CN111500004B - 一种基于多巴胺的高强度自主自愈性水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种基于多巴胺的高强度自主自愈性水凝胶及其制备方法，属于生物材料领域。高强度自主自愈性水凝胶质量以100wt％计，各组分及其质量百分比为：聚多巴胺含量为0.15wt％～0.88wt％、丙烯酰胺含量为17.56wt％～18.18wt％，其余为去离子水。由多巴胺溶解在碱性水溶液中，调节pH为8‑14，充分搅拌，使多巴胺预聚形成聚多巴胺，得到聚多巴胺溶液。室温下，将丙烯酰胺、N,N'‑亚甲基双丙烯酰胺和过硫酸铵与聚多巴胺溶液混合，充分搅拌混合均匀后，再加入助剂四甲基乙二胺，使丙烯酰胺聚合形成聚多巴胺‑聚丙烯酰胺水凝胶。本发明采用简单的两步法成功制备了的聚多巴胺‑聚丙烯酰胺水凝胶，高强度水凝胶具有良好的自愈合性能，水凝胶在受损断裂后在无外界刺激的条件下快速恢复其力学性能。
Description
技术领域
本发明属于生物材料领域，涉及一种基于多巴胺的具有高力学强度及自主自愈合性的水凝胶及其制备方法。
背景技术
基于多巴胺的功能水凝胶，具有生物相容性好、细胞粘附性强、自愈性佳、组织粘附性能强等性能，使基于多巴胺的功能水凝胶在生物材料、组织工程等许多领域具有广阔的应用，已经成为水凝胶功能材料领域的研究热点之一。
基于多巴胺的自愈水凝胶通常需要外界刺激(光辐照)或通过金属螯合实现自愈过程。但是，对于植入生物体内的水凝胶，外界刺激难以施加，而金属离子的潜在生物学毒性限制了其在生物医学领域的应用。为制备一种兼具良好的生物相容性和自主自愈性能(无需任何外加刺激)的水凝胶，研究人员利用聚多巴胺上的酚羟基与聚丙烯酰胺上氨基之间、聚多巴胺之间的氢键和π-π堆积等可逆交互作用重构水凝胶网络，开发了聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶，获得了良好的自主自愈能力，同时避免了金属螯合带来的潜在毒性，拉伸强度8kPa的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶断裂后无需外界刺激2h内强度可恢复98％(引用文献：Han,L.et al.NPG Asia Mater 2017,9(4),e372–e372.)。但其拉伸强度较低，不能满足组织工程支架和生物医学材料等承载型领域应用的要求，通常承载要求拉伸强度高于8kPa，例如:作为胃滞留给药载体的网络互穿超多孔水凝胶的拉伸强度为11.5kpa(引用文献：Qiu Y.et al.A过硫酸铵PharmSciTech 2003,4(4), 406-412.Kang H.G.etal.J.Biomed.Mater.Res.,Part B 2006,79(2),388–397.)。但是，水凝胶的自主自愈能力与其力学强度通常是此消彼长的，增加自愈水凝胶的力学强度，通常意味着自愈效率的降低，Han等人开发的15kPa的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶，自愈24h后，仅显示出40％的初始拉伸强度恢复，当拉伸强度增加到21kPa和40kPa时，自愈效率分别降低到60％和32％(引用文献：Han L.et al.Small 2017,13(2),1601916.)。这是因为高强度水凝胶的分子链迁移率较低，这种低流动性限制了可逆相互作用的形成，从而削弱了自愈能力。
一种有效的方法提高水凝胶中聚多巴胺的含量，为水凝胶自愈提供足够的可逆相互作用。但是，现有文献报道的聚多巴胺-聚丙烯酰胺自愈水凝胶中聚多巴胺含量较低(多巴胺与丙烯酰胺的质量比小于0.8％，相当于多巴胺含量为 0.15wt％)(引用文献：Suneetha M.et al.ACS Omega,2019,vol.4,no.7,pp. 12647–12656.Zhao Z.et al.SciRep,2017,vol.7,no.1,pp.1–10.)，这是因为目前研究中简单地通过增加氧化剂含量无法使多巴胺聚合，多巴胺氧化聚合过程中会产生H+，溶液环境pH减小甚至到酸性，即使使用氧化剂多巴胺聚合反应也会被抑制，未聚合的多巴胺会阻碍丙烯酰胺聚合，导致聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶凝胶化失败，而低含量聚多巴胺的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶难以实现高自愈效率，不能满足应用要求。因此，寻求一种制备高多巴胺含量的聚多巴胺- 聚丙烯酰胺水凝胶的方法成为亟待解决的问题。
