属排泄：分析的20种金属中有15种显著在定量限值以上，以提供可接受的排泄评估。在所有采样期间定量的那些15种，10种在研究的4周内表现出从基线的排泄增加(P<0.05)(表12)。在所有三个采样时间，镉、钆、汞、铊和铀的过夜尿排泄升高超过基线。在第1和2周，注意到锑、铋和铯的尿排泄增加，而仅在第4周砷和钡的尿排泄从基线升高。总体上，铊显示从基线最高一致的增加，范围从第一周的65％至第4周的76％(所有三个采样点的P<0.05)。
表12泌尿重金属浓度从基线的％变化
Figure BDA0002552185950000463
Figure BDA0002552185950000471
Figure BDA0002552185950000472
值是具有95％置信区间从基线的平均值％增加。
通过配对t-检验确定从基线的*p<0.05和**p<0.01差异，N＝37。
肠功能生物标志物血清脂多糖结合蛋白、粪便连蛋白和粪便钙防卫蛋白：肠道微生物群与人之间最重要的相互作用(crosstalks)之一被认为是“内毒素血症”，特征在于循环脂多糖(LPS)升高，其是革兰氏阴性细菌产生的内毒素。静脉内输注LPS可以诱导系统性胰岛素抗性和脂肪组织中炎症标志物升高。然而，由于其半衰期短和血液中的干扰，在大规模的基于群体的研究或临床试验中难以测量循环LPS。相比之下，主要在肝中合成的脂多糖结合蛋白(LBP)可以与外源性LPS特异性结合并单体化，此后使内毒素被负责随后的先天免疫的Toll样受体4(TLR4)和分化簇14(CD14)识别。因此，具有相对长半衰期的循环LBP水平可以用作评估内毒素血症状态及其免疫反应的变量。在此实例中，Purify程序在第2周将LBP降低2.48％(P>0.05，N＝38)并在第4周降低5.60％(P<0.027，N＝38)，而在第1周没有显著下降(图5)。
迄今为止的研究已将粪便连蛋白鉴定为肠道内皮细胞屏障的唯一生理可逆调节剂。在此实例的基线处，对象表现出粪便连蛋白升高(>85.1ng连蛋白/g粪便)，在研究的第1周时降低37％(P<0.05)，并在4周中持续下降(趋势P<0.001；图6A)。然而，在第4周时，血清连蛋白没有变化，与基线相比增加不显著(P>0.05)2.0％(95％CI-12至16％)(数据未示出)。与粪便连蛋白不同，血清连蛋白还可以反映其从其它组织(如肺和脑)中释放。因此，粪便连蛋白是肠屏障功能受损的更具选择性的生物标志物，这些结果证明，在研究的4周中，肠通透性迅速(在1周内)和持续改善。
钙防卫蛋白是主要源自嗜中性粒细胞的小钙-和锌-结合蛋白，占细胞溶质蛋白的60％。诱导嗜中性粒细胞流入粘膜的肠道活动性炎症将最终破坏粘膜结构，使嗜中性粒细胞(及其细胞溶质钙防卫蛋白)泄露到肠腔中并随粪便排泄。粪便钙防卫蛋白与肠炎症的严重性有关，并且是炎症性肠病(IBD)的敏感性生物标志物。粪便钙防卫蛋白的测量代表检测GI道中粘膜炎症的可靠、准确且无创的方法。
在基线处，对象表现出<50μg/g粪便的正常的粪便钙防卫蛋白水平。尽管在第1周内观察到的15％下降不显著(P>0.05)，但在第2和4周的分别37％和44％下降显著，P<0.05和P<0.01(图6B)。这些发现表明即使在正常的肠中，肠炎症下降。
排粪频率和形式：每位对象每天排粪的中位数从基线略微增加(每天1.27)，在第1周(1.64，P<0.01)和第2周(1.67，P<0.05)，但在第4周恢复至基线值(每天1.48，P>0.05)c、f、图6C。
布里斯托粪便形式量表代表被设计以将人类粪便的形式归类为七个类别的诊断医疗工具。粪便的七种类型为：类型1：单独的硬块，如坚果样(难以通过)；也称为山羊粪便；类型2：香肠状，但块状；类型3：像香肠，但其表面有裂纹；类型4：像香肠或蛇，光滑且柔软；类型5：柔软团块，切边清晰(容易通过)；类型6：蓬松的碎片，边缘参差不齐，糊状粪便；类型7：水状，无固体块，完全为液体。类型1和2表示便秘，其中3和4是理想的粪便(尤其是后者)，因为其容易排便而不含有过多液体，而5、6和7倾向于引起腹泻。
在研究开始前的6天和研究期间的每天，每天使用标准化的布里斯托粪便量表评分要求对象每日对其粪便评分。绘制所有对象(N＝38)的中值布里斯托量表评分和95％置信区间(图6D)。如图中的虚线所示，所有四个采样时间的所有中值均与3-4的理想值相同。因此，可以得出结论，Purify程序不改变正常的粪便形成。
此实施例证明对饮食和生活方式调节添加解毒补充剂组以提高健康、减轻体重、改善心脏代谢变量、肝功能和增强肠道通透性的有效性和功效。
实施例2–健康体重和心脏代谢功能的程序(InForm1.1)的评价
此试验是针对相同饮食和生活方式调节的饮食和生活方式调节(A组)的随机、两组开放标签研究，在患有心脏代谢危险因素的一般健康超重对象中给予体重减轻刺激饮食性补充剂组(B组)(参见表13)。
表13在InForm1.1中比较A组和B组的研究设计
Figure BDA0002552185950000481
Figure BDA0002552185950000491
首先筛查志愿者以确定志愿者参加研究的资格。筛查包括审查并签署筛查知情同意表格；测量身高、体重、腰围和生命体征；完成病史问卷；由临床医生审查病史和当前用药；以及空腹采血以进行下列测试：全血计数(CBC)、综合代谢谱(CMP)、标准脂质板(standard lipid panel)、胰岛素和血红蛋白A1c(HbA1c)以及对有生育能力的女性进行妊娠测试。在试验开始后的8周内进行筛选实验。禁食被定义为尽管允许并鼓励无限量的饮水，但避免食用食物和饮料超过8小时且少于12小时。在审查可接受用于纳入的筛查数据时，完成对研究调查员的电话访问，以确认资格，并记录不存在参与禁忌症。
富含高植物营养蛋白的食物计划–A组和B组提供了12周研究中将要遵循的具体食物计划的信息。该计划通过计算食物的份量而不是卡路里来促进实现健康目标。食物计划确保每天所需的份量数提供蛋白质、碳水化合物和脂肪的均匀掺混物，并且确保对象接收的饮食含有来自植物的维生素、矿物和营养素。该计划包括每天五餐和零食以及有限的糖、精制碳水化合物和谷物，以每天提供估计1,635卡路里。参见表14和15。
表14A组和B组中遵循的代表性饮食
Figure BDA0002552185950000493
和补充剂*
Figure BDA0002552185950000492
Figure BDA0002552185950000501
Figure BDA0002552185950000502
蔬菜可以生吃或蒸熟，并以其一种脂肪处理作为主要烹饪方法。*阴影方面表示组之间的差异。
适度的体育活动–所有对象接受指导，并被要求遵循生活方式改变程序，其由食物计划(上述)和运动建议组成。运动要求包括(1)使用计步器，(2)保持每日的步行记录，目标是每天至少5,000步(约2.5英里)，和至少30分钟适度强度的专注于有氧运动的锻炼；和(3)每周至少两次增加阻力训练和柔韧性锻炼。
认知行为程序-要求所有对象每周参加关于正念和可视化技术的短期研讨会，该技术设计用于减轻压力、放松和身心连接。
表15仅用于B组的零食更换和体重减轻刺激补充剂
Figure BDA0002552185950000511
植物甾醇-植物甾醇补充剂由Spanish Fork,Utah的Nature’s SunshineProducts制造，并且每份量含有2000mg植物甾醇。
Figure BDA0002552185950000512
-小檗碱IR补充剂由Spanish Fork,Utah的Nature’s SunshineProducts制造。其含有：333mg小檗碱HCl。指导B组对象每天晚餐时服用3粒颗粒(总计＝1g小檗碱)。
CardioxLDL-cardiox LDL补充剂由Spanish Fork,Utah的Nature’s SunshineProducts制造。其含有蓝莓果汁浓缩物、苹果果实提取物、辣椒果实、佛手柑橙色果实提取物、葡萄籽提取物、葡萄皮提取物、绿茶叶提取物(去咖啡因)、橄榄叶提取物、姜黄根&根茎提取物和山竹果果皮提取物。指导对象每天随餐服用两粒胶囊。
益生菌11–益生菌11补充剂由Spanish Fork,Utah的Nature’s SunshineProducts制造。其含有：两岐双岐杆菌、婴儿双岐杆菌、长双岐杆菌、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、短乳杆菌、胚芽乳杆菌、唾液乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜热链球菌、菊粉、低聚果糖和益生元纤维。指导对象每天两次服用一粒胶囊。
