CN111491935A - 作为雄激素受体和糖皮质激素受体调节剂的新型类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为选自雄激素受体和糖皮质激素受体的核受体的调节剂的新型式(I)的二氢吡啶衍生物：
Description
技术领域
本发明涉及新型药学上有用的、任选取代的二氢吡啶衍生物，其可用作核受体的调节剂，该核受体为比如选自雄激素受体和糖皮质激素受体的受体。该化合物在治疗由选自雄激素受体和糖皮质激素受体的核受体介导的疾病和病症比如癌症中具有潜在的用途。本发明还涉及这种化合物作为药物的用途、包含它们的药物组合物以及其生产的合成途径。
背景技术
核受体构成配体依赖性转录因子的大超家族，其参与许多生理和发育过程，并与多种人类疾病有关。这使它们成为药物发现的有吸引力的目标。事实上，所有FDA批准的药物中约有13％作用于核受体。(Mangelsdorf DJ.等人，The nuclear receptorsuperfamily：the second decade，Cell 1995，83，835-839)。
核受体经由高度保守的DNA结合结构域(DBD)结合基因调控区域中的特异性DNA元件，并经由另一个高度保守的结构域——配体结合结构域(LBD)——结合特异性配体，该配体结合结构域(LBD)由形成疏水口袋(hydrophobic pocket)的一系列大约12个螺旋组成。口袋中的配体结合诱导受体中的构象变化，从而影响辅调分子(辅助因子)的募集，该辅调分子刺激(共激活剂)或抑制(共抑制剂)转录。(Huang P.等人，Structural overview ofthe nuclear receptor superfamily：Insights into physiology and therapeutics，Annu Rev Physiol 2010，72，247-272)。
雄激素受体(AR)属于类固醇激素激活的核受体的亚家族，其还包括雌激素、糖皮质激素、类肾上腺皮质激素(minerocorticoid)和孕激素受体(ER、GR、MR和PR)。在细胞质中，未配体结合(unliganded)的AR通过热激蛋白稳定。在睾丸激素或二氢睾丸激素(DHT)配体结合后，AR中发生的构象变化引起特异性分子伴侣解离，AR的二聚化和磷酸化以及AR易位至核。AR中的DNA结合域(DBD)与细胞核内的雄激素应答元件(ARE)结合，引起DNA转录机制的募集和基因转录。AR存在于整个人体的各种组织中，包括前列腺、头皮、皮肤和肌肉。
雄激素受体是前列腺癌的主要治疗靶标，前列腺癌是工业化国家的主要健康问题，因为它代表男性死于癌症的第二大主要原因。在新诊断的患者中，肿瘤通常局限于前列腺，其中该前列腺可以手术切除或通过放射疗法治疗。当检测到转移或前列腺特异性抗原(PSA)生物标志物水平升高指示疾病进展时，第一个治疗过程是降低肿瘤中雄激素的供应(雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy)ADT)，因为在初级阶段，前列腺肿瘤的生长是雄激素依赖性的。通过手术去势(消除睾丸中睾丸激素的产生)或通过抗雄激素(AR失活)、LHRH(促黄体激素释放激素)激动剂或拮抗剂(抑制睾丸中睾丸激素的产生)和CYP17或5α-还原酶抑制剂(抑制雄激素的生物合成)的药物治疗可以降低雄激素水平。
最初，ADT在控制疾病方面是有效的，但是在几年内，肿瘤细胞通常会进化出在雄激素耗竭情况下持续生长的机制，并且癌症成为众所周知的复发性或去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。促进CRPC的大多数机制仍是AR依赖性的，并且包括肿瘤内雄激素合成，通过基因扩增或过表达增加AR的表达，上调增强AR活性的共激活蛋白，在AR蛋白内获得响应拮抗剂或其他类固醇激素增加其活性的突变，组成性激活AR剪接变体，以及通过可选途径(例如，由糖皮质激素受体过表达诱导)发出信号。(Watson PA.等人，Emerging mechanisms ofresistance to AR inhibitors in prostate cancer，Nat Rev Cancer 2015，15，701-711)。
CRPC是无法治愈的，并且目前的药物只能提供4到5个月的适度总体生存益处。2009年，雄激素剥夺疗法失败的晚期转移性前列腺癌患者的中位生存期通常为16到20个月。(Thoreson GR.等人，Emerging therapies in castration resistant prostatecancer，Can J Urol 2014，21，98-105)。
非甾类抗雄激素比甾类化合物更优选地用于前列腺癌，因为它们更具有选择性并且具有更少的副作用。(Elancheran R，Recent discoveries and developments ofandrogen receptor based therapy for prostate cancer，Med Chem Commun 2015，6，746-768)。
因此，仍然非常需要包括改善的、非甾类AR拮抗剂的新的治疗选择，其可用于治疗原发性和特别是去势抵抗性前列腺癌。
AR拮抗剂也可用于治疗由雄激素受体调节的其他病症、紊乱和疾病，包括但不限于乳腺癌(Hickey TE等人，Expression of androgen receptor splice variants inclinical breast cancer，Oncotarget 2015，advanced publication Nov 5)、上皮卵巢癌、良性前列腺增生、脱发症和痤疮(Jie JL，等人，Rational design and synthesis of4-((1R，2R)-2-hydroxycyclohexyl)-2(trifluoromethyl)benzonitrile(PF-998425)，anovel，nonsteroidal androgen receptor antagonist devoid of phototoxicity fordermatological indications，J Med Chem 2008，51，7010-7014)、多毛症和多囊卵巢综合征。
如先前已指出的，糖皮质激素受体可能在促进CRPC的机制之一中起作用。首先，GR可以赋予耐药性的假设似乎与糖皮质激素施用可能对患有CRPC的一些患者有益的临床证据不一致。糖皮质激素抑制由垂体产生促肾上腺皮质激素(ACTH)，这导致雄激素水平降低，通过这一事实解释了这种明显的矛盾。这种降低雄激素的活性解释了在仅服用泼尼松的男性中观察到的血清PSA水平下降，这记录在III期临床试验的比较仪臂(comparator arm)中，该临床试验导致批准阿比特龙用于未经化疗的CRPC。然而，在表达高水平GR的患有前列腺癌的男性中，这种降低雄激素的益处将被肿瘤细胞中GR的激活所抵消。在这种情况下，更有效的治疗策略可以是AR和GR的组合抑制，正如目前在恩杂鲁胺(enzalutamide)与GR拮抗剂米非司酮/RU486组合进行的早期临床试验中正在探索的那样(ClinicalTrials.govidentifier：NCT02012296)。这项研究的潜在混杂因素是米非司酮对AR也具有高结合亲和力并且可以用作AR激动剂的事实。因此，米非司酮治疗可通过取代恩杂鲁胺的强力拮抗而无意地通过激动导致AR激活。(Watson PA.等人，Emerging mechanisms of resistance toandrogen receptor inhibitors in prostate cancer，Nature Reviews Cancer|AOP，在2015年11月13日在线发布，以及其中的参考文献)。
有研究表明，GR激动剂比如地塞米松足以诱导恩杂鲁胺耐药性，而GR拮抗剂可以恢复敏感性。当前，随着恩杂鲁胺的广泛使用，耐药性正在增加成为临床问题，其中糖皮质激素信号通路的激活似乎具有重要作用。这些发现表明糖皮质激素可能具有促进肿瘤生长的作用。这些研究的主要意义在于，糖皮质激素可能促进其癌症表达GR的男性中的肿瘤生长和进展。因此，同时阻断AR信号传导和GR信号传导的新策略可能是有必要的，并且开发对AR没有脱靶作用的GR特异性拮抗剂的努力将用于预防或克服恩杂鲁胺耐药性。与可能引起令人不愉快但可忍受的不良反应的AR抑制相反，完全的GR抑制可能是致命的。(NarayananS，等人，Androgen-glucocorticoid interactions in the era of novel prostatecancer therapy，NATURE REVIEWS|UROLOGY，doi：10.1038/nrurol.2015.254，2015年12月8日在线发布，以及其中的参考文献)。
糖皮质激素(GR激动剂)是强免疫抑制剂和抗炎药，其被广泛用作实体瘤癌症治疗中的联合用药(co-medication)以减轻不良反应，降低毒性并保护正常组织。然而，糖皮质激素可能会通过例如抑制细胞凋亡和促进增殖干扰抗癌药物的治疗功效。因此，有人建议在抗癌疗法中尽量减少使用糖皮质激素。从机理上讲，地塞米松(一种重要的糖皮质激素药物)被发现可以通过增强T细胞检查点蛋白PD-1和CTLA-4的表达来抑制免疫应答。已经显示GR拮抗剂米非司酮可逆转该作用(K.Xing等人，Dexamethasone enhances programmedcell death 1(PD-1)expression during T cell activation：an insight into theoptimum application of glucocorticoids in anti-cancer therapy，BMC Immunology2015，16，39；M.Xia等人，Dexamethasone enhances CTLA-4 expression during T cellactivation，Cell Mol Life Sci 1999，55，1649-1659)。
因此，与糖皮质激素具有相反作用的GR拮抗剂可用作免疫系统的活化剂，作为单一药剂和与检查点抑制剂组合用于治疗实体瘤。当前，正在对癌症患者进行米非司酮的研究，其中包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴在内的应激反应机制经常被激活和失调。
皮质醇(一种参与应激信号传导、炎症和代谢的糖皮质激素)的高水平和昼夜节律的改变与癌症末期患者例如肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌的不良预后相关(H.M.Kimet等人，Random serum cortisol as a predictor for survival ofterminally ill patients with cancer，Am J Hosp Pall Med 2016，33，281-285；A.Schrepf等人，Diurnal cortisol and survival in epithelial ovarian cancer，Psychoneuroendocrinology 2015，53，256-267)。
最近显示，皮质醇产生是广泛范围(broad spectrum)的恶性细胞的共同特征，并且癌症衍生的皮质醇以GR特异性方式抑制肿瘤特异性CD8+ T细胞增殖。在GR拮抗剂米非司酮/RU486的存在下，该作用被抑制。这些数据表明，由肿瘤细胞产生皮质醇可能具有重要的免疫调节功能，而GR拮抗剂作为免疫系统的活化剂可能具有治疗潜力(N.Cirillo等人，Characterisation of the cancer-associated glucocorticoid system：key role of11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2，Br.J.Cancer 2017，advanced onlinepublication 1-10，doi：10.1038/bjc.2017.243)。
当前，市售的和临床试验中的糖皮质激素受体拮抗剂很少。其中有米非司酮，一种合成的类固醇化合物，已被研究作为用于治疗持续性或复发性库欣病的抗糖皮质激素药物。它对孕激素受体的亲和力是主要缺点。(Schteingart D.E.，Drugs in the medicaltreatment of Cushing’s syndrome，Expert Opin.Emerging Drugs(2009)14(4)：661-671)。其他糖皮质激素受体拮抗剂正在(临床前)开发中(Kach J.等人，Selectiveglucocorticoid receptor modulators(SGRMs)delay castrate-resistant prostatecancer growth，mct.aacrjournals.org，2017年4月21日；Hunt H.J.等人，TheIdentification of the Clinical Candidate(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H吡唑-4-基)磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H-吡唑并[3，4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(CORT125134)：A Selective Glucocorticoid Receptor(GR)Antagonist，J.Med.Chem，DOI：10.1021/acs.imedchem.7b00162·公开日期(在线)：2017年4月3日)。
在本说明书中对显然是先前出版的文件的列举或讨论不应被认为承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。
1，4-二氢吡啶类是一类重要的心血管药物，比如硝苯地平、尼群地平、氨氯地平和许多其他类似物，它们通过阻断L型钙通道发挥其降压和抗心绞痛作用。1，4-二氢吡啶核也是一种优越的(privileged)支架，当该支架被适当取代时，它可以在各种受体和离子通道上相互作用，提供宽范围的生物活性(P.Ioan等人，1，4-Dihydropyridine scaffold inmedicinal chemistry，The story so far and perspectives.(第1部分)：Action in IonChannels and GPCRs.Curr.Med.Chem.2011，18，4901-4922；E.Carosati等人，1，4-Dihydropyridine Scaffold in Medicinal Chemistry，The story so far andperspectives(第2部分)：Action in Other Targets and Antitargets，Curr.Med.Chem.2012，19，4306-4323)。
国际专利申请WO 2005/016885A2公开了可用于治疗心脏病的对β-肾上腺素能受体和L型钙通道具有抑制活性的各种二氢吡啶。然而，没有提及这些化合物可用于治疗癌症。
欧洲专利申请EP0217530A1公开了可用于治疗中风、心绞痛和偏头痛的作为血管舒张药的二氢吡啶衍生物。另外，该化合物可用作平喘药。在公开的化合物中有4-苯并噻吩-1，4-二氢吡啶-3，5-二酯衍生物，它们不具有雄激素受体调节剂的活性，因此不包括在本发明的范围内。
专利申请US 2016/0151388 A1公开了单独或与雄激素受体拮抗剂组合的与前列腺癌中的糖皮质激素受体拮抗剂有关的方法和组合物。前列腺癌可以是例如通过增加糖皮质激素受体表达和/或活性而变得对雄激素剥夺疗法具有抵抗力的一种。
本发明要解决的问题是提供作为选自雄激素受体和糖皮质激素受体的核受体的调节剂的化合物。
发明内容
在其一方面中(方面1)，本发明涉及式(I)的二氢吡啶衍生物和其药学上可接受的盐：
其中：
-R1是选自如下的基团：
a)-COR5，
b)-COOR5，
c)-CN，
d)-C(O)NH2，
-R5是选自如下的基团：
a)直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自-N(R6)R7和-OR6、卤素原子、C3-C6环烷基和炔基的1、2或3个取代基取代，
b)C3-C6环烷基，
-R2是选自如下的基团：
a)-COOR8，
b)-COR8，
c)-C(O)N(R8)R9，
d)-CN，
e)-S(O)nR8，其中n是1至2的整数，
-R8和R9独立地选自：
a)直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自A1或B2的1、2或3个取代基取代，
b)A1基团，
c)氢原子，
或者
-R8和R9与它们所附连的氮原子一起形成5-6元杂环，其任选地包括选自O和N的1个杂原子，并且所述杂环任选地被独立地选自直链或支链C1-C4烷基的1或2个基团取代，
-R3是选自如下的基团：
a)直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自卤素原子、-N(R6)R7和-OR6的1、2或3个取代基取代，
b)C3-C6环烷基，其任选地被1、2或3个卤素原子取代，
c)氢原子，
d)-NH2，
e)-CN，
-R4是选自如下的基团：
a)A1基团，
b)直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自A1或B2的1、2或3个取代基取代，
c)-N(R6)R7，
d)-CN，
e)-CO-H，
f)-CO-Me，
g)-CO-OMe
h)氢原子，
-X1、X2、X3、X4和X5独立地选自C-B1、N和C-H，
-A1选自：
a)C3-C6环烷基，其环任选地被选自＝O和B3的1、2、3或4个取代基取代；
b)3至6元饱和杂环，其包括选自O、S和N的1、2或3个杂原子，并且其环任选地被选自＝O和B3的1、2或3个取代基取代；
c)苯基或5至6元杂芳基，其任何一个任选地被选自B1的1、2或3个取代基取代；
-每个B1独立地选自卤素原子、-CF3基团、5至6元杂芳基、直链或支链C1-C6烷基、-CN、-N(R6)R7、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R6)R7、-OC(＝O)-R6、-N(R6)C(＝O)R7、-NR7SO2R6、-SO2N(R6)R7、-SR6、-S(O)R6和-S(O)2R6，
-每个B2独立地选自卤素原子、-CN、-N(R6)R7、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R6)R7、-OC(＝O)-R6、-N(R6)C(＝O)R7、-NR7SO2R6、-SO2N(R6)R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6和炔基、
-每个B3独立地选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、-CN、-N(R6)R7、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R6)R7、-OC(＝O)-R6、-N(R6)C(＝O)R7、-NR7SO2R6、-SO2N(R6)R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6，
每个R6和R7独立地表示：
-氢原子，
-直链或支链C1-C12烷基、C3-C6环烷基和C4-C6杂环烷基，其任选地被选自＝O(氧代)、卤素原子、羟基、苯基、C3-C6环烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、直链或支链C1-C6烷基羰基的1、2或3个取代基取代，
-苯基或5至6元杂芳基，其任选地被选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6卤代烷基、羟基、直链或支链C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的1、2或3个取代基取代；
-R6和R7与它们所附连的氮原子一起形成3-8元环，其任选地包含选自O、N和S的另外的杂原子，并且其环任选地被选自＝O(氧代)、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6卤代烷基、直链或支链C1-C6烷基羰基的1、2或3个取代基取代；条件是当R1是-COOR5和R2是-COOR8时，则R4不是甲基。
本发明的其他方面是：
在第二方面中，本发明涉及用于制备在第一方面中定义的化合物的方法。
在第三方面中，本发明涉及包括有效量的第一方面中定义的化合物的药物组合物。
在第四方面中，本发明涉及包括在第一方面中定义的化合物和另一种治疗剂的组合产物，所述治疗剂选自用于治疗前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病、恶病质和库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒的药剂。
在第五方面中，本发明涉及第一方面中的化合物在制造药物中的用途，具体地，该药物具体地通过雄激素受体和/或糖皮质激素受体的拮抗来治疗可以通过调节核受体减轻的疾病；容易通过雄激素受体和/或糖皮质激素受体的拮抗而改善的疾病或病理状况选自前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质以及库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒。
在第六方面中，本发明涉及具体地通过雄激素受体和/或糖皮质激素受体的拮抗，通过将第一方面中所定义的化合物或第三方面所述的药物组合物或第四方面所述的组合产物施用至需要所述治疗的受试者用于治疗可以通过调节核受体而减轻的疾病的方法。
在第七方面中，本发明涉及将第一方面中所定义的化合物用作药物。
在第八方面中，本发明涉及将第一方面中定义的化合物用于治疗选自下列的疾病或病理状况：癌症、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质以及库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒。
如前所述，本发明的二氢吡啶衍生物可用于治疗或预防已知通过用核受体的调节剂治疗而容易改善的疾病，具体地通过选自雄激素受体和糖皮质激素受体的核受体的调节剂。这种疾病是例如癌症、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质以及库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒。
因此，本发明的衍生物和其药学上可接受的盐，以及包括这种化合物和/或其盐的药物组合物，可用于治疗人体的病理状况或疾病的方法中，该方法包括将有效量的本发明的二氢吡啶衍生物或其药学上可接受的盐施用至需要所述治疗的受试者。
如本文使用的，术语卤素原子用于表示选自氯、氟、溴或碘原子的原子，优选地为溴、氟或氯原子。
如本文所使用，术语烷基用于表示具有1至12个碳原子的直链或支链烃基自由基(CnH2n+1)。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基、正庚基、3-甲基庚基、正辛基、2，2-二甲基辛基自由基。在优选的实施方式中，所述烷基具有1至6个碳原子。
如本文使用的，术语卤代烷基用于表示被一个或多个卤素原子，优选地一个、两个或三个卤素原子取代的C1-C6烷基。卤代烷基可以是直链或支链的。优选地，卤素原子选自氟或氯原子。在优选的实施方式中，卤代烷基为被一个、两个或三个氟原子或氯原子取代的直链或支链C1-C4烷基。
如本文使用的，术语环烷基用于表示具有3至6个碳原子的环烃基(CnH2n-1)。这种环烷基包括例如单环结构，比如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。
如本文使用的，术语杂环基用于表示饱和环，该饱和环包括3至6个碳原子和选自O、S和N的1、2或3个杂原子作为环的一部分。杂环基包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。
如本文使用的，术语C1-C6烷氧基用于表示含有连接至氧原子的直链或支链C1-C6烷基(CnH2n+1-O-)的自由基。优选的烷氧基自由基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。
如本文使用的，术语羰基用于表示基团C＝O。如本文使用的，当术语氧代(＝O)用于表示环中的取代基时，它的意思是所述环中的碳原子以羰基(C＝O)的形式存在。
如本文使用的，术语杂芳基用于表示含有碳、氢和选自O、N和S的一个或多个原子的5或6元杂芳香环。所述基团可任选地被选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6卤代烷基、直链或支链C1-C6烷基、羟基、直链或支链C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的1、2或3个取代基取代。杂芳基可以任选地被比如在R6和B1限定的那些取代基取代。优选的基团是任选地取代的吡啶基和嘧啶基。当杂芳基自由基带有2个或更多个取代基时，取代基可以相同或不同。
如本文使用的，术语烷基氨基用于表示含有连接至基团-NH-的直链或支链C1-C6烷基的自由基。优选的烷基氨基自由基包括甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、三氟甲氨基、二氟甲氨基、羟基甲氨基、2-羟基乙氨基或2-羟基丙氨基。
如本文使用的，术语二烷基氨基用于表示含有连接至氮原子基团的两个直链或支链C1-C6烷基的自由基，该烷基可以相同或不同。优选的二烷基氨基自由基包括二(甲基)氨基、二(乙基)氨基、二-(正丙基)氨基、二-(异丙基)氨基、二-(正丁基)氨基、二-(仲丁基)氨基、二-(叔丁基)氨基、二-(三氟甲基)氨基、二(羟甲基)氨基、二(2-羟乙基)氨基、二(2-羟丙基)氨基、甲基乙氨基、甲基-异丙基氨基和乙基-正丙基氨基。
如本文使用的，存在于本发明的通式结构中的一些原子、自由基、链或环是“任选地取代的”。这意味着这些原子、自由基、链或环可以是未取代的，或者也可以在任何位置被一个或多个例如1、2、3或4个取代基取代，从而使键合到未取代的原子的氢原子、自由基、链或环被化学上可接受的原子、自由基、链或环取代。当存在两个或更多个取代基时，每个取代基可以相同或不同。
如本文使用的，术语药学上可接受的盐用于表示盐以及药学上可接受的酸或碱。药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸二者，无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)、碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱，例如烷基胺、苯基烷基胺和杂环胺。
根据本发明的其他优选的盐是季铵化合物，其中阴离子(X-n)的当量与N原子的正电荷相关，其中“-n”表示阴离子的负电荷并且通常为-1、-2或-3。X-n可以是各种无机酸比如例如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐的阴离子，或有机酸比如例如乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸盐、三氟乙酸盐、甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐的阴离子。X-n优选地是选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸或三氟乙酸盐的阴离子。更优选地，X-是氯化物、溴化物、三氟乙酸盐或甲烷磺酸盐。
根据本发明的一个实施方式，在式(I)的化合物中，X1、X2、X3和X5表示C-H或C-B1基团。在优选的实施方式中，B1表示卤素原子。在更优选的实施方式中，X1、X3和X5表示C-H和X2是C-B1，其中B1表示卤素原子。
根据本发明的另一个实施方式，在式(I)的化合物中，X4表示选自C-B1和N原子的基团。在优选的实施方式中，X4表示C-B1。在更优选的实施方式中，B1选自-CN基团和卤素原子。
根据本发明的另一个实施方式，在式(I)的化合物中，R1是选自-COR5、-COOR5和-CN基团的基团。在优选的实施方式中，R5独立地选自C3-C5环烷基、-C1-C3烷基，其中末端甲基未被取代或被三个氟原子(-CF3)和任选地在任何位置处被炔基取代的C1-C3烷基取代。在更优选的实施方式中，每个R5独立地选自-C1-C3烷基和-C3-C5环烷基。
根据本发明的一个实施方式，在式(I)的化合物中，R2是选自-COR8和-COOR8的基团，优选地-COOR8。在优选的实施方式中，R8独立地选自：
-直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自A1或B2的1、2或3个取代基取代，优选地A1，其中A1表示选自苯基、C3-C6环烷基的基团，该C3-C6环烷基任选地被1、2或3个C1-C3烷基和包括选自O、S和N的1、2或3个杂原子的3至6元饱和杂环取代，并且该环任选地被1、2或3个C1-C3烷基取代；和B2表示卤素原子。
在更优选的实施方式中，R2表示-COOR8，其中R8独立地表示：
-直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自氟原子和任选地被1、2或3个氟原子取代的C3-C5环烷基的1、2或3个取代基取代，或
-A1基团，其表示C3-C6环烷基，其任选地被选自氟原子和C1-C3烷基的1、2或3个取代基取代。
-
根据本发明的另一个实施方式，在式(I)的化合物中，R2表示-CN基团。
根据本发明的另一个实施方式，在式(I)的化合物中，R3是选自下列的基团：C3-C6环烷基，任选地被1、2或3个卤素原子取代；和直链或支链C1-C4烷基，其任选地被选自卤素原子、-N(R6)R7和-OR6的1、2或3个取代基取代。在优选的实施方式中，R6和R7选自氢原子和直链或支链C1-C6烷基。
在更优选的实施方式中，R3选自直链或支链C1-C4烷基和C3-C6环烷基。在更优选的实施方式中，R3选自甲基或环丙基，所述基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
根据本发明的另一个实施方式，在式(I)的化合物中，R4表示直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自A1或B2的1、2或3个取代基取代。在更优选的实施方式中，A1表示C3-C6环烷基和B2表示选自卤素原子、-N(R6)R7和-OR6的基团。在更优选的实施方式中，R6和R7选自氢原子以及直链或支链C1-C6烷基。在更优选的实施方式中，R4表示直链或支链C1-C3烷基，其任选地被选自1、2或3个氟原子和羟基的1、2或3个取代基取代。
根据本发明的另一个实施方式，在式(I)的化合物中，R4表示A1基团。在更优选的实施方式中，A1表示C3-C6环烷基，其任选地含有选自O、S和N的1、2或3个杂原子，并且该环任选地被C1-C3烷基取代。在更优选的实施方式中，R4表示A1基团，其表示C3-C6环烷基。
根据本发明的一个实施方式，在式(I)的化合物中，R4表示-N(R6)R7基团。在更优选的实施方式中，R6和R7选自氢原子和直链或支链C1-C4烷基。
在更优选的实施方式中，R4是选自如下的基团：
-N(R6)R7，其中R6和R7独立地选自氢原子和直链或支链C1-C3烷基，
-A1基团，其表示C3-C6环烷基，
-直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自1、2或3个氟原子或1个羟基的1、2或3个取代基取代，
根据本发明的一个实施方式，在式(I)的化合物中，X1、X2、X3和X5表示-CH，X4表示C-B1，其中B1表示-CN基团或溴原子，R1是选自-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2-炔基和CN的基团，R2是选自任选地被1、2或3个氟原子取代的-C(O)OCH-直链或支链C1-C5烷基和任选地被1、2或3个氟原子取代的C(O)OCH2-环丙基的基团，R3是选自直链或支链C1-C3烷基和C3-C4环烷基的基团，和R4是选自直链或支链C1-C3烷基、C3-C4环烷基和-NH2的基团。
根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3和X5表示-CH，X4表示C-B1，其中B1表示-CN基团，R1是选自-C(O)CH3、-C(O)OCH3的基团，R2是选自任选地被1、2或3个氟原子取代的-C(O)OCH2-环丙基和-C(O)OCH2-CF3的基团，R3是选自甲基和环丙基的基团和R4是选自环丙基和-NH2的基团。
根据本发明的另一个实施方式，在式(I)的化合物中，X1、X3、X4和X5表示-CH，和X2表示C-B1基团。在更优选的实施方式中，B1表示卤素原子。
根据本发明的另一个实施方式，在式(I)的化合物中，X1、X2、X3、X4和X5表示-CH。
本发明的各个化合物包括：
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(对映体1)
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(对映体2)
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-苯甲酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-烟酰基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢-[2，3’-联吡啶]-3-羧酸甲酯
2，2，2-三氟乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-N，N-二乙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
2-甲氧乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-乙酰氨基丙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸苄酯
2-吗啉乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(二甲氨基)乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-乙酰氨基乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲氧甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((二甲氨基)甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩.3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-甲氧基苄基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-2-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(吗啉基-甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-双(吗啉代甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
2-羟乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环己基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-N-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
四氢-2H-吡喃-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(苯氧基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苯乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-苄基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(2-苯乙酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙酰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-(甲氧甲基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(氟甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环戊基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环丙基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-甲基哌啶-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
4，4-二甲基环己基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环丁酯
5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环己基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环己基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环戊基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-氟苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-苄基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1-(5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)-2-苯基乙-1-酮
5-乙酰基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1-(2-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
4-(((5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羰基)氧基)甲基)苯甲酸
5-乙酰基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基).2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-(环丙基氨基甲酰基)苄基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4二氢吡啶-3-羧酸酯
4-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(3-氟吡啶-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
嘧啶-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(5-溴吡啶-3-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-氰基苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-氰基苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(6-氯吡啶-3-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-吗啉代苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4，4-二甲基环己基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(2-氯吡啶-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
四氢-2H-吡喃-4-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4，4-二氟环己基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-N-苄基-N，2，6-三甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
氧杂环丁烷-3-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸异丙酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(2，2，2-三氟乙酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
2，6-二氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4，4-二氟环己基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-氟苄基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2-乙酰氨基-5-乙酰基-4-(5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环戊基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
2，6-二氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-(环丙基甲基)3-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(4-氟苄基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(4-氟苄基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
环丙基甲基2-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-氟苄基2-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环丙基甲基6-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-环戊基5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
环丙基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(6-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
环己基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环丙基甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-氟苄基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-(环丁基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-((3，3-二氟环丁基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
环丙基甲基2-氨基-5-氨甲酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-((2，2-二氟环丙基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-环丙基3-(环丙基甲基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-((2，2-二氟环丙基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基-4-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-异丙基5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-((2，2-二氟-3，3-二甲基环丙基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-甲基3-新戊基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-甲基3-新戊基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
双(环丙基甲基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-(丙-2-炔-1-基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(5，7-二氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-(丁-2-炔-1-基)3-(环丙基甲基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-甲基3-(2，2，2-三氟乙基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-(2，2，2-三氟乙基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(6-氯-7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(2-氟-2-甲基丙基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基-6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-甲基3-丙-2-炔-1-基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-6-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-腈
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-甲基-6-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-吗啉苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(4-(5-(苄氨基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-腈
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酸
N-环丙基-3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
N-(环丙基甲基)-3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二基)二乙酮
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(甲基磺酰基)-1，4-二氢-吡啶-3-基)乙酮
5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酸
5-乙酰基-4-(5-(环丙基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(5-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2，6-二环丙基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(环丙基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2，6-二环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
3-(3-乙酰基-6-环丙基-5-(甲氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-羧酸
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
双(吡啶-4-基甲基)2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
2，6-二环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二苄酯
5-乙酰基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-羧酸甲酯
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-腈
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-氟苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
双(4-氟苄基)2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
4-氰基苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-氯苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-(4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
3-氯苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丁基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环戊基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环己基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
环丙基甲基5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
2-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲酰基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-(羟甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲酰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-(羟甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
2-氰基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(6-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环丙基甲基2，5-二乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐
5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯三氟甲烷磺酸酯
4-(吡啶-4-基)苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4二氢吡啶-3-羧酸酯
4-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
3-(吡啶-4-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
3-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
2-(吡啶-4-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
2-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
[3，4′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[3，3′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，4′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，3′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，3′-联吡啶]-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，4′-联吡啶]-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-环丙基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-(吡啶-4-基)苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢-吡啶-3，5-二基)二乙酮
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-苯基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
当本发明的化合物与其他治疗剂组合时，所述其他治疗剂选自：
A-激素治疗剂，比如：
1-促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂或拮抗剂；
2-雄激素受体拮抗剂和CYP17抑制剂；
B-致癌激酶信号通路的阻滞剂，比如：
1-血管内皮生长因子(VEGF)的抑制剂，
2-表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，
3-磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂，
4-蛋白激酶B，也称为AKT，
5-雷帕霉素(mTOR)的机制性靶标，
6-c-Met，也称为MET或肝细胞生长因子受体(HGFR)
7-Src，(非受体酪氨酸激酶)
8-聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)，
9-血管生成素，
10-间变性淋巴瘤激酶，也称为ALK酪氨酸激酶受体，和
11-抗胰岛素样生长因子(IGF)抗体；
C-癌症化疗剂比如：
1-紫杉烷抗肿瘤药s，
2-拓扑异构酶II抑制剂，
3-抗肿瘤抗生素；
4-HSP90(热激蛋白90)抑制剂；
D-靶向神经内分泌分化的药剂，比如：
1-极光激酶抑制剂；
E-靶向免疫逃逸的药剂，比如前列腺特异性抗原(PSA)定向疫苗
F-已知促进头发生长的药剂或天然提取物；
G-已知治疗痤疮的药剂或天然提取物；
H-已知治疗多毛症的药剂或天然提取物；和
I-已知治疗由升高的皮质醇水平引起的病症的药剂，比如：
1-GR拮抗剂，
2-11-βHSD抑制剂。
在本发明的实施方式中，其他治疗剂是选自抗CTLA4抗体、抗PD1抗体和抗PDL1抗体的一种或多种免疫治疗剂。更优选地，免疫治疗剂选自伊匹单抗、曲美单抗、尼伏鲁单抗、派姆单抗、CT-011、AMP-224、MPDL3280A、MEDI4736和MDX-1105。
促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂的实例包括但不限于亮丙瑞林、戈舍瑞林和布舍瑞林。促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂的实例包括但不限于地加瑞克和阿巴瑞利等等。
雄激素受体拮抗剂的实例包括但不限于尼鲁米特、比卡鲁胺、氟他胺和恩杂鲁胺。
CYP17抑制剂的实例包括但不限于阿比特龙和格列酮(gleterone)。
VEGF受体抑制剂的实例包括但不限于贝伐单抗、阿西替尼和布立尼布(brivanib)丙氨酸酯。
EGFR抑制剂的实例包括但不限于吉非替尼、阿法替尼、西妥昔单抗和帕尼单抗。
PI3K抑制剂的实例包括但不限于匹替利司(pictilisib)(也称为GDC 0941)和BKM120。
mTOR抑制剂的实例包括但不限于西罗莫司脂化物、地磷莫司(ridaforolimus)和依维莫司。
PI3K和mTOR双重抑制剂的实例包括但不限于Apitolisib(GDC-0980)、dactolisib(BEZ 235)和LY3023414。
AKT抑制剂的实例包括但不限于A-443654、哌立福辛(perifosine)和ipatasertib。
c-Met抑制剂的实例包括但不限于tivantinib、JNJ-38877605、卡博替尼(cabozantinib)和capmatinib。
Src阻滞剂的实例包括但不限于处于临床开发中的达沙替尼、塞卡替尼(saracatinib)、博舒替尼和KX01。
PARP抑制剂的实例包括但不限于奥拉帕尼和维利帕尼。
ALK抑制剂的实例包括但不限于X-396、阿雷替尼(alectinib)、赛立替尼(ceritinib)、劳拉替尼(lorlatinib)和克里唑蒂尼(crizotinib)(ALK和ROS-1双重抑制剂)。
抗IGF抗体的实例包括但不限于芬妥木单抗(figitumumab)、甘尼妥单抗(ganitumab)和BI836845。
紫杉烷抗肿瘤剂的实例包括但不限于卡巴他赛和拉洛他赛(larotaxel)。
拓扑异构酶II抑制剂的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于阿霉素、博莱霉素、柔红霉素、柔红霉素脂质体、米托蒽醌、表柔比星、伊达比星和丝裂霉素C。
HSP90(热激蛋白90)抑制剂的实例包括但不限于Debio 0932、MPC-3100、IPI-504、NVP-AUY922。
极光激酶抑制剂的实例包括但不限于alisertib、陶扎色替(tozasertib)、达鲁舍替(danusertib)和barasertib。
PSA定向疫苗的实例包括但不限于ProstVac-VF。
本发明的化合物可以通过下面描述的过程制备。为了便于描述该过程，在一些情况下使用了具体实例，然而它们不以任何方式限制本发明的范围。
当X1、X2、X3、X4和X5中的一个表示C-B1和其余的X1、X2、X3、X4和X5表示C-H时，式(I)的化合物是如方案1-a所描绘的式(1-a3)的苯并噻吩，并且可以通过如下获得：使苯硫酚前体(1-a1)——其中B1选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基和芳基——与2-溴-1，1-二乙氧基乙烷和碳酸钾在丙酮中反应，得到中间体(1-a2)，通过与多磷酸在甲苯中加热将该中间体环化为苯并噻吩(1-a3)。
方案1-a
当X1、X2、X3、X4和X5中的一个表示C-B1和其余的X1、X2、X3、X4和X5表示C-H时，式(I)的化合物是如方案1-b中所描绘的可获自卤素前体(II)的式(III)的苯并噻吩中间体，其中卤素(Hal)选自氯、碘或优选地溴。
方案1-b
更具体地，当B1表示-C(O)CF3时，合成式(III)的苯并噻吩衍生物的一种方式是通过使卤素前体(II)，具体地溴前体与正丁基锂和2，2，2-三氟-1-吗啉乙-1-酮在二乙醚中在-60℃下反应。
当B1表示-CN时，可以通过在90℃下在密封管中加热卤素前体(II)，具体地溴前体与氰化锌和四(三苯基膦)钯(0)引入氰基。氰基衍生物(III)可以通过在80℃下在甲醇和水中与氢氧化钾一起加热被转变为羧酸，其可以通过在甲醇中的饱和HCl中回流进一步转化为甲酯。
当B1表示单-或二烷基氨基时，合成式(III)的苯并噻吩衍生物的一种方式是通过使卤素前体(II)，具体地溴前体与相应的胺、Pd2(dba)3、三环己基膦和NaOtBu在干燥甲苯中回流。
当B1表示单-或二烷基氨基羰基时，式(V)的苯并噻吩中间体可以通过使羧酸前体(IV)与相应的胺、HOBT和DIPEA在DMF中在室温下反应获得，如方案2中所描绘。
方案2
如反应方案3中所表示，式(VII)的3-甲酰基苯并[b]噻吩可以通过使前体(VI)与二氯(甲氧基)甲烷和四氯化钛在二氯乙烷中在室温下反应获得。
方案3
如反应方案4中所描绘，将甲酰基引入双环杂环(X)的3位的另一种方式是通过在200℃下在NMP中将3-溴衍生物(VIII)与氰化铜(I)一起加热，并且随后在甲苯中用DIBAL还原。
方案4
合成式(XI)和(XII)的二羰基中间体的一种方式(用于合成式(I)的化合物，其中R2表示-COOR8或-C(O)N(R8)R9)是在150℃下在甲苯中加热商业上可获得的2，2，6-三甲基-4H-1，3-二
英-4-酮和相应的醇或胺，如由反应方案5中的乙酰乙酰化(acetoacetylation)反应所表示的。
方案5
合成二羰基中间体(XIV)的一种方式(用于合成式(I)的化合物，其中R4表示烷基、环烷基、苯基或杂芳基)是再酯化，其中使用Dean-Stark阱(trap)将甲酯(XIII)和醇在干燥甲苯中回流，如方案6中所显示。
方案6
如方案7中所表示，另一种再酯化方法通过使用10mol-％三氯双甲烷(trichlorobismuthane)和分子筛使甲酯(XIII)和醇在干燥甲苯中在密封管中回流，得到二羰基中间体(XIV)。
方案7
通过在THF中用叔丁醇钾处理甲基酮衍生物(XV)或丙酮并且使该混合物与碳酸二甲酯或甲基或乙基酯(XVI)反应，可以经由克莱森缩合反应合成式(XIII)和(XVII)的二羰基中间体(用于合成式(I)的化合物，其中R2表示-COR8或-COOR8)，如反应方案8中所表示。
方案8
通过在THF中用氰化钠使醇去质子化，并用4-氯-3-氧代丁酸甲酯处理混合物，可以合成式(XVIII)的酮酯中间体(用于合成式(I)的化合物，其中R2表示-COOR8和R4表示-CH2OR6或-CH2N(R6)R7)，如反应方案9中所表示。因此，可以通过在丙酮和三甲胺中加热4-氯-3-氧代丁酸甲酯与胺合成式(XIX)的酮酯中间体。
方案9
可以通过在THF中用乙酸铵、乙酸和分子筛加热或通过在甲醇中与碳酸氢铵反应，将式(XIV)的1，3-酮酯中间体转化为烯胺(XX)，如反应方案10中所表示。因此，可以使用上述程序或可选地通过在氨水中反应将1，3-二酮(XXI)转变为烯胺(XXII)和(XXIII)的混合物。
方案10
可以通过在微波炉中在甲苯中分别用乙酸、哌啶和分子筛使醛(X)(例如苯并[b]噻吩-3-甲醛)和1，3-二羰基中间体(XIV)或(XXV)反应来制备式(XXIV)和(XXVI)的诺文葛尔(Knoevenagel)产物，如由Liu&Zhang，Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，6093-6所调整和反应方案11中所表示。
方案11
可以通过在醇中比如例如异丙醇、乙醇或2，2，2-三氟乙醇中加热诺文葛尔产物(XXVI)与1，3-二羰基化合物(XIV)、(XXI)或(XXIX)和氨，在3-组分Hantzsch合成中制备式(XXVII)和(XXVIII)的二氢吡啶，如反应方案12中所表示。可以在微波条件下使用MeOH中的NH4OAc代替氨来合成式(XXVII)、(XXVIII)和(XXX)的二氢吡啶。
方案12
制备二氢吡啶(XXXI)和(XXXIII)的另一种方式是通过在微波条件下在甲醇中分别加热诺文葛尔产物(XXVI)或(XXIV)与烯胺(XXII)或(XXXII)(方案13)。
方案13
也可以通过在AcOH中加热诺文葛尔产物(XXVI)和烯胺(XX)制备式(XXXIII)的二氢吡啶，如反应方案14中所表示。
方案14
可以通过用异丙醇中的哌啶加热诺文葛尔产物(XXVI)和脒(XXXIV)合成式(XXXV)的二氢吡啶(其用作合成式(I)的化合物中的中间体，其中R4表示-NH2)，如反应方案15中所表示。
方案15
可以组装二氢吡啶支架而无需事先形成诺文葛尔产物。例如，如反应方案16中所表示，可以通过在异丙醇中将醛(X)和烯胺(XXXVIa)和(XXXVIb)与乙酸一起加热来合成其中R1和R2均表示-CN的式(I)的化合物。当R3不等于R4时，获得例如需要通过柱色谱法分离的二氢吡啶(XXXVIIa)、(XXXVIIb)和(XXXVIIc)的混合物。
方案16
在上述方法的变型中，烯胺中的一种例如(XXXVIb)可以被酮例如(XXXVIc)替代以制备二氢吡啶(XXXVIIa)、(XXXVIIb)和(XXXVIIc)的相同混合物。
方案16中描述的反应条件(在醇比如例如异丙醇中与乙酸一起加热，任选地在存在亚化学计量的哌啶的情况下)可以在更宽的范围内用于合成式(I)的二氢吡啶，其中R1表示-CHO、-COR5或-CN，和R2选自-COR8、-S(O)nR8(其中n是1或2)、-COOR8和-C(O)N(R8)R9，条件是醛(X)(例如苯并[b]噻吩-3-甲醛)与(a)或(b)反应：
(a)两种烯胺，例如但不限于式(XX)、(XXII)、(XXIII)、(XXXII)或(XXXVIa/b)的化合物，
(b)一种烯胺，例如但不限于式(XX)、(XXII)、(XXIII)、(XXXII)或(XXXVIa/b)的化合物，和1，3-二羰基化合物，例如但不限于式(XIV)、(XXV)或(XXIX)的化合物。
上述烯胺也可以在原位形成，产生二氢吡啶支架的Hantzsch合成的又另一变型，其中式(I)的化合物通过在醇(例如乙醇)中加热醛(例如苯并[b]噻吩-3-甲醛)、两种1，3-二羰基化合物(例如式(XIV)、(XXV)或(XXIX)的化合物)和氨水在4-组分反应中制备。
如上所述，合成1，4-二氢吡啶支架的方法是有据可查(well documented)的Hantzsch反应的变型，例如在“Hantzsch reaction：Recent advances in Hantzsch 1，4-dihydropyridines”，A.Saini等人，J Scient Indust Res 2008，67，95-111中所综述的。
芳族环上带有卤素原子比如-Br的式(I)二氢吡啶可通过金属催化的偶联反应进一步衍生化，其中卤素原子被例如芳基、杂芳基或小烷基(Suzuki偶联)、胺(Buchwald偶联)或氰基(Zn偶联)取代。
例如，可以通过在DME和水的3∶1的混合物中将两种组分与钯催化剂例如钯-四(三苯基膦)和碱例如碳酸钾一起加热将式(XXXVIII)的卤素取代的苄基酯与吡啶基硼酸(或其他杂芳基、苯基或烷基硼酸)偶联，以得到如方案17中所表示的二氢吡啶(XXXIX)。
方案17
在另一个实例中，如方案18中所描绘，用卤素原子取代的式(XL)的苯并噻吩可通过在回流温度下在二氯甲烷中使用催化剂(例如Pd(dppf)Cl2*DCM)和水性Cs2CO3与吡啶基硼酸的Suzuki偶联转变为式(XLI)的化合物。在又另一实施例中，使用催化剂比如双(三苯基-膦)二氯化钯(II)在热甲苯(2mL)中将卤素取代的苯并噻吩(XL)与锡烷，比如例如三丁基(苯基)锡烷偶联，得到式(XLII)的化合物。
通过在DMF中与Zn(CN)2和Pd(PPh3)4一起加热使方案18中显示的苯并噻吩(XL)的溴原子被氰基取代，得到式(XLIII)的二氢吡啶。
方案18
药理活性
大鼠雄激素受体结合
按照偏振滤光镜AR竞争者试验绿试剂盒(Life Technologies，Cat#.：A15880)的说明书进行试验。简而言之，该测试是基于测量地塞米松AL绿显示的荧光偏振变化。因此，当地塞米松与受体结合时观察到荧光偏振，当配体竞争受体结合位点并且地塞米松被取代时荧光偏振减弱。
以1和10μM一式两份测量每种化合物的抑制值，并将板在室温(RT)下温育4小时。用Tecan Infinite M1000 Pro阅读器(λexc＝485nm，λem＝535nm)测量荧光偏振。为了获得剂量反应曲线，并计算对AR的抑制效力(表示为IC50)，在测试中在10μM至0.1nM的1X缓冲液中对每种化合物进行了一系列1∶10稀释。
人雄激素受体结合
使用LnCap前列腺癌细胞系对内源表达的人雄激素受体进行了放射性配体结合研究。该测试基于测量放射性标记的AR配体[3H]-甲基三烯酮(methyltrienolone)，该配体会随着测试化合物浓度的增加而被取代。该测试在96孔板(Falcon，#353072)中进行。在每个分析板上也需要阳性和阴性对照，以评估放射性配体与受体的总结合和非特异性结合。将细胞(每孔60000)温育24小时，然后在37℃下和5％CO2气氛中进行实验。用补充有0.1％牛血清白蛋白(Sigma#8806-56)和曲安奈德(Sigma#T6501))的试验缓冲液(RPMI-640(ATCC#30-2001)代替培养基。将所需浓度的化合物和[3H]甲基三烯酮(Perkin Elmer#NET590)加入到孔中。
表1：测试条件
| 样品 | 非特异性结合 | 总结合 | |
| 试验缓冲液 | 80μL | 80μL | 90μL |
| 化合物(10x) | 10μL | ||
| [<sup>3</sup>H]甲基三烯酮(20nM) | 10μL | 10μL | 10μL |
| 睾丸激素(200μM) | 10μL |
为了获得剂量反应曲线并计算对AR的抑制效力(表示为IC50)，在测试中在10μM至0.1nM的1X缓冲液中对每种化合物进行了一系列1∶10稀释。
在37℃下将细胞在5％CO2气氛中温育2小时，并且然后用冰冷的HBSS冲洗两次。然后用增溶缓冲液(Hank’s平衡盐溶液(HBSS，Sigma#H6648))、0.5％十二烷基硫酸钠0.5％(SDS，Sigma#L7390-500G，Lote：078K0102)和20％甘油(Sigma Aldrich，#G2025)裂解细胞，在室温下持续30分钟。从每个孔中取出75μL等分试样，并转移至96-孔挠性板(PerkinElmer#1450-401)，并与100μL闪烁混合液(scintillation cocktail)(Optiphasesupermix，PerkinElmer，#1200-439)混合。将板摇动60分钟，并在β闪烁计数器(MicrobetaTrilux，Perkin Elmer)中测量放射性。
IM-9人糖皮质激素受体(GR IM-9)的竞争结合
在聚丙烯96孔板中进行糖皮质激素受体竞争结合试验。在每个孔中温育来自IM-9细胞系的100μg胞质溶胶，1.5nM[3H]-地塞米松(71Ci/mmol，1mCi/ml，Perkin ElmerNET1192001MC)以及所研究的化合物和标准品。在存在曲安西龙10μM(Sigma AldrichT6376)的情况下测定非特异性结合。
将反应混合物(Vt：200μl/孔)在4℃下温育6小时，在用250μl洗涤缓冲液(TES10mM，钼酸钠10mM，EDTA 1mM，pH 7.4，2-巯基乙醇20mM，甘油10％)过滤和冲洗六次之后，将180μL转移到用0.5％的PEI预处理并用结合缓冲液(TES 10mM，钼酸钠10mM，EDTA1mM，pH7.4，2-巯基乙醇20mM，甘油10％)处理的GF/B 96孔板(西班牙马德里Millipore)，然后在微板β闪烁计数器(西班牙马德里Microbeta Trilux，PerkinElmer)中测量。
功能试验AR-受体
在DMEM(ATCC，ref 30-2002)，10％FBS，1％青霉素，1％链霉素，75μg/ml庆大霉素中培养MDA-MB-453细胞。
在进行试验前一天，将细胞用胰蛋白酶消化并接种在50μl完全培养基中的384-孔板(Greiner，ref781098)(8000个细胞/孔)中。在37℃下将细胞存储在5％CO2气氛中，过夜。