发明内容
鉴于上文所述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于：工艺简单制备兼具高多巴胺含量、高强度、高自主自愈效率、良好的生物相容性的聚多巴胺- 聚丙烯酰胺水凝胶，有望应用于生物医学材料领域。
针对现有技术存在的问题，本发明能够提供聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶及其制备方法。
本发明的技术方案为：
一种基于多巴胺的高强度自主自愈性水凝胶，所述高强度自主自愈性水凝胶为聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶，由聚多巴胺、聚丙烯酰胺和去离子水组成。所述的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶质量以100wt％计，各组分质量百分比为：聚多巴胺含量为0.15wt％～0.88wt％、丙烯酰胺含量为17.56wt％～18.18wt％，其余为去离子水。其中，丙烯酰胺单体通过交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺形成聚合物网络。聚多巴胺链通过游离邻苯二酚基团和聚丙烯酰胺氨基之间的可逆非共价键连接到聚丙烯酰胺氨网络。聚多巴胺链的邻苯二酚基之间形成可逆的非共价键，包括π-π堆积和氢键。
所述的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶具有高拉伸强度(9.4-16.2kPa)，拉伸断裂生产率为1280％-1610％，在无外界刺激情况下自愈2h后，拉伸强度恢复到 70％-96％，具有良好的生物相容性和高拉伸性。
一种基于多巴胺的高强度自主自愈性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
第一步，室温下，将多巴胺粉末溶解在碱性水溶液中，其中，多巴胺浓度为0.15wt％～0.88wt％。搅拌后，再加入过硫酸铵，同时调节pH，保持pH＝8-14，充分搅拌2h以上，使多巴胺聚合在碱性环境下达到反应平衡，进而使多巴胺预聚形成聚多巴胺，得到聚多巴胺溶液。
所述的碱性水溶液为氢氧化钠溶液。
第二步，室温下，将丙烯酰胺、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺和过硫酸铵与第一步中的聚多巴胺溶液混合。充分搅拌混合均匀后，再加入助剂四甲基乙二胺，使丙烯酰胺聚合形成聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶。
所述的高强度自主自愈性水凝胶的质量以100wt％计：第一步中，所述的过硫酸铵含量为0-3.51wt％，去离子水含量为77.27wt％～79.98wt％，当多巴胺含量较低时，第一步可以不加入过硫酸铵，在第二部中加入过量的过硫酸铵促进剩余多巴胺氧化聚合。第二步中，所述的丙烯酰胺含量为17.56wt％～18.18wt％，四甲基乙二胺含量0.05wt％～0.15wt％，N,N'-亚甲基双丙烯酰胺含量0.008wt％～ 0.029wt％，过硫酸铵含量为0.7wt％～1.45wt％。
当第一步中多巴胺含量较少，未加入过硫酸铵时，第二步加入的过硫酸铵、四甲基乙二胺、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的含量相对较多。这是因为，若第一步中未用过硫酸铵氧化聚合多巴胺，可能存在剩余未聚合的多巴胺抑制丙烯酰胺水凝胶聚合，因此加入过量的过硫酸铵氧化聚合确保多巴胺聚合成功，助剂四甲基乙二胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺也相对加入较多，加速丙烯酰胺凝胶化。