超级ω-3EPA–超级ω3-EPA补充剂由Spanish Fork,Utah的Nature’s SunshineProducts制造，其含有360mg二十碳五烯酸(EPA)和190mg二十二碳六烯酸(DHA)。
超级补充维生素和矿物–超级补充维生素和矿物补充剂由Spanish Fork,Utah的Nature’s Sunshine Products制造。其含有生物素、氨基酸铬螯合物、葡萄糖酸铜、维生素B12(氰钴胺)、纤维素、叶酸、氨基酸镁螯合物、氨基酸锰螯合物、碘化钾、维生素B6(盐酸吡哆醇)、核黄素(B2)、氨基酸硒螯合物、硫胺素(B1)(单硝酸硫胺素)、维生素A棕榈酸酯、维生素D3(胆钙化固醇)、芦笋茎/芦笋(Asparagus officinalis)、巴西黑莓/蔬食埃塔棕(Euterpe oleracea)、花椰菜花/甘蓝(Brassica oleracea)、胡萝卜根/胡萝卜(Daucuscarota)、蔓越莓果实/大果越桔(Vaccinium macrocarpon)、L-精氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、石榴果实提取物/石榴(Punica granatum)、八种水果掺混物(fruit blend eight)、菠菜叶&茎/菠菜(Spinacia oleracea)、番茄果实番茄(Solanum lycopersicum)、胆碱酒石酸氢盐、L-半胱氨酸HCl[无水]、肌醇、山竹果实[冷冻干燥]/倒捻子(Garcinia mangostana)、苜蓿地上部分/紫花苜蓿(Medicago sativa)、卷心菜叶/结球甘蓝(Brassica oleraceavar.capitata)、海藻叶&茎/泡叶藻(Ascophyllum nodosum)、掌状海带(Laminariadigitata)、橙皮苷生物类黄酮提取物、纤维素、柠檬生物类黄酮提取物、硬脂酸镁(蔬菜)、玫瑰果提取物[4:1]/狗牙蔷薇(Rosa canina)、芦丁、蒲公英根/欧蒲公英(Taraxacumofficinale)、黄体素、纤维素[交联羧甲纤维素钠、改性纤维素胶]、磷酸二钙、维生素C、β-胡萝卜素、氨基酸钙螯合物、泛酸、柠檬酸钙、胆碱酒石酸氢盐、维生素E(d-α生育酚乙酸酯)、富马酸铁、硬脂酸(蔬菜)、肌醇、番茄红素、氧化镁、硬脂酸镁(蔬菜)、烟酰胺、对氨基苯甲酸(PABA)、柠檬酸钾、叶绿素钠铜、二氧化硅和葡萄糖酸锌。
高蛋白、低血糖指数零食/膳食制剂–B组中的对象用零食/膳食替代制剂(MR)替代2种零食。膳食替代制剂每天提供最少40g蛋白质、约6至10g脂肪、约32g碳水化合物、约4g植物甾醇和约360卡路里(表16)并含有下列成分：抗坏血酸、生物素、小球藻/普通小球藻、烟酸铬、柠檬酸铜、D-泛酸钙、氰钴胺、亚麻子/亚麻、叶酸、低聚果糖(纤维)、氧化镁、柠檬酸锰、麦芽糖糊精、中链甘油三酯、天然香夹兰香料、烟酰胺、非乳制品奶精(含有牛奶、大豆)、柠檬酸钾碘化钾、核黄素、甘蔗(甘蔗，saccharum officinarum)、二水合钼酸钠、硒酸(硒)钠、甜叶菊叶提取物/甜叶菊、硫胺素HCl、磷酸三钙、维生素a棕榈酸酯、维生素D3、黄原胶、柠檬酸锌、纤维素胶、瓜尔豆胶、盐酸吡哆醇、盐、和维生素E生育酚。
表16B组中使用的零食/膳食替代制剂(SR)
Figure BDA0002552185950000521
成分 SR1 SR2 SR3 ％每日值
份量大小(g) 46 45 45
卡路里 184 180 173
脂肪(g) 5 3 5
饱和脂肪(g) 2 1 1
反式脂肪(g) 0 0 0
表16续
Figure BDA0002552185950000522
Figure BDA0002552185950000531
Figure BDA0002552185950000532
每天服用两次；表中的值代表单份量，并且应乘以2，以确定总的每日补充剂(例如每天的卡路里分别＝368、360和348)。
临床访问–在研究期间，A组和B组的对象参与临床访问。在研究的13周内，临床访问每周进行一次。临床访问中有3次是个体预约，而11次访问是小组预约。个体临床访问为访问1、10和14。个体访问的焦点是安全性、耐受性和接收性数据的收集，和个体集中的生活方式指导和咨询。小组临床访问为访问2、3、4、5、6、7、8、9、11、12和13。小组访问的焦点是小组集中生活方式指导和咨询。需要参加14次临床访问。参与研究的总时长(包括筛查(上至8周)和不良事件(AE)的任选随访(上至4周))为约25周。
个体临床访问(访问1、10和14)：对象与研究临床医生会面。在临床访问期间，研究临床医生审查问卷、评估不良事件的体征和症状、审查对研究产品和饮食性程序的依从性并回答对象的任何问题。在访问1、10和14进行数据收集(包括身体测量和静脉切开术以进行禁食实验评估)。在访问1和10，对象接受与其分配的组和生活方式改变程序有关的个体咨询和教育。
小组临床访问(访问2、3、4、5、6、7、8、9、11、12和13)：对象与小组研究临床医生进行会面。在这些访问期间，研究人员介绍了教育和经验内容，以支持健康的生活方式改变。在访问2、3、4、5、6、7、8、9、11、12和13中进行数据收集(限于体重测量)。
在研究参与期间服用的所有伴随药物均记录在访问进度记录中。处方药被定义为只能由适当授权/许可的临床医生开具的药物。研究历程期间，报道的药物为伴随处方药、非处方药、医疗食物和营养补充剂。
除非PI(或对象的主要护理提供者)规定用于具体临床事件的治疗，否则在研究期间，伴随处方药、非处方药、医疗药品和营养补充剂不得开始使用或更改剂量。然而，根据需要，允许对乙酰氨基酚每天三次以650mg的剂量用于轻度头痛或肌痛。
纳入标准包括：(1)18岁以上且65岁以下的男性和女性；(2)总体健康但符合标准；(3)体重指数(BMI)≥28.5kg/m2且<42kg/m2。(4)内脏肥胖定义为女性的腰围≥35英寸，男性的腰围≥40英寸；和(5)LDLc升高≥130mg/dl。
另外，对象必须已经表现出下列标准之一：(1)高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)降低定义为对于女性HDLc<50mg/dl，而对于男性<40mg/dl；(2)TG升高定义为TG≥130mg/dl；(3)血糖升高定义为血糖≥100mg/dl；(4)HbA1c升高定义为HbA1C≥5.7％；(5)胰岛素抗性的稳态模型评估(HOMA)评分升高定义为≥2.0；和(6)理解能力和签署知情同意文件的意愿。
排除标准包括：(1)在研究的第1天之前的30天内以及研究持续期间，改变处方药、非处方药、医疗食物和营养补充剂；(2)在研究的第1天之前的15天和研究持续期间，使用归类为麻醉剂的药物；(3)在研究的第1天之前的15天和研究持续期间，对于急性和半急性医疗状况使用处方药和/或非处方药(允许对乙酰氨基酚)(根据需要允许使用对乙酰氨基酚)；(4)在研究的第1天之前的30天内和研究持续期间，使用研究药物或参与研究性研究；(5)在研究的第1天之前的30天内和研究持续期间，使用口服或可注射的皮质类固醇；(6)在研究的第1天之前的30天内和研究持续期间，使用抗凝药物(肝素化合物、血小板抑制剂或华法林)(允许每天使用81mg或325mg阿司匹林一次)；(7)在研究的第1天之前的30天内和研究持续期间，使用神经活性处方药，包括主要和非典型的抗精神病药物、抗抑郁药、抗焦虑药和癫痫药；(8)在研究的第1天之前的30天内和研究持续期间，使用处方药、非处方药、医疗食物和营养补充剂用于治疗高脂血症；和(9)在研究的第1天之前的30天内和研究持续期间，使用处方药、非处方药、医疗食物和营养补充剂用于治疗高血糖症。
不允许对象终止违禁的处方药、非处方药、医疗食物和营养补充剂，以符合入选标准。