用含0.1％FBS的50μl完全生长培养基代替该培养基。用Echo 550(Labcyte)分散化合物，并在37℃下在5％CO2气氛中温育24小时。在存在DHT 1nM的情况下测量拮抗剂作用。
在温育之后，去除试验培养基，并将20μl 1X Promega裂解缓冲液加入到每个孔。将板在室温下温育15分钟，并快速冷冻至-80℃，并解冻至室温。将50μl荧光素酶底物(E4550，Promega)加入到每个孔，并在EnSpire多标记阅读器(Perkin Elmer)中读取发光(积分时间1000毫秒)。
结果
表显示了不同试验中本发明的一些化合物的结合。
范围：
A：IC50＜100nM
B：100nM＝＜IC50＜1μM
C：IC50＞＝1μM
从表1中描述的结果可见，本发明的化合物是选自雄激素受体和糖皮质激素受体的核受体的调节剂。
本发明的衍生物用于治疗或预防已知容易通过用雄激素受体和糖皮质激素受体的调节剂治疗而改善的疾病，比如前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质以及库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒。因此，本发明的衍生物和其药学上可接受的盐以及包括这种化合物和/或其盐的药物组合物可用于治疗人体疾病的方法中，该方法包括将有效量的本发明的二氢吡啶衍生物或其药学上可接受的盐施用至需要这种治疗的受试者。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括至少式(I)的二氢吡啶衍生物或与上面提到的其他治疗剂结合的其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂比如载体或稀释剂作为活性成分。按组合物的重量计，活性成分可以占0.001％至99％，优选地0.01％至90％，这取决于制剂的性质和在施用前是否需要进一步稀释。优选地，组合物以适于口服、局部、经鼻、直肠、经皮或可注射施用的形式制成。
与活性化合物或这种化合物的盐混合以形成本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂本身是众所周知的，并且所使用的实际赋形剂尤其取决于预期的施用该组合物的方法。
本发明的组合物优选适合于注射和口服(经口)施用。在该情况下，用于口服的组合物可以采取片剂、缓释片剂、舌下片剂、胶囊剂、吸入气溶胶、吸入溶液、干粉吸入剂或液体制剂的形式，比如混合物、酏剂、糖浆剂或混悬剂，均含有本发明的化合物；这种制剂可以通过本领域众所周知的方法来制备。
如果需要的话，可用于制备组合物的稀释剂包括那些与活性成分连同着色剂或调味剂相容的液体和固体稀释剂。片剂或胶囊剂可以方便地含有在2和500mg之间的活性成分或其等量的盐。
适用于口服用的液体组合物可以是溶液或悬浮液的形式。溶液可以是活性化合物的可溶性盐或其他衍生物与例如蔗糖结合形成糖浆剂的水溶液。悬浮液可包括与水连同悬浮剂或调味剂结合的本发明的不溶性活性化合物或其药学上可接受的盐。
用于肠胃外注射的组合物可以由可溶性盐制备，该可溶盐可以被冷冻干燥或可以不被冷冻干燥，并且可以被溶解在无热原的水性介质或其他合适的肠胃外注射流体中。
有效剂量通常为每天2-2000mg活性成分的范围内。每日剂量可以在每天一次或多次治疗中施用，优选地1至4次治疗。
通过以下实施例进一步说明本发明。以下通过说明的方式给出，并且不以任何方式限制本发明的范围。通过以下实施例说明本发明化合物的合成，包括中间体的制备，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
通用
试剂、溶剂和起始产物从商业来源获取，并且无需进一步纯化即可使用。除非另有说明，否则所有的反应均在空气气氛下并与无水溶剂一起进行。术语“浓缩(concentration)”是指使用布琪旋转蒸发仪(Büchi rotavapor)真空蒸发。当指示时，反应产物通过“快速”色谱法在硅胶(40-63μm)上用指示的溶剂系统纯化。产率是指由1H NMR测定的估计纯度＞95％的分离的化合物。所有的二氢吡啶都获得为外消旋混合物。
采用EI和ESI方法在Varian MAT-711分光计上进行质谱分析。HPLC实验是在配备有L-2455二极管阵列检测器的LaChrom Elite L-2350仪器(Sunfire硅胶柱5μm，4.6mm×150mm)上进行的。HPLC-MS分析是在配备有Gilson 321活塞泵、Gilson 864真空脱气机、Gilson 189注射模块、1/1000 Gilson分离器、Gilson 307泵、Gilson 170检测器和Thermoquest Fennigan aQa检测器的Gilson仪器上进行。
使用Varian Inova 500MHz或Varian汞300或400MHz NMR分光计进行1H和13C核磁共振实验。报告了相对于氘化的溶剂信号或四甲基硅烷作为内部参照的化学位移。偶联常数J以赫兹(Hz)和多重性给出如下：s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，m＝多重态或它们的组合。
中间体的制备
一般程序aa
中间体1：7-氯苯并[b]噻吩
将碳酸钾(3.65g，26.45mmol，2.5eq)加入2-氯苯硫醇(1.53g，10.58mmol，1.0eq.)和2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(2.4mL，15.87mmol，1.5eq.)在丙酮(10ml)中的溶液。将混合物回流90分钟并且然后加入0.5eq的2-溴-1，1-二乙氧基乙烷。将混合物再回流2小时，冷却至室温并浓缩。使用己烷/二乙醚(2％)作为洗脱剂将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈淡黄色油的(2-氯苯基)(2，2-二乙氧基乙基)硫烷(2.71g，97％)。
在强烈搅拌下将(2-氯苯基)(2，2-二乙氧基乙基)硫烷(1.5g，5.77mmol，1eq)的甲苯(5mL)溶液加入多磷酸(6.0g，51.97mmol，9eq.)的甲苯(15ml)溶液。将该混合物在回流温度下搅拌5小时，并且然后倒入冰冷的水(30mL)中并搅拌10分钟。将混合物用甲苯、饱和水性碳酸氢盐溶液和盐水冲洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。使用己烷作为洗脱剂将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(如WO 2009/008992A2中所描述的)以得到呈淡黄色油的7-氯苯并[b]噻吩(0.68g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.77-7.71(m，1H)，7.50(d，J＝5.4Hz，1H)，7.41-7.30(m，3H)。
中间体2：7-(三氟甲基)苯并[b]噻吩
一般程序aa产生呈淡黄色油的标题化合物(0.44g，41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.57(d，J＝5.5Hz，1H)，7.51-7.37(m，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：-63.13(CF3)。
中间体3：7-氟苯并[b]噻吩
一般程序aa产生呈黄色油的标题化合物(1.78g，52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)δ7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝5.3Hz，1H)，7.41-7.30(m，2H)，7.07(dd，J＝9.8，8.0Hz，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：-115.37(CF)。
中间体4：1-(苯并[b]噻吩-7-基)-2，2，2-三氟乙-1-酮
使用J.Med.Chem.2002，45，4038-4046的改进程序合成该化合物。将7-溴苯并[b]噻吩(1.0g，4.69mmol，1.0eq.)溶解在二乙醚(25ml)中并在-40℃下冷却。然后逐滴加入正丁基锂1.6M(3.23ml，5.16mmol，1.1eq)，并在1小时期间内使溶液升温(warm up)至0℃。将溶液冷却至-60℃并分批加入2，2，2-三氟-1-吗啉乙-1-酮(0.86g，4.69mmol，1.0eq)的二乙醚(5ml)溶液。将所得混合物在-60℃下搅拌7小时并且然后升温至室温。该溶液用饱和NH4Cl(5ml)水解，用NH4Cl(3×5ml)和水(3×5ml)冲洗，干燥(Na2SO4)并浓缩。使用乙基己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到淡黄色固体(0.98g，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.20(ddd，J＝7.9，4.5，1.4Hz，2H)，7.70(d，J＝5.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49(d，J＝5.5Hz，1H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-69.54(s，CF3)。
中间体5：苯并[b]噻吩-5-腈
将氮气鼓泡通过5-溴苯并[b]噻吩(510mg，2.34mmol)和氰化锌(299mg，2.49mmol)在干燥DMF(3mL)中的混合物，持续5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(153mg，0.13mmol)，密封管，并将该混合物在90℃下搅拌7小时。在硅藻土(Celite)上过滤反应混合物，并使用AcOEt和NaHCO3提取滤液。浓缩有机相并通过柱色谱法纯化残留物(产率：82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.58(dd，1H)，7.72(m，1H)，7.99(d，1H)，8.26(m，1H)，8.43(d，1H)。
中间体6：苯并[b]噻吩-7-腈
根据上面关于苯并[b]噻吩-5-腈所描述的方法合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ＝7.59(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.96(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.26(dd，1H)。
中间体7：苯并[b]噻吩-5-羧酸
将KOH(2.0g，35mmol)和水10mL分批加入苯并[b]噻吩-5-腈(400mg，2.51mmol)的MeOH(40mL)溶液，并将该混合物在80℃下搅拌36小时。在用2N HCl(pH 4-5)酸化之后，将固体过滤出并用戊烷冲洗以产生呈灰白色固体的标题化合物(390mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.58(dd，1H)，7.72(m，1H)，8.01(d，1H)，8.29(m，1H)，8.46(d，1H)，12.11(s，1H)。
中间体8：苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯
将苯并[b]噻吩-5-羧酸(390mg，2.19mmol)在MeOH的饱和HCl(30mL)中回流24小时。在溶剂蒸发之后获得甲酯(340mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.85(s，3H)，7.59(dd，1H)，7.73(m，1H)，7.98(d，1H)，8.27(m，1H)，8.44(d，1H)。
中间体9：5-氟苯并[b]噻吩-7-腈
7-溴-5-氟苯并[b]噻吩的合或
一般程序aa得到呈淡黄色油的标题化合物(1.02g)，其在下一步中原样使用。
5-氟苯并[b]噻吩-7-腈的合成
在200℃下在密封管中将7-溴-5-氟苯并[b]噻吩(1.02g，4.41mmol，1.0eq.)和氰化铜(0.590g，6.62mmol，1.5eq.)的N-甲基-2-吡咯烷酮(12ml)溶液搅拌2天。将混合物冷却至室温，倒入饱和水性NaHCO3(30mL)中并在4℃下保持60分钟。将固体过滤出，并溶解40mLNH4OH(28％)/NH4Cl(饱和)(1∶1)和乙酸乙酯(60mL)的混合物中，并搅拌1小时。然后，用乙酸乙酯(x3)冲洗，干燥(Na2SO4)，浓缩，并使用己烷/二乙醚(2％)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到呈白色固体的5-氟-3-甲酰基苯并[b]噻吩-7-腈(0.23g，29％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.73(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.39(d，J＝5.5Hz，1H)。
中间体10：4-氟苯并[b]噻吩-7-腈
在上面关于中间体9所描述的2-步合成中制备标题化合物，并且得到白色固体(0.33g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70(dd，J＝8.2，4.5Hz，1H)，7.61(d，J＝5.5Hz，1H)，7.53(d，J＝5.5Hz，1H)，7.13(t，J＝8.8Hz，1H)。
中间体11：5，7-二氯苯并[b]噻吩
一般程序aa得到呈淡黄色油的标题化合物(1.57g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.78(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.50(s，1H)，7.46-7.42(m，1H)。
中间体12：3-溴-6-氯苯并[b]噻吩-7-腈
将氢氧化钠(0.35g，8.84mmol，1.0eq.)的水(7ml)溶液加入2-氯-6-巯基苄腈(1.5g，8.84mmol，1.0eq.)的乙醇(20ml)溶液。然后，加入2-溴乙酸(1.35g，9.73mmol，1.1eq.)、碳酸钠(0.51g，4.86mmol，0.5eq.)的水(8mL)溶液，并将混合物搅拌2小时。用HCl(2N)调节混合物的pH(～2)，并用乙酸乙酯(x2)和DCM(x2)提取。干燥(Na2SO4)有机相并浓缩，得到呈黄色油的2-((3-氯-2-氰基苯基)硫代)乙酸。在下一步中使用该产物，无需进一步纯化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.51-7.44(m，2H)，7.42-7.35(m，1H)，3.79(s，2H)，2.83(bs，1H)。
将亚硫酰氯(0.96mL，13.18mmol，1.5eq.)逐滴加入2-((3-氯-2-氰基苯基)硫代)乙酸(2.0g，8.78mmol，1.0eq.)的氯仿(60ml)溶液。将混合物回流1小时并且然后冷却至0℃，此时分批加入氯化铝(10.54g，79.06mmol，9eq.)。将混合物在室温下搅拌，过夜，在加入水之前冷却至0℃，并且然后用乙酸乙酯(x3)提取。将有机相干燥(Na2SO4)、浓缩，并使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到6-氯-3-氧-2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-腈(1.53g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，3.95(s，2H)。
在室温下将6-氯-3-氧-2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-腈(1.53g，7.79mmol，1.0eq.)和硼氢化钠(0.32g，8.57mmol，1.1eq.)的乙醇(60ml)溶液搅拌1小时，浓缩，再溶解在乙酸乙酯中并用水冲洗。将有机相经Na2SO4干燥并浓缩以得到6-氯-3-羟基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-腈，其在下一步中使用而无需进一步纯化。
将6-氯-3-羟基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-腈(7.79mmol，1.0eq.)和对甲苯磺酸(0.15g，78mmol，0.1eq.)的甲苯(20ml)溶液回流1小时，浓缩并使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法以纯化得到6-氯苯并[b]噻吩-7-腈(1.26g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39(d，J＝5.5Hz，1H)。
在微波反应器中将6-氯苯并[b]噻吩-7-腈(1.26g，6.50mmol，1.0eq.)、N-溴琥珀酰亚胺(1.74g，9.76mmol，1.5eq.)、乙酸(0.04mL，0.64mmol，0.1eq.)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液在130℃下加热1小时。然后加入水，并用乙酸乙酯(x3)提取该混合物。将有机相干燥(Na2SO4)、浓缩，并使用己烷/乙酸乙酯(8∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到3-溴-6-氯苯并[b]噻吩-7-腈(1.33g，75％)。
中间体13：3-溴-5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶
将N-碘代琥珀酰亚胺(1.99g，8.84mmol，1.0eq)加入5-氟吡啶-2(1H)-酮(1.0g，8.84mmol，1.0eq.)的干燥甲苯(20ml)溶液中。将所得混合物在90℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温并浓缩。使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化残留物，以得到呈黄色固体的5-氟-3-碘吡啶-2-醇(1.4g，65％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.81(s，1H)，10.99(bs，1H)，8.18(dd，J＝7.2，3.1Hz，1H)，7.65(t，J＝3.1Hz，1H)。
用氩气吹扫5-氟-3-碘吡啶-2-醇(0.5g，2.06mmol，1eq.)、乙酸钯(0.005g，0.02mmol，0.01eq.)、三苯基膦(0.011g，0.041mmol，0.02eq.)、碘化铜(0.008g，0.041mmol，0.02eq.)的干燥四氢呋喃(15ml)溶液，持续5分钟。然后，加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.43mL，3.10mmol，1.5eq)和丙胺(0.34mL，4.13mmol，2eq)，并将该混合物在38℃下搅拌60分钟，浓缩，拾取(take up)到乙酸乙酯中，并用Rochelle盐(x2)、盐酸0.1N(x2)和饱和碳酸氢钠(x2)冲洗。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，并使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈淡黄色油的5-氟-3-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-醇(0.263g，61％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.57(bs，1H)，7.60(dd，J＝7.6，3.1Hz，1H)，7.39(t，J＝3.1Hz，1H)，0.26(s，9H)。
将Lawesson’s试剂(0.0.25mL，0.63mmol，0.5eq)加入5-氟-3-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-醇(0.26g，1.25mmol，1eq.)的干燥甲苯(10ml)溶液。将该混合物在120℃下搅拌60分钟，浓缩，并使用乙基己烷：乙酸乙酯(7∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈黄色固体的5-氟-2-(三甲代甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]吡啶(0.22g，76％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.68(d，J＝2.4Hz，1H)，2.95(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，2.58(s，1H)，-4.37(s，9H)。
将碳酸钾(0.332g，2.40mmol，2.5eq.)加入5-氟-2-(三甲代甲硅烷基)噻吩并[2，3-b]吡啶(0.22g，0.96mmol，1eq.)的乙醇(4ml)溶液中。将该混合物在65℃下搅拌60分钟。然后，将固体过滤出并用二氯甲烷冲洗。将滤液浓缩，拾取在乙酸乙酯中，用水(x2)和盐水(x2)冲洗，干燥(Na2SO4)并浓缩，并使用己烷/乙酸乙酯(20∶1)作为洗脱剂残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈淡黄色油的5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶(0.111g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.63(d，J＝6.0Hz，1H)，7.24(d，J＝6.0Hz，1H)。
将氢溴酸(5.22mL，46.09mmol，9eq.)和溴(0.39g，7.68mmol，1.5eq.)加入5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶(0.78g，5.12mmol，1eq.)的水(8mL)溶液中，并将该混合物在55℃下搅拌20小时。将固体过滤出并用饱和碳酸氢钠冲洗，然后拾取在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠(x2)冲洗，干燥(Na2SO4)，浓缩，并使用己烷/乙酸乙酯(20∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈淡黄色油的3-溴-5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶(0.73g，62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.51(s，1H)，7.76(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.64(s，1H)。
一般程序a
中间体a1：N-环丙基苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
在5℃下将环丙胺(336mg，5.89mmol)和DIPEA(1270g，9.89mmol)加入苯并[b]噻吩-5-羧酸(700mg，3.93mmol)、EDC*HCl(1130mg，5.89mmol)、HOBT(601mg，3.93mmol)的15mlDMF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将该溶液倒入饱和NaHCO3中，并将该沉淀用三倍冷水和一倍戊烷冲洗以获得期望的酰胺衍生物(700mg，82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.60(m，2H)，0.71(m，2H)，2.93(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.93(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.46(d，1H)。
根据如上所述的一般程序a合成下述衍生物，并在下一步中使用而无需进一步纯化。
中间体a2：N-(环丙基甲基)苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.20(m，2H)，0.47(m，2H)，1.05(m，1H)，3.14(m，2H)，7.49(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.89(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.30(t，1H)，8.42(d，1H)。
中间体a3：苯并[b]噻吩-5-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15(s，3H)，2.29(m，4H)，3.41(m，4H)，7.47(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.97(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.50(d，1H)。
中间体a4：苯并[b]噻吩-5-基(吗啉基)甲酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.49(m，4H)，3.65(m，4H)，7.47(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.97(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.50(d，1H)。
中间体a5：N-环丙基苯并[b]噻吩-7-羧酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ＝0.62(m，2H)，0.74(m，2H)，2.91(m，1H)，7.47(dd，2H)，7.81(d，1H)，7.92(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.69(d，1H)。
中间体a6：苯并[b]噻吩-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ＝2.19(s，3H)，2.28(d，4H)，3.42(t，4H)，7.37(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.83(d，1H)，7.96(dd，1H)。
一般程序b
中间体b1：4-(苯并[b]噻吩-5-基)吗啉
将5-溴苯并[b]噻吩(600mg，2.82mmol)、吗啉(368mg，4.23mmol)、Pd2(dba)3(129mg，0.14mmol)、三环己基膦(119mg，0.42mmol)和NatButO(541mg，8.46mmol)的干燥甲苯(20mL)溶液在N2气氛下回流24小时。在冷却之后，将混合物倒入饱和水性NaHCO3中，用AcOEt(3X)提取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将快速柱色谱法之后将产物分离为灰色固体(230mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.45(m，4H)，3.23(m，4H)，6.94(d，1H)，7.42(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.71(d，1H)。
根据如上所述的一般程序b合成下述衍生物，并在下一步中使用而无需进一步纯化：
中间体b2：1-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-甲基哌嗪
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.25(s，3H)，2.53(m，4H)，3.16(m，4H)，6.93(d，1H)，7.39(d，1H)，7.61(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.68(d，1H)。
中间体b3：N-苄基苯并[b]噻吩-5-胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.06(d，2H)，6.91(d，1H)，7.17(m，1H)，7.24(m，2H)，7.27(m，2H)7.32(d，1H)，7.49(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.74(t，1H)，7.81(d，1H)。
中间体b4：1-(苯并[b]噻吩-7-基)-4-甲基哌嗪
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.27(s，3H)，2.54(m，4H)，3.14(m，4H)，6.97(d，1H)，7.33(t，1H)，7.43(d，1H)，7.55(d，1H)，7.71(d，1H)。
3-甲酰基苯并[b]噻吩中间体的制备
一般程序c
中间体c1：3-甲酰基苯并[b]噻吩-5-腈
在氮气氛下将5-氰基苯并[b]噻吩(320mg，2mmol)溶解在干燥二氯乙烷(4mL)中。逐滴加入二氯(甲氧基)甲烷(0.277mL，3mmol)和四氯化钛(0.33mL)。将混合物在室温下搅拌20h，然后倒入NaHCO3溶液和冰的混合物中，并用DCM提取。将有机相合并并浓缩，并将残留物过滤出，并用二乙醚清洗。(产率：32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.89(dd，1H)，8.39(m，1H)，8.86(m，1H)，9.16(s，1H)，10.16(d，1H)。
根据如上所述的一般程序c合成下述衍生物，并在下一步中使用而无需进一步纯化：
中间体c2：5-氟苯并[b]噻吩-3-甲醛
535mg，90％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.42(m，1H)8.21(m，2H)，9.09(s，1H)，10.11(s，1H)。
中间体c3：5-吗啉苯并[b]噻吩-3-甲醛
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.46(m，4H)，3.23(m，4H)，6.95(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.73(d，1H)，9.05(s，1H)，10.16(s，1H)。
中间体c4：5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-3-甲醛
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.19(s，3H)，2.49(m，4H)，3.25(m，4H)，7.23(d，1H)，7.89(d，1H)，8.05(d，1H)，8.31(s，1H)，10.11(s，1H)。
中间体c5：5-(苄氨基)苯并[b]噻吩-3-甲醛
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.98(d，2H)，6.98(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.17(m，1H)，7.24(m，2H)，7.27(m，2H)，7.99(d，1H)，8.24(t，1H)8.51(s，1H)，10.12(s，1H)。
中间体c6：N-环丙基-3-甲酰基苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.60(m，2H)，0.71(m，2H)，2.93(m，1H)，7.68(t，1H)，7.97(d，1H)，8.16(d，1H)，8.56(dd，1H)，9.09(s，1H)，10.15(s，1H)。
中间体c7：N-(环丙基甲基)-3-甲酰基苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.27(m，2H)，0.52(m，2H)，2.26(m，1H)，3.27(m，2H)，7.95(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.48(t，1H)，8.53(d，1H)9.04(s，1H)，10.12(s，1H)。
中间体c8：5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-3-甲醛
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.16(s，3H)，2.29(m，4H)，3.41(m，4H)，7.97(d，1H)，8.17(d，1H)，8.50(d，1H)，9.06(s，1H)，10.11(s，1H)。
中间体c9：5-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-3-甲醛
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.51(m，4H)，3.66(m，4H)，7.96(d，1H)，8.18(d，1H)，8.51(d，1H)，9.08(s，1H)，10.13(s，1H)。
中间体c10：3-甲酰基苯并[b]噻吩-7-腈
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.70(t，1H)，8.16(d，1H)，8.81(d，1H)，9.08(s，1H)，10.16(s，1H)。
中间体c11：7-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-3-甲醛
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.91(s，4H)，3.30(s，6H)，3.49(s，9H)，7.16(d，1H)，7.35(t，1H)，7.97(d，1H)，8.04(d，1H)，8.30(d，1H)，10.10(s，1H)。
中间体c12：7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-3-甲醛
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.41(dd，4H)，3.49(dd，4H)，3.90(s，3H)，7.66(m，1H)，8.23(s，2H)，9.08(s，1H)，10.15(s，1H)。
中间体c13：N-环丙基-3-甲酰基苯并[b]噻吩-7-羧酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.64(dt，2H)，0.75(td，2H)，2.93(m，1H)，7.64(t，1H)，8.08(dd，1H)，8.72(dd，1H)，8.84(d，1H)，9.04(s，1H)，10.14(s，1H)。
中间体c14：3-甲酰基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯
根据一般程序c合成标题化合物，并通过用正戊烷研磨来纯化以产生浅棕色固体(320mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.97(s，3H)，7.73(m，1H)，8.20(m，1H)，8.85(dd，1H)，9.08(s，1H)，10.15(s，1H)。
酯水解如下：
中间体c15：3-甲酰基苯并[b]噻吩-5-羧酸
在0℃下将氢氧化锂(230mg，9.6mmol)加入3-甲酰基苯并[b]噻吩-5-羧酸甲酯(320mg，1.45mmol)的EtOH(15mL)和水(5mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌24小时。在用2N HCl酸化(pH 4-5)之后将产物分离为浅黄色固体，随后过滤并用戊烷冲洗(260mg，92％产率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.81(m，1H)，8.23(m，1H)，8.88(dd，1H)，9.08(s，1H)，10.15(s，1H)，12.45(s，1H)。
中间体c16：7-(2，2，2-三氟乙酰基)苯并[b]噻吩-3-甲醛
根据一般程序c合成标题化合物并通过快速柱色谱法纯化，产生黄色固体(0.31g，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝10.22(s，1H)，9.20(s，1H)，9.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-68.92(s，CF3)。
中间体c17：7-氯苯并[b]噻吩-3-甲醛
根据一般程序c合成标题化合物并通过快速柱色谱法纯化，产生黄色固体(0.38g，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)δ10.13(s，1H)，8.66-8.51(m，1H)，8.35(s，1H)，7.53-7.41(m，2H)。
中间体c18：7-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-甲醛
根据一般程序c合成标题化合物并通过快速柱色谱法纯化，产生黄色固体(0.081g，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：10.18(s，1H)，8.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：-62.56(CF3)。
中间体c19：7-氟苯并[b]噻吩-3-甲醛
根据一般程序c合成标题化合物并通过快速柱色谱法纯化，产生黄色固体(0.27g，19％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：10.15(s，1H)，8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.48(td，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.22-7.09(m，1H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：-115.33(CF)。
中间体c20：噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲醛
步骤1：将3-溴-噻吩并[2，3-b]吡啶(500mg，2.35mmol)和氰化铜(I)(315mg，3.53mmol)悬浮在NMP(10mL)中，并在200℃下在N2气氛下搅拌20小时。将溶液倒入饱和水性NaHCO3中，过滤并用水冲洗，得到呈灰色固体的噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈(376mg，95％产率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.65(m，1H)，8.39(dd，1H)，8.75(m，1H)，9.04(d，1H)。
步骤2：在-78℃下在N2气氛下将噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈(660mg，4.1mmol)的甲苯(4mL)溶液逐滴加入二异丁基氢化铝(DIBAL)(在甲苯中25％w，2.7mL，4.1mmol)的甲苯(45mL)溶液中。使温度升高至0℃并搅拌该混合物，直到完成。然后，缓慢加入水(30mL)，并用AcOEt(3X)提取产物，经Na2SO4干燥，经硅胶过滤并浓缩。获得呈棕色固体的标题化合物，并在下一步中使用而无需进一步纯化(569mg，85％产率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.60(m，1H)，8.68(t，1H)，8.80(d，1H)，9.08(d，1H)，10.06(s，1H)。
中间体c21：5-氟-3-甲酰基苯并[b]噻吩-7-腈
一般程序c给出呈黄色固体的标题化合物(0.153g，58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：10.14(s，1H)，8.68(d，J＝9.1Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H)。
中间体c22：4-氟-3-甲酰基苯并[b]噻吩-7-腈
一般程序c给出呈黄色固体的标题化合物(0.125g，33％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：10.40(s，1H)，8.57(s，1H)，7.82(dd，J＝8.1，4.4Hz，1H)，7.40-7.28(m，1H)。
中间体e23：3-甲酰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-腈
使用不同的方法分四步制备该醛。
第一步：在80℃下将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(3.0g，17.68mmol，1.0eq.)、氢溴酸(30mL，265.28mmol，15eq.)和溴(2.28mL，44.20mmol，2.5eq.)的水(40ml)溶液搅拌2天。将该混合物冷却至室温并加入NaHCO3，直到pH 8。用乙酸乙酯(x3)和二氯甲烷(x2)冲洗该混合物，经Na2SO4干燥，浓缩，并使用己烷/乙酸乙酯(15∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈黄色固体的3-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(3.45g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.74(dd，J＝5.0，0.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.44-7.30(m，1H)。
第二步：将(E)-苯乙烯基硼酸(0.92g，6.28mmol，1.3eq)加入3-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(1.2g，4.82mmol，1.0eq.)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.338g，0.48mmol，0.1eq.)和碳酸钾(2.0g，14.48mmol，3eq.)在二甲醚和水(3∶1)(32mL)的混合物的溶液中。将所得混合物在110℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，用DCM冲洗，浓缩，并使用己烷/乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈黄色油的(E)-7-氯-3-苯乙烯基噻吩并[3，2-b]吡啶(0.870g，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.69(d，J＝5.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝16.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.42-7.33(m，3H)，7.29(d，J＝7.1Hz，1H)。
第三步：在160℃下将(E)-7-氯-3-苯乙烯基噻吩并[3，2-b]吡啶(0.870g，3.20mmol，1.0eq.)、氰化锌(0.75g，6.40mmol，2eq.)、三(亚苄基丙酮)二钯(0)(0.092g，0.16mmol，0.05eq.)、1，1’-二茂铁二基-双-(二苯基膦)(0.234g，0.32mmol，0.1eq.)和锌(0.063mL，0.96mmol，0.3eq.)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液搅拌90分钟。将混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，用DCM冲洗，浓缩，并使用己烷/乙酸乙酯(7∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈淡黄色固体的(E)-3-苯乙烯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-腈(0.38g，47％)。
第四步：在-78℃下用N2吹扫(E)-3-苯乙烯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-腈(0.370g，1.47mmol，1eq.)和DCM(10mL)的混合物，持续5分钟。然后，将臭氧鼓泡到混合物中，持续15分钟，并加入二甲基硫醚(1.1mL，14.78mmol，10eq.)。将该混合物在-78℃下伴随氮气流搅拌30分钟，浓缩，并使用己烷/乙酸乙酯(7∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈淡黄色固体的3-甲酰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-腈(0.125g，45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：10.53(s，1H)，9.01(d，J＝4.7Hz，1H)，8.78(s，1H)，7.67(d，J＝4.7Hz，1H)。
中间体c24：3-甲酰基苯并[b]噻吩-5，7-二腈
按照关于中间体c23所描述的4-步合成从5，7-二氯苯并[b]噻吩开始制备该醛，不同之处在于氰化反应在溴化步骤之前进行。
黄色固体(0.22g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：10.18(s，1H)，9.28(d，J＝1.2Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H)。
中间体c25：6-氯-3-甲酰基苯并[b]噻吩-7-腈
按照关于中间体c23描述的合成步骤2和4，从3-溴-6-氯苯并[b]噻吩-7-腈开始制备该醛。
黄色固体(0.29g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：10.13(s，1H)，8.84(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)。
中间体c26：5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲醛
在200℃下将3-溴-5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶(0.73g，3.14mmol，1.0eq.)和氰化铜(0.42g，4.72mmol，1.5eq.)在N-甲基-2-吡咯烷酮(18ml)中的溶液在密封管中搅拌2天，然后冷却至室温，并倒入饱和的水性NaHCO3(30mL)中。将该混合物在4℃下搅拌60分钟。将固体过滤出和溶解在40ml的NH4OH(28％)/NH4Cl(饱和)(1∶1)和乙酸乙酯(60mL)的混合物中，将其搅拌1小时，并且然后用乙酸乙酯(x3)提取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并使用己烷/乙酸乙酯(20∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到呈白色固体的5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈(0.32g，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.96(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)。
在-78℃下将DIBA1-H(1.98mL，1.94mmol，1.1eq)的甲苯溶液逐滴加入5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-腈(0.32g，1.77mmol，1eq.)的甲苯(30ml)溶液中。将该混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后在-40℃下搅拌6小时，并且最终允许升温至室温。在加入水之后，将该混合物用乙酸乙酯(x2)提取，将其干燥(Na2SO4)，浓缩，并使用己烷/乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化残留物，以得到呈淡黄色油的5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(0.149g，47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：10.05(s，1H)，8.63(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，8.56(d，J＝2.6Hz，1H)，8.50(s，1H)。
二羰基中间体的制备
根据下面的一般程序中描述的文献合成二羰基化合物。
一般程序d(从Haibin Mao等人.，Chem.Int.Ed.2013，52，6288-6291调整)
在室温下将相应的醇或胺(1eq)加入2，2，6-三甲基-4H-1，3-二
英-4-酮(1eq)的甲苯(5M)溶液中。将该混合物在150℃下加热6小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化剩余的残留物以得到二羰基化合物。
按照一般程序d合成下述二羰基化合物。
中间体d1：2，2，2-三氟乙基3-氧代丁酸酯
淡棕色油(8.93g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.53(q，J＝8.4Hz，1H)，3.57(s，1H)，2.28(s，1H)。19FNMR(282MHz，CDCl3)δ＝-73.92。
中间体d2：N，N-二乙基-3-氧代丁酰胺
黄色油(1.5g，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.49(s，2H)，3.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.28(q，J＝7.2Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.15(dt，J＝10.6，7.1Hz，6H)。
中间体d3：1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁烷-1，3-二酮
黄色油(1.8g，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.69-3.61(m，2H)，3.55(s，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.44-2.33(m，4H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)。
中间体d4：1-吗啉丁烷-1，3-二酮
深黄色油(1.6g，88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.72-3.58(m，6H)，3.56(s，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.28(s，3H)。
中间体d5：2-甲氧乙基3-氧代丁酸酯
黄色油(1.5g，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.34-4.24(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，3.49(s，2H)，3.38(s，3H)，2.27(s，3H)。
中间体d6：3-乙酰氨基丙基3-氧代丁酸酯
使用N-(3-羟丙基)乙酰胺的一般程序d(根据K.Veejendra等人.，J.Org.Chem.2004，69，577-580制备)产生淡黄色油(2.1g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.96(bs，1H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.33(q，J＝6.3Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.98(s，3H)，1.93-1.80(m，2H)。
中间体d7：3-氧代丁酸苄酯
淡黄色油(2g，98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.36(s，5H)，5.18(s，2H)，3.50(s，2H)，2.25(s，3H)。
中间体d8：2-吗啉乙基3-氧代丁酸酯
淡黄色油(2g，98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.27(t，J＝5.8Hz，2H)，3.73-3.64(m，4H)，3.47(s，2H)，2.63(t，J＝5.8Hz，2H)，2.51-2.44(m，4H)，2.28(s，3H)。
中间体d9：2-(二甲氨基)乙基3-氧代丁酸酯
淡黄色油(2.1g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.24(t，J＝5.7Hz，2H)，3.48(s，2H)，2.57(t，J＝5.7Hz，2H)，2.27(s，9H)。
中间体d10：2-乙酰氨基乙基3-氧代丁酸酯
黄色油(1.1g，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.26(t，J＝4.6Hz，2H)，3.56-3.51(m，4H)，2.28(s，3H)，2.00(s，3H)。
中间体d11：环己基甲基3-氧代丁酸酯
淡黄色油(1.4g，67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.95(d，J＝6.4Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.27(s，3H)，1.78-1.56(m，6H)，1.33-1.09(m，3H)，1.06-0.83(m，2H)。
中间体d12：吡啶-4-基甲基3-氧代丁酸酯
黄色油(1.2g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.61(d，J＝5.6Hz，2H)，7.25(d，J＝4.1Hz，2H)，5.19(s，2H)，3.57(s，2H)，2.28(s，3H)。
中间体d13：吡啶-2-基甲基3-氧代丁酸酯
黄色油(1.0g，74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.58(ddd，J＝4.9，1.8，1.0Hz，1H)，7.71(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.38(ddt，J＝7.8，1.1，0.6Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，5.29(s，2H)，3.57(s，2H)，2.28(s，3H)。
中间体d14：4-甲氧基苄基3-氧代丁酸酯
淡黄色油(1.0g，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，5.10(s，2H)，3.80(s，3H)，3.46(s，2H)，2.22(s，3H)。
中间体d15：2-((叔丁氧基羰基)氧基)乙基3-氧代丁酸酯
无色油(1.2g，46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.32(dd，J＝19.8，5.3Hz，4H)，3.47(s，2H)，2.27(s，2H)，1.49(s，9H)。
中间体d16：叔丁基4-(((3-氧代丁酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯
黄色油(0.46g，67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.12(d，J＝14.5Hz，2H)，4.00(d，J＝6.5Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.69(t，J＝12.5Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.82(s，1H)，1.68(d，J＝13.6Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.31-1.05(m，2H)。
中间体d17：四氢-2H-(吡喃-4-基)甲基-3-氧代丁酸酯
无色油(0.58g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.05-3.92(m，4H)，3.47(d，J＝0.4Hz，2H)，3.39(td，J＝11.9，2.3Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.03-1.83(m，1H)，1.63(ddd，J＝12.8，3.9，1.9Hz，2H)，1.37(dtd，J＝13.3，11，8，4.5Hz，2H)。
中间体d18：环己基3-氧代丁酸酯
无色油(1.08g，84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.81(td，J＝8.8，3.8Hz，1H)，3.42(s，2H)，2.26(s，3H)，1.91-1.80(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.61-1.49(m，2H)，1.47-1.29(m，4H)。
中间体d19：四氢-2H-(吡喃-4-基)-3-氧代丁酸酯
无色油(0.6g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.07-4.96(m，1H)，3.90(dt，J＝11.9，4.6Hz，2H)，3.54(ddd，J＝11.9，8.9，3.0Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.27(s，3H)，1.97-1.91(m，2H)，1.70(dtd，J＝13.0，8.9，4.0Hz，2H)。
中间体d20：环丙基甲基3-氧代丁酸酯
无色油(0.9g，82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.97(d，J＝7.3Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.28(s，3H)，1.23-1.06(m，1H)，0.63-0.52(m，2H)，0.33-0.25(m，2H)。
中间体d21：叔丁基4-(((3-氧代丁酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯
无色油(0.45g，71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.13(bs，2H)，4.00(d，J＝6.5Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.69(t，J＝12.7Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.82(tdd，J＝15.2，6.5，3.5Hz，1H)，1.68(d，J＝12.7Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.19(dtd，J＝12.7，12.3，5.7Hz，2H)。
中间体d22：苯乙基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.97g，58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.34-7.27(m，2H)，7.25-7.17(m，3H)，4.37(t，J＝7.0Hz，2H)，3.43(s，2H)，2.97(t，J＝7.0Hz，2H)，2.20(s，3H)。
中间体d23：1，3-二环丙基丙烷-1，3-二酮
无色油(1.3g，87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.78(s，2H)，1.56(td，J＝8.0，4.1Hz，2H)，1.15-1.03(m，4H)，0.98-0.85(m，4H)。
中间体d24：3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯
淡黄色油(2.01g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.74(d，J＝1.5Hz，3H)，3.58(d，J＝1.2Hz，2H)，2.17-1.95(m，1H)，1.28-1.07(m，2H)，1.07-0.82(m，2H)。
中间体d25：4-氟-3-氧代丁酸甲酯
淡黄色油(2.8g，78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.91(d，J＝47.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.61(d，J＝3.7Hz，2H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝123.96(t，J＝47.5Hz)。
中间体d26：4-(苄氧基)-3-氧代丁酸甲酯
黄色油(0.75g，51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.41-7.29(m，5H)，4.59(s，2H)，4.14(s，2H)，3.71(s，3H)，3.56(s，2H)。
中间体d27：3-氧-4-苯氧基丁酸甲酯
黄色油(47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.53-7.31(m，5H)，4.32(s，2H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H)。
中间体d28：3-氧-N-苯基丁酰胺
黄色油(0.98g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.08(bs，1H)，7.54(dt，J＝8.8，1.7Hz，2H)，7.38-7.28(m，2H)，7.12(tt，J＝7.1，1.1Hz，1H)，3.59(s，2H)，2.33(s，3H)。
中间体d29：叔丁基4-((3-氧代丁酰基)氧基)哌啶-1-羧酸酯
淡黄色油(1.3g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.99(tt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，3.77-3.61(m，2H)，3.46(s，2H)，3.24(ddd，J＝13.3，8.5，3.6Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.87(ddt，J＝12.9，6.5，3.4Hz，2H)，1.63(dp，J＝12.9，4.3Hz，2H)，1.46(s，9H)。
中间体d30：环戊基甲基3-氧代丁酸酯
无色油(1.63g，84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.03(d，J＝7.1Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.27(s，3H)，2.24-2.15(m，1H)，1.81-1.69(m，2H)，1.64-1.51(m，4H)，1.34-1.17(m，2H)。
中间体d31：1-甲基哌啶-4-基3-氧代丁酸酯
黄色油(1.2g，57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.84(tt，J＝7.9，3.8Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.34-2.18(m，8H)，2.02-1.86(m，2H)，1.73(dtd，J＝12.7，8.6，3.8Hz，2H)。
中间体d32：环戊基3-氧代丁酸酯
无色油(1.25g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.28-5.16(m，1H)，3.40(s，2H)，2.26(s，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.76-1.66(m，4H)，1.63-1.54(m，2H)。
中间体d33：4，4-二甲基环己基3-氧代丁酸酯
淡黄色油(0.42g，57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.80(tt，J＝8.8，4.1Hz，1H)，3.42(s，2H)，2.27(s，3H)，1.82-1.70(m，2H)，1.65-1.52(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)，1.25(ddd，J＝14.0，10.4，4.1Hz，2H)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H)。
中间体d34；环丁基3-氧代丁酸酯
无色油(1.06g，51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.09-4.96(m，1H)，3.41(s，2H)，2.42-2.29(m，2H)，2.26(s，3H)，2.14-2.00(m，2H)，1.86-1.54(m，2H)。
中间体d35：4-氟苄基3-氧代丁酸酯
无色油(1.32g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.41-7.28(m，2H)，7.13-6.96(m，2H)，5.14(s，2H)，3.49(s，2H)，2.24(s，3H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-113.31。
中间体d36：吡啶-3-基甲基3-氧代丁酸酯
淡黄色油(0.95g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.62(d，J＝2.2Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.76-7.65(m，1H)，7.31(ddd，J＝7.9，4.8，0.9Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.51(s，2H)，2.25(s，3H)。
中间体d37：叔丁基4-(((3-氧代丁酰基)氧基)甲基)苯甲酸酯
淡黄色固体(0.59g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，5.15(s，2H)，1.93(s，2H)，1.93(s，3H)，1.59(s，9H)。
中间体d38：4-(环丙基氨基甲酰基)苄基3-氧代丁酸酯
使用N-环丙基-4-(羟甲基)苯甲酰胺的一般程序d(J.Med.Chem.，2001，44，1491-1508)产生黄色油(0.14g，76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，6.23(bs，1H)，5.20(s，2H)，3.52(s，2H)，2.90(dq，J＝7.2，3.5Hz，1H)，2.25(s，3H)，0.88(q，J＝6.5Hz，2H)，0.67-0.52(m，2H)。
中间体d39：4-溴苄基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.5g，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.50(s，2H)，2.24(s，3H)。
中间体d40：3-溴苄基3-氧代丁酸酯
黄色油(1.5g，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(dt，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.29-7.21(m，2H)，5.13(s，2H)，3.51(s，2H)，2.25(s，3H)。
中间体d41：2-溴苄基3-氧代丁酸酯
黄色油(1.2g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.56(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.31(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.18(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.52(s，2H)，2.26(s，3H)。
中间体d42：(3-氟吡啶-4-基)甲基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.305g，41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.54-8.38(m，2H)，7.46-7.31(m，1H)，5.29(s，2H)，3.57(s，2H)，2.29(s，3H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-132.13(s，CF)。
中间体d43：嘧啶-5-基甲基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.65g，96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.20(s，1H)，8.77(s，2H)，5.20(s，2H)，3.53(s，2H)，2.26(s，3H)。
中间体d44：(5-溴吡啶-3-基)甲基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.5g，63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.65(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.87(s，1H)，5.17(s，2H)，3.53(s，2H)，2.26(s，3H)。
中间体d45：3-氰基苄基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.57g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.68-7.57(m，3H)，7.53-7.45(m，1H)，5.20(s，2H)，3.54(s，2H)，2.27(s，3H)。