第一步的方法是为了促进多巴胺快速聚合，在加入过硫酸铵作为氧化剂，保障多巴胺可在碱性和弱酸性环境聚合，同时，调节pH＝8-14，加快多巴胺聚合反应，以避免未聚合的多巴胺阻碍丙烯酰胺顺利聚合。碱性氧化聚合的方法形成大量聚多巴胺预聚体，为聚丙烯酰胺网络引入了多种非共价键作用，该水凝胶具有良好的自愈合性、高强的力学性能；且聚多巴胺中保留的酚羟基赋予该水凝胶良好的细胞亲和性。即使高强度聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶的分子链迁移率较低，但更多可逆的键赋予水凝胶快速有效的自愈特性。
第二步的方法是将聚多巴胺预聚体原位复合在聚丙烯酰胺形成的弹性网络中，形成聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶。制备工艺简单，工艺质量易控，也不必担心残留的未聚合还原性多巴胺分子抑制过硫酸铵/四甲基乙二胺体系产生氧自由基，阻碍丙烯酰胺聚合。
根据本发明的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶的制备方法，能够克服以往高聚多巴胺含量的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶凝胶化失败、高强度水凝胶自愈效率低的缺点。
相比于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)采用简单的两步法成功制备了的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶。第一步为在碱性环境下利用氧化剂氧化多巴胺聚合，成功高效快速合成聚多巴胺，确保第二步中水凝胶顺利聚合。
(2)本发明的制备方法为水凝胶体系提供高含量的聚多巴胺，聚多巴胺分子链上的酚羟基与水凝胶网络中的活性基团形成更多的动态非共价键，赋予高强度水凝胶良好的自愈合性能，使水凝胶在受损断裂后在无外界刺激的条件下快速恢复其力学性能。
附图说明
图1为聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶拉断后，愈合2h后，水凝胶拉伸断裂应力应变曲线。
图2为多巴胺、聚多巴胺的红外光谱。
图3(a)为聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶应变扫描时储能模量储能模量和损耗模数耗能模量，(f＝1Hz，25℃)。
图3(b)为储能模量和耗能模量自愈过程中与时间的关系(频率：1.0赫兹；应变：1.0％)。
图4为聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶拉断后，愈合0.5、1、2h后，水凝胶拉伸断裂应力应变曲线。
图5为聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶在不同浓度下的细胞毒性。呈现的数据为4个实验的平均值±标准偏差。
具体实施方式
以下参照附图并根据具体实施方式对本发明进行详细描述。但是应当意识到，本说明书并非旨在将本发明限定为以下实施方式。相反，本发明旨在不但覆盖这些实施方式，而且覆盖可以被包括在由所附权利要求所限定的本发明的精神和范围之内的各种选择形式、修改形式、等效形式及其它实施例。
实施例1
第一步，室温下，将0.04g多巴胺粉末溶解在22mL氢氧化钠溶液(pH＝11) 中，并在pH 8-12下搅拌2h，形成聚多巴胺溶液。
第二步，室温下，将5g丙烯酰胺，8mg N,N'-亚甲基双丙烯酰胺和0.4g过硫酸铵在聚多巴胺溶液中混合，搅拌10分钟后，添加60μL四甲基乙二胺，丙烯酰胺在1min内聚合形成聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶。
实施例1得到的聚多巴胺-聚丙烯酰胺(多巴胺/丙烯酰胺＝0.8％)水凝胶，通过拉伸-修复-拉伸试验对静态自我修复效率进行定量评估。原始凝胶显示拉伸应力高达9.4kPa(图1)。在没有外界刺激的情况下，2h即可达到修复平衡。拉伸强度恢复到完整的水凝胶的67％，最终拉伸断裂伸长率恢复到70％。
实施例2
进一步地，为了制备高多巴胺含量(多巴胺/丙烯酰胺＝1.6％)的聚多巴胺- 聚丙烯酰胺水凝胶，在实施例1中调整第一步聚多巴胺制备工艺：调控溶液pH 和过硫酸铵含量来促进多巴胺聚合。