与病史有关的排除标准包括：(1)对研究产品过敏或不耐受的病史；(2)筛查时临床上显著的生命体征异常(收缩压<90mm Hg或>160mm Hg，舒张压<50mm Hg或>100mm Hg或静息心率<50或>100bpm)；(3)严重、不稳定的疾病，包括心脏、肝、肾、胃肠、呼吸、内分泌、神经、免疫或血液疾病；(4)已知感染有HIV、TB或乙型或丙型肝炎；和(5)当前诊断或下列个人病史：(i)任何心血管疾病，包括心肌梗塞、心绞痛、心血管外科手术、充血性心力衰竭、心率失常或传导异常、脑血管意外、短暂性缺血发作(TIA)或外周血管疾病、深部静脉血栓形成或肺动脉栓塞；(ii)1型或2型糖尿病；(iii)任何自身免疫疾病，如炎症性肠病(包括克罗恩病和/或溃疡性结肠炎)、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、硬皮病和/或甲状腺炎；(iv)任何重大的肝或肾疾病，如肝硬化或非酒精性脂肪肝疾病、肾小球性肾炎和/或正在进行的透析治疗；(v)任何恶性肿瘤(皮肤的基底或鳞状细胞癌除外，如果得到适当治疗，并且在5年以上没有复发)；(vi)任何严重的精神疾病，包括自杀未遂史。
排除性物质的使用包括：(1)在研究的第1天之前的15天和研究持续期间，使用滥用药物(如大麻、可卡因、苯环利定[PCP]和甲基苯丙胺)；或(2)女性每周定期饮酒>14杯酒精饮料、男性每周饮酒>21杯(1杯＝12oz.啤酒、4oz.啤酒或1.0oz.烈性酒)的历史。
其它排除标准包括：(1)无法遵守研究和/或随访；(2)PI认为，任何并发状况(包括病史、身体检查或实验室评估中的临床显著异常)将妨碍安全参与此研究或干扰依从性；(3)PI认为任何合理的医疗、精神和/或社交原因将妨碍安全参加此研究或干扰依从性；和(4)实验室发现异常包括：血液计数异常(红细胞压积≤33％或>47％；WBC<3.0或>12.0x103/mm3；血小板<140或>500x 109/L)；肾功能测试(一种或多种)异常(BUN>30mg/dL或肌酸酐>1.5mg/dL)或肝功能测试(一种或多种)(AST、ALT)>正常上限的3倍；血清钙(≥11mg/dL)；血清K≤3.5mEq/L；Na≤134或≥148mEq/L。
对象招募和处置-图7以图形方式显示对象选择和随机分为DIET(A组)和PROG(B组)治疗。
在研究过程中，评估了亚硝酸盐和硝酸盐水平。
唾液中亚硝酸盐的测定-检测唾液NO2作为NO的生物标志物的唾液NO测试条已被显示可用作生理NO水平的可靠指标。一氧化氮测试条(Berkeley Test,Berkeley,CA)用于此研究中，以测量唾液中NO生物标志物NO2的出现。对象在临床访问当天，用餐后1小时记录早餐、午餐和晚餐测试条的评分，每周一次。
血浆中硝酸盐的测定–根据制造商的说明(Cayman Chemicals，项目号780051,AnnArbor,MI)进行硝酸盐/亚硝酸盐(NOx)荧光测定。用10kDa MWCO VivaSpin 500柱(Sartorius Stedim,VS0102)过滤血浆。每个孔具有10μL血浆的微孔板在添加2,3-二氨基萘(DAN)试剂之前，在室温下与硝酸还原酶和辅因子一起培育45分钟。培育10分钟后，添加2.8M氢氧化钠，并在Cytation 5读板仪(BioTek Instruments)上测量荧光，激发和发射波长分别为375和417nm。
结果体重和脂肪减轻–用膳食替代制剂和体重减轻刺激饮食性补充剂补充后，B组(InForm1.1系统)产生11.9％体重减轻(26.4磅)，对比非补充的A组为7.8％体重减轻(17.8磅)，结果差异为56％，p＝0.0172。参见图8A。在本研究中，93％的补充剂组达到5％的基准体重减轻，而非补充剂组的仅71％能够达到5％水平的体重减轻(组间差异p-0.05)。参见图8B。当前的治疗指南建议肥胖个体减掉其初始体重的5％至10％，以最小化心血管疾病的危险因素并降低发生2型糖尿病或高血压的风险。在全球范围内，监管机构将安慰剂以上的此5％数字作为批准的绝对标准。表17示例了在对象中实现5％体重减轻反应方面，InForm1.1程序(B组)相对于体重减轻药物的优越性能。
表17比对程序、饮食和处方产品的％响应者
Figure BDA0002552185950000561
进一步，与处方药相比，B组达到5％或10％体重减轻的对象数量显著好。参见表18。在试验期间，93％的对象表现出5％或以上的体重减轻，InForm1.1系统(B组)比次佳的执行剂利拉鲁肽(liraglutide)(60％)好55％，比奥利司他(42％)好121％。当考虑体重减轻达到10％或以上的对象的数量时，B组显示出比处方药更大的益处；InForm1.1系统比奥利司他好300％，并且比利拉鲁肽好94％。
表18程序和三种处方产品的5％和10％响应者
Figure BDA0002552185950000562
类似地，在此研究中，与非补充组(A组)的中值13.7％(11.8磅)相比，InForm1.1系统(B组)经历中值21.5％(16.7磅)的脂肪质量减轻，p<0.0001(参见图9)。
结果一氧化氮生物标志物水平–虽然研究的两个组均显示唾液NO生物标志物亚硝酸盐的增加，但补充体重减轻刺激饮食性补充剂导致B组比A组在唾液NO生物标志物产量上的中值％增加110％。参见表19；图10。类似地，在第10和14周，通过饮食调节使血浆硝酸盐增加，但是在研究中，用体重减轻刺激饮食性补充剂补充使总平均血浆硝酸盐浓度增加1.6倍——30.8μM(95％置信区间：22.9–41.5)vs 48.5μM(36.3–64.6)，其中p＝0.030。参见图11。
表19中值唾液NO生物标志物增加
治疗组 中值％增加 P-值
A组(仅饮食) 21 0.0471
B组(饮食和程序) 49 0.0004
A组vs B组 110 0.0003
因此，已证明，通过用体重减轻刺激饮食性补充剂的组补充进行健康肠道调节已致使血浆NO3和唾液NO2(NO的前体)增加。
图10示意性地表示在每周晚餐后1小时对NO生物标志物测试条进行评分的对象的13周与基线的比较。
结果血压变化–与血浆NO3和唾液NO生物标志物NO2的增加同时发生，两种饮食均在第1周初次临床访问时降低血压值。参见表20。B组的下降趋势比A组大，但差异没有达到统计学显著性。
表20血压从基线的中值％变化
Figure BDA0002552185950000571
从基线至第13周；*p<0.05；
Figure BDA0002552185950000572
结果脂质生物标志物变化–总体来说，B组中的脂质生物标志物比A组更有利地得到改善。参见表21。因此，除了体重减轻得到增加外，B组在减少与脂质生物标志物相关的心血管风险因素方面更有效。TG/HDL比例的改善还表明饮食程序改变发展代谢综合征和2型糖尿病的风险的潜力。
表21脂质生物标志物(A组)vs(B组)的中值％变化
脂质生物标志物 A组 B组 改善
总胆固醇(TC) -8.0** -18** -129**
LDL胆固醇(LDL) -10* -19** -80**
甘油三酯(TG) -31** -51** -66*
高密度脂蛋白(HDL) -6 -3 -54
TC/HDL -4.0 -16** -268**
LDL/HDL -0.9 -16 -1751**
TG/HDL -26* -47** -80*
*p<0.05；**p<0.01vs基线——单独的组和程序v饮食内
实施例3–健康体重和心脏代谢功能的次级程序的评估
重复实施例2中所述的程序，每天用三粒姜黄素BP胶囊(总剂量为约1,568mg的总类姜黄色素)代替实施例2中所用的小檗碱IR。如实施例2所述，此取代对健康、心脏代谢和体重变量产生相似的积极作用。
实施例4–健康体重和心脏代谢功能的InForm1.2和另外的程序
用以下调节重复实施例2中所述的程序：(1)试验是单组的观察性研究，(2)分为两剂的1,000mg肉桂代替999mg的小檗碱，和(3)以每天1至3粒凝结芽孢杆菌胶囊代替实施例2和3中使用的益生菌11，每天总剂量约30至90亿个cfu。表22列出了临床方案的完整概述。食物计划是表14中先前所述的食物计划。
表22InForm1.2观察性研究设计
Figure BDA0002552185950000573
Figure BDA0002552185950000581
表23InForm1.2的膳食替代和体重减轻刺激补充剂
Figure BDA0002552185950000582
两项研究的临床数据均按意向治疗(ITT)和改善的意向治疗(mITT)基础进行了分析(参见图12，通过研究和分析方法处置对象)。
意向治疗(ITT)数据分析–此分析考虑所有对象随机分配到其各自的治疗中，并通过最近一次观察结转方法(last-observation-carry forward method)估计退出者的反应。ITT分析被视为是最保守有效性估计，因为其反映了市场中可能遇到的情况。