中间体d46：4-氰基苄基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.62g，82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，5.22(s，2H)，3.54(s，2H)，2.26(s，3H)。
中间体d47：(6-氯吡啶-3-基)甲基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.69g，87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.31(s，1H)，7.79-7.52(m，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.45(s，2H)，2.17(s，3H)。
中间体d48：3-吗啉代苄基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.71g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94-6.86(m，3H)，5.16(s，2H)，3.90-3.86(m，4H)，3.51(s，2H)，3.21-3.17(m，4H)，2.27(s，3H)。
中间体d49：(2-氯吡啶-4-基)甲基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.50g，63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.41-8.33(m，1H)，7.32(s，1H)，7.19(d，J＝5.1Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.58(s，2H)，2.28(s，3H)。
中间体d50：4，4-二氟环己基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.35g，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.93(s，1H)，4.53(s，2H)，2.04(d，J＝1.1Hz，3H)，1.89-1.78(m，8H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-94.48(d，J＝252.2Hz，CF)，-100.51(d，J＝235.8Hz，CF)。
中间体d51：N-苄基-N-甲基-3-氧代丁酰胺
黄色油(2.50g，86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.38-7.23(m，5H)，4.56(d，J＝32.5Hz，3H)，3.60(d，J＝12.5Hz，2H)，2.89(s，2H)，2.29(s，3H)。
中间体d52：4-氯苄基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.5g，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.50(s，2H)，2.24(s，3H)。
中间体d53：3-氯苄基3-氧代丁酸酯
黄色油(0.119g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.35(s，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，5.14(s，2H)，3.52(s，2H)，2.26(s，3H)。
中间体d54：2-苯基丙烷-2-基3-氧代丁酸酯
使用4-亚甲基氧杂-2-酮(1eq)和乙酸钠(0.1eq)的改进程序d产生呈黄色油的标题化合物(2.46g，76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.41-7.27(m，5H)，3.42(s，2H)，2.25(s，3H)，1.80(s，6H)。
中间体d55：2-(4-氟苯基)丙烷-2-基3-氧代丁酸酯
使用4-亚甲基氧杂-2-酮(1eq)的改进程序d产生呈黄色油的标题化合物(0.52g，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.40-7.31(m，2H)，7.05-6.95(m，2H)，3.41(s，2H)，2.23(s，3H)，1.78(s，6H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：-115.79(CF)。
中间体d56：2H-硫代吡喃-3，5(4H，6H)-二酮
根据文献程序J.Org.Chem.1977，42，1163-1169合成产生黄色油(2.1g，52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.57(s，2H)，3.39(s，4H)。
中间体d57：3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基3-氧代丁酸酯
步骤1：3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸酯的合成
将碳酸钾(2.41g，17.46mmol，2eq)加入1-甲基哌嗪(3.0mL，26.89mmol，3.08eq.)的丙酮(35ml)溶液中。将该混合物搅拌10分钟。然后加入3-溴苯甲酸甲酯(2.0g，8.73mmol，1.0eq.)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤去除固体，并将滤液浓缩，并使用二氯甲烷/3％甲醇作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化，以得到呈黄色油的3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(2.1g，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.97(s，1H)，7.92(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.55(s，2H)，2.48(bs，8H)，2.29(s，3H)。
步骤2：(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲醇的合或
在强烈搅拌下将二异丁基氢化铝(18.73mL，18.73mmol，2.26eq)加入3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(2.02g，8.13mmol，1eq.)的四氢呋喃(60ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌5小时。然后加入Rochele’s盐溶液(105mL)和二氯甲烷(105mL)。将该混合物在室温下搅拌60分钟，并且然后用二氯甲烷(x3)提取并干燥(Na2SO4)。在减压下除去该溶剂，并且使用二氯甲烷/7％甲醇作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化所得残留物，以得到呈黄色油的(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲醇(1.75g，98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.32-7.15(m，4H)，4.62(s，2H)，3.71(t，J＝6.2Hz，1H)，3.45(s，2H)，2.37(bs，8H)，2.20(s，3H)。
步骤3：3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基3-氧代丁酸酯的合成
使用一般程序d转化(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲醇，产生呈黄色油的标题化合物(0.55g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.36-7.28(m，3H)，7.24-7.20(m，1H)，5.17(s，2H)，3.52(s，2H)，3.50(s，2H)，2.53(bs，8H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)。
中间体d58：环丙基3-氧代丁酸酯
使用4-亚甲基氧杂-2-酮(1eq)和乙酸钠(0.1eq)的改进程序d产生呈黄色油的标题化合物(1.99g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.19-4.04(m，1H)，3.39(s，2H)，2.22(s，3H)，0.79-0.58(m，4H)。
中间体d59：丙-2-炔-1-基3-氧代丁酸酯
一般程序d产生呈黄色油的标题化合物(2.5g，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.74(d，J＝2.5Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.50(t，J＝2.5Hz，1H)，2.28(s，3H)。
中间体d60：丁-2-炔-1-基3-氧代丁酸酯
一般程序d产生呈黄色油的标题化合物(3.0g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.65(q，J＝2.2Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.22(s，3H)，1.80(t，J＝2.2Hz，3H)。
中间体d61：2，2，2-三氟乙基3-氧代丁酸酯
一般程序d产生呈黄色油的标题化合物(2.1g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.53(q，J＝7.6，6.9Hz，2H)，3.57(s，2H)，2.29(s，3H)。
一般程序e
中间体e1：氧杂环丁烷-3-基3-环丙基-3-氧代丙酸酯
将氧杂环丁烷-3-醇(0.37ml，5.87mmol，1eq)加入3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(1g，7.03mmol，1.2eq.)的甲苯(5ml)溶液中。使用Dean-Stark阱将所得混合物回流12小时，冷却至室温并浓缩。使用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化所得残留物，以得到呈淡黄色油的标题化合物(0.52g，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.50(p，J＝5.8Hz，1H)，4.99-4.81(m，2H)，4.66(dd，J＝7.8，5.8Hz，2H)，3.63(s，2H)，2.02(tt，J＝7.8，4.5Hz，1H)，1.17-1.08(m，2H)，1.05-0.93(m，2H)。
中间体e2：异丙基3-环丙基-3-氧代丙酸酯
一般程序e产生呈淡黄色油的标题化合物(0.9g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝5.06(hept，J＝6.4Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.14-1.93(m，1H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)，1.15-1.06(m，2H)，1.00-0.90(m，2H)。
中间体e3：4，4，4-三氟-3-氧代丁酸苄酯
一般程序e产生呈红色油的标题化合物(1.8g，62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.37(s，5H)，5.24(s，2H)，2.86(s，2H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-87.15。
中间体e4：2-苯基丙烷-2-基3-环丙基-3-氧代丙酸酯
使用1eq DMAP的一般程序e产生呈黄色油的标题化合物(0.41g，29％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.40-7.31(m，4H)，7.23(d，J＝6.9Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.03-1.99(m，1H)，1.80(s，6H)，1.15-1.09(m，2H)，1.00-0.89(m，2H)。
中间体e5：环己基3-环丙基-3-氧代丙酸酯
一般程序e产生呈淡黄色固体的标题化合物(1.2g，85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：4.91-4.75(m，1H)，3.52(s，2H)，2.12-1.95(m，1H)，1.93-1.79(m，2H)，1.78-1.60(m，2H)，1.53-1.23(m，6H)，1.18-1.04(m，2H)，1.03-0.88(m，2H)。
中间体e6：3-氯苄基3-环丙基-3-氧代丙酸酯
一般程序e产生呈黄色油的标题化合物(0.69g，78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.35(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，5.15(s，2H)，3.63(s，2H)，2.09-1.92(m，1H)，1.20-1.05(m，2H)，1.03-0.87(m，2H)。
中间体e7：2-(4-氟苯基)丙烷-2-基3-环丙基-3-氧代丙酸酯
一般程序e产生呈黄色油的标题化合物(0.52g，35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.40-7.31(m，2H)，7.05-6.96(m，2H)，3.53(s，2H)，2.01(tt，J＝7.7，4.4Hz，1H)，1.78(s，6H)，1.12(pd，J＝3.5，1.4Hz，2H)，0.96(dt，J＝7.7，3.5Hz，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：-115.92(CF)。
中间体e8：环丙基甲基3-环丙基-3-氧代丙酸酯
使用1eq DMAP的一般程序e产生呈淡黄色油的标题化合物(2.2g，84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：3.98(d，J＝7.3Hz，2H)，3.58(s，2H)，2.05(tt，J＝7.9，4.6Hz，1H)，1.24-1.04(m，3H)，1.02-0.91(m，2H)，0.61-0.51(m，2H)，0.29(dt，J＝6.4，4.6Hz，2H)。
中间体e9：3-溴苄基3-环丙基-3-氧代丙酸酯
一般程序e产生呈黄色油的标题化合物(0.28g，27％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.51(s，1H)，7.45(dt，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.31-7.21(m，2H)，5.14(s，2H)，3.63(s，2H)，2.01(tt，J＝7.7，4.5Hz，1H)，1.21-1.06(m，2H)，1.01-0.87(m，2H)。
中间体e10：环戊基3-环丙基-3-氧代丙酸酯
一般程序e产生呈淡黄色油的标题化合物(0.54g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：5.22(tt，J＝6.0，2.7Hz，1H)，3.51(s，2H)，2.02(tt，J＝7.8，4.5Hz，1H)，1.92-1.78(m，2H)，1.77-1.65(m，4H)，1.64-1.53(m，2H)，1.16-1.04(m，2H)，0.95(dt，J＝7.8，3.2Hz，2H)。
中间体e11：环戊基2-氰基乙酸酯
一般程序e产生呈淡黄色油的标题化合物(2.34g，50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：5.25(td，J＝5.8，2.9Hz，1H)，3.41(s，2H)，1.96-1.82(m，2H)，1.81-1.68(m，4H)，1.67-1.55(m，2H)。
一般程序f
该合成的方法由Sabitha-G等人，Bismuth(III)Chloride-Catalyzed HighlyEfficient Transeterification ofβ-Keto Esters，Helvetica Chimica Acta，Vol.94；2011改编。
中间体f1：吡啶-4-基3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯
在密封烧瓶中，在回流下搅拌2.0g分子筛、500mg(4.58mmol)吡啶-4-基甲醇、0.83mL(6.87mmol)3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯和10％(0.45mmol)三氯铋烷在10ml干燥甲苯中的混合物，持续36小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液，通过硅胶色谱柱(环己烷/乙酸乙酯)纯化剩余的固体以产生期望的β-酮酯(455mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.94(m，4H)，2.12(ddd，1H)，3.86(s，2H)，5.20(s，2H)，7.36(d，2H)，8.56(d，2H)。
HPLC-MS：Rt 3.040；m/z 220.1(MH+)。
根据一般程序f合成下述中间体。
中间体f2：4-氟苄基3-环丙基-3-氧代丙酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.91(m，4H)，2.08(m，1H)，3.77(s，2H)，5.12(s，2H)，7.21(t，2H)，7.43(dd，2H)。
中间体f3：4-氰基苄基3-环丙基-3-氧代丙酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.93(m，4H)，2.10(ddd，1H)，3.83(s，2H)，5.24(s，2H)，7.56(d，2H)，7.86(d，2H)。
HPLC-MS：Rt 4.133；m/z 244.0(MH+)。
一般程序g(从M.A.Walker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，2920-2924调整)
在室温下将芳族酮(1eq)溶解在THF(0.5M)中，并加入叔丁醇钾(3eq)。在加入碳酸二甲酯(10eq)之前将该混合物搅拌5分钟。将该反应混合物在室温下搅拌5小时，浓缩，并通过加入水淬灭。将该混合物用二氯甲烷(×3)提取，并将合并的有机层用盐水冲洗，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，以得到相应的二羰基化合物。
根据一般程序g合成下述中间体。
中间体g1：3-氧-3-苯基丙酸甲酯
黄色油(1.11g，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.95(d，J＝7.8Hz，2H)，7.65-7.41(m，3H)，4.01(s，2H)，3.76(s，3H)。
中间体g2：3-氧-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯
黄色油(1.22g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.15(dd，J＝2.3，1Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.23(ddd，，J＝8.0，2.3，1.7Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.0，4.8，0.9Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.76(s，3H)。
中间体g3：1-苯基戊烷-2，4-二酮
黄色油(1.11g，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.37-7.26(m，5H)，3.59(s，4H)，2.02(s，3H)。
中间体g4：1，3-二环丙基丙烷-1，3-二酮
淡黄色油(1.3g，87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.78(s，2H)，2.03(td，J＝7.9，3.9Hz，2H)，1.14-1.04(m，8H)。
中间体g5：叔丁基3-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
黄色油(0.4g，63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.11-3.98(m，4H)，3.73(s，3H)，3.66-3.53(m，1H)，3.47(s，2H)，1.42(s，9H)。
中间体g6：1-(吡啶-3-基)丁烷-1，3-二酮
黄色油(0.20g，30％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝15.95(s，1H)，9.05(d，J＝2.1Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.14(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.0，4.9，0.9Hz，1H)，6.17(s，1H)，2.21(s，3H)。
中间体g7：甲基3-环丁基-3-氧代丙酸酯
无色油(1.97g，62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：3.71(s，3H)，3.45-3.31(m，3H)，2.32-2.06(m，4H)，2.05-1.74(m，2H)。
中间体g8：甲基3-环戊基-3-氧代丙酸酯
无色油(0.51g，67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：3.73(s，3H)，3.50(s，2H)，2.98(p，J＝7.9Hz，1H)，1.89-1.73(m，4H)，1.68-1.57(m，4H)。
中间体g9：甲基3-环己基-3-氧代丙酸酯
无色油(1.14g，78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：3.71(s，3H)，3.48(s，2H)，2.44(tt，J＝11.1，3.4Hz，1H)，1.91-1.83(m，2H)，1.84-1.71(m，2H)，1.44-1.13(m，6H)。
中间体g10：(Z)-3-氨基-3-环丙基丙烯腈
无色油(1.3g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：4.63(bs，2H)，3.78(s，1H)，1.54-1.35(m，1H)，1.00-0.81(m，2H)，0.81-0.60(m，2H)。
一般程序h(从S.Mitsuhashi等人，J.Am.Chem.Soc.2008，130，4140调整)。
酮醚的制备：
在室温下将醇(1.1eq)逐滴加入氰化钠(2.2eq)的THF(0.5M)悬浮液中。在逐滴加入4-氯-3-氧代丁酸甲酯(1eq)之前将该混合物搅拌5分钟。将该混合物搅拌30分钟并且然后在真空中浓缩。加入水，并通过加入2N水性HCl将pH调整至6-7。用二氯甲烷(×2)和乙酸乙酯(×2)提取所得混合物，并用盐水冲洗合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化所得残留物，以得到相应的二羰基化合物。
酮胺的制备：
在室温下将4-氯-3-氧代丁酸甲酯(1eq)溶解在丙酮(0.5M)中，并加入胺(1.1eq)。在加入三甲胺(2eq)之前将该混合物搅拌5分钟。在100℃下将该混合物搅拌3小时，并且然后在真空下浓缩。将残留物拾取在水中，并用二氯甲烷(×2)和乙酸乙酯(×2)提取。用盐水冲洗合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化所得残留物，以得到相应的二羰基化合物。
根据一般程序h合成下述中间体。
中间体h1：4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯
无色油(0.9g，93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.10(s，2H)，3.75(s，3H)，3.50(s，2H)，3.40(s，3H)。
中间体h2：4-(二甲氨基)-3-氧代丁酸甲酯
淡黄色油(0.37g，35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.73(s，3H)，3.51(s，2H)，3.20(s，2H)，2.28(s，6H)。
中间体h3：4-吗啉基-3-氧代丁酸甲酯
淡黄色油(0.5g，37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.76-3.78(m，7H)，3.51(s，2H)，3.25(s，2H)，2.55-2.43(m，4H)。
烯胺中间体的制备
一般程序i
中间体i1：(Z)-3-氨基戊-2-烯二酸二甲酯
在室温下将碳酸氢铵(1.13g，14.35mmol，2.5eq)加入含有MeOH(10ml)中的3-氧代戊二酸二甲酯(0.83ml，5.74mmol，1eq.)的圆底烧瓶中。在室温下将该混合物搅拌过夜，并且然后浓缩。使用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化所得残留物，以得到呈黄色油的(Z)-3-氨基戊-2-烯二酸二甲酯(0.8g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.81(bs，1H)，5.50(bs，1H)。4.58(s，1H)，3.73(s，3H)，3.65(s，3H)，3.15(s，2H)。
根据一般程序i合成下述中间体。
中间体i2：环丙基甲基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
白色固体(0.45g，53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.91(bs，2H)，4.56(s，1H)，3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，1.90(s，3H)，1.19-1.07(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.32-0.23(m，2H)。
中间体i3：(Z)-3-氨基-5-甲氧基戊2-烯酸甲酯
淡黄色油(0.93g，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.83(bs，1H)，5.50(bs，1H)，4.49(s，1H)，3.63(s，3H)，3.59-3.54(m，2H)，3.36(s，3H)，2.37(t，J＝5.7Hz，2H)。
中间体i4：甲基(Z)-3-氨基-4-(苄氧基)丁-2-烯酸酯
橙色油(0.55g，76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.41-7.36(m，1H)，7.36-7.30(m，4H)，6.61(bs，1H)，5.27(bs，1H)，4.58-4.54(m，1H)，4.52(s，2H)，4.07(d，J＝0.7Hz，2H)，3.66(s，3H)。
中间体i5：甲基(Z)-3-氨基-4-苯氧基丁-2-烯酸酯
黄色固体(0.11g，65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.35-7.27(m，2H)，7.05-6.87(m，3H)，5.86(bs，2H)，4.74-4.67(m，1H)，4.59(d，J＝0.8Hz，2H)，3.68(s，3H)。
中间体i6：5-氨基-2H-硫代吡喃-3(6H)-酮
棕色固体(0.05g，35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.97(bs，2H)，4.94(s，1H)，3.31(s，2H)，3.03(s，2H)。
中间体i7和i8：(Z)-4-氨基-1-甲氧基戊-3-烯-2-酮和(Z)-4-氨基-5-甲氧基戊-3-烯-2-酮
一般程序i产生标题化合物的混合物，该混合物通过快速色谱法分离。
i7：(Z)-4-氨基-1-甲氧基戊-3-烯-2-酮；淡黄色油，0.703g，74％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.56(bs，1H)，5.72(bs，1H)，5.00(s，1H)，3.97(s，2H)，3.38(s，3H)，2.05(s，3H)。
i8：(Z)-4-氨基-5-甲氧基戊-3-烯-2-酮；淡黄色油，0.25g，26％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.85(bs，1H)，5.31(s，1H)，5.12(bs，1H)，3.89(s，2H)，3.41(s，3H)，1.97(s，3H)。
中间体i9：(Z)-3-氨基-4-氟丁-2-烯酸甲酯
微黄色固体(0.22g，55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.35(bs，2H)，4.89(d，J＝46.9Hz，2H)，4.59(s，1H)，3.67(s，3H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝122.24(t，J＝46.9Hz)。
中间体i10：环己基甲基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
微黄色油(0.8g，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.88(s，2H)，4.53(s，1H)，3.86(d，J＝6.6Hz，2H)，1.90(s，3H)，1.87-1.47(m，6H)，1.38-1.12(m，3H)，1.08-0.76(m，2H)。
中间体i11：环戊基甲基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
微黄色油(0.3g，55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.92(s，2H)，4.54(s，1H)，3.93(d，J＝7.1Hz，2H)，2.20(p，J＝7.5Hz，1H)，1.90(s，3H)，1.74(dtdd，J＝13.6，7.5，5.2，3.4Hz，2H)，1.67-1.46(m，4H)，1.34-1.18(m，2H)。
中间体i12：(Z)-3-氨基丁-2-烯酸环己酯
微黄色油(0.75g，63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.90(s，2H)，4.73(tt，J＝8.8，4.3Hz，1H)，4.52(s，1H)，2.27(s，3H)，1.72(d，J＝10.3Hz，4H)，1.61-1.49(m，4H)，1.49-1.35(m，2H)。
中间体i13：(Z)-3-氨基丁-2-烯酸环戊酯
微黄色油(0.17g，24％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.90(s，2H)，4.73(tt，J＝8.8，4.3Hz，1H)，4.52(s，1H)，2.27(s，3H)，1.72(d，J＝10.3Hz，2H)，1.61-1.49(m，4H)，1.49-1.35(m，2H)。
中间体i14：(Z)-3-氨基丁-2-烯酸苄酯
微黄色油(0.203g，68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.91(s，2H)，7.36-7.28(m，5H)，5.12(s，2H)，4.61(s，1H)，1.91(s，3H)。
中间体i15：(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
微黄色油(0.23g，77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.85(s，2H)，4.51(s，1H)，4.05-3.85(m，4H)，3.37(td，J＝11.8，2.2Hz，2H)，1.96-1.86(m，4H)，1.62(ddt，J＝10.8，4.3，2.2Hz，2H)，1.35(dtd，J＝13.3，11.8，4.5Hz，2H)。
中间体i16：(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
微黄色油(0.23g，77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.85(s，2H)，4.51(s，1H)，4.05-3.85(m，4H)，3.37(td，J＝11.8，2.2Hz，2H)，1.96-1.86(m，4H)，1.62(ddt，J＝10.8，4.3，2.2Hz，2H)，1.35(dtd，J＝13.3，11.8，4.5Hz，2H)。
中间体i17：吡啶-4-基甲基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
黄色油(0.19g，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.71-8.39(m，2H)，7.89(s，2H)，7.29-7.23(m，2H)，5.13(s，2H)，4.64(s，1H)，1.94(s，3H)。
中间体i18：4-氟苄基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
黄色油(0.72g，96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.96(s，2H)，7.40-7.30(m，2H)，7.11-6.89(m，2H)，5.07(s，2H)，4.58(s，1H)，1.97-1.81(m，3H)。
中间体i19：(Z)-4-(((3-氨基丁-2-烯酰)氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯
黄色油(0.40g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.98-7.92(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，5.15(s，2H)，4.61(s，1H)，1.92(s，3H)，1.58(s，9H)1.28(s，2H)。
中间体i20：吡啶-3-基甲基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
微黄色油(0.50g，71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.62(d，J＝1.7Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.94(s，2H)，7.70(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，5.12(s，2H)，4.58(s，1H)，1.92(s，3H)。
中间体i21：4-溴苄基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.48g，95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.85(s，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.58(s，1H)，1.91(s，3H)。
中间体i22：3-溴苄基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.2g，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.92(s，2H)，7.51(s，1H)，7.44(m，2H)，7.24-7.18(m，1H)，5.07(s，2H)，3.52(s，1H)，1.92(s，3H)。
中间体i23：2-溴苄基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.45g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.95(bs，2H)，7.61-7.44(m，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.22(m，1H)，7.22-7.06(m，1H)，5.19(s，2H)，4.64(s，1H)，1.93(s，3H)。
中间体i24：(3-氟吡啶-4-基)甲基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.207g，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.55-8.30(m，2H)，7.92(bs，2H)，7.35(t，J＝5.6Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.64(s，1H)，1.95(s，3H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-132.71(s，F)。
中间体i25：嘧啶-5-基甲基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.415g，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.16(s，1H)，8.77(d，J＝4.8Hz，2H)，7.94(bs，2H)，5.12(s，2H)，3.53(s，1H)，1.93(s，3H)。
中间体i26：(5-溴吡啶-3-基)甲基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.364g，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.16(d，J＝4.8Hz，1H)，8.77(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(s，3H)，5.12(s，2H)，3.53(s，1H)，1.93(s，3H)。
中间体i27：2-苯基丙烷-2-基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.20g，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.74(bs，1H)，7.41-7.29(m，5H)，4.61(s，1H)，4.34(bs，2H)，1.88(s，3H)，1.76(s，6H)。
中间体i28：3-氰基苄基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.52g，93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.92(bs，2H)，7.66(s，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，2H)，7.51-7.36(m，1H)，5.12(s，2H)，4.60(s，1H)，1.93(s，3H)。
中间体i29：4-氰基苄基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.56g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.92(bs，2H)，7.67-7.61(m，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.61(s，1H)，1.93(s，3H)。
中间体i30：4-氰基苄基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.22g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.37(s，1H)，7.90(s，2H)，7.65(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝12.8，8.2Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.54(s，1H)，1.90(s，3H)。
中间体i31：3-吗啉代苄基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.69g，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.92(s，2H)，7.31-7.20(m，1H)，6.88(dd，J＝16.4，8.5Hz，3H)，5.07(s，2H)，4.60(s，1H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，3.16(t，J＝4.8Hz，4H)，1.91(s，3H)。
中间体i32：4，4-二甲基环己基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.55g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.85(bs，2H)，4.71(tt，J＝8.9，4.2Hz，1H)，4.52(s，1H)，1.90(s，3H)，1.82-1.70(m，2H)，1.58(dt，J＝9.3，5.8Hz，2H)，1.49-1.39(m，2H)，1.26(ddd，J＝13.7，10.8，4.1Hz，2H)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H)。
中间体i33：(2-氯吡啶-4-基)甲基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.25g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.33(d，J＝5.4Hz，1H)，7.92(bs，2H)，7.30(s，1H)，7.17(d，J＝5.4Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.64(s，1H)，1.95(s，3H)。
中间体i34：4，4-二氟环己基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.30g，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.86(bs，2H)，5.16-4.75(m，1H)，4.53(s，1H)，2.16-1.98(m，3H)，2-1，78(m，8H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-94.48(d，J＝252.2Hz)，-100.51(d，J＝235.8Hz)。
中间体i35：(Z)-3-氨基-N-苄基-N-甲基丁-2-烯酰胺
淡黄色油(0.70g，71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.54-6.96(m，7H)，4.72(s，1H)，4.56(m，2H)，2.92(s，3H)，1.90(s，3H)。
中间体i36：氧杂环丁烷-3-基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.04g，17％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.33(s，2H)，5.42(tt，J＝6.4，5.6Hz，1H)，4.87(td，J＝6.8，1.0Hz，2H)，4.66(ddd，J＝6.9，5.6，1.0Hz，2H)，4.50(s，1H)，1.48-1.38(m，1H)，0.98-0.83(m，2H)，0.83-0.70(m，2H)。
中间体i37：3-氯苄基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色油(0.198g，99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.93(bs，1H)，7.36(s，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.24(s，2H)，5.08(s，2H)，4.89-4.39(m，2H)，1.93(s，3H)。
中间体i38：2-苯基丙烷-2-基(Z)-3-氨基-3-环丙基丙烯酸酯
淡黄色固体(0.38g，93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.40-7.31(m，4H)，7.24-7.17(m，1H)，6.19(s，2H)，4.56(s，1H)，1.76(s，6H)，1.47-1.31(m，1H)，0.87-0.79(m，2H)，0.78-0.70(m，2H)。
中间体i39：环己基(Z)-3-氨基-3-环丙基丙烯酸酯
淡黄色固体(0.22g，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：6.22(bs，2H)，4.80-4.58(m，1H)，4.46(s，1H)，1.97-1.77(m，2H)，1.80-1.61(m，2H)，1.56-1.18(m，7H)，0.90-0.78(m，2H)，0.78-0.68(m，2H)。
中间体i40：(Z)-3-氨基-1，3-二环丙基丙-2-烯-1-酮
淡黄色固体(0.22g，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：9.82(bs，1H)，5.12(s，1H)，4.83(bs，1H)，1.75-1.59(m，1H)，1.49-1.32(m，1H)，1.01-0.84(m，4H)，0.84-0.76(m，2H)，0.76-0.63(m，2H)。
中间体i41：3-氯苄基(Z)-3-氨基-3-环丙基丙烯酸酯
淡黄色固体(0.14g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.37-7.29(m，1H)，7.23-7.17(m，3H)，6.25(bs，2H)，5.03(s，1H)，4.65(s，2H)，1.19-1.03(m，1H)，0.92-0.75(m，2H)，0.78-0.63(m，2H)。
中间体i42：2-(4-氟苯基)丙烷-2-基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
淡黄色固体(0.20g，80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.77(bs，1H)，7.39-7.27(m，2H)，7.08-6.93(m，2H)，4.58(s，1H)，4.36(bs，1H)，1.88(s，3H)，1.74(s，6H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：-117.11(CF)。
中间体i43：2-(4-氟苯基)丙烷-2-基(Z)-3-氨基-3-环丙基丙烯酸酯
黄色固体(0.43g，96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.41-7.28(m，2H)，7.09-6.89(m，2H)，6.11(bs，2H)，4.54(s，1H)，1.73(s，6H)，1.40(qt，J＝8.1，5.0Hz，1H)，0.89-0.81(m，2H)，0.73(dt，J＝8.1，5.0Hz，2H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：-117.14(CF)。
中间体i44：3-溴苄基(Z)-3-氨基-3-环丙基丙烯酸酯
淡黄色固体(0.15g，54％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.57-7.48(m，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.10(bs，2H)，5.06(s，1H)，3.75(s，2H)，2.10-1.93(m，1H)，1.18-1.03(m，2H)，1.03-0.92(m，2H)。
中间体i45：(Z)-3-氨基-3-环丁基丙烯酸甲酯
淡黄色固体(0.35g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：6.98(bs，2H)，4.53(s，1H)，3.64(s，3H)，3.05(p，J＝8.4Hz，1H)，2.22-1.95(m，4H)，1.94-1.57(m，2H)。
中间体i46：(Z)-3-氨基-3-环戊基丙烯酸甲酯
淡黄色固体(0.42g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.52(bs，2H)，4.59(s，1H)，3.63(s，3H)，2.49(p，J＝8.5Hz，1H)，2.07-1.85(m，2H)，1.85-1.40(m，6H)。
中间体i47：(Z)-3-氨基-3-环己基丙烯酸甲酯
淡黄色固体(0.45g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：17.57(bs，2H)，4.54(s，1H)，3.63(s，3H)，1.98-1.60(m，6H)，1.35-1.13(m，5H)。
中间体i48：3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
黄色固体(0.54g，98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.91(s，2H)，7.29(s，4H)，5.09(s，2H)，4.60(s，1H)，3.51(s，2H)，2.52(bs，8H)，2.33(s，3H)，1.91(s，3H)。
烯胺制备的其他方法：
通过可选的程序制备下述烯胺：
中间体i49：2，2，2-三氟乙基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯
在室温下将2，2，2-三氟乙基3-氧代丁酸酯(1g，5.43mmol，1eq)溶解在THF(1.2M)中，并加入分子筛(2g)、乙酸铵(0.83g，10.87mmol，2eq)和乙酸(0，310ml，5.43mmol，1eq)。将反应混合物在110℃下加热6小时，并且然后允许冷却至室温。加入水，并用乙酸乙酯(×3)提取该混合物。用盐水冲洗合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化残留物，以得到2，2，2-三氟乙基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯(0.5g，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.89(bs，1H)，4.84(bs，1H)，4.59(s，1H)，4.44(q，J＝8.7Hz，2H)，1.93(s，3H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-73.40(t，J＝8.6Hz，3F)。
中间体i50：(Z)-3-氨基-3-(吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
按照关于2，2，2-三氟乙基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯所描述的程序(参见上文)获得标题化合物(0.7g，72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.80(s，1H)，8.66(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.30(m，1H)，4.96(s，1H)，3.72(s，3H)。
中间体i51：(Z)-4-氨基-5-苯基戊-3-烯-2-酮和(Z)-4-氨基-1-苯基戊-3-烯-2-酮的混合物
按照关于2，2，2-三氟乙基(Z)-3-氨基丁-2-烯酸酯所描述的程序(参见上文)获得呈黄色油的(Z)-4-氨基-5-苯基戊-3-烯-2-酮和(Z)-4-氨基-1-苯基戊-3-烯-2-酮的混合物(0.5g，79％)，其原样用于随后的步骤中。
中间体i52：(Z)-4-氨基戊-3-烯-2-酮
根据US 8,030,302中描述的过程制备(3.7g，74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.70(bs，1H)，5.04(bs，1H)，4.92(s，1H)，2.03(s，3H)，1.91(s，3H)。
中间体i53：5-氨基-2H-吡喃-3(6H)-酮
文献程序Synth.Comm.2004，34，557-565产生呈深橙色固体的标题化合物(0.35g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.03(bs，2H)，5.01(s，1H)，4.18(s，2H)，3.80(s，2H)。
脒中间体的制备
一般程序y
中间体y1：环戊基3-氨基-3-亚氨基丙酸酯盐酸盐
步骤1：环戊基3-亚氨基-3-苯氧基丙酸酯盐酸盐的合成
当将HCl气体鼓泡到混合物中持续90分钟时，在-20℃下搅拌环戊基2-氰基乙酸酯(2.81g，18.34mmol，1.15eq)和酚(1.50g，15.95mmol，1.3eq)的混合物。然后，将混合物在4℃下放置两天，无需搅拌。加入冷醚，并在0℃下搅拌该混合物。形成固体并过滤出，并用冷醚冲洗，以得到呈白色固体的环戊基3-亚氨基-3-苯氧基丙酸酯盐酸盐(2.76g，61％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.55-7.41(m，1H)，7.20-7.09(m，2H)，6.80-6.70(m，2H)，5.10-5.01(m，1H)，3.95(s，4H)，1.94-1.69(m，2H)，1.68-1.47(m，6H)。
步骤2：环戊基3-亚氨基-3-苯氧基丙酸酯的合成
在0℃将碳酸钾(0.73g，5.30mmol，1.5eq)的水(11mL)溶液加入环戊基3-亚氨基-3-苯氧基丙酸酯盐酸盐(1.0g，3.53mmol，1.0eq.)的醚(25ml)悬浮液中。搅拌所得混合物，直到固体溶解，并且然后用醚冲洗，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到呈淡黄色油的环戊基3-亚氨基-3-苯氧基丙酸酯(0.86g，99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.66(bs，2H)，7.51-7.39(m，2H)，7.35-7.23(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，4.97(dq，J＝5.7，3.1Hz，1H)，3.46(s，1H)，1.89-1.65(m，2H)，1.64-1.25(m，6H)。
步骤3：环戊基3-氨基-3-亚氨基丙酸酯盐酸盐的合成
将氯化铵(0.21g，3.84mmol，1.1eq)加入环戊基3-亚氨基-3-苯氧基丙酸酯(0.86g，3.49mmol，1.0eq.)的甲醇(5ml)溶液中。在室温下将混合物搅拌过夜，并浓缩。将剩余的固体用二乙醚磨碎并过滤出，以得到呈白色固体的环戊基3-氨基-3-亚氨基丙酸酯盐酸盐(0.61g，84％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.12(bs，2H)，8.82(bs，2H)，5.12(tt，J＝4.9，2.2Hz，1H)，3.55(s，2H)，1.81(t，J＝7.5Hz，2H)，1.76-1.47(m，6H)。
在中间体y1的合成步骤1中使用的环戊基2-氰基乙酸酯前体购买自商业供应商。使用下述酯形成方法(步骤0)合成其他2-氰基乙酸烷基酯，如关于3-氟苄基2-氰基乙酸酯，中间体y2的前体所显示的：
步骤0：3-氟苄基2-氰基乙酸酯的合成
将(3-氟苯基)甲醇(5.67mL，52.32mmol，1.0eq)加入2-氰基乙酸(4.45g，52.32mmol，1.0eq.)的DCM(34ml)溶液中，并在0℃下冷却。然后，逐滴加入N，N-二环己基碳二亚胺(10.79g，52.32mmol，1.0eq)和二甲氨基吡啶(0.32g，2.62mmol，0.05eq)的DCM(16mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤出并用DCM冲洗。将滤液浓缩，并使用乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到呈淡黄色油的3-氟苄基2-氰基乙酸酯(7.2g，66％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.45-7.27(m，1H)，7.20-7.01(m，3H)，5.22(s，2H)，3.51(s，2H)。
根据一般程序y(步骤0至3)制备下述脒中间体。
中间体y2：3-氟苄基3，3-二氨基丙烯酸酯盐酸盐
白色固体(0.550g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.36(bs，2H)，9.05(bs，2H)，7.64-7.43(m，4H)，5.21(s，2H)，3.78(s，2H)。
中间体y3：环丁基甲基3，3-二氨基丙烯酸酯盐酸盐
白色固体(0.542g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.27(bs，2H)，8.99(bs，2H)，4.19-3.85(m，2H)，3.67(s，2H)，2.67-2.53(m，1H)，2.11-1.54(m，6H)。
中间体y4：3，3-二氟环丁基)甲基3，3-二氨基丙烯酸酯
白色固体(0.450g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.33(bs，2H)，9.01(bs，2H)，4.17(d，J＝5.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.79-2.53(m，3H)，2.44-2.29(m，2H)。
中间体y5：2，2-二氟环丙基)甲基3，3-二氨基丙烯酸酯盐酸盐
白色固体(0.36g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.33(bs，2H)，9.05(bs，2H)，4.42-4.21(m，1H)，4.14-3.90(m，1H)，3.73(s，2H)，2.20-2.00(m，1H)，1.82-1.61(m，1H)，1.61-1.36(m，1H)。
中间体y6：异丙基3，3-二氨基丙烯酸酯盐酸盐
白色固体(0.47g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.28(bs，2H)，9.00(bs，2H)，4.95(pd，J＝6.3，1.5Hz，1H)，3.62(s，2H)，1.22(d，J＝6.3Hz，6H)。
中间体y7：2，2-二氟-3，3-二甲基环丙基)甲基3，3-二氨基丙烯酸酯盐酸盐
白色固体(0.132g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.31(s，2H)，9.03(s，2H)，4.21(d，J＝8.8Hz，2H)，3.70(s，2H)，1.82-1.56(m，1H)，134-0.94(m，6H)。
中间体y8：新戊基3，3-二氨基丙烯酸酯盐酸盐
白色固体(0.791g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.25(s，2H)，8.97(s，2H)，3.79(s，2H)，3.66(s，2H)，0.89(s，9H)。
中间体y9：2，2，2-三氟乙基(E)-3-氨基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙烯酸酯
按照一般程序y的步骤0和步骤1和步骤2的略微修改版本制备标题化合物，如下面所概述。
步骤1：
步骤1：在-20℃下搅拌2，2，2-三氟乙基2-氰基乙酸酯(3.5g，20.94mmol，1.15eq)和2，2，2-三氟乙基-1-醇(1.32mL，18.21mmol，1eq)的混合物，将HCl气体鼓泡到该混合物内，持续60分钟。然后，将混合物在4℃下放置两天，无需搅拌。在此之后，再次搅拌该混合物，并在0℃下加入冷醚。将固体过滤出并用冷醚冲洗以得到呈白色固体的2，2，2-三氟乙基(E)-3-氨基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙烯酸酯盐酸盐(2.5g，40％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.70(s，1H)，5.83(s，2H)，4.73(ddq，J＝37.4，18.4，9.0Hz，4H)，3.89(s，1H)。
步骤2：在0℃下将碳酸钾(0.088g，0.64mmol，1.5eq)的水(1.5mL)溶液加入2，2，2-三氟乙基(E)-3-氨基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙烯酸酯盐酸盐(0.13g，0.43mmol，1.0eq.)和醚(5ml)的混合物中。搅拌所得混合物，直到固体溶解。用醚提取该混合物，并将有机相干燥(Na2SO4)和浓缩，以得到呈无色油的2，2，2-三氟乙基(E)-3-氨基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙烯酸酯(0.12g，98％)，其原样用于下一步中。
中间体y10：2-氟-2-甲基丙基3-氨基-3-亚氨基丙酸酯盐酸盐
一般程序y(步骤0至3)得到呈白色固体的标题化合物(0.28g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.33(s，2H)，9.04(s，2H)，4.19(d，J＝21.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.41-1.34(m，6H)。
中间体y11：环丙基甲基3，3-二氨基丙烯酸酯盐酸盐
一般程序y(步骤0至3)得到呈白色固体的标题化合物(0.48g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.13(bs，3H)，8.83(bs，2H)，5.13(t，J＝6.0Hz，1H)，3.57(s，2H)，1.86-1.80(m，1H)，1.68-1.58(m，4H)。
中间体y12：4，4-二氟环己基3-氨基-3-亚氨基丙酸酯盐酸盐
一般程序y(步骤0至3)得到呈白色固体的标题化合物(0.098g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：δ9.32(s，2H)，9.02(s，2H)，4.96-4.66(m，1H)，3.41(s，2H)，2.10-1.76(m，8H)。
中间体y13：4-氟苄基3-氨基-3-亚氨基丙酸酯盐酸盐
一般程序y(步骤0至3)得到呈白色固体的标题化合物(0.45g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.30(bs，2H)，9.01(bs，2H)，7.49-7.43(m，2H)，7.26-7.17(m，2H)，5.17(s，2H)，3.73(s，2H)。
中间体y14：环戊基甲基3-氨基-3-亚氨基丙酸酯盐酸盐
一般程序y(步骤0至3)得到呈白色固体的标题化合物(0.22g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.31(bs，2H)，9.03(bs，2H)，3.96(d，2H)，3.76(s，2H)，2.2-2.1(m，1H)，1.8-1.6(m，2H)，1.6-1.4(m，4H)，1.4-1.1(m，2H)。
诺文葛尔中间体的制备
一般程序j(从Lu Liu等人，Chem.Int.Ed.2009，48，6093-6096调整)
中间体i1：3-(苯并[b]噻吩-3-基亚甲基)戊烷-2，4-二酮
在室温下将苯并[b]噻吩-3-甲醛(1g，6.16mmol，1eq)溶解在甲苯(0.5M)中，并加入乙酸(0.176ml，3.08mmol，0.5eq)、哌啶(0.061ml，0，61mmol，0.1eq)、分子筛(6g)和2，4-戊二酮(0.95ml，9.24mmol，1.5eq)。将反应混合物在微波炉中在111℃下加热，直到起始材料消失(4小时)。将混合物允许冷却至室温，并且然后浓缩。使用乙酸乙酯/己烷(1∶6)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化所得残留物以得到呈黄色固体的诺文葛尔产物(1.8g，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.89(t，J＝7.5Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.72(s，1H)，7.48(p，J＝7.4Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.30(s，3H)。
根据一般程序j合成下述中间体。
中间体j2：(E)-2-(苯并[b]噻吩-3-基亚甲基)-1-(吡啶-3-基)丁烷-1，3-二酮
黄色固体(0.25g，33％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.03(s，1H)，8.72(d，J＝3.6Hz，1H)，8.20(ddd，，J＝8.0，2.3，1.7Hz，1H)，8.14(d，J＝0.9Hz，1H)，7.96(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.83(ddd，J＝7.9，1.2，0.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.52-7.32(m，3H)，2.52(s，3H)。
中间体j3：(Z)-2-(苯并[b]噻吩-3-基亚甲基)-4-氯-3-氧代丁酸甲酯
黄色固体(0.4g，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.16(s，1H)，8.03-7.86(m，2H)，7.82(s，1H)，7.60-7.39(m，2H)，4.34(s，2H)，3.90(s，3H)。
中间体j4：(E)-2-(苯并[b]噻吩-3-基亚甲基)-1-环丙基丁烷-1，3-二酮
黄色油(0.4g，63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.96-7.84(m，3H)，7.75(d，J＝1.1Hz，1H)，7.56-7.38(m，2H)，2.45(s，3H)，2.03(dt，J＝7.9，3.6Hz，1H)，1.28-1.08(m，2H)，1.04-0.83(m，2H)。
中间体j5：四氢-2H-吡喃-4-基(Z)-3-氧-2-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基亚甲基)丁酸酯
黄色油(0.04g，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.63(d，J＝4.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.76(s，1H)，7.40(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，5.16(tt，J＝8.6，4.1Hz，1H)，3.81(dt，J＝11.8，4.6Hz，2H)，3.49(ddd，J＝11.8，8.8，3.0Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.91(dp，J＝8.5，4.1Hz，2H)，1.63(dtd，J＝13.0，8.5，4.1Hz，2H)。
中间体j6：异丙基(Z)-3-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-(环丙烷羰基)丙烯酸酯
黄色油(0.13g，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.88(s，2H)，7.85(s，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，5.19(p，J＝6.3Hz，1H)，2.08(tt，J＝7.8，4.6Hz，1H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)，1.21-1.11(m，2H)，1.02-0.91(m，2H)。
中间体j7：(Z)-2-((7-溴苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸甲酯
黄色固体(0.040g，10％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.22(d，J＝1.0Hz，1H)，7.87(t，J＝1.3Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.69(d，J＝5.0Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，3.92(s，3H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-75.69(s，CF3)。
中间体j8：环丙基甲基(Z)-3-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-(环丙烷羰基)丙烯酸酯
黄色固体(0.25g，59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.96-7.84(m，3H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.33(m，1H)，4.13(d，J＝7.5Hz，2H)，2.10(tt，J＝7.5，4.6Hz，1H)，1.25-1.18(m，3H)，0.99(dt，J＝7.9，3.5Hz，2H)，0.71-0.46(m，2H)，0.41-0.23(m，2H)。
中间体j9：环丙基甲基(Z)-3-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-(环丙烷羰基)丙烯酸酯
黄色固体(0.13g，50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.33-8.24(m，2H)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.30(s，3H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-69.81(s，CF3)。