第一步，室温下，将0.08多巴胺粉末溶解在22mL氢氧化钠溶液(pH＝11) 中，搅拌1h，然后将0.2g过硫酸铵添加到溶液中，并在pH 8-12下搅拌2h，形成聚多巴胺溶液。
第二步，室温下，将5g丙烯酰胺，3.5mg N,N'-亚甲基双丙烯酰胺和0.2g 过硫酸铵在聚多巴胺溶液中混合。搅拌10分钟后，添加40μL四甲基乙二胺，丙烯酰胺在1min内聚合形成聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶。
实施例3
进一步地，为了制备高多巴胺含量(多巴胺/丙烯酰胺＝5％)的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶，在实施例1中调整第一步聚多巴胺制备工艺：调控溶液pH和过硫酸铵含量来促进多巴胺聚合。
第一步，室温下，将0.25g多巴胺粉末溶解在22mL氢氧化钠溶液(pH＝11) 中，搅拌1h，然后将1g过硫酸铵添加到溶液中，并在pH 8-12下搅拌2h，形成聚多巴胺溶液。
第二步，室温下，将5g丙烯酰胺，2.5mg N,N'-亚甲基双丙烯酰胺和0.2g 过硫酸铵在聚多巴胺溶液中混合。搅拌10分钟后，添加20μL四甲基乙二胺，丙烯酰胺在1min内聚合形成聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶。
实施例3的合成方法成功制备高聚多巴胺含量的聚多巴胺-聚丙烯酰胺(多巴胺/丙烯酰胺＝5％)水凝胶，其原因是在第一步中将还原多巴胺分子成功氧化聚合成聚多巴胺，以免多巴胺阻碍丙烯酰胺凝胶化。为验证多巴胺聚合成功，分析多巴胺和第一步制备的聚多巴胺的化学结构，常用表征方法是红外光谱，如图2所示，多巴胺的主要特征峰包括3330cm–1(胺N-H拉伸)，3030cm–1(芳香的C-H拉伸)，2930cm–1(烷基C-H拉伸)，650cm-1-1700cm-1之间的许多吸收峰，例如1610cm–1(胺N-H弯曲)，1283cm–1(苯酚C-O拉伸)，窄而尖锐的吸收峰是 FT-IR光谱中多巴胺小分子的特征。在多巴胺的氧化聚合之后，这些特征峰消失，这意味着多巴胺的消失。聚多巴胺在3170cm-1和1580cm-1处的特征峰分别是 O-H和N-H键的拉伸、二羟基吲哚部分引起的，二羟基吲哚的特征峰出现在聚多巴胺的光谱中，表明存在聚多巴胺。多巴胺和聚多巴胺的红外光谱的特征表明多巴胺的成功氧化聚合，避免了多巴胺阻碍第二步中聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶聚合。
实施例3得到的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶的自愈过程流变学分析，如图 3(a)所示，聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶储能模量、耗能模量在临界应变点40％内一直保持稳定不变，当施加的应变大于临界应变值时，聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶的三维网络开始崩溃。采用连续的阶跃应变分析方法，如图3(b)，当使用1％和1000％的交替剪切应变时，储能模量值由1％应变的2700Pa变为 1000％应变的700Pa，耗能模量从1170Pa下降到550Pa，说明在高应变条件下凝胶网络发生了破坏。但是，经过2次加载-卸载循环后，在低应变下储能模量、耗能模量值30s内基本恢复到第一个周期测量值。这说明在无需外界刺激的情况下水凝胶网络迅速恢复良好。
实施例3得到的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶，通过拉伸-修复-拉伸试验对静态自我修复效率进行定量评估。如图4所示，原始凝胶显示出突出的机械强度，拉伸应力高达16kPa。如预期，水凝胶显示出高效的自主自愈性能，拉伸断裂强度随着愈合时间的增加而增加，2h即可达到修复平衡。愈合后的水凝胶的曲线与初始水凝胶的曲线几乎相同。拉伸强度恢复到完整的水凝胶的96％，最终拉伸伸长率恢复到97％。与实施例1相比，在力学强度提升后，聚多巴胺- 聚丙烯酰胺水凝胶自愈效率也有显著改善。