表24意向治疗分析的DIET、PROG1.1和PROG1.2对象的基线中值心脏代谢概况
Figure BDA0002552185950000591
BMI：体重指数；BP＝血压；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；OxLDL：氧化的低密度脂蛋白；Apo A：载脂蛋白A1；Apo B：载脂蛋白B；HbA1c：糖化血红蛋白；HOMA-IR：使用式HOMA-IR＝[(葡萄糖mg/dL)x(胰岛素μU/mL)]/405计算的稳态模型评估胰岛素抗性；hs-CRP：高灵敏度C-反应性蛋白。
Figure BDA0002552185950000592
制表值分别是括号中的最小值和最大值的中值；常用的上标字母表示P>0.05，由Mann-Whitney U-检验计算。
意向治疗分析结果–代表仅DIET和来自InForm1.1和InForm1.2的PROG治疗的组在基线时相似(表24)。与DIET和InForm1.1组相比，胰岛素和HOMA-IR评分在统计学上提高，但在正常范围内。
表25总结了DIET、PROG1.1和PROG1.2对临床变量的影响，以ITT分析中从基线的中值％变化表示。
总体结果-总体上，DIET进行良好，并且提供在关键变量(如体重减轻、脂肪质量、选择脂质和葡萄糖生物标志物以及10年心血管风险)从基线的显著改善。然而，总体上，在所有这些变量中，PROG1.1和PROG1.2显著优于仅DIET组。这两个程序之间存在若干统计学上的显著差异，并在以下部分详细介绍。
结果体重和脂肪减轻–用膳食替代制剂和体重减轻刺激饮食性补充剂(PROG1.1和PROG1.2系统)补充分别产生7.5％(17磅)和8.4％(20磅)减轻，对比未补充的CTRL组减轻4.4％(9磅)体重(参见图13A)。如预期的，对于BMI也观察到类似结果。
与仅DIET相比，PROG1.1和PROG1.2组的脂肪质量减轻(lbs)也显著较好，其中与CTRL组的8.9％相比，中值％分别从基线降低11.1％和15.1％。PROG1.2也与PROG1.1显著不同(P<0.0007；图13B)。
进一步，相对于仅DIET，对于两个PROG组，实现5％或10％体重减轻的对象数量显著更好，分别如图14A和图14B。在PROG1.2中实现5％体重减轻的对象数量比PROG1.1更多，但对于实现10％体重减轻的对象的百分比，这些结果却相反。
结果血压–仅DIET组的收缩压或舒张压均未观察到从基线的变化，而PROG1.1和PROG1.2分别使收缩压产生7.8％和6.6％的类似血压降低，使舒张压产生6.7％和92％的血压降低。这些血压变化由两个PROG组中观察的唾液亚硝酸盐的增加反映。
脂质生物标志物–补充剂组的总胆固醇和LDL胆固醇从基线降低的程度大于仅DIET组。在所有3个组中，甘油三酯的减少程度相似，对于DIET、PROG1.1和PROG1.2分别为27％、31％和33％。
葡萄糖生物标志物–PROG1.2组中葡萄糖、胰岛素、HbA1c和HOMA-IR比PROG1.1或仅DIET组更显著降低。
炎症生物标志物–在PROG1.1和PROG1.2组中，hs-CRP降低相似的程度，分别从基线降低18％和19％，而仅DIET组未观察到从基线的变化。
10年心血管风险–基于PROG1.1和PROG1.2组中BMI的10年心血管风险降低是仅DIET组中6.2％降低的2.9倍和3倍。当根据血清脂质变化估算时，观察到十年心血管风险的降低甚至更显著。PROG1.1和PROG1.2比单独diet好13倍和14倍。
表25用于ITT分析的DIET和PROG心脏代谢风险变量
Figure BDA0002552185950000601
Figure BDA0002552185950000611
注：BMI：体重指数；BP：血压；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；TG：甘油三酯；高密度脂蛋白；OxLDL：氧化低密度脂蛋白；Apo A：载脂蛋白A1；Apo B：载脂蛋白B；HbA1c：糖化血红蛋白；HOMA-IR：使用式HOMA-IR＝[(葡萄糖mg/dL)x(胰岛素μU/mL)]/405计算的稳态模型评估胰岛素抗性；HOMA-β＝[(360x胰岛素μU/mL)/(葡萄糖mg/dL)]％；hs-CRP：高灵敏度C-反应性蛋白质。
Figure BDA0002552185950000612
制表值分别是括号中的最大和最小值的中值。
使用方法中所述的Wilcoxon Rank Sign检验计算的组内基线与第13周之间的％变化的*P<0.05和**P<0.01
(a)罕见的上标字母表示组间的显著差异，使用方法中所述的对数的双因素ANOVA(周/基线)计算组间的P值。
改善的意向治疗(mITT)数据分析-此分析仅考虑完成研究并根据每周评估表被判定超过50％符合率的对象。这导致仅DIET组中对象(从23减少至n＝15)的35％减轻，PROG1.1组中38％减轻，PROG1.2组中40％减轻。mITT分析被视为是在有效性上对疗效的更好估计，因为其确保对象遵守此方案。
改善的意向治疗分析结果–代表来自InForm1.1和InForm1.2的DIET和PROG治疗的组在基线时相似(表26)。
表26用于mITT的DIET和PROG对象的基线中值心脏代谢概况
Figure BDA0002552185950000613
Figure BDA0002552185950000621
BMI：体重指数；BP＝血压；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；OxLDL：氧化低密度脂蛋白；Apo A：载脂蛋白A1；Apo B：载脂蛋白B；HbA1c：糖化血红蛋白；HOMA-IR：使用式HOMA-IR＝[(葡萄糖mg/dL)x(胰岛素μU/mL)]/405；HOMA-β＝[(360x胰岛素μU/mL)/(葡萄糖mg/dL)]％；hs-CRP：高灵敏度C-反应性蛋白质。hs-CRP：高灵敏度C-反应性蛋白质。
Figure BDA0002552185950000622
制表值分别是括号中的最大值和最小值的中值；常用上标字母表示P>0.05，由Mann-Whitney U-检验计算。
总体结果-表27总结了DIET、PROG1.1和PROG1.2对临床变量的影响，以改善的意向治疗分析从基线的中值％变化表示。总体上，对于多数临床变量以及体重减轻、脂肪减轻和5％或10％的响应者，mITT分析的结果与ITT分析的结果相似(表27、图15A、15B、图16A、16B)。所有组从基线的变化通常更大，反映当对象依从时，仅DIET和PROG组的功效。例如，在mITT分析中，DIET、PROG1.1和PROG1.2从基线的体重减轻分别为8.4％、11.8％和12.5％，对比在ITT分析中分别为4.4％、7.5％和8.4％。
表27对于改善的意向治疗分析的DIET和PROG对心脏代谢风险变量的影响
Figure BDA0002552185950000631
注：BMI：体重指数；BP：血压；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；TG：甘油三酯；高密度脂蛋白；OxLDL：氧化低密度脂蛋白；Apo A：载脂蛋白A1；Apo B：载脂蛋白BHbA1c：糖化血红蛋白；HOMA-IR：使用式HOMA-IR＝[(葡萄糖mg/dL)x(胰岛素μU/mL)]/405计算的稳态模型评估胰岛素抗性；HOMA-β＝[(360x胰岛素μU/mL)/(葡萄糖mg/dL)]％；hs-CRP：高灵敏度C-反应性蛋白质。
Figure BDA0002552185950000632
制表值分别是括号中的最大和最小值的中值。
使用方法中所述的Wilcoxon Rank Sign检验计算的组内基线与第13周之间的％变化的*P<0.05和**P<0.01
(a)罕见的上标字母表示组间的显著差异，使用方法中所述的对数的双因素ANOVA(周/基线)计算组间的P值。
此实施例证明了向饮食和生活方式调节中添加体重减轻补充剂组对于增加体重减轻和降低10年心血管风险的有效性和功效。
实施例5–比较InForm1.1和1.2vs DIET的大量营养素的含量
表28和29描述了InForm1.1和1.2PROG以及实施例2和4中使用的对照DIET的大量营养素含量，以每日卡路里和每日g大量营养素的百分比表示。