中间体j10：3-((7-氯苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)戊烷-2，4-二酮
黄色固体(0.158g，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：7.77(d，J＝7.1Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.45(d，J＝5.0Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.29(s，3H)。
中间体j11：3-((7-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)戊烷-2，4-二酮
黄色固体(0.052g，50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.30(s，3H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：-62.87(CF3)。
中间体j12：3-(2-乙酰基-3-氧代丁-1-烯-1-基)苯并[b]噻吩-7-腈
深黄色固体(0.132g，68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.60(td，J＝8.1，7.4，1.0Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.31(s，3H)。
中间体j13：环丙基甲基(Z)-2-(环丙烷羰基)-3-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯酸酯
黄色固体(0.146g，61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.63(d，J＝4.6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.90(s，1H)，7.40(ddd，J＝8.4，4.6，0.8Hz，1H)，4.12(d，J＝7.2Hz，2H)，2.21-2.04(m，1H)，1.29-1.13(m，3H)，1.11-0.93(m，2H)，0.67-0.54(m，2H)，0.43-0.27(m，2H)。
中间体j14：环戊基(Z)-2-(环丙烷羰基)-3-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯酸酯
淡黄色固体(0.21g，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.63(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.86(s，1H)，7.40(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，5.36(tt，J＝5.7，2.5Hz，1H)，2.10(tt，J＝8.0，4.6Hz，1H)，1.98-1.86(m，2H)，1.86-1.70(m，4H)，1.69-1.57(m，2H)，1.19(dt，J＝6.9，3.5Hz，2H)，0.99(dt，J＝8.0，3.5Hz，2H)。
中间体j15：环丙基甲基(Z)-3-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-(环丙烷羰基)丙烯酸酯
黄色固体(0.23g，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.19-8.09(m，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.62-7.53(m，1H)，4.13(d，J＝7.2Hz，2H)，2.12(tt，J＝7.8，4.6Hz，1H)，1.29-1.13(m，3H)，1.07-0.93(m，2H)，0.67-0.55(m，2H)，0.35(dt，J＝6.2，4.6Hz，2H)。
中间体j16：(Z)-3-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-(环丙烷羰基)丙烯酸甲酯
黄色固体(0.21g，80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.13(t，J＝9.1Hz，1H)，8.02-7.86(m，2H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(td，J＝7.7，2.7Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.13-2.01(m，1H)，1.28-1.16(m，2H)，1.14-0.93(m，2H)。
中间体j17：(Z)-2-((7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯
黄色固体(0.11g，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62-7.54(m，1H)，3.87(s，3H)，2.47(s，3H)。
中间体j18：(E)-2-((7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺
黄色固体(0.17g，58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.35(s，1H)，8.14-8.07(m，1H)，7.88-7.73(m，2H)，7.63-7.54(m，1H)，6.08(bs，1H)，5.87(bs，1H)，2.55(s，3H)。
中间体j19：环丙基(E)-2-((7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸酯
黄色固体(0.104g，30％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.80(d，J＝7.3Hz，2H)，7.63-7.51(m，1H)，4.43-4.31(m，1H)，2.46(s，3H)，0.85-0.74(m，2H)，0.73-0.61(m，2H)。
中间体j20：(E)-2-((7-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯
黄色固体(0.136g，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.07(s，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.47(s，3H)。
中间体j21：(E)-2-((7-氰基-4-氟苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯
黄色固体(0.116g，63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.11(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(dd，J＝8.2，4.3Hz，1H)，7.24-7.16(m，1H)，3.89(s，3H)，2.35(s，3H)。
中间体j22：(E)-2-((7-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯
黄色固体(0.77g，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.91(d，J＝4.7Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.15(s，1H)，7.63(d，J＝4.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.53(s，3H)。
中间体j23：环丙基甲基(E)-2-((7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸酯
黄色固体(0.45g，52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.11(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.83(d，J＝0.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，7.5Hz，1H)，4.13(d，J＝7.4Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.26-1.04(m，1H)，0.66-0.51(m，2H)，0.38-0.21(m，2H)。
中间体j24：丙-2-炔-1-基(E)-2-((7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸酯
黄色固体(0.7g，85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.13(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.96(s，1H)，7.80(d，J＝7.1Hz，1H)，7.62-7.55(m，1H)，4.89(d，J＝2.5Hz，2H)，2.55(t，J＝2.5Hz，1H)，2.40(s，3H)。
中间体j25：(E)-2-((5，7-二氰基苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯
黄色固体(0.135g，59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，7.96-7.87(m，2H)，7.49(s，1H)，4.13(d，J＝1.0Hz，3H)，2.04(d，J＝1.0Hz，3H)。
中间体j26：丁-2-炔-1-基(E)-2-((7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸酯
黄色固体(0.125g，36％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.11(td，J＝4.4，0.8Hz，2H)，7.86(d，J＝0.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，4.86(q，J＝2.3Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.89(t，J＝2.3Hz，3H)。
中间体j27：(2，2，2-三氟乙基)-2-((7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸酯
黄色固体(0.079g，38％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.15-7.98(m，2H)，7.95-7.88(m，1H)，7.86-7.72(m，2H)，4.66(dq，J＝11.7，8.3Hz，2H)，2.53-2.40(m，3H)。
中间体j28：(E)-2-((6-氯-7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯
黄色固体(0.24g，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3-d)δ(ppm)：8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(d，J＝0.9Hz，1H)，7.84(d，J＝0.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.36(s，3H)。
中间体j29：(E)-3-(2-氰基-3-氧代丁-1-烯-1-基)苯并[b]噻吩-7-腈
使用3-氧代丁腈的一般程序j给出呈黄色固体的标题化合物(0.23g，69％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.07(s，1H)，8.47(s，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝7.4Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，2.63(s，3H)。
中间体j30：3-((5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基)戊烷-2，4-二酮
一般程序j给出呈黄色固体的标题化合物(0.132g，61％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.83(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，2.48(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例
二氢吡啶的制备
方法A(Rampa，A等人，Forsch.1992，42，1284)。
实施例A1：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
在回流温度下将3-(苯并[b]噻吩-3-基亚甲基)戊烷-2，4-二酮(0.24g，0.98mmol，1eq)、甲基3-氧代丁酸酯(0.158ml，1.47mmol，1.5eq)和30％水性铵(0.62ml，9.8mmol，10eq)在i-PrOH(2ml)中的混合物加热12小时。在减压下除去该溶剂。将残留物拾取在水中，并用二氯甲烷和乙酸乙酯提取。用盐水冲洗合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，并使用CH2Cl2/MeOH(1％)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物以得到呈黄色固体的标题化合物(114mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(dt，J＝24.0，7.1Hz，2H)，7.13(s，1H)，6.27(bs，1H)，5.47(s，1H)，3.64(s，3H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)，2.14(s，3H)。
C19H19NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：341.1086，实测值(found)：341.1069。
实施例A1是通过半制备手性HPLC(柱：ChiralPak IA，5μm，4.6x 250mm，洗脱剂∶正己烷/iPrOH 95∶5)分离的两种立体异构体的外消旋混合物，得到实施例A2(对映体1，Tr＝22，54分钟，95，60％ee；96，46％纯度)和实施例A3(对映体2，Tr＝18，10分钟，99，88％ee；92，87％纯度)。纯度已经在RP-C18分析柱(Gemini-NX C18 5μm，4，6x 150mm；洗脱剂：ACN/水/100mM乙酸铵，pH 7)上测定。绝对立体化学尚未测定。
实施例A4：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
方法A产生呈黄色固体的标题化合物(73mg，22％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dt，J＝15.0，7.0Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.76(s，1H)，5.65(bs，2H)，5.34(s，1H)，2.25(s，3H)，2.08(s，6H)。
C18H18N2O2S的HRMS(IE)m/z计算值：326.0910，实测值：326.1011。
实施例A5：1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-苯甲酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮方法A产生呈深黄色固体的标题化合物(63mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.79-7.70(m，1H)，7.65-7.56(m，1H)，7.53-7.31(m，5H)，7.25-7.18(m，2H)，7.06(s，1H)，5.72(bs，1H)，5.56(s，1H)，2.48(s，3H)，2.07(s，3H)，1.77(s，3H)。
C24H21NO2S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：387.1293，实测值：387.1286。
实施例A6：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
在MeOH中的方法A产生呈深黄色固体的标题化合物(15mg，5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.31(m，5H)，7.30-7.24(m，3H)，6.02(bs，1H)，5.59(s，1H)，3.38(s，3H)，2.41(s，3H)，2.17(s，3H)。
C24H21NO3S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：403.1242，实测值：403.1252。
在下述实施例的Hantzsch合成中，已经使用预成型的烯胺，而不是1，3-二羰基化合物和氨的混合物：
实施例A8：1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-烟酰基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
使用在EtOH中的(E)-4-氨基戊-3-烯-2-酮的方法A产生呈深黄色固体的标题化合物(60mg，19％1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.64(d，J＝11.7Hz，2H)，7.84-7.60(m，3H)，7.35-7.21(m，3H)，7.08(s，1H)，5.97(bs，1H)，5.56(s，1H)，2.45(s，3H)，2.10(s，3H)，1.77(s，3H)。
C23H20N2O2S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：388.1245，实测值：388.1229。
实施例A9：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢-[2，3’-联吡啶]-3-羧酸甲酯
使用在乙酸中的(Z)-3-氨基-3-(吡啶-3-基)丙烯酸甲酯的方法A产生呈黄色固体的标题化合物(31mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.49(s，1H)，8.42(s，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.16(m，2H)，6.68(bs，1H)，5.59(s，1H)，3.37(s，3H)，2.41(s，3H)，2.15(s，3H)。
C23H20N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：404.1195，实测值：404.1179。
实施例A10：2，2，2-三氟乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
使用在2，2，2-三氟乙醇中的2，2，2-三氟乙基(E)-3-氨基丁-2-烯酸酯的方法A产生呈黄色固体的标题化合物(190mg，58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dt，J＝21.4，7.1Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.10(bs，1H)，5.47(s，1H)，4.58-4.27(m，2H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，2.16(s，2H)。19F-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝-73.39(t，J＝8.1Hz)。
C20H18F3NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：409.0960，实测值：409.0943。
实施例A10被水解以得到羧酸实施例A11：
实施例A11：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
在室温下将2，2，2-三氟乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯(0.05g，0.14mmol，1eq.)溶解在二
烷(3ml)中。加入氢氧化钠(0.42ml，0.84mmol，6eq)，并将反应混合物在130℃下加热4小时。在减压下除去该溶剂，并加入水和2N HCl(pH 6-7)。用二氯甲烷和乙酸乙酯提取混合物，并用盐水冲洗合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用CH2Cl2/MeOH(4％)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物以得到标题化合物(15mg，38％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝11.82(s，1H)，8.95(s，1H)，8.14(dd，J＝6.9，1.3Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.0，1.6Hz，1H)，7.32(td，J＝7.6，1.5Hz，2H)，7.18(s，1H)，5.40(s，1H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，2.10(s，3H)。
C18H17NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：327.0929，实测值：327.0937。
方法B(由WO2006047537调整)
实施例B1：1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
将MeOH(2ml)中3-(苯并[b]噻吩-3-基亚甲基)戊烷-2，4-二酮(0.12g，0.49mmol，1eq)、1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁烷-1，3-二酮(0.1g，0.54mmol，1.1eq)、乙酸铵(0.06g，0.73mmol，1.5eq)的混合物在微波反应器中在130℃下加热15分钟。将反应混合物允许冷却至室温并且然后浓缩。使用CH2Cl2/MeOH(5％)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化残留物以得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.3Hz，1H)，7.34(dt，J＝14.8，6.7Hz，2H)，7.09(s，1H)，5.91(bs，1H)，5.38(s，1H)，3.90(d，J＝11.6Hz，1H)，3.11-2.92(m，1H)，2.91-2.73(m，1H)，2.68-2.55(m，1H)，2.37(s，3H)，2.33-2.19(m，2H)，1.90(s，3H)，1.85(s，3H)，1.69(s，3H)，1.55-1.36(m，1H)，0.40-0.17(m，1H)。
C23H27N3O2S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：409.1824，实测值：409.1834。
实施例B2：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-N，N-二乙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(30mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.11(s，1H)，5.68(bs，1H)，5.37(s，1H)，3.50-3.28(m，1H)，3.23-2.94(m，1H)，2.86-2.75(m，1H)，2.70-2.45(m，1H)，2.37(s，3H)，1.93(s，3H)，1.71(s，3H)，0.94(t，J＝6.0Hz，3H)，0.20(s，3H)。
C22H26N2O2S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：382.1715，实测值：382.1724。
实施例B3：1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(18mg，12％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.28(m，2H)，7.11(s，1H)，5.66(bs，1H)，5.39(s，1H)，3.84(d，J＝11.8Hz，1H)，3.54-3.36(m，2H)，3.14-2.97(m，2H)，2.90-2.79(m，2H)，2.66-2.45(m，1H)，2.38(s，3H)，1.93(s，3H)，1.70(s，3H)。
C22H24N2O3S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：396.1508，实测值：396.1494。
实施例B4：2-甲氧乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(30mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.29(m，2H)，7.17(s，1H)，5.90(bs，1H)，5.49(s，1H)，4.20(t，J＝4.8Hz，2H)，3.57-3.50(m，2H)，3.33(s，3H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2.14(s，3H)。
C21H23NO4S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：385.1348，实测值：385.1335。
实施例B5：3-乙酰氨基丙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(22mg，11％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.25(m，1H)，7.14(s，1H)，5.56(bs，1H)，5.46(s，1H)，4.24-3.95(m，2H)，3.06-2.71(m，2H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)，1.85(s，3H)，1.81-1.43(m，2H)。
C23H26N2O4S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：426.1613，实测值：426.1603。
实施例B6：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸苄酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(19mg，10％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.26(m，5H)，7.26-7.19(m，2H)，7.09(s，1H)，5.87(bs，1H)，5.49(s，1H)，5.19-5.01(m，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，2.12(s，3H)。
C25H23NO3S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：417.1399，实测值：417.1399。
实施例B7：2-吗啉乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(30mg，11％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.11(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79(d，J＝7.1Hz，1H)，7.42-7.25(m，2H)，7.15(s，1H)，6.07(bs，1H)，5.49(s，1H)，4.29-4.07(m，2H)，3.59(t，J＝4.6Hz，4H)，2.51(t，J＝5.7Hz，2H)，2.38-2.33(m，7H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H)。
C24H28N2O4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：440.1770，实测值：440.1783。
实施例B8：2-(二甲氨基)乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(15mg，7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.23(m，2H)，7.15(s，1H)，5.97(bs，1H)，5.48(s，1H)，4.19(h，J＝5.8Hz，2H)，2.59(q，J＝6.2Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，2.23(s，6H)，2.15(s，3H)。
C22H26N2O3S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：398.1664，实测值：398.1663。
实施例B9：2-乙酰氨基乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(34mg，14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(t，J＝7.4Hz，1H)，7.34(t，J＝7.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，5.84(bs，1H)，5.47(s，1H)，4.86(bs，1H)，4.25-4.09(m，1H)，4.07-3.86(m，1H)，3.60-3.38(m，1H)，3.24-3.08(m，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.20(s，3H)，1.61(s，3H)。
C22H24N2O4S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：412.1457，实测值：412.1458。
实施例B10：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲氧甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法B产生呈淡黄色固体的标题化合物(25mg，14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.27(m，3H)，7.15(s，1H)，5.46(s，1H)，4.59(dd，J＝26.8Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.14(s，3H)。
C20H21NO4S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：371.1191，实测值：371.1176。
实施例B11：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((二甲氨基)甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(25mg，11％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.18(s，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.28(m，2H)，7.14(s，1H)，5.47(s，1H)，3.73-3.50(m，5H)，2.42(s，3H)，2.29(s，6H)，2.14(s，3H)。
C21H24N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：384.1508，实测值：384.1506。
实施例B12：吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(25mg，13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.49-8.34(m，2H)，8.03(d，J＝6.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.14(s，1H)，6.93(s，1H)，6.91(s，1H)，6.33(s，1H)，5.52(s，1H)，5.08(q，J＝13.7Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，2.16(s，3H)。
C24H22N2O3S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：418.1351，实测值：418.1360。
实施例B13：4-甲氧基苄基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(28mg，13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32-7.20(m，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，5.93(s，1H)，5.47(s，1H)，5.02(d，J＝2.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，2.11(s，3H)。
C26H25NO4S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：447.1504，实测值：447.1506。
实施例B15：吡啶-2-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(35mg，14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.53(d，J＝4.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.43(m，1H)，7.31-7.21(m，2H)，7.15(d，J＝5.4Hz，2H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.55(s，1H)，5.22(d，J＝3.8Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)。
C24H23N2O3S[M+1]的HRMS(IQ)m/z计算值：419.1429，实测值：419.1436。
实施例B16：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(吗啉基-甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(25mg，10％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.16-7.97(m，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.17(m，2H)，7.11(s，1H)，5.47(s，1H)，3.82-3.69(m，5H)，3.64(s，4H)，2.52(t，J＝4.6Hz，4H)，2.42(s，3H)，2.13(s，3H)。
C23H26N2O4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：426.1613，实测值：426.1604。
实施例B16-a：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-双(吗啉代甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.52(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.14(m，2H)，7.05(s，1H)，5.48(s，1H)，3.80(d，J＝4.6Hz，12H)，3.55(d，J＝1.7Hz，6H)，2.56(tq，J＝11.7，5.9，4.9Hz，8H)。
C27H33N3O6S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：527.2090，实测值：527.2064。
实施例B17：2-羟乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(25mg，10％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(dt，J＝25.8，7.3Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.07(s，1H)，5.48(s，1H)，4.25-4.05(m，2H)，3.68(s，2H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，2.16(s，3H)，1.83(bs，1H)。
C20H21NO4S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：371.1191，实测值：371.1190。
实施例B18：1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(15mg，10％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.26(m，2H)，7.04(s，1H)，5.78(s，1H)，5.57(s，1H)，2.39(s，3H)，2.37-2.23(m，1H)，2.13(s，4H)，1.27(s，1H)，1.11(tdd，J＝5.6，4.3，2.7Hz，1H)，1.05-0.88(m，3H)，0.86-0.75(m，1H)，0.70(d，J＝5.5Hz，2H)。
C23H23NO2S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：377.1424，实测值：377.1428。
实施例B19：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法B产生呈淡黄色固体的标题化合物(0.065mg，19％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.22(m，2H)，7.14(s，1H)，6.69(s，1H)，5.48(s，1H)，4.68(tt，J＝8.8，4.6Hz，1H)，4.22(td，J＝8.9，3.6Hz，2H)，3.82(ddd，J＝14.7，9.0，5.0Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.45(s，3H)，2.14(s，3H)，1.46(s，9H)。
C26H30N2O5S[M+]的HRMS(IE)：m/z计算值：482.1875，实测值：482.1874。
实施例B20：(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(0.06mg，26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(ddd，J＝23.7，11.3，4.4Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.23(s，1H)，5.47(s，1H)，4.11-3.79(m，4H)，2.72-2.44(m，2H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17(s，3H)，1.71-1.58(m，1H)，1.44(s，10H)，1.38-1.21(m，1H)，0.99(td，J＝11.8，4.2Hz，2H)。
C29H36N2O5S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：524.2345，实测值：524.2349。
实施例B21：环己基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法B产生呈淡黄色固体的标题化合物(35mg，17％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.19(m，2H)，7.12(s，1H)，5.96(s，1H)，5.49(s，1H)，3.87(d，J＝6.2Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，1.70-1.46(m，6H)，1.27-1.01(m，4H)，1.01-0.75(m，1H)。
C25H29NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：423.1868，实测值：423.1876。
实施例B22：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法B产生呈淡黄色固体的标题化合物(0.030g，11％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.09(ddd，J＝8.1，1.1，0.7Hz，1H)，7.78(ddd，J＝7.8，1.1，0.7Hz，1H)，7.45-7.27(m，2H)，7.03(s，1H)，5.66(bs，1H)，5.59(s，1H)，3.64(s，3H)，2.73(tt，J＝8.5，5.5Hz，1H)，2.37(tt，J＝8.5，5.5Hz，1H)，2.22(tt，J＝7.8，4.6Hz，1H)，1.13-0.86(m，6H)，0.80-0.52(m，6H)。
C25H25NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：419.1555，实测值：419.1543。
HPLC(98.4％)：Rt 11.68分钟。
实施例B23：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-N-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
方法B产生呈黄色固体的标题化合物(0.04g，23％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.11-8.04(m，1H)，7.89-7.81(m，1H)，7.41-7.27(m，3H)，7.25-6.98(m，6H)，5.66(bs，1H)，5.44(s，1H)，2.38(s，3H)，2.22(s，3H)，2.16(s，3H)。
C24H22N2O2S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：402.1402，实测值：402.1403。
HPLC(96.5％)：Rt 24.12分钟。
方法C
实施例C1：四氢-2H-吡喃-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
将甲醇(1mL)中四氢-2H-吡喃-4-基(Z)-2-(苯并[b]噻吩-3-基亚甲基)-3-氧代丁酸酯(0.056g，0.17mmol)和(E)-4-氨基戊-3-烯-2-酮(0.017g，0.17mmol)的混合物在微波反应器中在130℃下加热60分钟。将该混合物允许冷却至室温，并在减压下除去该溶剂。通过柱色谱法(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物，得到淡黄色固体(0.07g，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.26(m，2H)，7.13(s，1H)，5.77(bs，1H)，5.49(s，1H)，4.94(tt，J＝8.9，4.5Hz，1H)，3.84(ddd，J＝15.8，12.0，4.5Hz，2H)，3.46(dddd，J＝12.0，8.9，6.2，3.0Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，2.16(s，3H)，1.96-1.56(m，4H)。
C23H25NO4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：411.1504，实测值：411.1503。
HPLC(99.4％)：Rt22.96分钟。
根据方法C制备下述实施例：
实施例C2：(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
淡黄色固体(0.018g，28％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，5.87(bs，1H)，5.48(s，1H)，4.09-3.57(m，4H)，3.53-3.08(m，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.16(s，3H)，1.88-1.52(m，1H)，1.52-1.08(m，4H)。
C24H27NO4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：425.1661，实测值：425.1661。
HPLC(98.8％)：Rt 17.86分钟。
实施例C3：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
淡黄色固体(0.07g，36％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.19-8.11(m，1H)，7.85-7.72(m，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.12(s，1H)，5.77(bs，1H)，5.49(s，1H)，4.77(dt，J＝9.2，5.0Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，1.92-1.61(m，4H)，1.47-1.13(m，6H)。
C24H27NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：409.1712，实测值：409.1714。
HPLC(98.4％)：Rt 20.63分钟。
实施例C4：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
淡黄色固体(0.148g，45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.26(m，2H)，7.21(s，1H)，6.96(bs，1H)，5.50(s，1H)，4.02-3.76(m，2H)，3.73(s，3H)，3.63(s，3H)，2.39(s，3H)，2.15(s，3H)。
C21H21NO5S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：399.1140，实测值：399.1148。
HPLC(95.2％)：Rt 20.91分钟。
实施例C5：5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯淡黄色固体(0.065g，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.14(m，2H)，5.63(bs，1H)，5.59(s，1H)，3.49(s，3H)，2.50(s，3H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)，2.07(s，3H)。
C20H21NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：355.1242，实测值：355.1241。
HPLC(98.43％)：Rt 18.11分钟。
实施例C6：环丙基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
淡黄色固体(0.065g，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dt，J＝13.1，7.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，5.78(bs，1H)，5.51(s，1H)，3.88(dd，J＝7.6，3.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)，2.15(s，3H)，1.08(ddt，J＝10.9，7.6，3.9Hz，1H)，0.51(d，J＝7.6Hz，2H)，0.20(d，J＝4.9Hz，2H)。
C22H23NO3S[M+]的HRMS(IE)rm/z计算值：381.1399，实测值：381.1399。
HPLC(98.9％)：Rt 17.72分钟。
实施例C7：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
淡黄色固体(0.16g，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.27(m，2H)，7.21(bs，1H)，7.16(s，1H)，5.49(s，1H)，3.63(s，3H)，3.61(d，J＝5.1Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.26-3.11(m，1H)，3.10-2.97(m，1H)，2.36(s，3H)，2.15(s，3H)。
C21H23NO4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：385.1348，实测值：385.1347。
HPLC(99.7％)：Rt 19.65分钟。
实施例C8：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
黄色固体(0.18g，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.76(m，1H)，7.45-7.24(m，8H)，7.13(s，1H)，5.45(s，1H)，4.85-4.66(m，2H)，4.62(s，2H)，3.61(s，3H)，2.37(s，3H)，2.13(s，3H)。
C26H25NO4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：447.1504，实测值：447.1490。
HPLC(95.6％)：Rt 11.55分钟。
实施例C9：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(苯氧基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
黄色固体(0.11g，52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.15-8.07(m，1H)，7.86-7.76(m，1H)，7.43-7.27(m，4H)，7.17(s，1H)，7.14(bs，1H)，7.07-6.93(m，3H)，5.50(s，1H)，5.36-5.12(m，2H)，3.67(d，J＝0.6Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.15(d，3H)。
C25H23NO4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：433.1348，实测值：433.1346。
HPLC(96.0％)：Rt 10.20分钟。
实施例G10：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苯乙酯
黄色固体(0.075g，21％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.98-7.89(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.35-7.26(m，3H)，7.24-7.13(m，4H)，7.00(s，1H)，5.75(bs，1H)，5.40(s，1H)，4.38(dt，J＝10.9，6.6Hz，1H)，4.21(dt，J＝10.9，7.2Hz，1H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)，2.10(s，3H)。
C26H25NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：431.1555，实测值：431.1549。
HPLC(97.6％)：Rt 17.80分钟。
实施例C11：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
黄色固体(0.080 g，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.53(s，1H)，8.09-7.91(m，1H)，7.91-7.79(m，1H)，7.37-7.16(m，2H)，7.03(s，1H)，5.28(s，1H)，3.51(s，3H)，2.47-2.39(m，1H)，2.28(s，3H)，2.28-2.20(m，1H)，1.00-0.59(m，8H)。
C23H23NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：393.1399，实测值：393.1403。
HPLC(98.3％)：Rt 16.05分钟。
实施例C14：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
黄色固体(0.012g，6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.00(ddd，J＝8.1，1.3，0.7Hz，1H)，7.83(ddd，J＝7.8，1.3，0.7Hz，1H)，7.46-7.30(m，2H)，7.17(s，1H)，6.22(bs，1H)，5.51(s，1H)，3.65(s，3H)，2.43(s，3H)，2.11(s，3H)。19F-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝-63.89(3F)。
C19H16F3NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：395.0803，实测值：395.0792。
HPLC(99.5％)：Rt 12.57分钟。
实施例C15和实施例C16：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-苄基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯和4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(2-苯乙酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C得到实施例C15和C16，其通过柱色谱法分离。
实施例C15：黄色固体(0.02g，6％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.26(m，7H)，7.14(s，1H)，5.70(bs，1H)，5.53(s，1H)，4.35(d，J＝16.1Hz，1H)，4.11(d，J＝16.1Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.20(s，3H)，2.14(s，3H)。
C25H23NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：417.1399，实测值：417.1400。
HPLC(98.6％)：Rt 12.86分钟。
实施例C16：黄色固体(0.078g，24％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(ddd，
J＝8.2，7.0，1.3Hz，1H)，7.33(ddd，J＝8.2，7.0，1.3Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.00(s，1H)，6.99(s，1H)，5.82(bs，1H)，5.60(s，1H)，3.91(d，J＝15.9Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.58(d，J＝15.9Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)。
C25H23NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：417.1399，实测值：417.1396。
HPLC(95.4％)：Rt 15.69分钟。
实施例C18：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙酰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
黄色固体(0.03g，23％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，5.96(s，1H)，5.44(s，1H)，4.32(d，J＝16.1Hz，1H)，3.92(d，J＝16.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.28(s，3H)，2.43(s，3H)，2.31(s，3H)。
C20H21NO4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：371.1191，实测值：371.1183。
HPLC(97.4％)：Rt 22.72分钟。
实施例C19：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-(甲氧甲基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
黄色固体(0.062g，36％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，5.47(s，1H)，4.71(s，2H)，3.65(s，3H)，3.52(s，3H)，2.32(s，3H)，2.07(s，3H)。
C20H21NO4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：371.1191，实测值：371.1187。
HPLC(96.0％)：Rt 26.61分钟。
实施例C20：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(氟甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
黄色固体(0.015g，7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dt，J＝24.7，7.3Hz，2H)，7.18(s，1H)，6.72(d，J＝6.5Hz，1H)，5.65(dd，J＝47.7，16.3Hz，2H)，5.44(s，1H)，3.63(s，3H)，2.43(s，3H)，2.14(s，3H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝122.68(td，J＝47.7，6.5Hz)。
C19H18FNO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：359.0991，实测值：359.0977。
HPLC(96.8％)：Rt13.25分钟。
实施例C21：环丙基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.055g，52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.82(dd，J＝10.5，2.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，5.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.06(td，J＝8.7，2.3Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.43(s，1H)，3.97-3.80(m，2H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.16(s，3H)，1.19-1.02(m，1H)，0.62-0.43(m，2H)，0.28-0.15(m，2H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-118.91(s)。
C22H22FNO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：399.1304，实测值：399.1318。
HPLC(98.9％)：Rt 17.97分钟。
实施例C22：1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C使用甲醇中的乙酸铵(1.5eq)，得到呈黄色固体的标题化合物(0.085g，21％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dt，J＝12.9，7.2Hz，2H)，7.12(s，1H)，5.80(s，1H)，5.48(s，1H)，4.91(dt，J＝8.6，4.4Hz，1H)，3.67(dd，J＝15.3，7.8Hz，2H)，3.07(dt，J＝10.2，5.2Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H)，1.62-1.52(m，4H)，1.45(s，9H)。
C28H34N2O5S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：510.2188，实测值：510.2182。
HPLC(99.0％)：Rt 21.85分钟。
实施例C23：环戊基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C使用甲醇中的乙酸铵(1.5eq)，得到呈黄色固体的标题化合物(0.035g，14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.43-7.29(m，2H)，7.13(s，1H)，5.84(bs，1H)，5.50(s，1H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，2.22-2.09(m，4H)，1.77-1.45(m，6H)，1.18-1.11(m，2H)。
C24H27NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：409.1712，实测值：409.1712。
HPLC(99.4％)：Rt 16.93分钟。
实施例C24：环丙基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.035g，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.53-8.46(m，2H)，7.30(dd，J＝7.9，4.6Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.53(s，1H)，5.47(s，1H)，3.95-3.73(m，2H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.17(s，3H)，1.03(ddd，J＝12.7，8.0，5.0Hz，1H)，0.48(d，J＝8.0Hz，2H)，0.17(d，J＝4.4Hz，2H)。
C21H22N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：382.1351，实测值：382.1346。
HPLC(97.9％)：Rt 25.95分钟。
实施例C25：1-甲基哌啶-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C使用甲醇中的乙酸铵(1.5eq)，得到呈黄色固体的标题化合物(0.025g，10％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dt，J＝15.9，7.3Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.03(s，1H)，5.49(s，1H)，4.78(tt，J＝8.5，4.1Hz，1H)，2.67-2.50(d，J＝17.6Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.27(d，J＝2.3Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.16(s，3H)，2.12(bs，1H)，1.96-1.83(m，2H)，1.80-1.59(m，2H)。
C24H28N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：424.1821，实测值：424.1827。
HPLC(96.8％)：Rt 33.18分钟。
实施例C26：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
方法C使用甲醇中的乙酸铵(1.5eq)，得到呈黄色固体的标题化合物(0.04g，17％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.28(m，2H)，7.11(s，1H)，5.81(s，1H)，5.48(s，1H)，5.27-5.11(m，1H)，2.38(s，3H)，2.29(s，3H)，2.16(s，3H)，1.90-1.47(m，8H)。
C23H25NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：395.1555，实测值：395.1558。
HPLC(97.1％)：Rt 17.56分钟。
实施例C27：4，4-二甲基环己基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C使用甲醇中的乙酸铵(1.5eq)，得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.03g，11％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.15(ddd，J＝8.1，1.3，0.7Hz，1H)，7.79(ddd，J＝7.8，1.3，0.7Hz，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.13(s，1H)，5.78(bs，1H)，5.50(s，1H)，4.74(tt，J＝8.8，4.2Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H)，1.80-1.66(m，1H)，1.66-1.50(m，3H)，1.46-1.27(m，3H)，1.27-1.16(m，1H)，0.88(s，3H)，0.88(s，3H)。
C26H31NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：437.2025，实测值：437.2028。
HPLC(98.3％)：Rt 16.78分钟。
实施例C28：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环丁酯
方法C使用甲醇中的乙酸铵(1.5eq)，得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.02g，9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.13(s，1H)，6.09(s，1H)，5.47(s，1H)，5.00-4.89(m，1H)，2.36(s，3H)，2.32-2.23(m，5H)，2.15(s，3H)，2.12-1.99(m，1H)，1.99-1.85(m，1H)，1.82-1.66(m，1H)，1.66-1.51(m，1H)。
C22H23NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：381.1399，实测值：381.1408。
HPLC(99.0％)：Rt 17.42分钟。
实施例C29：5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C使用甲醇中的三氟乙酸(1.5eq)，得到呈黄色固体的标题化合物(0.035g，37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.71(dd，J＝9.6，3.6Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.11(td，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.43(s，1H)，3.69(s，3H)，2.43(s，3H)，2.13(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-63.84(s，CF3)，-118.19(td，J＝9.6，4.9Hz，F)。
C19H15NO3SF4[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：413.0709，实测值：413.0702。
HPLC(99.1％)：Rt 13.51分钟。
实施例C30：5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