实施例3得到的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶的细胞毒性通过CCK-8法测定，如图5所示，当浸提液浓度介于10mg/mL、1mg/mL、0.1mg/mL时，HaCat 细胞接种1天、3天和5天后度均高于对照组，细胞生长状态良好，聚多巴胺- 聚丙烯酰胺水凝胶的浸提液能够明显促进HaCat增殖。体外细胞培养证明了聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶具有良好的生物相容性，有利于细胞增殖。使其在组织工程支架、生物医用材料、临床应用方面具有巨大的潜力。
通过具体的实验可知，以上实施方式中的实验条件并不被限定为具体数值, 只要是合理的实验条件即可制备高多巴胺含量的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶。例如，所述第一步中的搅拌时间不限于2h，至多巴胺聚合在碱性环境下达到反应平衡，溶液稳定在pH为8～14即可，即多巴胺聚合完成。例如，所述第二步中的搅拌时间不限于10min，得到均匀混合溶液即可。
综上所述，通过本申请的制备方法，能够耗费时间短且工艺简单地制备出高多巴胺含量的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶，克服了残留的未聚合多巴胺阻碍水凝胶凝胶化的缺点。此外，水凝胶具有良好的生物相容性和高拉伸性，有望应用于生物医用材料。
以上结合优选实施方式对本发明进行了说明，但是本技术领域的技术人员应当认识到，上述示例仅是用来说明的，而不能作为对本发明的限制。因此，可以在权利要求书的实质精神范围内对本发明进行修改和变型，这些修改和变型都将落在本发明的权利要求书所要求的范围之内。
Claims (3)
1.一种基于多巴胺的高强度自主自愈性水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，室温下，将多巴胺粉末溶解在碱性水溶液中；搅拌后，再加入过硫酸铵，同时调节pH，保持pH=8-14，充分搅拌2h以上，使多巴胺预聚形成聚多巴胺，得到聚多巴胺溶液；
第二步，室温下，将丙烯酰胺、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺和过硫酸铵与第一步中的聚多巴胺溶液混合；充分搅拌混合均匀后，再加入助剂四甲基乙二胺，使丙烯酰胺聚合形成聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶；
所述的高强度自主自愈性水凝胶的质量以100wt%计：第一步中，多巴胺浓度为约0.29wt%至0.88wt%，所述的过硫酸铵含量为约0.73wt%至3.51wt%，去离子水含量为77.27wt%～79.98wt%；第二步中，所述的丙烯酰胺含量为17.56wt%～18.18wt%，四甲基乙二胺含量0.05wt%～0.15wt%，N,N'-亚甲基双丙烯酰胺含量0.008wt%～0.029wt%，过硫酸铵含量为0.7wt%～1.45wt%；
所述高强度自主自愈性水凝胶为聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶，由聚多巴胺、聚丙烯酰胺和去离子水组成；其中，丙烯酰胺单体通过交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺形成聚合物网络；聚多巴胺链通过游离邻苯二酚基团和聚丙烯酰胺氨基之间的可逆非共价键连接到聚丙烯酰胺氨网络；聚多巴胺链的邻苯二酚基之间形成可逆的非共价键。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的聚多巴胺-聚丙烯酰胺水凝胶具有高拉伸强度，9.4-16.2 kPa；拉伸断裂生产率为1280%-1610%；在无外界刺激情况下自愈2 h后，拉伸强度能够恢复到70%-96%，具有良好的生物相容性和高拉伸性。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性水溶液为氢氧化钠溶液。
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