表28研究饮食的大量营养素组分，以每日卡路里％表示
Figure BDA0002552185950000641
通常与InForm1.1和InForm1.2程序研究中所见的有利代谢变化有关的大量营养素饮食组分没有显示与对照DIET组的一致差异，这可解释本文所述的积极变化。例如，当测试饮食中蛋白质较高时，可用的碳水化合物和糖也较高。进一步，在三种饮食性治疗中，饱和脂肪、单不饱和脂肪和多不饱和脂肪在饮食和总每日摄入的百分比相似。
相对于DIET程序，InForm程序中饮食性和粘性纤维均分别升高1.7-和5.5倍。另外，两种测试饮食中的胆固醇含量降低21％和24％。共同地，这些变化已与血脂概况的有利调节相关，但在这些实施例中没有在一定程度上得到证实。
因此，可以得出结论，用抗菌组分、含EPA/DHA的鱼油、抗氧化剂掺混物和有效的维生素矿物补充剂补充的新型组合交互起作用，以比单独饮食、运动和行为调节更好地有利改变体重、血脂和促炎症生物标志物。
表29研究饮食的大量营养素组分，以总每日摄入表示
Figure BDA0002552185950000642
Figure BDA0002552185950000651
实施例6-四组分植物复合物(PC4)的两种制剂在过氧亚硝酸盐(ONOO-)清除能力中表现协同作用
在两种制剂下测试时，评估了相对于清除过氧亚硝酸盐中其组分的预期贡献总和的新型四组分植物复合物(PC4)的协同作用潜力。
方法学–过氧亚硝酸盐(ONOO-)清除能力根据Kim et al.所述的程序测量[Kim,J.Y.,Kim,H.S.,Kang,H.S.,Choi,J.S.,Yokozawa,T.,and Chung,H.Y.(2008)Antioxidantpotential of dimethyl lithospermate isolated from Salvia miltiorrhiza(redsage)against peroxynitrite,J Med Food 11,21-28]，其中改变在于在96孔微量滴定板而不是比色皿中进行测定。
计算-使用CalcuSyn(BIOSOFT,Ferguson,MO)计算氧自由基清除活性的中值抑制浓度(IC50)。此统计包使用通过引用特此并入的T-C Chou和P.Talaly所述的中值效应方法执行多种药物剂量效应计算[(1984)Quantitative analysis of dose-effectrelationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.AdvEnzyme Regul 22,27-55.]。
简而言之，该分析以最简单的形式将“剂量”和“效应”相关联：fa/fu＝(C/Cm)m，其中C是化合物的浓度或剂量，Cm是表示效力的中值有效剂量。Cm由中值效应图的x-截距确定。受测试材料浓度影响的分数为fa，未受浓度影响的分数为fu(fu＝1–fa)。指数m是表示剂量效应曲线的弯曲度(sigmoidicity)或形状的参数；其通过中值效应图的斜率来估算。
中值效应图是x＝log(C)vs y＝log(fa/fu)的图，并且基于Chou的中值效应方程式的对数形式。数据与中值效应方程的拟合优度由中值效应图的线性相关系数r表示。通常，来自酶或受体系统的实验数据的r>0.96，来自组织培养的r>0.90，来自动物系统的r>0.85。
通过在20分钟内内插50％抑制荧光衰减抑制所需的浓度，计算此实施例中氧自由基清除活性的中值抑制浓度(IC50)。然后使用组合指数(CI)参数量化测试组分的协同作用。此参数仅定义累积作用，而不定义协同作用或拮抗作用。然而，如下所述，协同作用被定义为大于预期的累积作用(CI>1)，而拮抗作用被定义为小于预期的累积作用(CI<1)。
使用以下关系式估算任何多组分组合的预期中值抑制浓度：
[1/预期的IC50]＝[Fa/IC50A]+[Fb/IC50B]+…+[Fn/IC50N]
和Fa+Fb+…+Fn＝1
其中Fa＝组合中组分A的摩尔分数，Fn＝nth组分组合中的摩尔分数，并且IC50A＝观察到的组分A的IC50。然后由此计算CI，CI＝预期[IC50]/观察[IC50]。使用指定的CI＝1作为累积作用，对于具有相同作用模式的互斥化合物或具有完全独立作用模式的非互斥药物，定义以下关系式：CI<1、＝1和>1分别表示拮抗作用、累积作用和协同作用。
PC4材料–PC4由表30和31中列出和实施例1中所述的组分组成。单独四种组分的相对量为1:1:1:1＝PC4.1(表13)和6:3:1:1＝PC4.2。
结论-PC4.1的IC50为0.216μg/mL，而计算出的预期IC50为0.420μg/mL，产生CI＝1.95。
因此，PC4.1协同产生的过氧亚硝酸盐清除能力是其组分总和预期的2.0倍。
表30确定四组分植物复合物(PC4.1)的过氧亚硝酸盐(ONOO-)清除能力的组合指数
Figure BDA0002552185950000661
Figure BDA0002552185950000662
提取物/*浓缩物/**植物复合物PC4.1含有相对量[F]的四种测试材料中的每一种；PC4.1的预期IC50＝1/[2.382]＝0.420μg/mL。
结论–在CI＝1.95的情况下，相比于其预期组分总和，PC4.1出乎意料地产生了2倍的过氧亚硝酸盐清除能力。
表31确定四组分植物复合物(PC4.2)的过氧亚硝酸盐(ONOO-)清除能力的组合指数
Figure BDA0002552185950000663
Figure BDA0002552185950000664
提取物/*浓缩物/**植物复合物PC4.2含有相对量[F]的四种测试材料中的每一种；PC4.2的预期IC50＝1/[2.369]＝0.422μg/mL。
结果-PC4.2的IC50为0.201μg/mL，而计算的预期IC50为0.422μg/mL，产生的CI＝2.10。因此，PC4.2协同产生的过氧亚硝酸盐清除能力是其预期组分总和的2.0倍。
结论–在CI＝2.10的情况下，相比于其预期组分总和，PC4.2出乎意料地产生了2.0倍的过氧亚硝酸盐清除能力。
实施例7–在InForm和Purify程序vs公开的商业程序方法中实现的体重减轻结果的Meta分析
使用与先前针对InForm和Purify程序描述的实施例类似的方案从描述各种体重减轻的程序选择八项研究。每周体重减轻从可获得数据估算并呈现在图17中。
结果-从此图中看出，单独的Purify/InForm膳食程序优于7种程序，并且与Comp H相似，分别为每周0.60％vs 0.51％体重。补充的Purfiy/InForm程序实现的每周体重减轻％是八项已公开商业程序的1.8至3.6倍。
结论-此meta分析的结果强调对Purify和InForm程序进行营养制剂补充的独特价值。
因此，已公开了新型解毒系统及其使用方法。对于本领域技术人员将显而意见的是，然而，可以在不背离所公开的发明实施方式的精神的情况下进行明显性质的各种改变和修改，并且所有这些改变和修改均被视为落入本文所述的本发明(包括所附权利要求)的范围内。

Claims (85)

1.解毒系统，其包含有效量的：
益生菌组分；
循环增强组分；和
纤维组分；
其中与在有效给药方案中给予所述解毒系统之前的基线水平相比，所述解毒系统在对象中增加泌尿重金属排泄、降低粪便连蛋白水平、降低粪便钙防卫蛋白水平、降低血清脂多糖结合蛋白(LBP)水平、增加唾液亚硝酸盐水平和血清精氨酸水平中的至少一种、或其组合。
2.解毒系统，其包含有效量的：
高蛋白膳食替代组分，所述高蛋白膳食替代组分包括最少约15克的蛋白质；
益生菌组分；和
纤维组分，
其中与在有效给药方案中给予所述解毒系统之前的基线水平相比，所述解毒系统在对象中增加泌尿重金属排泄、降低粪便连蛋白水平、降低粪便钙防卫蛋白水平、降低血清脂多糖结合蛋白(LBP)水平、增加唾液亚硝酸盐水平和血清精氨酸水平中的至少一种、或其组合。
3.权利要求1或2所述的解毒系统，其中所述益生菌组分包含芽孢杆菌属(Bacillusspp.)、乳杆菌属(Lactobacillus spp.)、双岐杆菌属(Bifidobacterium spp.)和链球菌属(Streptococcus spp.)中的至少一种。
4.权利要求1或2所述的解毒系统，其中所述益生菌组分包含芽孢杆菌属。
5.权利要求4所述的解毒系统，其中所述芽孢杆菌属包含凝结芽孢杆菌(Bacilluscoagulans)。