黄色固体(0.015g，24％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.66(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.18(dd，J＝8.2，4.5Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.72(s，1H)，3.63(s，3H)，2.45(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24(s，3H)。
C18H18N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：342.1038，实测值：342.1034。
HPLC(98.8％)：Rt 22.75分钟。
实施例C31：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C使用甲醇中的三氟乙酸(1.5eq)，得到呈黄色固体的标题化合物(0.035g，24％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.97-7.91(m，1H)，7.83(ddd，J＝7.7，1.4，0.7Hz，1H)，7.44-7.30(m，2H)，7.24(s，1H)，5.94(s，1H)，5.40(s，1H)，3.58(s，3H)，2.39(s，3H)，1.99(q，J＝0.7Hz，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-63.65。(s，CF3)。
C19H16NO3SF3[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：395.0803，实测值：395.0810。
HPLC(98.5％)：Rt 10.44分钟。
实施例C32：环丙基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.075g，50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，5.78(s，1H)，5.44(s，1H)，3.90(d，J＝7.3Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，2.16(s，3H)，1.29-1.13(m，1H)，0.59-0.46(m，2H)，0.21(dd，J＝4.8，1.8Hz，2H)。
C22H22NO3SCl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：415.1009，实测值：415.0997。
HPLC(99.6％)：Rt 18.43分钟。
实施例C33：环己基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.080g，61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.10(bs，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.21(m，1H)，7.17(s，1H)，6.05(bs，1H)，5.42(s，1H)，3.90(ddd，J＝27.5，10.8，6.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17(s，3H)，1.85-1.43(m，6H)，1.32-1.01(m，3H)，1.01-0.78(m，2H)。
C25H28NO3SCl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：457.1478，实测值：457.1477。
HPLC(99.1％)：Rt 18.16分钟。
实施例C34：环己基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.075g，58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.57-8.44(m，2H)，7.32(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.40(s，1H)，5.46(s，1H)，3.86(dd，J＝6.1，3.5Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，2.18(s，3H)，1.70-1.44(m，6H)，1.16(d，J＝40.3Hz，3H)，0.91-0.74(m，2H)。
C24H28N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：424.1821，实测值：424.1833。
HPLC(98.9％)：Rt 25.30分钟。
实施例C35：环戊基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.095g，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.44(s，1H)，5.46(s，1H)，4.01-3.86(m，2H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.17(s，3H)，2.14-2.02(m，1H)，1.67-1.44(m，6H)，1.21-1.05(m，2H)。
C23H26N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：410.1664，实测值：410.1665。
HPLC(98.4％)：Rt 25.14分钟。
实施例C36：5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
黄色固体(0.028g，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.59-8.40(m，2H)，7.31(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.47(s，1H)，5.46(s，1H)，4.75(tt，J＝8.8，3.9Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，2.17(s，3H)，1.87-1.74(m，1H)，1.75-1.55(m，3H)，1.56-1.45(m，1H)，1.45-1.13(m，5H)。
C23H26N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：410.1664，实测值：410.1665。
HPLC(98.2％)：Rt 24.87分钟。
实施例C37：5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
黄色固体(0.034g，59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.53-8.42(m，2H)，7.31(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，5.85(s，1H)，5.44(s，1H)，5.16(dq，J＝6.1，3.0Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，2.17(s，3H)，1.80(td，J＝15.9，14.5，6.1Hz，2H)，1.67-1.46(m，6H)。
C22H24N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：396.1508，实测值：396.1505。
HPLC(98.9％)：Rt 25.70分钟。
实施例C38：5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C使用甲醇中的三氟乙酸(1.5eq)，得到呈黄色固体的标题化合物(0.022g，51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.29(s，1H)，5.45(s，1H)，3.71(s，3H)，2.44(s，3H)，2.13(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-63.85(s，CF3)。
C19H15NO3SF3Cl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：429.0413，实测值：429.0413。
HPLC(95.7％)：Rt 13.94分钟。
实施例C39：5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
黄色固体(0.070g，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.50-8.44(m，1H)，8.26(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.26(d，J＝0.8Hz，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.16-7.10(m，2H)，5.95(s，1H)，5.44(s，1H)，5.07(s，2H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，2.13(s，3H)。
C24H22N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：418.1351，实测值：418.1358。
HPLC(99.4％)：Rt 26.38分钟。
实施例C40：(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.029g，45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.55-8.43(m，2H)，7.32(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.18(s，1H)，5.45(s，1H)，3.99-3.77(m，4H)，3.24(dtd，J＝20.2，11.6，2.5Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.18(s，3H)，1.47-1.15(m，5H)。
C23H26N2O4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：426.1613，实测值：426.1600。
HPLC(99.5％)：Rt 32.56分钟。
实施例C41：5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯黄色固体(0.018g，11％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.75-7.63(m，2H)，7.33-7.17(m，5H)，7.16(s，1H)，7.04(td，J＝8.9，8.5，2.0Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.42(s，1H)，5.10(q，J＝12.3Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-118.53(s，CF)。
C25H22NO3SF[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：435.1304，实测值：435.1307。
HPLC(97.1％)：Rt 18.43分钟。
实施例C42：5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯黄色固体(0.065g，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.06(d，J＝1.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39-7.18(m，6H)，7.13(s，1H)，6.00(s，1H)，5.44(s，1H)，5.27-4.96(m，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.13(s，3H)。
C25H22NO3SCl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：451.1011，实测值：451.1011。
HPLC(97.4％)：Rt 18.38分钟。
实施例C43：(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.076g，46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.18(s，1H)，6.15(bs，1H)，5.39(s，1H)，3.93-3.82(m，4H)，3.50-3.19(m，2H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，2.03(s，3H)，1.89-1.63(m，2H)，1.51-1.47(m，1H)，1.35-1.17(m，2H)。
C24H26NO4SCl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：459.1271，实测值：459.1272。
HPLC(99.4％)：Rt 24.50分钟。
实施例C44：(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.097g，57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.79(d，J＝9.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，5.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.06(t，J＝8.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.40(s，1H)，3.99-3.73(m，4H)，3.28(dt，J＝25.5，12.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.17(s，3H)，1.81(s，1H)，1.54-1.13(m，4H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-118.74(s，CF)。
C24H26NO4SF[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：443.1567，实测值：443.1574。
HPLC(99.6％)：Rt 24.69min
实施例C45：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
方法C使用甲醇中的三氟乙酸(1.5eq)，得到呈黄色固体的标题化合物(0.015g，27％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.97-7.90(m，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.29-7.22(m，3H)，7.16-7.07(m，3H)，6.18(s，1H)，5.53(s，1H)，5.07(q，J＝12.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.10(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-63.64(s，CF3)。
C25H20NO3SF3[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：471.1116，实测值：471.1117。
HPLC(99.3％)：Rt 12.46min
实施例C46：吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.091g，55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.50-8.42(m，2H)，7.76-7.63(m，2H)，7.21(s，1H)，7.04(td，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.96(d，J＝5.2Hz，2H)，6.13(s，1H)，5.45(s，1H)，5.11(q，J＝13.7Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-118.54(s，CF)。
C24H21N2O3SF[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：436.1257，实测值：436.1255。
HPLC(99.5％)：Rt 26.10分钟。
实施例C47：4-氟苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.050g，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.49(d，J＝4.5Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.21-7.07(m，4H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，6.06(s，1H)，5.43(s，1H)，5.11-4.93(m，2H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，2.14(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-113.87(s，CF)。
C24H21N2O3SF[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：436.1257，实测值：436.1259。
HPLC(98.5％)：Rt 20.40分钟。
实施例C48：吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C使用甲醇中的乙酸铵(1.5eq)，得到呈黄色固体的标题化合物(0.025g，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.50(d，J＝11.7Hz，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.85-7.66(m，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32-7.21(m，2H)，7.17(t，J＝6.5Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.14(s，1H)，5.46(s，1H)，5.08(d，J＝3.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.12(s，3H)。
C24H22N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：418.1351，实测值：418.1346。
HPLC(98.0％)：Rt 24.79分钟。
实施例C51：1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-苄基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
产率：8％(18mg，黄色固体)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45-7.28(m，5H)，7.32-7.19(m，2H)，7.09(s，1H)，5.85(s，1H)，5.66(s，1H)，4.15(dd，J＝16.5Hz，J＝41.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)。
C25H23NO2S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：401.1450，实测值：401.1442
实施例C52：1-(5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)-2-苯基乙-1-酮
淡黄色固体(35mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.25(m，5H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(s，1H)，5.85(s，1H)，5.66(s，1H)，4.15(dd，J＝94.6，16.2Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)。
C25H23NO2S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：401.1450，实测值：401.1437。
实施例C53：5-乙酰基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C使用1.5eq TFA，产生呈黄色固体的标题化合物(30mg，26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.56(bs，1H)，8.36(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.2，4.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.52(bs，1H)，5.49(s，1H)，3.66(s，3H)，2.44(s，3H)，2.16(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-63.72(CF3)。
C18H15N2O3SF3[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：396.0755，实测值：396.0768。
实施例C54：1-(2-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
方法C使用1.5eq TFA，产生呈黄色固体的标题化合物(10mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.60(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，5.65(s，1H)，5.47(s，1H)，3.35-3.14(m，2H)，2.80-2.65(m，1H)，2.41(s，3H)，2.26-2.12(m，1H)，1.93(s，3H)，1.39-1.22(m，2H)，1.23-1.04(m，2H)，1.06-0.82(m，2H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-67.14(CF3)。
C22H22N3O2SF3[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：449.1385，实测值：449.1378。
实施例C55：4-(((5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羰基)氧基)甲基)苯甲酸
方法C给出4-(叔丁氧基羰基)苄基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯(黄色固体，30mg，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.22(m，3H)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H)，5.86(s，1H)，5.49(s，1H)，5.11(s，2H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H)，1.60(s，9H)。
酯的水解：在0℃下搅拌二氯甲烷(3mL)中4-(叔丁氧基羰基)苄基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯(0.05g，0.09mmol)的混合物。在相同温度下在60分钟内逐滴加入二氯甲烷(2mL)中的三氟乙酸(0，5mL)。使混合物升温至室温，并在减压下除去该溶剂。通过柱色谱法(在甲醇中的5％DCM)纯化残留物，得到黄色固体(0.012g，27％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝17.14(s，1H)，9.14(s，1H)，8.02(dd，J＝4.8，3.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝6.2，3.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，2H)，7.30-7.24(m，2H)，7.20(s，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，5.46(s，1H)，5.05(s，2H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.11(s，3H)。
C26H23NO5SNa[M+Na]的HRMS(IE)m/z计算值：484.1189，实测值：484.1188。
实施例C56：5-乙酰基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3.-羧酸苄酯
方法C使用二
烷中1.5eq TFA，产生呈黄色固体的标题化合物(35mg，12％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.51(s，1H)，8.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.07(m，7H)，6.45(s，1H)，5.49(s，1H)，5.09(d，J＝2.6Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.14(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-63.44(CF3)。
C24H19N2O3SF3[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：472.1068，实测值：472.1067。
实施例C57：吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(60mg，50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.52(d，J＝4.3Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.72-7.63(m，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.17(s，1H)，7.04(td，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.39(s，1H)，5.11(s，2H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.14(s，3H)。
19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-118.51(q，J＝9.2Hz，CF)。
C24H21N2O3SF[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：436.1257，实测值：436.1252
实施例C58：吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(68mg，49％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.52(s，2H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.1Hz，1H)，7.23-7.10(m，3H)，5.93(s，1H)，5.41(s，1H)，5.08(q，J＝12.8Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.13(s，3H)。
C24H21N2O3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：496.0456，实测值：496.0462。
实施例C59：吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(30mg，31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.52(d，J＝15.9Hz，2H)，8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43-7.29(m，2H)，7.25-7.14(m，2H)，6.00(s，1H)，5.48(s，1H)，5.07(q，J＝13.7，13.0Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.15(s，3H)。
C25H21N3O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：443.1304，实测值：443.1288。
实施例C60：吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(68mg，35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.52(s，2H)，8.04(s，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.19(m，2H)，7.15(s，1H)，6.00(s，1H)，5.41(s，1H)，5.13(s，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.14(s，3H)。
C24H21N2O3SCl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：452.0961，实测值：452.0959。
实施例C61：吡啶-3-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(35mg，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.62-8.40(m，3H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.14(m，3H)，6.05(s，1H)，5.43(s，1H)，5.09(q，J＝12.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.15(s，3H)。
C23H21N3O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：419.1304，实测值：419.1306。
实施例C62：吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(35mg，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.46(d，J＝4.7Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23-7.16(m，2H)，6.99(d，J＝5.0Hz，2H)，6.00(s，1H)，5.46(s，1H)，5.22-5.03(m，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)。
C24H21N2O3SCl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：452.0961，实测值：452.0954。
实施例C63：4-(环丙基氨基甲酰基)苄基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(30mg，13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.00(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，7.84-7.75(m，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34-7.24(m，1H)，7.28-7.20(m，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.18(bs，1H)，5.87(bs，1H)，5.49(s，1H)，5.10(s，2H)，2.90(dt，J＝6.9，3.6Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H)，0.93-0.82(m，2H)，0.67-0.57(m，2H)。
C29H29N2O4S[M+1]的HRMS(IE)m/z计算值：501.1843，实测值：501.1841。
实施例C64：吡啶-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(28mg，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.51-8.41(m，3H)，8.37(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.96(d，J＝5.5Hz，2H)，5.49(s，1H)，5.28(s，1H)，5.04(q，J＝15.0Hz，2H)，2.35(s，6H)，2.18(s，3H)。
C23H21N3O3S[M+]的HRMS (IE)m/z计算值：419.1304，实测值：419.1304。
实施例C65：4-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(131mg，72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.50(d，J＝4.7Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(s，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，6.00(s，1H)，5.43(s，1H)，4.99(q，J＝12.5Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)，2.16(s，3H)。
C24H21N2O3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：496.0456，实测值：496.0441。
实施例C66：3-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(115mg，54％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.50(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48-7.37(m，1H)，7.33(t，J＝1.5Hz，1H)，7.23-7.01(m，4H)，5.97(s，1H)，5.44(s，1H)，5.02(q，J＝12Hz，2H)，2.38(s，3)，2.36(s，3H)，2.15(s，3H)。
C24H21N2O3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：496.0456，实测值：496.0456。
实施例C67：2-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(127mg，74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.46(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57-7.48(m，1H)，7.23-7.05(m，5H)，6.04(s，1H)，5.47(s，1H)，5.14(q，J＝15Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.38(s，3H)，2.16(s，3H)。
C24H21N2O3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：496.0456，实测值：496.0446。
实施例C68：(3-氟吡啶-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(30mg，47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.50(d，J＝4.6Hz，1H)，8.44-8.30(m，2H)，8.23(s，1H)，7.20(q，J＝4.9Hz，2H)，6.88(t，J＝5.4Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.47(s，1H)，5.24-5.09(m，2H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)，2.18(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-132.30(s，CF)。
C23H20N3O3SF[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：437.1209，实测值：437.1215。
实施例C69：嘧啶-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(35mg，58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.13(s，1H)，8.56(s，2H)，8.50(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.51(s，1H)，5.42(s，1H)，5.08(q，J＝12Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，2.16(s，3H)。
C22H20N4O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：420.1256，实测值：420.1262。
实施例C70：(5-溴吡啶-3-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(84mg，63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.58(s，1H)，8.50(d，J＝4.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.22(dd，J＝4.3，7.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.32(bs，1H)，5.43(s，1H)，5.04(q，J＝13Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.16(s，3H)。
C23H20N3O3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：497.0409，实测值：497.0412。
实施例C71：2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(17mg，27％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.60-8.47(m，1H)，8.36(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.23-7.09(m，5H)，7.08-6.99(m，2H)，6.02(s，1H)，5.49(s，1H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)，1.70(s，3H)，1.64(s，3H)。
C26H27N2O3S[M+1]的HRMS(IE)m/z计算值：447.1737，实测值：447.1736。
实施例C72：3-氰基苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(38mg，58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.55-8.45(m，1H)，8.34(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.54(dt，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，7.19(s，1H)，6.40(s，1H)，5.45(s，1H)，5.06(q，J＝12Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)。
C25H21N3O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：443.1304，实测值：443.1310。
实施例C73：4-氰基苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(25mg，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.55-8.45(m，1H)，8.34(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.54(dt，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，7.19(s，1H)，6.40(s，1H)，5.45(s，1H)，5.19-4.93(q，J＝12Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)。
C25H21N3O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：443.1304，实测值：443.1306。
实施例C74：(6-氯吡啶-3-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(80mg，54％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.57-8.46(m，1H)，8.37(d，J＝8.2Hz，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.7Hz，1H)，7.22(d，J＝4.6Hz，1H)，7.20-7.12(m，2H)，6.16(s，1H)，5.41(s，1H)，5.13-4.93(q，J＝12Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.17(s，3H)。
C23H20N3O3SCl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：453.0914，实测值：453.0894。
实施例C75：3-吗啉代苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(50mg，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.51-8.45(m，1H)，8.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.11(m，3H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝6.9Hz，2H)，5.92(s，1H)，5.45(s，1H)，5.04(d，J＝3.0Hz，2H)，3.88(d，，J＝4.8Hz，4H)，3.09(t，J＝4.8Hz，4H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)，2.14(s，3H)。
C28H29N3O4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：503.1879，实测值：503.1878。
实施例C76：4，4-二甲基环己基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(45mg，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.57-8.45(m，2H)，7.31(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.90(s，1H)，5.46(s，1H)，4.71(tt，J＝8.8，4.1Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)，2.17(s，3H)，1.70-1.49(m，3H)，1.35-1.17(m，5H)，0.86(s，3H)，0.83(s，3H)。
C25H30N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：438.1977，实测值：438.1967。
实施例C77：(2-氯吡啶-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(117mg，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.53(s，1H)，8.41(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.85(d，J＝5.1Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.49(s，1H)，5.13-4.96(q，J＝12Hz，2H)，2.40(s，6H)，2.19(s，3H)。
C23H20N3O3SCl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：453.0914，实测值：453.0927。
实施例C78：四氢-2H-吡喃-4-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(25mg，51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.70(s，1H)，5.46(s，1H)，4.92(tt，J＝8.9，4.2Hz，1H)，3.81(ddt，J＝16.6，11.5，4.2Hz，2H)，3.46(ddt，J＝12.0，5.3，2.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，2.18(s，3H)，1.92-1.83(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.69-1.57(m，1H)，1.53-1.40(m，1H)。
C22H24N2O4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：412.1457，实测值：412.1457。
实施例C79：4，4-二氟环己基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(45mg，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.57-8.48(m，2H)，7.33(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.96(s，1H)，5.46(s，1H)，4.90(s，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.19(s，3H)，1.96-1.58(m，8H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-95.77(d，J＝247.3Hz CF)。
C23H24N2O3SF2[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：446.1476，实测值：446.1475。
实施例C80：5-乙酰基-N-苄基-N，2，6-三甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(37mg，67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.51(d，J＝4.6Hz，1H)，8.16-8.06(m，1H)，7.25-7.15(m，5H)，7.08-6.98(m，2H)，6.12(s，1H)，5.37(s，1H)，4.65(d，J＝14.1Hz，1H)，4.07(d，J＝14.1Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.13(s，3H)，1.98(s，3H)，1.68(s，3H)。
C25H25N3O2S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：431.1667，实测值：431.1675。
实施例C81：氧杂环丁烷-3-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(5.2mg，6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.73(s，1H)，5.45(s，1H)，5.40(q，J＝5.9Hz，1H)，4.89-4.80(m，2H)，4.61-4.49(m，2H)，2.55(tt，J＝8.6，5.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.16(s，3H)，1.01(ddp，J＝18.2，8.6，4.6Hz，2H)，0.69(dq，J＝7.4，4.6，4.0Hz，2H)。
C23H22NO4SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：487.0453，实测值：487.0439。
实施例C82：5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸异丙酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(21mg，14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.24(s，1H)，7.15(s，1H)，5.68(s，1H)，5.44(s，1H)，5.03(p，J＝6.2Hz，1H)，2.53(ddd，J＝8.8，5.7，3.4Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.14(s，3H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)，1.12(d，J＝6.2Hz，3H)，1.01-0.88(m，2H)，0.67(dqd，J＝11.1，5.7，3.4Hz，2H)。
C23H24NO3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：473.0660，实测值：473.0677。
实施例C83：5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C使用MeOH中的1.5eq TFA，产生呈黄色固体的标题化合物(8mg，18％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.24(s，1H)，6.20(bs，1H)，5.47(s，1H)，3.65(s，3H)，2.44(s，3H)，2.12(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝63.85(s，CF3)。
C19H15NO3SF3Br[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：472.9908，实测值：472.9915。
实施例C84：环丙基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C在二
烷中产生呈黄色固体的标题化合物(20mg，13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.17(s，1H)，5.70(bs，1H)，5.47(bs，1H)，3.95-3.86(m，2H)，2.59(tt，J＝8.7，5.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.14(s，3H)，1.12-0.87(m，3H)，0.73-0.59(m，2H)，0.57-0.44(m，2H)，0.26-0.14(m，2H)。
C24H24NO3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：485.0660，实测值：485.0676。
实施例C85：5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(2，2，2-三氟乙酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(42mg，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，5.89(bs，1H)，5.54(s，1H)，3.64(s，3H)，2.59(tt，J＝8.7，5.6Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.14(s，3H)，1.06-0.85(m，2H)，0.81-0.58(m，2H)。
C23H20NO4SF3[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：463.1065，实测值：463.1054。
实施例C86：2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(18mg，18％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.10(m，5H)，7.07-6.98(m，2H)，5.87(bs，1H)，5.49(s，1H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H)，1.72(s，3H)，1.64(s，3H)。
C27H26NO3SBr[M+]的HRMS(ESI)m/z计算值：546.0709，实测值：546.0711。
HPLC(98.2％)：Rt 18.30分钟。
实施例C87：5-乙酰基-4-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(80mg，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.07-7.99(m，1H)，7.39-7.28(m，2H)，7.15(d，J＝1.7Hz，1H)，5.67(s，1H)，5.45(s，1H)，3.66(s，3H)，2.59(tt，J＝8.4，5.7Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.13(s，3H)，1.04-0.90(m，2H)，0.66(dtt，J＝9.0，5.7，3.4Hz，2H)。
C21H20NO3SCl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：401.0852，实测值：401.0855。
HPLC(99.1％)：Rt 18.66分钟。
实施例C88：5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(55mg，80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(s，1H)，5.66(bs，1H)，5.51(s，1H)，3.65(s，3H)，2.59(h，J＝6.9，6.2Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.13(s，3H)，1.09-0.84(m，2H)，0.7509-0.57(m，2H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-62.96(s，CF3)。
C22H20NO3SF3[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：435.1116，实测值：435.1129。
HPLC(99.4％)：Rt 19.68分钟。
实施例C89：3-氯苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(78mg，53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.49(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.22-7.13(m，4H)，7.01(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.26(s，1H)，5.44(s，1H)，5.09-4.97(m，2H)，2.37(s，3H)，2.34(s，6H)，2.15(s，3H)。
C24H21N2O3SCl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：452.0961，实测值：452.0966。
HPLC(98.6％)：Rt 19.83分钟。
实施例C90：2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(20mg，17％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.40(m，1H)，7.22-7.13(m，4H)，7.12(s，1H)，7.10-7.04(m，2H)，5.67(bs，1H)，5.50(s，1H)，2.63-2.47(m，1H)，2.35(s，3H)，2.13(s，3H)，1.72(s，3H)，1.67(s，3H)，1.03-0.77(m，2H)，0.76-0.57(m，2H)。
C29H28NO3SBrNa[M+Na]的HRMS(ESI)m/z计算值：572.0865，实测值：572.0865。
HPLC(98.82％)：Rt 17.16分钟。
实施例C91：5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(70mg，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.52(s，1H)，8.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，5.69(bs，1H)，5.47(s，1H)，4.83-4.71(m，1H)，2.64-2.47(m，1H)，2.36(s，3H)，2.16(s，3H)，1.90-1.70(m，2H)，1.68-1.50(m，4H)，1.35-1.19(m，4H)，1.08-0.87(m，2H)，0.78-0.58(m，2H)。
C25H28N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：436.1821，实测值：436.1841。
HPLC(99.3％)：Rt 18.47分钟。
实施例C92：2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(15mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.50(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.23-7.12(m，4H)，7.11(s，1H)，7.12-7.02(m，2H)，5.71(s，1H)，5.49(s，1H)，2.65-2.49(m，1H)，2.36(s，3H)，2.13(s，3H)，1.70(s，3H)，1.67(s，3H)，1.03-0.83(m，2H)，0.76-0.58(m，2H)。
C28H29N2O3S[M+1]的HRMS(ESI)m/z计算值：473.1893，实测值：473.1891。
HPLC(95.7％)：Rt 25.13分钟。
实施例C93：1-(4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(80mg，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，5.84(bs，1H)，5.50(s，1H)，2.41(s，3H)，2.38-2.27(m，1H)，2.20-2.01(m，4H)，1.41-1.22(m，1H)，1.20-1.06(m，1H)，1.07-0.90(m，3H)，0.84-0.65(m，3H)。
C23H22NO2SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：455.0555，实测值：455.0540。
HPLC(99.1％)：Rt 22.48min
实施例C94：3-氯苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(16mg，13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.53(d，J＝4.6Hz，1H)，8.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.25-7.18(m，3H)，7.16(s，1H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，5.79(bs，1H)，5.50(s，1H)，5.16-5.04(m，2H)，2.73-2.51(m，1H)，2.39(s，3H)，2.19(s，3H)，1.08-0.87(m，2H)，0.83-0.61(m，2H)。
C26H23N2O3SCl[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：478.1118，实测值：478.1118。
HPLC(96.7％)：Rt 19.79分钟。
实施例C95：2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(10mg，7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.52(d，J＝3.9Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.00-6.91(m，2H)，6.87-6.75(m，2H)，5.90(s，1H)，5.48(s，1H)，2.38(s，3H)，2.30(s，3H)，2.15(s，3H)，1.68(s，3H)，1.61(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-116.44(CF)。
C26H25N2O3SF[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：464.1570，实测值：464.1570。
HPLC(98.2％)：Rt 19.52分钟。
实施例C96：2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(30mg，17％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.98(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，6.80(t，J＝8.7Hz，2H)，5.61(s，1H)，5.48(s，1H)，2.62-2.45(m，1H)，2.35(s，3H)，2.13(s，3H)，1.69(s，3H)，1.65(s，3H)，1.04-0.82(m，2H)，0.76-0.59(m，2H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-116.65(CF)。
C29H27N2O3SBrFNa[M+Na]的HRMS(IE)m/z计算值：590.0771，实测值：590.0772。
HPLC(98.0％)：Rt 18.52分钟。
实施例C97：2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(38mg，24％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.55-8.44(m，1H)，8.33(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.03-6.93(m，2H)，6.79(t，J＝8.7Hz，2H)，5.97(bs，1H)，5.46(s，1H)，2.60-2.43(m，1H)，2.34(s，3H)，2.12(s，3H)，1.66(s，3H)，1.63(s，3H)，1.00-0.80(m，2H)，0.78-0.56(m，2H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-116.53(CF)。
C28H28N2O3SF[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：491.1799，实测值：491.1800。
HPLC(98.9％)：Rt 19.26分钟。
实施例C98：5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(94mg，71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(td，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(dd，J＝9.7，8.0Hz，1H)，5.63(bs，1H)，5.47(s，1H)，3.67(s，3H)，2.60(tt，J＝8.7，5.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.14(s，3H)，1.08-0.85(m，2H)，0.74-0.56(m，2H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-116.08(CF)。
C21H20NO3SF[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：385.1148，实测值：385.1132。
HPLC(99.3％)：Rt 22.58分钟。
实施例C99：环丙基甲基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C在二
烷中产生呈黄色固体的标题化合物(12mg，26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.53-8.50(m，1H)，8.46(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，5.71(bs，1H)，5.48(s，1H)，3.90(dd，J＝7.3，2.7Hz，2H)，2.60(tt，J＝8.6，5.7Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.16(s，3H)，1.05-0.91(m，3H)，0.72-0.61(m，2H)，0.55-0.43(m，2H)，0.27-0.12(m，2H)。
C23H24N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：408.1508，实测值：408.1509。
HPLC(99.7％)：Rt 30.16分钟。
实施例C100：5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
方法C在二
烷中产生呈黄色固体的标题化合物(27mg，14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.52(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，5.71(bs，1H)，5.45(s，1H)，5.24-5.11(m，1H)，2.62-2.45(m，1H)，2.36(s，3H)，2.16(s，3H)，1.92-1.72(m，2H)，1.64-1.44(m，6H)，1.07-0.85(m，2H)，0.76-0.56(m，2H)。
C24H26N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：422.1664，实测值：422.1662。
HPLC(99.7％)：Rt 30.24分钟。
实施例C101：环丙基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C在二
烷中产生呈黄色固体的标题化合物(9mg，26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.56-8.41(m，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.71(bs，1H)，5.53(s，1H)，3.98-3.77(m，2H)，2.70-2.52(m，1H)，2.37(s，3H)，2.16(s，3H)，1.09-0.92(m，3H)，0.77-0.58(m，2H)，0.53-0.39(m，2H)，0.27-0.10(m，2H)。
C25H24N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：432.1508，实测值：432.1516。
HPLC(97.8％)：Rt 22.16分钟。
实施例C102：5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丁基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(41mg，29％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.10(bs，1H)，5.41(s，1H)，3.63(s，3H)，2.42(s，3H)，2.33-2.17(m，2H)，2.14(s，3H)，2.06-1.78(m，5H)。
C22H22NO3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：459.0504，实测值：459.0505。
HPLC(95.2％)：Rt 18.21分钟。
实施例C103：4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(80mg，65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.2，7.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.64(bs，1H)，5.47(s，1H)，3.56(s，3H)，3.54(s，3H)，2.77-2.67(m，1H)，2.34(s，3H)，1.07-0.96(m，2H)，0.77-0.65(m，2H)。
C22H20N2O4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：408.1144，实测值：408.1153。
HPLC(99.2％)：Rt 12.64分钟。
实施例C104：5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(40mg，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.24(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，7.56-7.44(m，1H)，7.23(s，1H)，5.73(bs，1H)，5.14(s，1H)，3.55(s，3H)，2.87-2.71(m，1H)，2.09(s，3H)，1.13-0.99(m，2H)，0.82-0.65(m，2H)。
C21H17N3O2S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：375.1041，实测值：375.1046。
HPLC(99.0％)：Rt 21.27分钟。
实施例C105：5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环戊基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(59mg，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，5.88(bs，1H)，5.45(s，1H)，4.26-4.02(m，1H)，3.63(s，3H)，2.38(s，3H)，2.15(s，3H)，2.04-1.90(m，2H)，1.78-1.69(m，4H)，1.53-1.38(m，2H)。
C23H24NO3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：473.0660，实测值：473.0647。
HPLC(97.4％)：Rt 12.81分钟。
实施例C106：5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环己基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(89mg，59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.00(bs，1H)，5.44(s，1H)，3.80-3.66(m，1H)，3.62(s，3H)，2.38(s，3H)，2.15(s，3H)，1.92-1.69(m，5H)，1.44-1.20(m，5H)。
C24H26NO3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：487.0817，实测值：487.0801。
HPLC(96.7％)：Rt 11.94分钟。
实施例C107：5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(15mg，13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.25(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.20(s，1H)，5.57(bs，1H)，5.14(s，1H)，3.56(s，3H)，2.87-2.70(m，1H)，1.93-1.78(m，1H)，1.16-0.83(m，5H)，0.80-0.63(m，3H)。
C23H19N3O2S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：401.1198，实测值：401.1199。
HPLC(96.5％)：Rt 15.42分钟。
实施例C108：3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法C产生呈黄色固体的标题化合物(33mg，18％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27-7.04(m，6H)，5.80(bs，1H)，5.44(s，1H)，5.07(s，2H)，3.44(s，2H)，2.48-2.41(m，4H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.12(s，3H)，1.73-1.60(m，4H)。
C31H34N3O3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：607.1504，实测值：607.1491。
HPLC(98.4％)：Rt 9.94分钟。
实施例C109：3-(环丙基甲基)5-甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
使用方法C的变型制备标题化合物，通过在130℃下在密封管中加热二
烷，过夜，产生黄色固体(35mg，28％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(s，1H)，5.61(bs，1H)，5.49(s，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.55(s，3H)，2.81-2.65(m，1H)，2.34(s，3H)，1.02(dd，J＝8.9，5.5Hz，2H)，0.95-0.80(m，1H)，0.72(d，J＝6.1Hz，2H)，0.38(t，J＝9.7Hz，2H)，0.06(s，2H)。
C25H24N2NaO4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：471.1349，实测值：471.1347。
实施例C110：3-(环丙基甲基)5-甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
使用方法C的变型制备标题化合物，通过在130℃下在密封管中加热二
烷，过夜，产生黄色固体(20mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，5.56(bs，1H)，5.51(s，1H)，3.79(d，J＝7.3Hz，2H)，3.57(s，3H)，2.85-2.61(m，2H)，1.09-0.84(m，5H)，0.75-0.55(m，4H)，0.47-0.29(m，2H)，0.15-0.02(m，2H)。
C27H26N2NaO4S[M+Na]的HRMS(IE)m/z计算值：497.1505，实测值：497.1503。
实施例C111：环丙基甲基5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
使用方法C的变型制备标题化合物，通过在130℃下在密封管中加热MeOH中的反应混合物，持续7小时，产生黄色固体(8mg，7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，5.73(bs，1H)，5.19(s，1H)，3.75(d，J＝7.3Hz，2H)，2.92-2.70(m，1H)，2.09(s，3H)，1.14-0.97(m，2H)，0.88-0.66(m，3H)，0.40-0.12(m，2H)，0.08-0.17(m，2H)
C24H21N3NaO2S[M+Na]的HRMS(IE)m/z计算值：438.1247，实测值：438.1245。
实施例C112：2-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
按照Y.Satoh等人，Chem.Pharm.Bull.1991，39，3189-3201在三个步骤中制备标题化合物。
在第一步中，使用方法C的变型制备二甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-(二甲氧基甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，通过在130℃下在密封管中加热甲醇中的反应混合物，持续90分钟，产生黄色固体(130mg，48％)。
在第二步中，在室温下将二甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-(二甲氧基甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯(0.100g，0.21mmol)在丙酮(4mL)和盐酸4N(0.53mL，2.13mmol)中搅拌60分钟。在减压下除去该溶剂，并将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用甲苯、饱和碳酸氢盐溶液和盐水冲洗。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，产生4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲酰基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯，其被用于下一步中而无需进一步纯化。
在第三步中，在室温下将4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲酰基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯、乙酸钠(0.026g，0.32mmol)和羟胺盐酸盐(0.018g，0.25mmol)在乙酸(1mL)中的混合物搅拌60分钟。加入乙酸酐(0.142mL，1.48mmol)并在室温下搅拌60分钟，并且然后在95℃下搅拌120分钟。在减压下除去该溶剂，并将残留物拾取在乙酸乙酯中，并用甲苯、饱和碳酸氢盐溶液和盐水冲洗。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，并通过柱色谱法(4∶1己烷：乙酸乙酯)纯化残留物，得到呈黄色固体的标题化合物2-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(0.030g，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.35(s，1H)，6.73(bs，1H)，5.52(s，1H)，3.69(s，3H)，3.64(s，1H)，3.55(s，3H)，3.03-2.86(m，2H)，2.21-2.07(m，2H)。
C22H18N3O4S[M+1]的HRMS(IE)m/z计算值：420.1013，实测值：420.1012。
实施例C113：2-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
按照上述用于合成实施例C112的3-步方法，获得呈黄色固体的标题化合物(0.046g，41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58-7.47(m，1H)，7.36(s，1H)，6.70(bs，1H)，5.52(s，1H)，3.69(s，3H)，3.56(s，3H)，2.42(s，3H)。
C20H14N3O4S[M+1]的HRMS(IE)m/z计算值：392.0700，实测值：392.0698。
实施例C114：5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
在第一步中，使用方法C的变型制备甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯，通过在130℃下在密封管中加热甲醇，持续7小时，产生黄色固体(120mg，60％)。
脱保护：在第二步中，在78℃下将甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯(0.060g，0.11mmol)和一水合肼(0.018g，0.56mmol)在乙醇(3mL)中加热5分钟。使混合物冷却至室温，并且在加入一水合肼(0.018g，0.56mmol)后，在室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩，并通过柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇10％)纯化残留物，得到黄色固体(0.020g，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.15-8.01(m，2H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(dt，J＝24.5，6.8Hz，2H)，7.15(bs，1H)，5.45(bs，1H)，4.85-4.49(m，2H)，3.62(s，3H)，3.57(t，J＝5.0Hz，2H)，2.97(bs，2H)，2.42(s，3H)，2.13(s，3H)，1.78(bs，3H)。
实施例C115：5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
按照上述用于合成实施例C114的2-步方法，获得呈黄色固体的标题化合物(0.030g，33％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.10(d，J＝7.5Hz，2H)，7.46(d，J＝7.3Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.22(s，1H)，5.40(s，1H)，4.85-4.56(m，2H)，3.60(s，5H)，2.99(s，2H)，2.42(s，5H)，2.13(s，3H)。
实施例C116：5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
按照上述用于合成实施例C114的2-步方法，获得呈黄色固体的标题化合物(0.035g，51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.41(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(bs，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，5.47(s，1H)，4.85-4.56(m，2H)，3.59(s，5H)，2.98(s，2H)，2.42(s，3H)，2.15(s，3H)，1.83(s，2H)。
C22H24N3O4S[M+1]的HRMS(IE)m/z计算值：426.1482，实测值：426.1480。
实施例C117和C118根据下述3-步骤合成制备：
实施例C117：4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲酰基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
在第一步中，使用方法C的变型制备二甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-(二甲氧基甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯，通过在130℃下在密封管中加热甲醇，持续1.5小时，产生黄色固体(0.130g，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.80(s，1H)，5.98(s，1H)，5.52(s，1H)，3.59(s，3H)，3.58(s，3H)，3.44(s，3H)，3.43(s，3H)，2.89-2.79(m，1H)，1.11-0.89(m，2H)，0.91-0.58(m，2H)。
脱保护：在第二步中，在室温下将二甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-(二甲氧基甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯(0.100g，0.21mmol)和盐酸4N(0.53mL，2.13mmol)在丙酮(4mL)中的混合物搅拌60分钟。在减压下除去该溶剂，并将残留物拾取在乙酸乙酯中，用甲苯、饱和碳酸氢盐溶液和盐水冲洗，并且然后干燥(Na2SO4)并浓缩，产生标题化合物，使用该化合物无需进一步纯化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.50(s，1H)，8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝7.0Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.26(s，1H)，5.59(s，1H)，3.68(s，3H)，3.62(d，J＝6.2Hz，1H)，3.57(s，3H)，2.98(t，J＝7.6Hz，2H)，2.17-2.05(m，2H)。
C22H19N2O5S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：423.1009，实测值：423.1007。
实施例C118：4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-(羟甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
还原：在第三步中，在0℃下将硼氢化钠(0.005g，0.13mmol)加入到4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲酰基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(0.047g，0.11mmol)在乙醇(3mL)中的混合物，将该混合物在相同温度下搅拌1小时。然后加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，并通过柱色谱法(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化所得残留物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.026g，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.30(s，1H)，5.46(s，1H)，4.82(bs，2H)，3.61(t，J＝6.2Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.53(s，3H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.86(bs，1H)，2.17-2.05(m，2H)。
实施例C119：4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲酰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
按照实施例C117描述的合成来制备标题化合物，产生固体，使用该固体无需进一步纯化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.50(s，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.33(s，1H)，7.10(bs，1H)，5.58(s，1H)，3.67(s，3H)，3.57(s，3H)，2.45(s，3H)。
C20H17N2O5S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：397.0853，实测值：397.0853。
实施例C120：4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-(羟甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
按照实施例C118描述的合成来制备标题化合物，产生黄色固体(0.007g，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.24(bs，1H)，5.45(s，1H)，4.83(d，J＝2.1Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.53(s，3H)，2.41(s，3H)，1.61(s，1H)。
C20H19N2O5S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：399.1009，实测值：399.1010。
实施例C121：2-氰基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
按照关于实施例C117和C118描述的3-步合成由甲基(Z)-4，4-二甲氧基-3-氧-2-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基亚甲基)丁酸酯制备标题化合物，产生黄色固体(0.025g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.35(s，1H)，6.73(bs，1H)，5.52(s，1H)，3.69(s，3H)，3.64(s，1H)，3.55(s，3H)，3.03-2.86(m，2H)，2.21-2.07(m，2H)。
C22H18N3O4S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：420.1013，实测值：420.1012。
实施例C122：环丙基甲基5-乙酰基-4-(6-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
使用方法C的变型制备标题化合物，通过在130℃下在密封管中加热二
烷，持续2小时，产生黄色固体(0.010g，10％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(s，1H)，5.71(bs，1H)，5.54(s，1H)，3.88(dd，J＝7.3，2.1Hz，2H)，2.68-2.54(m，1H)，2.36(s，3H)，2.15(s，3H)，1.08-0.93(m，3H)，0.74-0.64(m，2H)，0.54-0.42(m，2H)，0.22-0.12(m，2H)。
C25H25N2O3S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：433.1580，实测值：433.1581。
实施例C123：环丙基甲基2，5-二乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
使用方法C的变型制备标题化合物，通过在130℃下在密封管中加热二
烷，持续2小时，产生黄色固体(0.006g，11％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，5.86(bs，1H)，5.52(s，1H)，3.91-3.78(m，2H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，2.16(s，3H)，0.26-0.07(m，1H)，1.09-0.95(m，2H)，0.57-0.38(m，2H)。
方法D
实施例D1：5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
在回流温度下将3-(苯并[b]噻吩-3-基亚甲基)戊烷-2，4-二酮(0.15g，0.61mmol，1eq)、甲基3-氨基-3-亚氨基丙酸酯(0.093g，0.61mmol，1eq)和哌啶(0.073g，0.74mmol，1.2eq)在i-PrOH(5ml)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将形成的沉淀过滤出，用甲醇、二氯甲烷和醚冲洗，并干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(65mg，31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.00(s，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63-6.43(m，2H)，6.40(s，1H)，5.80(s，2H)，4.46(s，1H)，2.66(s，3H)，1.46(s，3H)，1.24(s，3H)。
C18H18N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：342.1038，实测值：342.1044。
实施例D2：2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法D产生呈淡黄色固体的标题化合物(40mg，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.19(m，3H)，7.10(s，1H)，6.23(s，2H)，5.51(s，1H)，3.61(s，3H)，2.23-1.97(m，4H)，0.96(dq，J＝6.9，2.1Hz，1H)，0.82(td，J＝7.2，6.3，3.5Hz，2H)，0.68(dt，J＝8.6，4，2Hz，1H)。
C20H20N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：368.1195，实测值：368.1183。
实施例D3：5-乙酰基-2-氨基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法D产生呈黄色固体的标题化合物(0.075g，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.75-7.67(m，2H)，7.48(s，1H)，7.19(s，1H)，7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.27(s，2H)，5.29(s，1H)，3.66(s，3H)，2.20(s，3H)，2.17(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-119.10(s)。
C18H17FN2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：360.0944，实测值：360.0943。
实施例D4：5-乙酰基-2-氨基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法D在甲醇中产生呈黄色固体的标题化合物(0.031g，24％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.82(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.27(m，2H)，6.61(bs，2H)，5.22(s，1H)，3.45(s，3H)，2.27(s，3H)，2.05(s，3H)。
C18H17N2O3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：420.0143，实测值：420.0130。
HPLC(98.4％)：Rt 16.46分钟。
实施例D5：5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法D在甲醇中产生呈黄色固体的标题化合物(0.075g，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.33(bs，1H)，6.03(bs，2H)，5.39(s，1H)，3.61(s，3H)，2.35(s，3H)，2.14(s，3H)。
C19H18N3O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：368.1063，实测值：368.1064。
HPLC(98.4％)：Rt 20.05分钟。
实施例D6：5-乙酰基-2-氨基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
方法D在甲醇中产生呈黄色固体的标题化合物(0.070g，46％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：8.83(bs，1H)，8.11-8.01(m，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.26(m，2H)，6.65(bs，2H)，5.21(s，1H)，5.03-4.89(m，1H)，2.26(s，3H)，2.11(s，3H)，1.86-1.71(m，1H)，1.69-1.52(m，3H)，1.54-1.33(m，3H)，1.33-1.19(m，1H)。
C22H23N2O3SBr[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：474.0613，实测值：474.0605。
HPLC(95.5％)：Rt 13.81分钟。
实施例D7：2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
方法D在甲醇中产生呈黄色固体的标题化合物(0.045g，34％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.91(bs，1H)，6.20(bs，2H)，5.37(s，1H)，3.53(s，3H)，3.51(s，3H)，2.27(s，3H)。
C19H17N3O4S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：383.0940，实测值：383.0947。
HPLC(97.5％)：Rt 14.58分钟。
实施例D8：环戊基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3.-羧酸酯
方法D在甲醇中产生呈黄色固体的标题化合物(0.048g，31％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：8.35-8.20(m，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(bs，2H)，6.16(bs，2H)，5.30(s，1H)，5.11-4.95(m，1H)，2.17(s，3H)，2.12(s，3H)，1.86-1.73(m，1H)，1.71-1.51(m，3H)，1.52-1.36(m，3H)，1.35-1.24(m，1H)。
C23H23N3O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：421.1460，实测值：421.1453。
HPLC(98.4％)：Rt 17.10分钟。
实施例D9：2，6-二氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
使用苯并[b]噻吩-3-甲醛和甲基3-氨基-3-亚氨基丙酸酯(2eq)的方法D产生呈黄色固体的标题化合物(0.115g，53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.13-7.90(m，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.34(m，3H)，7.19(s，1H)，6.98(s，1H)，6.54(s，1H)，4.74(s，1H)，3.72(s，3H)，3.60(s，1H)，3.37(s，3H)。
实施例D10：环丙基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法D使用异丙醇中的吗啉(1.2eq.)，产生呈黄色固体的标题化合物(0.038g，51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.51(bs，1H)，6.08(bs，2H)，5.43(s，1H)，3.83(d，J＝7.3Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，1.10-0.95(m，1H)，0.60-0.40(m，2H)，0.27-0.03(m，2H)。
实施例D11：4，4-二氟环己基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法D使用异丙醇中的吗啉(1.2eq.)，产生呈黄色固体的标题化合物(0.053g，30％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.05(bs，2H)，5.42(s，1H)，4.82(bs，1H)，2.32(s，3H)，2.20(s，3H)，2.02-1.80(m，3H)，1.76-1.58(m，5H)，1.53-1.38(m，1H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-97.60(CF)，-98.46(CF)。
实施例D12：2-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法D使用异丙醇中的吗啉(1.2eq.)，产生呈黄色固体的标题化合物(0.022g，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.24-8.16(m，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.89(bs，1H)，6.26(bs，2H)，5.03(s，1H)，3.49(s，3H)，2.04(s，3H)。
实施例D13：4-氟苄基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法D使用异丙醇中的吗啉(1.2eq.)，产生呈黄色固体的标题化合物(0.074g，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20(s，2H)，7.13-7.02(m，2H)，6.95(t，J＝8.2Hz，2H)，6.48(bs，1H)，6.12(bs，2H)，5.37(s，1H)，4.98(s，2H)，2.31(s，3H)，2.12(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-113.91(CF)。
实施例D14：5-乙酰基-2-氨基-4-(5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法D在甲醇中产生呈黄色固体的标题化合物(0.012g，67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.90(s，1H)，8.55(d，J＝2.6Hz，1H)，8.16(dd，J＝10.5，2.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.65(bs，2H)，5.20(s，1H)，3.48(s，3H)，2.30(s，3H)，2.11(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-129.28(d，J＝10.4Hz)。
实施例D14被进一步改进以提供实施例D15：
实施例D15：2-乙酰氨基-5-乙酰基-4-(5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
在75℃下将5-乙酰基-2-氨基-4-(5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.025g，0.07mmol)和乙酰氯(0.005mL，0.07mmol)在吡啶(1mL)中的混合物搅拌3小时。使该混合物冷却至室温并在减压下除去该溶剂。通过柱色谱法(DCM：MeOH 2％)纯化残留物，得到黄色固体(0.017g，61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝11.71(bs，1H)，10.50(s，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝9.8，2.7Hz，1H)，7.34(s，1H)，5.33(s，1H)，3.66(s，3H)，2.39(s，3H)，2.21(s，3H)，2.18(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-133.66(d，J＝9.5Hz)。
实施例D16：环戊基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法D使用异丙醇中的吗啉(1.2eq.)，产生呈黄色固体的标题化合物(0.066g，51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.25(bs，1H)，6.02(bs，2H)，5.42(s，1H)，3.90(dd，J＝7.2，1.8Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.18(s，3H)，1.58(d，J＝34.3Hz，7H)，1.28-1.04(m，2H)。
实施例D17：3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用异丙醇中的吗啉(1.2eq.)，产生呈黄色固体的标题化合物(0.070g，47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝7.1Hz，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.32(s，1H)，5.99(bs，2H)，5.87(bs，1H)，5.41(s，1H)，3.71(d，J＝7.2Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.35(s，3H)，0.91-0.75(m，1H)，0.44-0.24(m，2H)，0.13-0.10(m，2H)。
实施例D18：2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
方法D在甲醇中产生呈黄色固体的标题化合物(0.054g，41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.18(bs，2H)，6.15(bs，1H)，5.39(s，1H)，3.56(s，3H)，3.52(s，3H)，2.81-2.64(m，1H)，1.01-0.84(m，2H)，0.83-0.60(m，2H)。
实施例D19：3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D产生呈黄色固体的标题化合物(0.017g，12％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.15(bs，2H)，6.02(bs，1H)，5.42(s，1H)，3.72(d，J＝7.2Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.78-2.62(m，1H)，1.01-0.77(m，3H)，0.79-0.62(m，2H)，0.47-0.24(m，2H)，0.12--0.09(m，2H)。
实施例D20：2，6-二氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
方法D在甲醇中产生呈黄色固体的标题化合物(0.135g，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(t，J＝7.9Hz，1H)，7.47(bs，1H)，7.21(s，1H)，7.16(bs，1H)，6.60(bs，2H)，4.74(s，1H)，3.70(s，3H)，3.56(s，1H)，3.35(s，3H)。
实施例D21：5-(环丙基甲基)3-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用在异丙醇中的吗啉，产生呈黄色固体的标题化合物(0.040g，31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.26(bs，3H)，5.41(s，1H)，3.77(d，J＝7.2Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.84-2.66(m，1H)，0.97-0.80(m，3H)，0.81-0.61(m，2H)，0.48-0.25(m，2H)，0.15-0.08(m，2H)。
实施例D22：3-(4-氟苄基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用在异丙醇中的吗啉，产生呈黄色固体的标题化合物(0.035g，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.30-7.15(m，2H)，6.97-6.77(m，4H)，6.68(s，1H)，6.22(bs，2H)，5.34(s，1H)，5.04-4.75(m，2H)，3.50(s，3H)，2.26(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-114.23(CF)。
实施例D23：3-(4-氟苄基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用在异丙醇中的吗啉，产生呈黄色固体的标题化合物(0.035g，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25-7.13(m，2H)，6.87(q，J＝8.7，7.6Hz，4H)，6.29(s，2H)，6.20(s，1H)，5.36(s，1H)，5.00-4.77(m，2H)，3.52(s，3H)，2.83-2.53(m，1H)，0.99-0.82(m，2H)，0.79-0.62(m，2H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-114.26(CF)。
实施例D24：环丙基甲基2-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
使用在二
烷中的哌啶的方法D产生呈黄色固体的标题化合物(0.035g，23％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.04(bs，1H)，6.27(bs，2H)，5.08(s，1H)，3.69(dt，J＝7.2，3.8Hz，2H)，2.02(s，3H)，0.83-0.64(m，1H)，0.35-0.11(m，2H)，0.06-0.29(m，2H)。
C21H19N4O2S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：391.1223，实测值：391.1223。
实施例D25：4-氟苄基2-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法D使用二
烷中的吗啉，产生呈黄色固体的标题化合物(0.010g，8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(d，J＝7.1Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.79(s，2H)，6.77(s，2H)，6.46(bs，1H)，6.28(s，2H)，5.05(s，1H)，4.98-4.75(m，2H)，2.09(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-114.12(CF)。
C24H18N4O2S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：445.1129，实测值：445.1126。
实施例D26：环丙基甲基6-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法D在室温下运行过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.060g，51％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝7.3Hz，1H)，7.76(bs，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.51(bs，2H)，5.21(s，1H)，4.60-4.35(m，1H)，3.56(d，J＝7.2Hz，2H)，1.23-1.10(m，1H)，0.81-0.64(m，1H)，0.64-0.47(m，1H)，0.39-0.29(m，2H)，0.27-0.12(m，2H)，0.04-0.20(m，2H)。
C23H21N4O2S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：417.1380，实测值：417.1382。
实施例D27：3-环戊基5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.082g，51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.07(s，2H)，6.03(s，1H)，5.32(s，1H)，5.07-4.92(m，1H)，3.54(s，3H)，2.32(s，3H)，1.87-1.74(m，1H)，1.71-1.57(m，2H)，1.54-1.40(m，3H)，1.39-1.29(m，1H)，1.24-1.11(m，1H)。
C23H24N3O4S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：438.1482，实测值：438.1481。
实施例D28：环丙基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(6-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.062g，45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.93(bs，1H)，8.53(s，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.69(bs，2H)，5.32(s，1H)，3.79-3.62(m，2H)，2.30(s，3H)，2.09(s，3H)，1.06-0.87(m，1H)，0.40(d，J＝8.0Hz，2H)，0.20-0.02(m，2H)。
C22H22N3O3S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：408.1376，实测值：408.1378。
实施例D29：5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.066g，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.25(bs，1H)，6.03(bs，2H)，5.40(s，1H)，4.77-4.56(m，1H)，2.32(s，3H)，2.17(s，3H)，1.99-1.86(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)，1.63-1.49(m，3H)，1.39-1.07(m，5H)。
C24H26N3O3S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：436.1689，实测值：436.1690。
实施例D30：环己基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.077g，46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.38(bs，1H)，6.06(bs，2H)，5.41(s，1H)，3.81(d，J＝6.6Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.18(s，3H)，1.69-1.53(m，4H)，1.51-1.37(m，2H)，1.16-0.96(m，3H)，0.87-0.73(m，2H)。
C25H28N3O3S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：450.1846，实测值：450.1849。
实施例D31：环丙基甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.120g，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.54(bs，1H)，6.14(bs，2H)，5.56(s，1H)，3.82(d，J＝7.3Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.13-1.98(m，1H)，1.04-0.94(m，2H)，0.91-0.69(m，3H)，0.50-0.38(m，2H)，0.21-0.05(m，2H)。
C24H24N3O3S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：434.1533，实测值：421.1537。
实施例D32：3-氟苄基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.058g，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23(s，3H)，6.96(t，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝7.3Hz，1H)，6.74(d，J＝11.4Hz，1H)，6.41(bs，1H)，6.12(bs，2H)，5.39(s，1H)，5.06-4.92(m，2H)，2.32(s，3H)，2.13(s，3H)。
19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-112.76(s，CF)。
C25H21N3O3SF[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：462.1282，实测值：462.1278。
实施例D33：3-(环丁基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.040g，33％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.82(s，1H)，6.22(bs，2H)，5.35(s，1H)，3.89(t，J＝7.2Hz，2H)，3.54(s，3H)，2.41-2.29(m，1H)，2.26(s，3H)，1.93-1.63(m，4H)，1.58-1.27(m，2H)。
C23H24N3O4S[M+]的HRMS(APCI)m/z计算值：438.1482，实测值：438.1483。
实施例D34：3-((3，3-二氟环丁基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.035g，22％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.19(s，1H)，6.14(bs，2H)，5.35(s，1H)，4.00-3.81(m，2H)，3.55(s，3H)，2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，2.26-1.93(m，4H)。
19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-83.87(d，J＝193.0Hz)，-93.31(d，J＝193.0Hz)。
C23H22N3O4SF2[M+]的HRMS(APCI)m/z计算值：474.1294，实测值：474.1295。
实施例D35：环丙基甲基2-氨基-5-氨甲酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.011g，11％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46-7.33(m，2H)，6.93(bs，1H)，6.28(bs，2H)，5.37(bs，2H)，5.21(s，1H)，3.76(d，J＝7.2Hz，2H)，2.16(s，3H)，0.95-0.85(m，1H)，0.53-0.27(m，2H)，0.23--0.06(m，2H)。
C21H21N4O3S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：409.1329，实测值：409.1324。
实施例D36：3-((2，2-二氟环丙基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.065g，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.31(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)，7.52-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝3.3Hz，1H)，6.07(bs，3H)，5.37(s，1H)，4.16-3.95(m，1H)，3.91-3.71(m，1H)，3.52(s，3H)，2.35(s，3H)，1.71-1.60(m，1H)，1.29-1.16(m，1H)，0.90(s，1H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-129.21(ddt，J＝160.2，70.2，10.9Hz)，-143.62(ddd，J＝160.2，51.3，10.9Hz)。
C22H20N3O4SF2[M+]的HRMS(APCI)m/z计算值：460.1137，实测值：460.1137。
实施例D37：5-环丙基3-(环丙基甲基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.008g，5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47-7.36(m，1H)，7.28(s，1H)，6.35(bs，1H)，6.11(bs，2H)，5.31(s，1H)，4.03-3.89(m，1H)，3.71(d，J＝7.2Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.25(s，1H)，1.00-0.69(m，2H)，0.60-0.28(m，4H)，0.22--0.03(m，2H)。
C24H24N3O4S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：450.1482，实测值：450.1481。
实施例D38：3-((2，2-二氟环丙基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.004g，26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.30(bs，3H)，5.38(s，1H)，4.15-3.95(m，1H)，3.91-3.73(m，1H)，3.55(s，3H)，2.77-2.62(m，1H)，1.84-1.40(m，1H)，1.28-1.17(m，2H)，1.03-0.52(m，4H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-129.11(ddt，J＝160.0，62.6，11.7Hz)，-143.52(ddd，J＝160.0，35.4，11.7Hz)。
C24H22N3O4SF2[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：486.1294，实测值：486.1292。
实施例D39：3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.020g，28％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.05(dd，J＝10.0，2.3Hz，1H)，7.46-7.36(m，2H)，6.14(s，1H)，6.08(bs，2H)，5.32(s，1H)，3.73(d，J＝7.3Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.35(s，3H)，0.94-0.78(m，1H)，0.53-0.25(m，2H)，0.17--0.11(m，2H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-117.83(d，J＝7.7Hz)。
C22H21N3O4SF[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：442.1231，实测值：442.1231。
实施例D40：3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基-4-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.015g，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.62(dd，J＝8.2，4.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.09(dd，J＝11.0，8.2Hz，1H)，6.15-6.01(m，3H)，5.66(d，J＝4.0Hz，1H)，3.76-3.57(m，2H)，3.48(s，3H)，2.32(s，3H)，0.91-0.59(m，1H)，0.39-0.02(m，2H)，0.02--0.25(m，2H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-104.35(d，J＝11.0Hz)。
C22H21N3O4SF[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：442.1231，实测值：442.1229。
实施例D41：3-异丙基5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.045g，26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.91(bs，1H)，6.25(bs，2H)，5.34(s，1H)，4.95-4.76(m，1H)，3.53(s，3H)，2.26(s，3H)，1.18(d，J＝6.1Hz，3H)，0.70(d，J＝6.1Hz，3H)。
C21H22N3O4S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：412.1326，实测值：412.1335。
实施例D42：3-((2，2-二氟-3，3-二甲基环丙基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.052g，31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.32(ddd，J＝8.3，5.3，1.0Hz，1H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.39(m，1H)，7.31(s，1H)，6.12(d，J＝3.4Hz，1H)，6.08(d，J＝2.2Hz，2H)，5.37(s，1H)，4.16-4.02(m，1H)，3.97-3.81(m，1H)，3.55(d，J＝1.5Hz，3H)，2.33(d，J＝2.9Hz，3H)，1.40-1.21(m，1H)，1.15(dd，J＝2.4，1.5Hz，2H)，1.01-0.92(m，3H)，0.90(dd，J＝2.9，1.4Hz，1H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-137.08(ddd，J＝156.1，65.1，13.6Hz)，-148.04(dd，J＝155.7，19.2Hz)
C24H24N3O4SF2[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：488.1450，实测值：488.1468。
实施例D43：5-甲基3-新戊基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.061g，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45-7.36(m，1H)，7.32(s，1H)，6.10(bs，3H)，5.44(s，1H)，3.80-3.53(m，5H)，2.30(s，3H)，0.74(s，9H)。
C23H26N3O4S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：440.1639，实测值：440.1638。
实施例D44：3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.048g，42％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.77(d，J＝4.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.42(d，J＝4.7Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.13(s，2H)，5.54(s，1H)，3.83-3.62(m，2H)，3.56(s，3H)，2.26(s，3H)，0.92-0.75(m，1H)，0.39-0.17(m，2H)，0.10--0.13(m，2H)。
C21H21N4O4S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：425.1278，实测值：425.1280。
实施例D45：5-甲基3-新戊基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.063g，35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.33(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.13(bs，2H)，5.91(bs，1H)，5.46(s，1H)，3.75-3.56(m，5H)，2.68-2.51(m，1H)，0.94-0.84(m，2H)，0.75(s，9H)，0.72-0.64(m，2H)。
C25H28N3O4S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：466.1795，实测值：466.1798。
实施例D46：双(环丙基甲基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.120g，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.40(d，J＝7.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.02(bs，3H)，5.44(s，1H)，3.83-3.64(m，4H)，2.36(s，3H)，0.97-0.75(m，2H)，0.51-0.23(m，4H)，0.16--0.07(m，4H)。
C25H26N3O4S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：464.1639，实测值：464.11638。
实施例D47：3-(环丙基甲基)5-(丙-2-炔-1-基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.112g，52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.39(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.1，1.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.02(bs，3H)，5.44(s，1H)，4.63-4.42(m，2H)，3.71(d，J＝7.3Hz，2H)，2.46-2.26(m，4H)，0.91-0.73(m，1H)，0.49-0.20(m，2H)，0.12--0.14(m，2H)。
C24H22N3O4S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：448.1326，实测值：448.1327。
实施例D48：3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(5，7-二氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.005g，8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.64(s，1H)，7.85(s，1H)，7.49(s，1H)，6.07(bs，2H)，5.97(bs，1H)，5.40(s，1H)，3.72(d，J＝7.3Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.37(s，3H)，0.87-0.82(m，1H)，0.58-0.29(m，2H)，0.16-0.11(m，2H)。
C23H21N4O4S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：449.1278，实测值：449.1277。
实施例D49：5-(丁-2-炔-1-基)3-(环丙基甲基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.007g，4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.39(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.1，1.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.02(bs，3H)，5.44(s，1H)，4.63-4.42(m，2H)，3.71(d，J＝7.3Hz，2H)，2.46-2.26(m，4H)，0.91-0.73(m，1H)，0.49-0.20(m，2H)，0.12--0.14(m，2H)。
C25H24N3O4S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：462.1482，实测值：462.1480。
实施例D50：5-甲基3-(2，2，2-三氟乙基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
使用方法D的变型制备标题化合物：在室温下将甲基(Z)-2-((7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)亚甲基)-3-氧代丁酸酯(0.123g，0.43mmol)、2，2，2-三氟乙基3-氨基-3-亚氨基丙酸酯(0.115g，0.43mmol)、乙酸铵(0.033g，0.43mmol)在三氟乙醇(3mL)中的混合物搅拌过夜，并且然后浓缩。通过柱色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物，得到黄色固体(0.019g，10％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.55(bs，1H)，6.24(bs，2H)，5.41(s，1H)，4.54-4.38(m，1H)，4.23-4.07(m，1H)，3.57(s，3H)，2.35(s，3H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-73.93(t，J＝9.8Hz)。
C20H17N3O4SF3[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：452.0886，实测值：452.0885。
实施例D51：3-(环丙基甲基)5-(2，2，2-三氟乙基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.0065g，7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.34(s，1H)，6.16(bs，1H)，6.04(bs，2H)，5.42(s，1H)，4.41(dq，J＝12.7，8.5Hz，1H)，4.20(dt，J＝12.7，8.5Hz，1H)，3.73(d，J＝7.3Hz，2H)，2.38(s，3H)，0.90-0.82(m，1H)，0.47-0.29(m，2H)，0.10--0.04(m，2H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：-73.88(t，J＝9.1Hz)。
C23H21N3O4SF3[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：492.1199，实测值：492.1197。
实施例D52：3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(6-氯-7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.060g，39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.14-5.94(m，3H)，5.35(s，1H)，3.76-3.67(m，2H)，3.54(s，3H)，2.34(s，3H)，0.93-0.75(m，1H)，0.48-0.24(m，2H)，0.12--0.09(m，2H)
C22H21N3O4SCl[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：458.0936，实测值：458.0938。