6.权利要求1或2所述的解毒系统，其中所述益生菌组分包括乳杆菌属。
7.权利要求6所述的解毒系统，其中所述乳杆菌属包含鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、短乳杆菌(L.brevis)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、胚芽乳杆菌(L.plantarum)、干酪乳杆菌(L.casei)、唾液乳杆菌(L.salivarius)或其组合。
8.权利要求1或2所述的解毒系统，其中所述益生菌组分包含双岐杆菌属。
9.权利要求8所述的解毒系统，其中所述双岐杆菌属包含两岐双岐杆菌(B.bifidum)、婴儿双岐杆菌(B.infantis)、长双岐杆菌(B.longum)或其组合。
10.权利要求1或2所述的解毒系统，其中所述益生菌组分包含链球菌属。
11.权利要求10所述的解毒系统，其中所述链球菌属包含嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)。
12.权利要求1或2所述的解毒系统，其中所述益生菌组分包含约20亿个菌落形成单位(cfu)至约600亿个cfu的益生菌的日剂量。
13.权利要求1或2所述的解毒系统，其中所述益生菌组分进一步包含菊粉、低聚果糖、纤维素、益生元纤维或其组合。
14.权利要求1或2所述的解毒系统，其中所述益生菌组分被配制为固体口服剂型。
15.权利要求2所述的解毒系统，进一步包含循环增强组分。
16.权利要求1或15所述的解毒系统，其中所述循环增强组分包含红甜菜根、L-精氨酸、L-谷氨酰胺和葡萄提取物中的一种或多种。
17.权利要求16所述的解毒系统，其中所述葡萄提取物包含葡萄多酚提取物、葡萄籽提取物、葡萄皮提取物或其组合。
18.权利要求16所述的解毒系统，其中所述循环增强组分进一步包含苹果果实提取物、绿茶叶提取物、橄榄叶提取物、甜叶菊叶提取物、西瓜全果提取物、菊粉和石榴果汁浓缩物中的至少一种。
19.权利要求16所述的解毒系统，其中所述循环增强组分进一步包含苹果提取物、绿茶提取物和橄榄提取物。
20.权利要求19所述的解毒系统，其中所述苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物以约1:1:1:1至约6:1:3:1的重量比存在。
21.权利要求16所述的解毒系统，其中所述循环增强组分进一步包含维生素C、维生素B12、叶酸、维生素B6、硫胺素和维生素D中的至少一种。
22.权利要求16所述的解毒系统，其中所述循环增强组分进一步包含天然柑桔增甜剂、柑桔掺混物天然香料、天然樱桃香料、柠檬香料和D-核糖中的至少一种。
23.权利要求16所述的解毒系统，其中所述循环增强组分进一步包含柠檬酸、苹果酸、氧化镁和二氧化硅中的至少一种。
24.权利要求1或2所述的解毒系统，其中所述纤维组分包含欧车前壳、苹果果实纤维、亚麻子、瓜尔豆胶、阿拉伯胶、卷心菜叶、花椰菜花、迷迭香叶、番茄果实、姜黄根、胡萝卜根和菊粉中的一种或多种。
25.权利要求24所述的解毒系统，其中所述纤维组分进一步包含叶绿素、l-谷氨酰胺和锌中的至少一种。
26.权利要求24所述的解毒系统，其中所述纤维组分进一步包含苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物中的至少一种。
27.权利要求24所述的解毒系统，其中所述纤维组分进一步包含维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12和维生素D中的至少一种。
28.权利要求1或2所述的解毒系统，其中一种或多种个体组分进一步包含铁、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、钙、烟酸、叶酸、生物素、泛酸、磷、碘、镁、锌、硒、铜、锰、铬、钾、肌醇、对氨基苯甲酸(PABA)、胆碱、酒石酸氢盐、番茄红素、黄体素、抗氧化剂、蒲公英根、苜蓿地上部分、芦笋茎、花椰菜花、卷心菜叶、橙皮苷生物类黄酮提取物、柠檬生物类黄酮提取物、芦丁、玫瑰果提取物、叶绿素、海藻叶、海藻茎、蔓越莓果实、山竹果实、胡萝卜根、菠菜叶、菠菜茎、番茄果实、巴西黑莓、石榴果实提取物、l-亮氨酸、l-赖氨酸、l-缬氨酸、l-异亮氨酸、l-苯丙氨酸、l-苏氨酸、l-精氨酸、l-瓜氨酸、l-甲硫氨酸、l-酪氨酸、l-半胱氨酸或其组合。
29.权利要求1所述的解毒系统，进一步包含高蛋白膳食替代组分，所述高蛋白膳食替代组分包含最少约15克的蛋白质。
30.权利要求2或29所述的解毒系统，其中所述高蛋白膳食替代组分包含最少40克的蛋白质。
31.权利要求2或29所述的解毒系统，其中所述高蛋白膳食替代组分包含约20g蛋白质至约60g蛋白质、约3g脂肪至约15g脂肪、约32g碳水化合物至约96g碳水化合物和约180总卡路里至约540总卡路里。
32.权利要求1或2所述的解毒系统，其中所述个体组分中的至少两种被配制成单个组合物。
33.权利要求1或2所述的解毒系统，其中所述个体组分中的每一个被配制成单独的组合物。
34.权利要求33所述的解毒系统，其中所述单独的组合物被配制为口服剂型。
35.权利要求34所述的解毒系统，其中所述口服剂型选自液体、胶囊、糖果剂、棒、粉末及其组合。
36.权利要求1或2所述的解毒系统，其中当每天给予治疗系统至少约4周的时间段，结合包括约3oz.的最少每日蛋白质摄入的卡路里受限饮食和相当于每天约5000步的每日体育活动时，与给予所述治疗系统之前的基线水平相比，所述解毒系统进一步刺激约3％的对象的体重减轻的增加。
37.在对象中加速解毒的解毒方法，其包括：
向所述对象给予益生菌组分；
向所述对象给予循环增强组分；和
向所述对象给予纤维组分，
其中与在有效给药方案中给予所述益生菌组分、所述循环增强组分和所述纤维组分之前的基线水平相比，所述解毒方法在所述对象中增加泌尿重金属排泄、降低粪便连蛋白水平、降低粪便钙防卫蛋白水平、降低血清脂多糖结合蛋白(LBP)水平、增加唾液亚硝酸盐水平和血清精氨酸水平中的至少一种、或其组合。
38.在对象中加速解毒的解毒方法，其包括：
向所述对象给予高蛋白膳食替代组分，所述高蛋白膳食替代组分具有最少约15克的蛋白质；
向所述对象给予益生菌组分；和
向所述对象给予纤维组分，
其中与在有效给药方案中给予所述益生菌组分、所述循环增强组分和所述纤维组分之前的基线水平相比，所述解毒方法在所述对象中增加泌尿重金属排泄、降低粪便连蛋白水平、降低粪便钙防卫蛋白水平、降低血清脂多糖结合蛋白(LBP)水平、增加唾液亚硝酸盐水平和血清精氨酸水平中的至少一种、或其组合。
39.权利要求37或38所述的方法，进一步包括具有约3盎司(oz.)的最少每日蛋白质摄入的卡路里受限饮食。
40.权利要求39所述的方法，其中所述卡路里受限饮食包含约1250卡路里至约1500卡路里的总每日卡路里摄入。
41.权利要求39所述的方法，其中所述最少每日蛋白质摄入包含约7oz.的蛋白质。
42.权利要求39所述的方法，其中所述最少每日蛋白质摄入包含约12oz.的蛋白质。
43.权利要求39所述的方法，其中所述卡路里受限饮食包含：
约3杯至约6杯蔬菜的每日蔬菜摄入；
约5盎司的每日最少新鲜蔬菜摄入；和
约48液体盎司的每日最少液体摄入。
44.权利要求39所述的方法，其中所述卡路里受限饮食进一步包含至少一份量的水果或豆类的每日摄入。
45.权利要求37或38所述的方法，进一步包括相当于每天至少约5,000步的每日体育活动。
46.权利要求45所述的方法，其中所述每日体育活动包括每天消耗约115卡路里至约300卡路里的体育活动，每周5天。
47.权利要求37或38所述的方法，其中所述个体组分作为单个组合物给予。
48.权利要求37或38所述的方法，其中所述个体组分中的至少两种作为单个组合物给予。
49.权利要求37或38所述的方法，其中所述个体组分中的每一种作为单独的组合物给予。
50.权利要求37或38所述的方法，其中所述个体组分中的每一种被口服给予。
51.权利要求50所述的方法，其中个体组分作为液体、悬浮液、粉末、片剂、棒或其组合给予。
52.权利要求37或38所述的方法，其中所述益生菌组分包含芽孢杆菌属、乳杆菌属、双岐杆菌属和链球菌属中的至少一种。
53.权利要求37或38所述的方法，其中以提供约20亿个cfu至约600亿个cfu的益生菌的日剂量的量给予所述益生菌组分。
54.权利要求37或38所述的方法，其中每天给予所述益生菌组分两次。