实施例D53：3-(2-氟-2-甲基丙基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.060g，39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.32(s，1H)，6.63(bs，1H)，6.20(bs，2H)，5.43(s，1H)，4.12-3.79(m，2H)，3.56(s，3H)，2.30(s，3H)，1.27-1.03(m，6H)。19F-NMR(282MHz，CDCl3)δ(ppm)：(-142.28)-(-148.26)(m，CF)。
C22H23N3O4SF[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：444.1388，实测值：444.1388。
实施例D54：3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基-6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.003g，3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.03-5.91(m，3H)，5.24(s，1H)，3.84(d，J＝7.0Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.22(s，3H)，0.88-0.77(m，1H)，0.50-0.22(m，2H)，0.14-0.10(m，2H)。
实施例D55：5-甲基3-丙-2-炔-1-基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.005g，4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.34(d，1H)，7.63(d，1H)，7.49(t，1H)，7.31(s，1H)，6.1(bs，3H)，5.44(s，1H)，4.44-4.26(m，2H)，3.59(s，3H)，2.42-2.24(m，4H)。
实施例D56：3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
方法D使用吗啉在室温下过夜，产生呈黄色固体的标题化合物(0.007g，5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.33(d，1H)，7.65(d，1H)，7.44-7.35(m，1H)，7.31(s，1H)，6.09(bs，2H)，5.96(bs，1H)，5.48(s，1H)，3.76(d，2H)，2.38(s，3H)，0.98-0.81(m，1H)，0.46-0.26(m，2H)，0.14--0.11(m，2H)。
方法E：
实施例E1：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
在100℃下将苯并噻吩-3-羧醛(0.5g，3.08mmol)、3-氨基巴豆腈(0.554mL，6.74mmol)和乙酸(0.076mL，3.08mmol)在异丙基醇(10mL)中的混合物搅拌18小时。使该混合物冷却至室温并浓缩。用水性碳酸氢钠使残留物碱化，并将所得固体过滤出，并用冷水和乙醚冲洗。获得呈淡黄色固体的期望产物(0.738g，82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.06(s，6H)，5.00(s，1H)，7.36-7.46(m，1H)，7.65(s，1H)，7.89(d，1H)，8.03(d，1H)，9.67(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 3.878分钟，m/z 292.0(MH+)。
根据方法E合成下述实施例：
实施例E2：4-(6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.05(s，6H)，4.80(s，1H)，6.86(dd，1H)，7.13(s，1H)，7.24(d，1H)，7.61(d，1H)，9.64(s，2H)。
HPLC-MS：Rt 3.285分钟，m/z 308.0(MH+)。
实施例E3：4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.06(s，6H)，3.81(s，3H)，4.84(s，1H)，7.00(d，1H)，7.20(s，1H)，7.50(d，1H)，7.71(d，1H)，9.69(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 3.962分钟，m/z 322.0(MH+)。
实施例E4：2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.90(s，1H)，8.47(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72(d，1H)，6.91(t，1H)，6.17(s，1H)，2.65(s，6H)。
HPLC-MS：Rt 2.735；m/z 229.9(MH+)。
方法F：
实施例F1：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-6-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
将苯并噻吩-3-羧醛(0.104g，0.64mmol)、3-氨基巴豆腈(0.052g，0.64mmol)、苯甲酰基乙腈(0.0897g，0.62mmol)和乙酸(0.035mL，0.64mmol)在异丙基醇(3.5mL)中的混合物加热至100℃，并置于搅拌16小时。使该混合物冷却至室温并浓缩。用水性碳酸氢钠使残留物碱化，并将所得固体过滤出，并通过柱色谱法(3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到淡黄色固体(0.0162g，7％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.12(s，3H)，5.17(s，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.50-7.59(m 5H)，7.78(s，1H)，8.01(dd，1H)，8.06(dd，1H)，9.92(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.329分钟，m/z 354.1(MH+)。
根据方法F合成下述实施例。
实施例F2：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.95(s，4H)，2.06(s，3H)，4.98(s，1H)，7.41(s，2H)，7.64(s 1H)，7.84(s，1H)，8.03(s，1H)，8.82(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.138分钟，m/z 318.0(MH+)。
实施例F3：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-腈
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.00(s，6H)，2.31(s，3H)，5.16(s，1H)，7.30-7.48(m，3H)，7.97(d 1H)，8.04(d，1H)，9.30(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 3.816分钟，m/z 175.1(MH+-134)。
实施例F4：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.90(t，3H)，2.02(s，3H)，2.30(s，3H)，3.85(dd，2H)，5.02(s，1H)，7.31-7.45(m 3H)，7.91(d，1H)，7.96(d，1H)，9.30(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.418分钟，m/z 205.1(MH+-134)。
实施例F5：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-甲基-6-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(t，3H)，2.37(s，3H)，3.92(q，2H)，5.17(s，1H)，7.41(ddd 2H)，7.49(d，5H)，8.00(t，2H)，9.60(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.946分钟，m/z 267.1(MH+-134)。
实施例F6：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.80-0.98(m，6H)，0.96-1.06(m，1H)，2.03(s，3H)，2.73-2.84(m，1H)，3.82-3.95(m，2H)，5.02(s，1H)，7.32(s，1H)，7.33-7.44(m，2H)，7.90(d，1H)，7.96(d，1H)，8.23(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.693分钟，m/z 231.1(MH+-134)。
实施例F7：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.79-0.95(m，3H)，1.02(ddd，1H)，2.03(s，3H)，2.78(dq，1H)，3.45(s，3H)，5.01(s，1H)，7.30(s，1H)，7.39(dt，2H)，7.90(d，1H)，7.96(dd，1H)，8.28(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.438分钟，m/z 217.1(MH+-134)。
方法G：
实施例G1：1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
将苯并噻吩-3-羧醛(0.2g，1.23mmol)、乙酰丙酮(0.25mL，2.47mmol)和水性氢氧化铵溶液(38-40％，0.12mL)在乙醇(1mL)中的混合物加热至90℃，并置于搅拌16小时。使该混合物冷却至室温，并且然后倒入10ml冷水。将形成的沉淀过滤出，干燥，并且用冷二乙醚冲洗。获得呈浓黄色固体的期望产物(0.193g，48％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.17(s，6H)，2.29(s，6H)，5.52(s，1H)，7.23(s，1H)，7.33(dt 2H)，7.88(d，1H)，8.12(d，1H)，9.08(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 3.668分钟，m/z 192.1(MH+-134)。
根据方法G合成下述实施例。
实施例G2：1，1′-(4-(6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.28(s，12H)，5.29(s，1H)，6.76(d，2H)，7.10(s 1H)，7.45(d，1H)，9.10(s，1H)，9.40(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 2.950分钟，m/z 192.1(MH+-150)。
实施例G3：1，1′-(4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.29(d，12H)，3.75(s，3H)，5.32(s，1H)，6.86(d 1H)，6.89(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.55(d，1H)，9.12(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 3.676分钟，m/z 192(MH+-164)。
实施例G4：1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.69(dd，2H)，0.74(dd，4H)，0.78-0.84(m，2H)，2.18-2.25(m，2H)，2.27(s，6H)，5.69(s，1H)，7.21(s 1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.89(d，1H)，7.97(d，1H)，83.99(s，1H)。
方法H：
实施例H1：1，1′-(4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
将5-氯苯并[b]噻吩-3-甲醛(0.05g，0.26mmol)、4-氨基-3-戊-2-酮(0.60g，0.52mmol)和乙酸(0.015mL)在异丙醇(1.5mL)中的混合物加热至100℃，并置于搅拌16小时。使该混合物冷却至室温并且然后用饱和水性碳酸氢钠溶液(10mL)处理。将固体过滤出，用水冲洗，干燥，并通过柱色谱法(3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到微细(fine)的黄色固体(8.8mg，9.5％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.17(s，6H)，2.31(s，6H)，5.44(s，1H)，7.33(d，2H)，7.92(d，1H)，8.23(s，1H)，9.15(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.072分钟，m/z 192.1(MH+-168)。
根据方法H合成下述实施例。
实施例H2：1，1′-(4-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.17(s，6H)，2.31(s，6H)，5.44(s，1H)，7.30(d，1H)，7.44(d，1H)，7.86(d，1H)，8.38(s，1H)，9.16(s，1H)。
实施例H3：1，1′-(4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.15(s，1H)，7.92(dd，J＝8.1，4.2Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.20(td，J＝8.8，2.3Hz，1H)，5.44(s，1H)，2.32(s，6H)，2-18(s，6H)。
实施例H4：1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-吗啉苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.11(s，1H)，7.70(d，1H)，7.49(d，1H)，7.20(s，1H)，7.09(dd，1H)，5.48(s，1H)，3.80(t，4H)，3.12(t，4H)，2.27(s，6H)，2.19(s，6H)。
实施例H5：1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.12(s，1H)，7.67(d，1H)，7.48(d，1H)，7.19(s，1H)，5.48(s，1H)，3.80(t，4H)，3.12(t，4H)，2.27(s，6H)，2.19(s，6H)。
实施例H6：1，1′-(4-(5-(苄氨基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.98(s，1H)，7.50(d，1H)，7.43(d，2H)，7.32(t，2H)，7.23(t，1H)，7.14(d，1H)，7.08(s，1H)，6，77(dd，1H)，6.21(t，1H)，5.33(s，1H)，4.30(d，2H)，2.22(s，6H)，2.09(s，6H)。
实施例H7：3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-腈
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.17(s，6H)，2.33(s，6H)，5.49(s，1H)，7.43(s，1H)，7.67(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.66(s，1H)，9.20(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 3.563；m/z 351.1(MH+)。
实施例H8：3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酸
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.13(s，1H)，8.82(s，1H)，7.96(d，1H)，7.85(d，1H)，7.33(s，1H)，5.54(s，1H)，2.30(s，6H)，2.18(s，6H)。
实施例H9：N-环丙基-3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.13(s，1H)，8.64(s，1H)，8.42(d，1H)，7.93(d，1H)，7.72(d，1H)，7.32(s，1H)，5.53(s，1H)，2.89(m，1H)，2.29(s，6H)，2.18(s，6H)，0.73(m，2H)，0.61(m，2H)。
实施例H10：N-(环丙基甲基)-3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.12(s，1H)，8.68(s，1H)，8.50(d，1H)，7.95(d，1H)，7.78(d，1H)，7.32(s，1H)，5.53(s，1H)，3.26(t，2H)，2.29(s，6H)，2.18(s，6H)，1.08(m，1H)，0.45(m，2H)，0.28(m，2H)。
实施例H11：1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.21(s，1H)，7.82(d，1H)，7.42(d，1H)，7.21(d，1H)，6.17(s，1H)，5.61(s，1H)，3.77(d，4H)，2.54(m，4H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.22(s，3H)，2.08(s，3H)。
实施例H12：1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.15(s，1H)，8.21(s，1H)，7.97(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.32(s，1H)，5.50(s，1H)，3.67(m，8H)，2.31(s，6H)，2.16(s，6H)。
实施例H13：1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.35(s，1H)，9.18(s，1H)，8.36(d，1H)，7.95(d，1H)，7.34(s，1H)，5.58(s，1H)，2.31(s，6H)，2.19(s，6H)。
实施例H14：1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.17(s，1H)，9.13(d，1H)，8.44(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.57(s，1H)，5.51(s，1H)，2.31(s，6H)，2.17(s，6H)。
实施例H15：1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.15(s，1H)，8.49(d，2H)，7.43(s，1H)，7.33(s，1H)，5.47(s，1H)，2.32(s，6H)，2.18(s，6H)。
方法I：
实施例I1：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
在60℃下将苯并[b]噻吩-3-甲醛(0.20g，1.23mmol)、戊烷-2，4-二酮(0.123g，1.23mmol)、丁炔-2-二酸二甲酯(0.182mL，1.48mmol)、乙酸铵(0.143g，1.85mmol)、碘(0.094g，0.37mmol)和两滴乙酸的混合物在甲醇(3mL)中搅拌12小时。在减压下除去该溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和NaS2O3溶液和盐水将有机层冲洗两次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱法(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物，得到黄色固体(0.028g，6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.94-7.80(m，2H)，7.46-7.29(m，2H)，7.19(s，1H)，6.38(bs，1H)，5.38(s，1H)，3.81(s，3H)，3.52(s，3H)，2.43(s，3H)，2.04(s，3H)。
C20H20NO5S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：386.1056，实测值：386.1058。
实施例I2：5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
根据方法I制备标题化合物，得到黄色固体(0.04g，2％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.43(bs，1H)，5.41(s，1H)，3.84(s，3H)，3.55(s，3H)，2.44(s，3H)，2.11(s，3H)。
C21H19N2O5S[M+1]的HRMS(APCI)m/z计算值：411.1009，实测值：411.1006。
方法J：
实施例J1：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
将苯并噻吩-3-羧醛(0.106g，0.65mmol)、3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(0.071g，0.72mmol)和4-氨基-3-戊-2-酮(0.088g，0.61mmol)和乙酸(0.035mL)在异丙醇(1.5mL)中的混合物加热至100℃，并置于搅拌19小时。使该混合物冷却至室温，并且然后用饱和水性碳酸氢钠溶液(10mL)处理。将固体过滤出，用水冲洗，干燥，并通过柱色谱法(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到微细的黄色固体(0.075g，44％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.76(s，2H)，0.96(d，2H)，2.12(s，3H)，2.33(s，3H)，2.69(s，1H)，3.58(s，3H)，5.43(s，1H)，7.15(s，1H)，7.31(s，1H)，7.38(s，1H)，7.90(s，2H)，8.05(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.302分钟，m/z 234.1(MH+-133)。
通过柱色谱法分离第二反应产物：
实施例J1-a：4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.56(s，2H)，0.82(s，2H)，0.90(d，2H)，1.04(s，2H)，2.56(m，2H)，3.55(s，5H)，5.37(s，1H)，7.05(s，1H)，7.11(s 1H)，7.32(t，1H)，7.39(t，1H)，7.90(d，1H)，7.98(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.935；m/z 276.1(MH+)。
根据方法J合成下述实施例。
实施例J2：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.1(t，3H)，2.11(s，3H)，2.25(s，3H)，2.31(s，3H)，3.99(d，2H)，5.40(s，1H)，7.23(s，1H)，7.31(t 1H)，7.37(m，1H)，7.89(d，1H)，8.08(d，1H)，9.02(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.284分钟，m/z 222.1(MH+-134)。
实施例J3：5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.13(s，3H)，2.25(s，3H)，2.33(s，3H)，3.54(s，3H)，5.33(s，1H)，7.33(s，1H)，7.93(d，1H)，8.11(d，1H)，8.52(s，1H)，9.11(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.431分钟，m/z 208.1(MH+-168)。
实施例J6：1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二基)二乙酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.72(m，2H)，0.80(m，2H)，2.16(s，3H)，2.26(d，1H)，2.33(s，6H)，5.60(s，1H)，7.21(s，1H)，7.32(dd，2H)，7.89(d，1H)，8.04(d，1H)，9.02(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.692；m/z 352.0(MH+)。
实施例J10：1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(甲基磺酰基)-1，4-二氢-吡啶-3-基)乙酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.16(s，3H)，2.29(d，6H)，2.47(s，3H)，5.47(s，1H)，7.33(t，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.93(d，1H)，8.07(d，1H)，9.26(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 3.395分钟，m/z 228.0(MH+-134)。
实施例J11：5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.10(s，1H)，7.93(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝11.0，2.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.20(td，J＝8.8，2.6Hz，1H)，5.33(s，1H)，3.54(s，3H)，2-32(s，3H)，2.26(s，3H)，2.12(s，3H)。
HPLC-MS：Rt 4.345；m/z 360.0(MH+)。
实施例J12：5-乙酰基-4-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.11(s，1H)，8.26(d，1H)，7.88(d，1H)，7.45(d，1H)，7.31(s，1H)，5.34(s，1H)，3.58(s，3H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例J13：5-乙酰基-4-(5-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.16(s，1H)，8.53(s，1H)，8.15(d，1H)，7.67(d，1H)，7.46(s，1H)，5.40(s，1H)，3.55(s，3H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例J14：3-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酸
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.94(s，1H)，9.12(s，1H)，8.77(s，1H)，8.00(d，1H)，7.85(d，1H)，7.32(s，1H)，5.52(s，1H)，3.56(s，3H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例J15：5-乙酰基-4-(5-(环丙基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢|吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.06(s，1H)，8.59(s，1H)，8.45(d，1H)，7.91(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.26(s，1H)，5.39(s，1H)，3.53(s，3H)，2.85(m，1H)，2.37(s，3H)，2.19(s，3H)，2.06(s，3H)，0.69(m，2H)，0.58(m，2H)。
实施例J16：5-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.10(s，1H)，8.66(s，1H)，8.60(d，1H)，7.97(d，1H)，7.81(d，1H)，7.30(s，1H)，5.43(s，1H)，3.57(s，3H)，3.20(m，2H)，2.85(m，1H)，2.34(s，3H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)，0.45(m，2H)，0.26(m，2H)。
实施例J17：5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.22(s，1H)，7.82(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.22(d，1H)，5.94(s，1H)，5.46(s，1H)，3.77(d，4H)，3.65(s，3H)，2.53(m，4H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例J18：5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(5-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.11(s，1H)，8.13(s，1H)，7.97(d，1H)，7.35(d，1H)，7.32(s，1H)，5.39(s，1H)，3.64(m，8H)，3.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.25(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例J19：5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.27(d，1H)，9.13(s，1H)，8.36(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.35(s，1H)，5.48(s，1H)，3.52(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例J20：5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.15(s，1H)，9.12(s，1H)，8.46(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.59(s，1H)，5.41(s，1H)，3.52(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例J21：5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.10(s，1H)，8.50(dd，1H)，8.40(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.35(s，1H)，5.36(s，1H)，3.52(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例J22：5-乙酰基-2-环丙基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.76(m，1H)，0.87(m，2H)，1.05(m，1H)，2.14(s，3H)，2.33(s，3H)，2.70(m，1H)，3.57(s，3H)，5.34(s，1H)，7.21(t，1H)，7.27(s，1H)，7.80(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.96(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.645m/z 234.1(MH+)。
通过柱色谱法分离第二反应产物：
实施例J22-a：2，6-二环丙基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.60(m，2H)，0.68(m，2H)，1.00(m，4H)，2.76(m，2H)，3.61(s，6H)，5.42(s，1H)，5.54(s，1H)，7.05(t，1H)，7.14(s，1H)，7.71(m，1H)。
HPLC-MS：Rt 5.256；m/z 428.1(MH+)。
实施例J23：5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.51(dd，1H)，8.39(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.27(s，1H)，5.38(s，1H)，3.56(s，3H)，2.71(dd，1H)，2.34(s，3H)，2.14(s，3H)，0.84(t，4H)。
通过柱色谱法分离第二反应产物：
实施例J23-a：2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.57(q，2H)，0.83(m，2H)，0.91(t，2H)，1.04(q，2H)，2.57(td，2H)，3.54(s，6H)，5.31(s，1H)，7.09(s，1H)，7.26(s，1H)，7.45(dd，1H)，8.30(dd，1H)，8.52(m，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.848；m/z 411.0(MH+)。
实施例J24：5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.81(m，7H)，1.07(dt，1H)，2.14(m，1H)，2.28(s，3H)，2.74(m，1H)，3.57(s，3H)，5.49(s，1H)，7.14(s，1H)，7.31(t，1H)，7.36(t，1H)，7.90(m，2H)，7.98(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.670；m/z 260.1(MH+)。
实施例J25：5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.84(m，3H)，1.05(m，1H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.70(ddd，1H)，3.58(s，3H)，5.35(s，1H)，7.26(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.97(s，1H)，8.08(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 5.312；m/z 402.9(MH+)。
通过柱色谱法分离第二反应产物：
实施例J25-a：4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.28(s，6H)，3.50(s，6H)，5.26(s，1H)，7.33(s，2H)，7.93(d，1H)，8.00(s，1H)，9.10(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.773；m/z 224.1(MH+)。
实施例J26：5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.82(m，3H)，1.05(dq，1H)，2.13(s，3H)，2.33(s，3H)，2.69(m，1H)，3.56(s，3H)，5.38(s，1H)，7.28(s，1H)，7.37(t，1H)，7.57(d，1H)，7.93(s，1H)，8.10(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 5.355；m/z 448.8(MH+)。
实施例J27：5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(环丙基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.59(m，2H)，0.71(m，2H)，0.84(dd，4H)，2.10(s，3H)，2.33(s，3H)，2.68(m，1H)，2.88(m，1H)，3.55(s，3H)，5.40(s，1H)，7.21(s，1H)，7.47(m，1H)，7.86(d，1H)，7.89(s，1H)，8.23(d，1H)，8.63(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.354；m/z 451.0(MH+)。
实施例J28：5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(m，3H)，1.06(m，1H)，2.14(s，2H)，2.34(s，3H)，2.70(t，1H)，3.54(s，3H)，5.42(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.91(d，1H)，7.98(s，1H)，8.42(dd，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.848；m/z 393.0(MH+)。
实施例J28-a：4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.58(td，2H)，0.88(m，4H)，1.03(q，2H)，2.56(m，2H)，3.53(s，6H)，5.36(s，1H)，7.10(s，1H)，7.38(s，1H)，7.62(m，1H)，7.92(d，1H)，8.32(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 5.493；m/z 435.0(MH+)。
实施例J29：5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.76(m，1H)，0.87(m，2H)，1.06(dt，1H)，2.12(s，3H)，2.34(s，3H)，2.69(m，1H)，3.55(s，3H)，3.93(s，3H)，5.43(s，1H)，7.28(s，1H)，7.57(t，1H)，7.92(s，1H)，8.04(d，1H)，8.39(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.875；m/z 426.1(MH+)。
通过柱色谱法分离第二反应产物：
实施例J29-a：2，6-二环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.56(td，2H)，0.87(m，4H)，1.05(td，2H)，2.57(m，2H)，3.53(s，6H)，3.93(s，3H)，5.38(s，1H)，7.06(s，1H)，7.27(s，1H)，7.58(t，1H)，8.05(d，1H)，8.30(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 5.520；m/z 468.1(MH+)。
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(实施例J29)的苯并噻吩环上的酯官能度水解如下：
实施例J30：3-(3-乙酰基-6-环丙基-5-(甲氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-羧酸
在40℃下将5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.004g，0.094mmol)和1M NaOH(0.47mL，0.470mmol)在1mL THF中的混合物搅拌整个周末。将反应混合物用0.1M NaOH稀释并用DCM冲洗。将水性层冷却至0℃，并加入4M HCl，加入直到固体开始沉淀。然后逐滴加入1M HCl，直到pH达到2-3。将沉淀过滤出，用水冲洗，并通过柱色谱法(DCM/MeoH)纯化以给出标题化合物(0.0116g，30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.83(m，2H)，1.06(m，2H)，2.12(s，3H)，2.34(s，3H)，2.69(m，1H)，3.56(s，3H)，5.43(s，1H)，7.24(s，1H)，7.54(t，1H)，7.91(s，1H)，8.01(d，1H)，8.34(d，1H)，13.46(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 3.039；m/z 410.0(MH+)。
实施例J31：5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
按照方法J获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.81(m，3H)，1.08(m，1H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.72(dt，1H)，5.06(d，2H)，5.41(s，1H)，7.17(dd，2H)，7.24(s，1H)，7.27(m，2H)，7.30(dd，2H)，8.00(s，1H)，8.31(d，1H)，8.47(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.976；m/z 445.1(MH+)。
实施例J32：吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.83(m，3H)，1.09(m，1H)，2.16(s，3H)，2.33(s，3H)，2.73(m，1H)，5.11(q，2H)，5.51(s，1H)，7.08(d，2H)，7.18(s，1H)，7.28(m，2H)，7.90(d，1H)，8.02(d，2H)，8.41(d，2H)。
HPLC-MS：Rt 4.673；m/z 445.1(MH+)。
通过柱色谱法分离第二反应产物：
实施例J32-a：双(吡啶-4-基甲基)2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.62(m，2H)，0.86(dd，4H)1.06(dt，2H)，2.57(m，2H)，5.08(m，4H)，5.42(s，1H)，7.06(d，4H)，7.19(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.33(s，1H)，8.15(dd，1H)，8.40(d，4H)，8.46(dd，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.445；m/z 565.2(MH+)。
实施例J33：吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15(s，3H)，2.31(d，6H)，5.06(dd，2H)，5.43(s，1H)，7.00(d，2H)，7.24(t，1H)，7.39(s，1H)，7.53(d，1H)，8.08(d，1H)，8.38(d，2H)，9.18(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.799；m/z 497.0(MH+)。
实施例J34：吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.86(m，3H)，1.09(dd，1H)，2.18(s，3H)，2.34(s，3H)，2.75(ddd，1H)，5.11(d，2H)，5.44(s，1H)，7.05(d，2H)，7.30(s，1H)7.32(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.07(s，1H)，8.10(d，1H)，8.40(d，2H)。
HPLC-MS：Rt 5.002；m/z 479.0(MH+)。
实施例J35：吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.86(m，3H)，1.10(m，1H)，2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，2.75(t，1H)，5.08(dd，2H)，5.50(s，1H)，7.03(d，2H)，7.42(s，1H)，7.46(t，1H)，7.87(d，1H)，8.08(s，1H)，8.39(dd，3H)。
HPLC-MS：Rt 4.603；m/z 470.1(MH+)。
实施例J36：吡啶-4-基甲基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(dt，3H)，1.10(m，1H)，2.18(s，2H)，2.34(s，2H)，2.75(dd，1H)，5.10(dd，2H)，5.45(s，1H)，7.06(d，2H)，7.32(m，2H)，8.06(s，1H)，8.36(d，1H)，8.40(d，2H)，8.48(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 3.943；m/z 446.1(MH+)。
实施例J37：5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.80(dd，3H)，1.08(d，1H)，2.13(s，3H)，2.34(s，3H)，2.71(t，1H)，3.93(s，3H)，5.05(s，2H)，5.47(s，1H)，7.18(d，2H)，7.26(s，4H)，7.42(t，1H)，8.00(m，2H)，8.32(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 5.546；m/z 502.2(MH+)。
通过柱色谱法分离第二反应产物：
实施例J37-a：2，6-二环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二苄酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.55(dd，2H)，0.82(dd，4H)，1.05(m，2H)，2.57(m，2H)，3.93(s，3H)，5.01(q，4H)，5.44(s，1H)，7.15(d，4H)，7.26(m，8H)，7.99(d，1H)，8.12(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 6.574；m/z 621.3(MH+)。
实施例J38：5-乙酰基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.11(s，3H)，2.28(s，3H)，2.32(s，3H)，3.92(s，3H)，5.00(s，2H)，5.44(s，1H)，7.14(d，2H)，7.24(d，3H)，7.33(s，1H)，7.41(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.33(d，1H)，9.12(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 5.546；m/z 502.2(MH+)。
实施例J39：3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-羧酸甲酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.16(s，6H)，2.31(s，6H)，3.92(s，3H)，5.52(s，1H)，7.34(s，1H)，7.55(t，1H)，8.03(d，1H)，8.50(d，1H)，9.13(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.224；m/z 384.1(MH+)。
实施例J40：3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-腈
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.17(s，5H)，2.32(s，5H)，5.52(s，1H)，7.43(s，1H)，7.59(m，1H)，7.90(d，1H)，8.54(d，1H)，9.19(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.212；m/z 351.1(MH+)。
实施例J41：吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(m，3H)1.09(t，1H)，2.16(s，3H)，2.34(s，3H)，2.73(m，1H)，5.10(d，2H)，5.45(s，1H)，7.05(d，2H)，7.24(m，1H)，7.31(s，1H)，7.54(d，1H)，8.06(m，2H)，8.40(d，2H)。
HPLC-MS：Rt 5.143；m/z 523.1(MH+)。
实施例J42：4-氟苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.80(m，8H)，1.05(d，3H)，2.15(s，7H)，2.33(s，8H)，5.04(q，5H)，5.39(d，2H)，7.08(t，4H)，7.24(m，7H)，7.30(dd，3H)，7.99(s，2H)，8.29(dd，2H)，8.48(dd，2H)。
HPLC-MS：Rt 5.056；m/z 463.1(MH+)。
通过柱色谱法分离第二反应产物：
实施例J42-a：双(4-氟苄基)2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.57(dd，2H)，0.82(m，6H)，1.02(d，2H)，5.01(d，4H)，5.34(d，1H)，7.19(m，8H)，8.05(dd，2H)，8.46(m，2H)。
HPLC-MS：Rt 6.223；m/z 599.2(MH+)。
实施例J43：4-氰基苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.83(m，3H)，1.09(m，1H)，2.16(s，3H)，2.34(s，3H)，2.73(m，1H)，5.14(dd，2H)，5.41(s，1H)，7.31(m，4H)，7.70(d，2H)，8.03(s，1H)，8.32(d，1H)，8.47(d，1H)。
HPLC-MS：Rt 4.766；m/z 470.1(MH+)。
方法K
实施例K1：5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐
在0℃下将醚(0.21mL，0.40mmol)中的2M HCl逐滴加入5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.07g，0，20mmol)在DCM/MeOH(1∶1，2mL)中的混合物。使混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。在减压下除去该溶剂，并用醚和二氯甲烷冲洗剩余的固体，得到白色固体(0.055g，71％)。分析计算C18H19ClN2O3S(378.08)：C，57.06；H，5.06；N，7.39；S，8.46。实测值：C，56，14；H，5，25；N7.05；S，8.22。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.36(s，1H)，10.27(s，1H)，9.60(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.40(m，2H)，7.40-7.14(m，1H)，4.98(s，1H)，4.34(s，1H)，3.81(s，3H)，2.44(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例K2：5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯三氟甲烷磺酸酯
方法K产生呈白色固体的标题化合物(0.091g，89％)。分析计算C19H19F3N2O6S2(492.06)：C，46.34；H，3.89；N，5.69；S，13.02。实测值：C，46.28；H，4.21；N，5.53；S，13.15。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.67(s，1H)，10.04(s，1H)，9.34(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65-7.46(m，2H)，7.41-7.17(m，1H)，4.99(s，1H)，4.24(s，1H)，3.81(s，3H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)。
方法L
实施例L1：4-(吡啶-4-基)苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4二氢吡啶-3-羧酸酯
在110℃下将4-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯(0.030g，0.06mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.011g，0.09mmol)、四(三苯基膦)钯(0.003g，0.003mmol)和碳酸钾(0.019g，0.18mmol)在DME∶H2O(3∶1，1mL)中的混合物加热3小时。使该混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，并在减压下除去该溶剂。通过柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇2％)纯化残留物，得到黄色固体(0.036g，61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.67(s，2H)，8.45(dd，J＝4.5，1.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.54-7.47(m，4H)，7.25-7.17(m，3H)，7.13(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，6.48(bs，1H)，5.48(s，1H)，5.09(q，J＝15.0Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.16(s，3H)。
C29H25N3O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：495.1617，实测值：495.1636。
按照方法L制备下述实施例。
实施例L2：4-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
黄色固体(0.025g，51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.83(s，1H)，8.65-8.54(m，1H)，8.45(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.87(dt，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.38(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.18(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，5.48(s，1H)，5.12(q，J＝15.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.36(s，3H)，2.16(s，3H)。
C29H25N3O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：495.1617，实测值：495.1619。
实施例L3：3-(吡啶-4-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
黄色固体(0.037g，78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.65(d，J＝4.8Hz，2H)，8.42(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.55(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.46-7.33(m，4H)，7.22(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.14-7.05(m，1H)，6.76(s，1H)，5.48(s，1H)，5.23-5.04(m，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，2.15(s，3H)。
C29H25N3O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：495.1566，实测值：495.1541。
实施例L4：3-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
黄色固体(0.26g，62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.77(s，1H)，8.60(d，J＝4.9Hz，1H)，8.42(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.77(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.49(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.43-7.32(m，3H)，7.20(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.10(dd，J＝8.2，4.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.47(s，1H)，5.15(q，J＝12.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，2.14(s，3H)。
C29H25N3O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：495.1566，实测值：495.1565。
实施例L5：2-(吡啶-4-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
黄色固体(0.023g，45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.75(s，1H)，8.52(s，1H)，8.41(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝5.3Hz，1H)，7.48-7.31(m，2H)，7.19(dd，J＝7.3，1.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.08-6.94(m，3H)，6.37(s，1H)，5.36(s，1H)，4.97(q，J＝7.3Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.29(s，3H)，2.15(s，3H)。
C29H26N3O3S[M+1]的HRMS(IE)m/z计算值：496.1689，实测值：496.1689。
实施例L6：2-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
黄色固体(0.018g，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.53(s，1H)，8.42(dd，J＝4.7，1.6Hz，2H)，8.16(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.45-7.27(m，4H)，7.25-7.16(m，2H)，7.14(s，1H)，7.09-6.94(m，1H)，6.42(s，1H)，5.38(s，1H)，4.97(q，J＝12Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H)。
C29H26N3O3S[M+1]的HRMS(IE)m/z计算值：496.1689，实测值：496.1687。
实施例L7：[3，4′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.025g，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.81-8.68(m，3H)，8.58-8.52(m，1H)，8.42(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.60(t，J＝2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝5.2Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.14(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.46(s，1H)，5.17(q，J＝12Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.16(s，3H)。
C28H24N4O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：496.1569，实测值：496.1556。
实施例L8：[3，3′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.022g，57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.77-8.62(m，3H)，8.55-8.50(m，1H)，8.41(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.73(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.56(t，J＝2.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.14(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.45(s，1H)，5.26-5.04(m，2H)，2.36(s，6H)，2.15(s，3H)。
C28H24N4O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：496.1569，实测值：496.1580。
实施例L9：[2，4′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.014g，23％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.73(d，J＝5.1Hz，2H)，8.59(d，J＝2.2Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.14(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.45(s，1H)，5.26-5.01(q，J＝15Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.16(s，3H)。
C28H24N4O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：496.1569，实测值：496.1563。
实施例L10：[2，3′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.032g，72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.19(s，1H)，8.78-8.63(m，1H)，8.59(d，J＝2.3Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.31(dt，J＝8.0，1.6Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.18(s，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.31(s，1H)，5.45(s，1H)，5.22-5.04(q，J＝12Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.15(s，3H)。
C28H24N4O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：496.1569，实测值：496.1563。
实施例L11：[2，3′-联吡啶]-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.040g，82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.11-9.01(m，1H)，8.64(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.56(dd，J＝5.0，0.9Hz，1H)，8.43(dt，J＝4.6，1.2Hz，1H)，8.36(dt，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.16(dq，J＝8.0，1.5，1.0Hz，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.21(s，1H)，7.15(ddd，J＝8.2，4.6，0.9Hz，1H)，6.96(dt，J＝5.1，1.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.51(s，1H)，5.27-5.03(q，J＝15Hz，2H)，2.38(d，J＝0.9Hz，3H)，2.37-2.35(m，3H)，2.17(d，J＝1.0Hz，3H)。
C28H24N4O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：496.1569，实测值：496.1570。
实施例L12：[2，4′-联吡啶]-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
黄色固体(0.024g，50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.78-8.62(m，2H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.6，1.6Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.84-7.66(m，2H)，7.45(s，1H)，7.21(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.52(s，1H)，5.12(q，J＝12Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，2.19(s，3H)。
C28H24N4O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：496.1569，实测值：496.1545。
实施例L13：5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法L在二
烷/水3∶1中给出呈黄色固体的标题化合物(0.018g，64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.72(bs，2H)，8.21(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.15(s，1H)，5.72(bs，1H)，5.52(s，1H)，3.69(s，3H)，2.61(tt，J＝8.6，5.7Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.16(s，3H)，0.98(dtq，J＝17.6，8.6，4.1Hz，2H)，0.79-0.56(m，2H)。
C26H24N2O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：444.1508，实测值：444.1526。
实施例L14：5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-环丙基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
方法L在甲苯/水19∶1中给出呈黄色固体的标题化合物(0.030g，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，5.63(bs，1H)，5.47(s，1H)，3.67(d，J＝1.4Hz，3H)，2.59(tt，J＝8.6，5.7Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.13(s，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.07-0.86(m，4H)，0.85-0.75(m，2H)，0.73-0.57(m，2H)。