55.权利要求38所述的方法，进一步包括给予循环增强组分。
56.权利要求37或55所述的方法，其中所述循环增强组分包含红甜菜根、L-精氨酸、L-谷氨酰胺和葡萄提取物中的一种或多种。
57.权利要求37或55所述的方法，其中以约5克(g)至约30g的日剂量给予所述循环增强组分。
58.权利要求37或55所述的方法，其中每天给予所述循环增强组分一次。
59.权利要求37或55所述的方法，其中在夜晚给予所述循环增强组分。
60.权利要求37或38所述的方法，其中所述纤维组分包含欧车前壳、苹果果实纤维、亚麻子、瓜尔豆胶和阿拉伯胶中的一种或多种。
61.权利要求37或38所述的方法，其中以提供约8g至约15g日剂量的可溶性纤维的量给予所述纤维组分。
62.权利要求37或38所述的方法，其中每天给予所述纤维组分两次。
63.权利要求37所述的方法，进一步包括向所述对象给予高蛋白膳食替代组分，所述高蛋白膳食替代组分具有最少20克的蛋白质。
64.权利要求38或63所述的方法，其中所述高蛋白膳食替代制剂每日替代早餐、中餐和晚餐中的至少一餐。
65.权利要求38或63所述的方法，其中所述高蛋白膳食替代制剂包含约20g蛋白质至约60g蛋白质、约3g脂肪至约15g脂肪、约32g碳水化合物至约96g碳水化合物和约180总卡路里至约540总卡路里。
66.权利要求38或63所述的方法，其中所述高蛋白膳食替代制剂作为饮料给予。
67.权利要求37或38所述的方法，其中给予每种组分的步骤被执行至少1周的时间段。
68.权利要求37或38所述的方法，其中与每日给予所述益生菌组分、所述循环增强组分和所述纤维组分至少约4周的时间段之前的基线水平相比，所述方法进一步刺激约3％的所述对象的体重减轻的增加。
69.权利要求68所述的方法，其中所述对象具有至少25kg/m2的体重指数(BMI)。
70.改善食用最少每日蛋白质摄入为约3盎司(oz.)的卡路里受限饮食并参与相当于每天至少约5,000步的每日体育活动的对象的健康的解毒方法，包括向所述对象共同给予：
高蛋白膳食替代组分，所述高蛋白膳食替代组分被设计成递送最少约15克的蛋白质；和
根据权利要求1的解毒系统。
71.权利要求70所述的方法，其中所述高蛋白膳食替代组分每日替代早餐、中餐和晚餐中的至少一餐。
72.权利要求70所述的方法，其中所述高蛋白膳食替代组分包含约20g蛋白质至约60g蛋白质、约3g脂肪至约15g脂肪、约32g碳水化合物至约96g碳水化合物和约180总卡路里至约540总卡路里。
73.权利要求70所述的方法，其中所述高蛋白膳食替代组分作为饮料给予。
74.权利要求70所述的方法，其中共同给予被执行至少1周的时间段。
75.权利要求70所述的方法，其中所述卡路里受限饮食包含约1250卡路里至约1500卡路里的总每日卡路里摄入。
76.权利要求70所述的方法，其中所述卡路里受限饮食包含约12oz.蛋白质的最少每日蛋白质摄入。
77.权利要求70所述的方法，其中所述卡路里受限饮食包含：
约3杯至约6杯蔬菜的每日蔬菜摄入；
约5盎司的每日最少新鲜蔬菜摄入；和
约48液体盎司的每日最少液体摄入。
78.权利要求70所述的方法，其中所述卡路里受限饮食进一步包含至少一份量的水果或豆类的每日摄入。
79.权利要求70所述的方法，其中所述每日体育活动包含每天消耗约115卡路里至约300卡路里的体育活动，每周5天。
80.权利要求70所述的方法，其中与共同给予所述高蛋白膳食替代物和治疗系统之前的对象中的所述系统的功能相比，结合所述卡路里受限饮食和适度体育活动的共同给予在心血管系统、神经系统、肺系统、胃肠系统、肾系统和免疫系统中的至少一种中提供改善的功能。
81.权利要求70所述的方法，其中结合所述卡路里受限饮食和适度体育活动的共同给予防止与肥胖相关的代谢障碍的发作。
82.权利要求81所述的方法，其中所述代谢障碍包括下列中的至少一种：阿耳茨海默氏病、心绞痛、哮喘、普通充血性障碍、克罗恩病、深部静脉血栓形成、痴呆、糖尿病(1型、2型和3型)、糖尿病足障碍、运动能力下降、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛肾小球性肾炎、冠状动脉疾病、心脏病发作、心力衰竭、高血压、免疫缺陷、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、LDL的氧化、牙周疾病、外周动脉疾病、血小板粘性、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高血压、雷诺氏病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风、血管炎、伤口愈合缓慢、皱纹和早衰迹象。
83.权利要求70所述的方法，其中所述对象患有下列中的至少一种：阿耳茨海默氏病、心绞痛、哮喘、普通充血性障碍、克罗恩病、深部静脉血栓形成、痴呆、糖尿病(1型、2型和3型)、糖尿病足障碍、运动能力下降、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛肾小球性肾炎、冠状动脉疾病、心脏病发作、心力衰竭、高血压、免疫缺陷、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、LDL的氧化、牙周疾病、外周动脉疾病、血小板粘性、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高血压、雷诺氏病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风、血管炎、伤口愈合缓慢、皱纹和早衰迹象。
84.益生菌组分、循环增强组分和纤维组分的组合在制造用于治疗代谢障碍的解毒系统中的应用。
85.高蛋白膳食替代组分、益生菌组分和纤维组分的组合在制造用于治疗代谢障碍的解毒系统中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112578125A (zh) * 2019-09-27 2021-03-30 成都中医药大学 检测粪钙卫蛋白含量的试剂在制备卵巢病变筛查试剂盒中的用途

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11723941B2 (en) 2019-09-04 2023-08-15 Amare Global Nutritional supplements and methods of supplementation affecting the endocannabinoid system
WO2021046459A1 (en) 2019-09-04 2021-03-11 Amare Global Nutritional supplements and methods of nutritional supplementation affecting heart/brain axis
CA3153540A1 (en) 2019-09-04 2021-03-11 Amare Global Nutritional supplements and methods of nutritional supplementation affecting mood and focus in children
MX2022002769A (es) * 2019-09-04 2022-07-04 Amare Global Complementos nutricionales y métodos de complementación nutricional que afectan el metabolismo del microbioma.
US11730778B2 (en) * 2019-09-24 2023-08-22 Access Business Group International Llc Method of increasing the level and production of metabolized phytonutrients in a subject
US20210100261A1 (en) * 2019-12-17 2021-04-08 Robert Torres, SR. Composition for health benefit and detoxification
BR112022014436A2 (pt) * 2020-01-31 2022-09-13 Nutricia Nv Método não terapêutico de modulação do tempo e resultado da maturação intestinal em bebês
RU2741344C1 (ru) * 2020-05-26 2021-01-25 Роза Хусаиновна Осинцева Способ очищения организма
WO2022091075A1 (en) * 2020-11-01 2022-05-05 Aili Life Sciences Ltd. Combination compositions of probiotics with fermented wheat germ extract and uses thereof
CN112699898B (zh) * 2020-12-29 2022-09-20 山西大学 一种基于多层特征融合的图像方向识别方法
EP4362955A1 (en) * 2021-06-28 2024-05-08 ASC REGENITY Limited Skin care nutraceutical composition
IT202100018509A1 (it) * 2021-07-14 2023-01-14 Biofficina Srls Bevanda funzionale con effetti benefici sulla sindrome metabolica

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2135614A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 EURITALIA S.r.l. Intestinal dismicrobism compound having anti-diarrhoea, anti-inflammatory and lactose and lactose derivative intolerance lenitive properties
US20160324904A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Ryozo Saito Supplement for improving immunotolerance, intestinal environment and intestinal tract barrier
US20170020948A1 (en) * 2015-03-16 2017-01-26 Nature's Sunshine Products, Inc. Phytocomplexes exhibiting multiple, synergistic antioxidant activities useful in foods, dietary supplements, cosmetics and pharmaceutical preparations
WO2017155898A1 (en) * 2016-03-07 2017-09-14 Nature's Sunshine Products, Inc. Methods and compositions to improve weight loss and cardiometabolic health beyond diet and exercise

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6086886A (en) * 1998-10-22 2000-07-11 Jarrow Formulas, Inc. Composition for promoting intestinal health
US20040161422A1 (en) * 1999-04-30 2004-08-19 Natarajan Ranganathan Nutritional compositions comprising probiotics
EP2347661B1 (en) * 2008-11-21 2019-01-09 José Antonio Cruz Serrano Method for obtaining a mixture of probiotics, nutrient prebiotics having synergistic symbiotic action
CN102630819B (zh) * 2012-03-21 2015-08-19 北京大北农科技集团股份有限公司 一种禽用合生元维生素预混料及其应用
US10596212B2 (en) * 2014-04-16 2020-03-24 Vital Solutions Swiss Ag Mangifera indica as a Sirtuin 1 activating agent
WO2015175536A1 (en) * 2014-05-12 2015-11-19 BiOWiSH Technologies, Inc. Compositions and methods for improving human health and nutrition
US10154681B2 (en) * 2015-11-06 2018-12-18 Script Essentials, Llc Goitrogen-free beverage, methods of use and method of formulating the same
CN106858117A (zh) * 2017-03-27 2017-06-20 上海依蕴宠物用品有限公司 一种增强幼宠肠道健康的配方奶粉及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2135614A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 EURITALIA S.r.l. Intestinal dismicrobism compound having anti-diarrhoea, anti-inflammatory and lactose and lactose derivative intolerance lenitive properties
US20170020948A1 (en) * 2015-03-16 2017-01-26 Nature's Sunshine Products, Inc. Phytocomplexes exhibiting multiple, synergistic antioxidant activities useful in foods, dietary supplements, cosmetics and pharmaceutical preparations
US20160324904A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Ryozo Saito Supplement for improving immunotolerance, intestinal environment and intestinal tract barrier
WO2017155898A1 (en) * 2016-03-07 2017-09-14 Nature's Sunshine Products, Inc. Methods and compositions to improve weight loss and cardiometabolic health beyond diet and exercise

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112578125A (zh) * 2019-09-27 2021-03-30 成都中医药大学 检测粪钙卫蛋白含量的试剂在制备卵巢病变筛查试剂盒中的用途
CN112578125B (zh) * 2019-09-27 2022-10-25 成都中医药大学 检测粪钙卫蛋白含量的试剂在制备卵巢病变筛查试剂盒中的用途

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