C24H25NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：407.1555，实测值：407.1551。
实施例L15：3-(吡啶-4-基)苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
方法L给出呈黄色固体的标题化合物(0.018g，42％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.66(d，J＝4.7Hz，2H)，8.44(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.44-7.35(m，3H)，7.23(d，J＝1.4Hz，1H)，7.14-7.06(m，2H)，5.79(bs，1H)，5.49(s，1H)，5.24-5.10(m，2H)，2.71-2.55(m，1H)，2.35(s，3H)，2.14(s，3H)，1.01-0.84(m，2H)，0.80-0.55(m，2H)。
C31H27N3O3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：521.1773，实测值：521.1783。
HPLC(95.0％)：Rt 31.35分钟
方法M
实施例M1：1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢-吡啶-3，5-二基)二乙酮
在室温下在氮气气氛下将水性2M Cs2CO3(0.40mmol)逐滴加入1，1′-(4-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮(53mg，0.13mmol)、3-吡啶基硼酸(24.8mg，0.20mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)复合物以及二氯甲烷(4.6mg，0.0056mmol)在干燥DCM(3mL)中的混合物。然后在N2流下将混合物回流24小时，冷却至室温，过滤以除去催化剂，并在真空中浓缩。柱色谱法得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.20(s，6H)，2.32(s，6H)，5.60(s，1H)，7.30(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.68(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.52(d，1H)，8.61(s，1H)，8.97(s，1H)，9.17(s，1H)。
HPLC-MS：Rt 3.645分钟，m/z 403.1(MH+)。
方法N
实施例N1：5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-苯基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
在90℃下将5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.050g，0.11mmol)、三丁基(苯基)锡烷(0.073mL，0.22mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.008g，0.011mmol)的混合物在甲苯(2mL)中加热12小时。使该混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，浓缩，并通过柱色谱法(5∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(0.025g，50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.15-8.06(m，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.53-7.29(m，5H)，7.12(s，1H)，5.62(s，1H)，5.51(s，1H)，3.70(s，3H)，2.61(tt，J＝8.7，5.7Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.17(s，3H)，1.03-0.84(m，2H)，0.74-0.57(m，2H)。
C27H25NO3S[M+]的HRMS(IE)m/z计算值：443.1555，实测值：443.1557。
缩写
在整篇本说明书中使用下述缩写：
CAN：乙腈
Ac：乙酰基
Dba：二亚苄基丙酮
DCM：二氯甲烷
DIBAL：二异丁基氢化铝
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMEM：杜尔贝科(Dulbecco)改良伊格尔培养基
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
dppf：1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
EDTA：乙二胺四乙酸
ESI：电喷雾电离
EtOH：乙醇
FBS：胎牛血清
HBSS：Hank′s平衡溶液
HOBT：苯并三唑-1-醇
HPLC：高性能液相色谱
HRMS：高分辨率质谱
IE：电子电离
i-PrOH：异丙醇
MeOH：甲醇
MW：分子量
NMP：N-甲基吡咯烷酮
NMR：核磁共振
PEI：聚乙烯亚胺
Ph：苯基
PPA：多磷酸
RT：室温
Rt：保留时间
tBut：叔丁基
TES：N-[三(羟甲基)甲基]-2-氨基乙烷磺酸
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
下述是本发明的具体实施方式：
实施方式1.-一种式(I)的化合物和其药学上可接受的盐：
其中：
-R1是选自如下的基团：
a)-COR5，
b)-COOR5，
c)-CN，
d)-CHO
-R5是选自如下的基团：
a)任选地被选自-N(R6)R7和-OR6的1、2或3个取代基取代的直链或支链C1-C6烷基，
b)C3-C6环烷基，
-R2是选自如下的基团：
a)-COOR8，
b)-COR8，
c)-C(O)N(R8)R9，
d)-CN，
e)-S(O)nR8，其中n是1至2的整数，
-R8和R9独立地选自：
a)任选地被选自A1或B2的1、2或3个取代基取代的直链或支链C1-C6烷基，
b)A1基团，
c)氢原子，
或
-R8和R9与它们所附连的氮原子一起形成5-6元杂环，其任选地包括选自O和N的1个杂原子，并且所述杂环任选地被独立地选自直链或支链C1-C4烷基的1或2个基团取代，
-R3是选自如下的基团：
a)直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自卤素原子、-N(R6)R7和-OR6的1、2或3个取代基取代，
b)任选地被卤素原子取代的C3-C6环烷基，
c)氢原子，
d)-NH2，
e)-CN，
-R4是选自如下的基团：
a)A1基团，
b)直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自A1或B2的1、2或3个取代基取代，
c)-N(R6)R7，
d)-CN，
f)氢原子，
-R1和R3一起形成基团-(CR10R11)n-，其中n是3至4的整数，其中1、2或3个-CR10R11-部分可以独立地被选自-O-、-NR12-、-S-和-C(＝O)-的基团取代，并且其中R10、R11和R12独立地选自氢、R6、-C(＝O)R6、苯基或5至6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选地被-R6或卤素原子取代；
-R2和R4一起形成基团-(CR10R11)n-，其中n是3至4的整数，其中1、2或3个-CR10R11-部分可以独立地被选自-O-、-NR12-、-S-和-C(＝O)的基团取代，并且其中R10、R11和R12独立地选自氢、-R6、-C(＝O)R6、苯基或5至6元杂芳基，所述苯基或杂芳基任选地被-R6或卤素原子取代；
-X1、X2、X3、X4和X5独立地选自C-B1、N和C-H，
-A1选自：
a)C3-C6环烷基，其环任选地被选自＝O和B3的1、2或3个取代基取代；
b)3至6元饱和杂环，其包括选自O、S和N的1、2或3个杂原子，并且其环任选地被选自＝O和B3的1、2或3个取代基取代；
c)苯基或5至6元杂芳基，任何一个任选地被选自B1的1、2或3个取代基取代；
-每个B1独立地选自卤素原子、5至6元杂芳基、直链或支链C1-C6烷基、-CN、-N(R6)R7、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R6)R7、-OC(＝O)-R6、-N(R6)C(＝O)R7、-NR7SO2R6、-SO2N(R6)R7、-SR6、-S(O)R6和-S(O)2R6，
-每个B2独立地选自卤素原子、-CN、-N(R6)R7、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R6)R7、-OC(＝O)-R6、-N(R6)C(＝O)R7、-NR7SO2R6、-SO2N(R6)R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6，
-每个B3独立地选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、-CN、-N(R6)R7、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R6)R7、-OC(＝O)-R6、-N(R6)C(＝O)R7、-NR7SO2R6、-SO2N(R6)R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6，
每个R6和R7独立地表示：
-氢原子，
-直链或支链C1-C12烷基、C3-C6环烷基和C4-C6杂环烷基，其任选地被选自＝O(氧代)、卤素原子、羟基、苯基、C3-C6环烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、直链或支链C1-C6烷基羰基的1、2或3个取代基取代，
-苯基或5至6元杂芳基，其任选地被选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6卤代烷基、羟基、直链或支链C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的1、2或3个取代基取代；
-R6和R7与它们所附连的氮原子一起形成3-8元环，其任选地包含选自O、N和S的另外的杂原子，并且其环任选地被选自＝O(氧代)、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6卤代烷基、直链或支链C1-C6烷基羰基的1、2或3个取代基取代；
条件是当R1是-COOR5和R2是-COOR8时，则R4不是甲基。
实施方式2：根据实施方式1所述的化合物，其中X1、X2、X3和X5表示C-H或C-B1，其中B1表示卤素原子。
实施方式3：根据实施方式2所述的化合物，其中X4是选自C-B1和N的基团。
实施方式4：根据实施方式3所述的化合物，其中B1选自-CN基团和卤素原子。
实施方式5：根据实施方式2至4中任一项所述的化合物，其中R1是选自-COR5、-COOR5和-CN基团的基团。
实施方式6：根据实施方式5所述的化合物，其中R5选自：
-C1-C3烷基，和
-C3-C6环烷基，
实施方式7：根据实施方式2至6中任一项所述的化合物，其中R2表示-COOR8。
实施方式8：根据实施方式7所述的化合物，其中R8独立地表示：
-直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自A1的1、2或3个取代基取代，或
-A1基团，其表示任选地被选自氟原子和C1-C3烷基的1、2或3个取代基取代的C3-C6环烷基。
-A1基团，其表示包括选自O、S和N的1、2或3个杂原子的3至6元饱和杂环，并且该环任选地被1、2或3个C1-C3烷基取代。
实施方式9：根据实施方式2至8中任一项所述的化合物，其中R3是选自直链或支链C1-C4烷基和C3-C6环烷基的基团。
实施方式10：根据实施方式2至9中任一项所述的化合物，其中R4是选自如下的基团：
-直链或支链C1-C3烷基，其任选地被选自A1或B2的1、2或3个取代基取代，
-A1基团，其表示C3-C6环烷基，
--N(R6)R7，其中R6和R7独立地选自氢原子和直链或支链C1-C3烷基，
-氰基。
实施方式11：根据实施方式1所述的化合物，其中X1、X2、X3和X5表示-CH，X4表示C-B1，其中B1表示-CN基团或溴原子，R1是选自-C(O)CH3、-C(O)OCH3和CN的基团，R2是选自-C(O)OCH3和C(O)OCH2-环丙基的基团，R3是选自直链或支链C1-C3烷基和C3-C4环烷基的基团，和R4是选自直链或支链C1-C3烷基、C3-C4环烷基和-NH2的基团。
实施方式12：根据实施方式1所述的化合物，其中X1、X2、X3和X5表示-CH，X4表示氮原子，R1是选自-C(O)CH3、-C(O)OCH3和CN的基团，R2是选自-C(O)OCH3和C(O)OCH2-环丙基的基团，R3是选自直链或支链C1-C3烷基和C3-C4环烷基的基团，和R4是选自直链或支链C1-C3烷基、C3-C4环烷基和-NH2的基团。
实施方式13：根据实施方式1所述的化合物，其选自：
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(对映体1)
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(对映体2)
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-苯甲酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，7，7-三甲基-4，6，7，8-四氢-喹啉-5(1H)-酮
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-烟酰基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢-[2，3’-联吡啶]-3-羧酸甲酯
2，2，2-三氟乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-N，N-二乙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
2-甲氧乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-乙酰氨基丙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸苄酯
2-吗啉乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(二甲氨基)乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-乙酰氨基乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲氧甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((二甲氨基)甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-甲氧基苄基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-(苯并[b]噻吩-3-基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃酮[3，4-b：4′，3′-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮
吡啶-2-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(吗啉基-甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-双(吗啉代甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
2-羟乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-1，4，7，8-四氢-5H-6，8-甲醇-1，6-萘啶-5-酮
(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环己基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-N-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
四氢-2H-吡喃-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(苯氧基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苯乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-4，8-二氢-1H-吡喃并[3，4-b]吡啶-5(6H)-酮
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5-氧-4，5，6，8-四氢-1H-吡喃并[3，4-b]吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-苄基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(2-苯乙酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-4，8-二氢-1H-噻吡喃酮[3，4-b]吡啶-5(6H)-酮
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙酰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-(甲氧甲基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(氟甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环戊基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环丙基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-甲基哌啶-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
4，4-二甲基环己基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环丁酯
5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环己基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环己基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环戊基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-氟苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
6-乙酰基-5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1，3，7-三甲基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
3-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-4，7-二氢呋喃并[3，4-b]吡啶-5(1H)-酮
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-苄基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1-(5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)-2-苯基乙-1-酮
5-乙酰基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1-(2-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
4-(((5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羰基)氧基)甲基)苯甲酸
5-乙酰基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-(环丙基氨基甲酰基)苄基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4二氢吡啶-3-羧酸酯
4-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(3-氟吡啶-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
嘧啶-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(5-溴吡啶-3-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-氰基苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-氰基苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(6-氯吡啶-3-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-吗啉代苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4，4-二甲基环己基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(2-氯吡啶-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
四氢-2H-吡喃-4-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4，4-二氟环己基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-N-苄基-N，2，6-三甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
氧杂环丁烷-3-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸异丙酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(2，2，2-三氟乙酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
2，6-二氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4，4-二氟环己基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-氟苄基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2-乙酰氨基-5-乙酰基-4-(5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环戊基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
2，6-二氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-(环丙基甲基)3-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(4-氟苄基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(4-氟苄基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-6-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-腈
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-甲基-6-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
9-(苯并[b]噻吩-3-基)-3，4，6，7，9，10-六氢吖啶-1，8(2H，5H)-二酮
1，1′-(4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-吗啉苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(4-(5-(苄氨基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-腈
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酸
N-环丙基-3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
N-(环丙基甲基)-3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-4，6，7，8-四氢喹啉-5(1H)-酮
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-5-氧-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-羧酸甲酯
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二基)二乙酮
3-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-1，4，6，7-四氢-2-甲基环戊并[b]吡啶-5-酮
3-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-1，4，6，7，8-五氢-2-甲基-7-苯基环己并[b]吡啶-5-酮
3-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-4，6，7，8-四氢喹啉-5(1H)-酮
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(甲基磺酰基)-1，4-二氢-吡啶-3-基)乙酮
5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酸
5-乙酰基-4-(5-(环丙基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(5-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2，6-二环丙基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6.甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(环丙基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2，6-二环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
3-(3-乙酰基-6-环丙基-5-(甲氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-羧酸
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
双(吡啶-4-基甲基)2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
2，6-二环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二苄酯
5-乙酰基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-羧酸甲酯
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-腈
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-氟苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
双(4-氟苄基)2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
4-氰基苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-氯苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-(4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
3-氯苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丁基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环戊基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环己基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
环丙基甲基5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
2-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐
5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯三氟甲烷磺酸酯
4-(吡啶-4-基)苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4二氢吡啶-3-羧酸酯
4-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
3-(吡啶-4-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
3-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
2-(吡啶-4-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
2-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
[3，4′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[3，3′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，4′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，3′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，3′-联吡啶]-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，4′-联吡啶]-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-环丙基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-(吡啶-4-基)苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢-吡啶-3，5-二基)二乙酮
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-苯基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。
实施方式14：根据实施方式1至13中任一项所限定的化合物，其用于治疗容易通过雄激素受体和/或糖皮质激素受体的拮抗而改善的疾病或病理状况。
实施方式15：根据实施方式14所使用的化合物，其中所述容易通过雄激素受体和/或糖皮质激素受体的拮抗而改善的疾病或病理状况选自前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质以及库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒。
实施方式16：一种药物组合物，其包括根据实施方式1至13中任一项所限定的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方式17：根据实施方式16所述的药物组合物，进一步包括治疗有效量的治疗剂，所述治疗剂选自用于治疗前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质以及库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒的药剂。
实施方式18：一种包括根据实施方式1至13中任一项所述的化合物和治疗剂的组合产物，所述治疗剂用于治疗前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质以及库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒。
实施方式19：根据实施方式18所述的组合产物，其中所述治疗剂选自促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂或拮抗剂、雄激素受体拮抗剂、CYP17抑制剂、VEGF抑制剂、EGFR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂、c-Met抑制剂、Src、抑制剂、PARP抑制剂、血管生成素、ALK抑制剂、ROS-1抑制剂、抗(IGF)抗体、紫杉烷抗肿瘤药、拓扑异构酶II抑制剂、抗肿瘤抗生素、HSP90抑制剂、极光激酶抑制剂、PSA定向疫苗、GR拮抗剂、11-βHSD抑制剂、选自抗CTLA4抗体、抗PD1抗体和抗PDL1抗体的一种或多种免疫治疗剂。
实施方式20：根据实施方式19所述的组合产物，其中所述免疫治疗剂选自伊匹单抗、曲美单抗、尼伏鲁单抗、派姆单抗、CT-011、AMP-224、MPDL3280A、MEDI4736和MDX-1105。
Claims (24)
1.一种式(I)的化合物和其药学上可接受的盐：
其中：
-R1是选自如下的基团：
a)-COR5，
b)-COOR5，
c)-CN，
d)-C(O)NH2
-R5是选自如下的基团：
a)任选地被选自-N(R6)R7和-OR6、卤素原子、C3-C6环烷基和炔基的1、2或3个取代基取代的直链或支链C1-C6烷基，
b)C3-C6环烷基，
-R2是选自如下的基团：
a)-COOR8，
b)-COR8，
c)-C(O)N(R8)R9，
d)-CN，
e)-S(O)nR8，其中n是1至2的整数，
-R8和R9独立地选自：
a)任选地被选自A1或B2的1、2或3个取代基取代的直链或支链C1-C6烷基，
b)A1基团，
c)氢原子，
或
-R8和R9与它们所附连的氮原子一起形成5-6元杂环，其任选地包括选自O和N的1个杂原子，并且所述杂环任选地被独立地选自直链或支链C1-C4烷基的1或2个基团取代，
-R3是选自如下的基团：
a)直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自卤素原子、-N(R6)R7和-OR6的1、2或3个取代基取代，
b)任选地被1、2或3个卤素原子取代的C3-C6环烷基，
c)氢原子，
d)-NH2，
e)-CN，
-R4是选自如下的基团：
a)A1基团，
b)直链或支链C1-C6烷基，其任选地被选自A1或B2的1、2或3个取代基取代，
c)-N(R6)R7，
d)-CN，
e)-CO-H；
f)-CO-Me，和
g)CO-OMe，
h)氢原子，
-X1、X2、X3、X4和X5独立地选自C-B1、N和C-H，
-A1选自：
a)C3-C6环烷基，其环任选地被选自＝O和B3的1、2、3或4个取代基取代；
b)3至6元饱和杂环，其包括选自O、S和N的1、2或3个杂原子，并且其环任选地被选自＝O和B3的1、2或3个取代基取代；
c)苯基或5至6元杂芳基，任何一个任选地被选自B1的1、2或3个取代基取代；
-每个B1独立地选自卤素原子、-CF3基团、5至6元杂芳基、直链或支链C1-C6烷基、-CN、-N(R6)R7、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R6)R7、-OC(＝O)-R6、-N(R6)C(＝O)R7、-NR7SO2R6、-SO2N(R6)R7、-SR6、-S(O)R6和-S(O)2R6，
-每个B2独立地选自卤素原子、-CN、-N(R6)R7、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R6)R7、-OC(＝O)-R6、-N(R6)C(＝O)R7、-NR7SO2R6、-SO2N(R6)R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6和炔基，
-每个B3独立地选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、-CN、-N(R6)R7、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)N(R6)R7、-OC(＝O)-R6、-N(R6)C(＝O)R7、-NR7SO2R6、-SO2N(R6)R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6，
每个R6和R7独立地表示：
-氢原子，
-直链或支链C1-C12烷基、C3-C6环烷基和C4-C6杂环烷基，其任选地被选自＝O(氧代)、卤素原子、羟基、苯基、C3-C6环烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、直链或支链C1-C6烷基羰基的1、2或3个取代基取代，
-苯基或5至6元杂芳基，其任选地被选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6卤代烷基、羟基、直链或支链C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基的1、2或3个取代基取代；
-R6和R7与它们所附连的氮原子一起形成3-8元环，其任选地包含选自O、N和S的另外的杂原子，并且其环任选地被选自＝O(氧代)、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6卤代烷基、直链或支链C1-C6烷基羰基的1、2或3个取代基取代；
-条件是当R1是-COOR5和R2是-COOR8时，则R4不是甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3和X5表示C-H或C-B1，其中B1表示卤素原子。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X4是选自C-B1和N的基团。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中B1选自-CN基团和卤素原子。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中R1是选自-COR5、-COOR5和-CN基团的基团。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R5选自：
-C1-C4烷基，其中末端甲基未被取代或被三个氟原子取代(-CF3)
-C1-C3烷基，其任选地在任何位置处被炔基取代，和
-C3-C5环烷基，
7.根据权利要求2至6中任一项所述的化合物，其中R2表示-COOR8。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R8独立地表示：
-任选地被选自氟原子和任选地被1、2或3个氟原子取代的C3-C5环烷基的1、2或3个取代基取代的直链或支链C1-C6烷基，或
-A1基团，其表示任选地被选自氟原子和C1-C3烷基的1、2或3个取代基取代的C3-C6环烷基。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中R3是选自直链或支链C1-C4烷基和C3-C4环烷基的基团，所述基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物，其中R4是选自如下的基团：
--N(R6)R7，其中R6和R7独立地选自氢原子和直链或支链C1-C3烷基，
-A1基团，其表示C3-C6环烷基，
-直链或支链C1-C3烷基，其任选地被选自1、2或3个氟原子或1个羟基的1、2或3个取代基取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3和X5表示-CH，X4表示C-B1，其中B1表示-CN基团或溴原子，R1是选自-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2-炔基和CN的基团，R2是选自任选地被1、2或3个氟原子取代的-C(O)O-直链或支链C1-C5烷基和任选地被1、2或3个氟原子取代的C(O)OCH2-环丙基的基团，R3是选直链或支链C1-C3烷基和C3-C4环烷基自的基团和R4是选自直链或支链C1-C3烷基、C3-C4环烷基和-NH2的基团。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3和X5表示-CH，X4表示C-B1，其中B1表示-CN基团，R1是选自-C(O)CH3、-C(O)OCH3的基团，R2是选自任选地被1、2或3个氟原子取代的-C(O)OCH2-环丙基和-C(O)OCH2-CF3的基团，R3是选自甲基和环丙基的基团，和R4是选自环丙基和-NH2的基团。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(对映体1)
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯(对映体2)
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-苯甲酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-烟酰基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢-[2，3’-联吡啶]-3-羧酸甲酯
2，2，2-三氟乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-N，N-二乙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
2-甲氧乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-乙酰氨基丙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸苄酯
2-吗啉乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(二甲氨基)乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-乙酰氨基乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(甲氧甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((二甲氨基)甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-甲氧基苄基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-2-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(吗啉基-甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-双(吗啉代甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
2-羟乙基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环己基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-N-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
四氢-2H-吡喃-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(苯氧基甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苯乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-苄基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(2-苯乙酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(2-甲氧基乙酰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-(甲氧甲基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-(氟甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环戊基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环丙基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-甲基哌啶-4-基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
4，4-二甲基环己基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环丁酯
5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环己基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环己基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环戊基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-氟苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-苄基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1-(5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)-2-苯基乙-1-酮
5-乙酰基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1-(2-甲基-5-(哌啶-1-羰基)-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
4-(((5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-吡啶-3-羰基)氧基)甲基)苯甲酸
5-乙酰基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2,6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-3-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-(环丙基氨基甲酰基)苄基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4二氢吡啶-3-羧酸酯
4-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-溴苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(3-氟吡啶-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
嘧啶-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(5-溴吡啶-3-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-氰基苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-氰基苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(6-氯吡啶-3-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-吗啉代苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4，4-二甲基环己基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
(2-氯吡啶-4-基)甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
四氢-2H-吡喃-4-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4，4-二氟环己基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-N-苄基-N，2，6-三甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酰胺
氧杂环丁烷-3-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸异丙酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(2，2，2-三氟乙酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-氨基14-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
2，6-二氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4，4-二氟环己基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-氟苄基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2-乙酰氨基-5-乙酰基-4-(5-氟噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环戊基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
2，6-二氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-(环丙基甲基)3-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(4-氟苄基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(4-氟苄基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
环丙基甲基2-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-氟苄基2-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环丙基甲基6-氨基-5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-环戊基5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
环丙基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(6-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
环己基甲基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环丙基甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-氟苄基5-乙酰基-2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-(环丁基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-((3，3-二氟环丁基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
环丙基甲基2-氨基-5-氨甲酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-((2，2-二氟环丙基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-环丙基3-(环丙基甲基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-((2，2-二氟环丙基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基-4-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-异丙基5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-((2，2-二氟-3，3-二甲基环丙基)甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-甲基3-新戊基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-甲基3-新戊基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
双(环丙基甲基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-(丙-2-炔-1-基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(5，7-二氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-(丁-2-炔-1-基)3-(环丙基甲基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-甲基3-(2，2，2-三氟乙基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-(2，2，2-三氟乙基)2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(6-氯-7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(2-氟-2-甲基丙基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基-6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
5-甲基3-丙-2-炔-1-基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基2-氨基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-(三氟甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-6-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二腈
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-腈
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-甲基-6-苯基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-5-氰基-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)二乙酮
1，1′-(4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-吗啉苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3,5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(4-(5-(苄氨基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-腈
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酸
N-环丙基-3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
N-(环丙基甲基)-3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酰胺
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
1，1′-(2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二基)双(乙-1-酮)
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2，3-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
1，1′-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二基)二乙酮
1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-5-(甲基磺酰基)-1，4-二氢-吡啶-3-基)乙酮
5-乙酰基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-(3-乙酰基-5-(甲氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-羧酸
5-乙酰基-4-(5-(环丙基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-((环丙基甲基)氨甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(5-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2，6-二环丙基-4-(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(环丙基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
2，6-二环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
3-(3-乙酰基-6-环丙基-5-(甲氧羰基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-羧酸
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
双(吡啶-4-基甲基)2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基5-乙酰基-4-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
2，6-二环丙基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二苄酯
5-乙酰基-4-(7-(甲氧羰基)苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-羧酸甲酯
3-(3，5-二乙酰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-7-腈
吡啶-4-基甲基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
4-氟苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
双(4-氟苄基)2，6-二环丙基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
4-氰基苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-氯苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环己酯
2-苯基丙烷-2-基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1-(4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-5-(环丙烷羰基)-6-环丙基-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基)乙-1-酮
3-氯苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-(4-氟苯基)丙烷-2-基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸环戊酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丁基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环戊基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2-环己基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基5-乙酰基-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
3-(环丙基甲基)5-甲基4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2，6-二环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯
环丙基甲基5-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
2-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-环丙基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
2-氰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(7-溴苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲酰基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-(羟甲基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲酰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-(羟甲基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
2-氰基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
环丙基甲基5-乙酰基-4-(6-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-2-环丙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
环丙基甲基2，5-二乙酰基-4-(7-氰基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐
5-乙酰基-2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯三氟甲烷磺酸酯
4-(吡啶-4-基)苄基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4二氢吡啶-3-羧酸酯
4-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
3-(吡啶-4-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
3-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
2-(吡啶-4-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
2-(吡啶-3-基)5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸苄酯
[3，4′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[3，3′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，4′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，3′-联吡啶]-5-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，3′-联吡啶]-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
[2，4′-联吡啶]-4-基甲基5-乙酰基-2，6-二甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-(吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
5-乙酰基-2-环丙基-4-(7-环丙基苯并[b]噻吩-3-基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
3-(吡啶-4-基)苄基5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸酯
1，1′-(2，6-二甲基-4-(5-(吡啶-3-基)苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢-吡啶-3，5-二基)二乙酮
5-乙酰基-2-环丙基-6-甲基-4-(7-苯基苯并[b]噻吩-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其用于治疗容易通过雄激素受体和/或糖皮质激素受体的拮抗而改善的疾病或病理状况。
15.根据权利要求14所使用的化合物，其中所述容易通过雄激素受体和/或糖皮质激素受体的拮抗而改善的疾病或病理状况选自前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质和库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒。
16.一种药物组合物，包括如权利要求1至13中任一项所限定的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其进一步包括治疗有效量的治疗剂，所述治疗剂选自用于治疗前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质和库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒的药剂。
18.一种包括根据权利要求1至13中任一项所述的化合物和治疗剂的组合产物，所述治疗剂用于治疗前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质以及库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒。
19.根据权利要求18所述的组合产物，其中所述治疗剂选自促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂或拮抗剂、雄激素受体拮抗剂、CYP17抑制剂、VEGF抑制剂、EGFR抑制剂、P13K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂、c-Met抑制剂、Src、抑制剂、PARP抑制剂、血管生成素、ALK抑制剂、ROS-1抑制剂、抗(IGF)抗体、紫杉烷抗肿瘤药、拓扑异构酶II抑制剂、抗肿瘤抗生素、HSP90抑制剂、极光激酶抑制剂、PSA定向疫苗、GR拮抗剂、11-β3HSD抑制剂、选自抗CTLA4抗体、抗PD1抗体和抗PDL1抗体的一种或多种免疫治疗剂。
20.根据权利要求19所述的组合产物，其中所述免疫治疗剂选自伊匹单抗、曲美单抗、尼伏鲁单抗、派姆单抗、CT-011、AMP-224、MPDL3280A、MEDI4736和MDX-1105。
21.如权利要求1至13中任一项所限定的化合物在制造用于治疗容易通过雄激素受体和/或糖皮质激素受体的拮抗而改善的疾病或病理状况的药物中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述容易通过雄激素受体和/或糖皮质激素受体的拮抗而改善的疾病或病理状况选自前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质以及库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒。
23.一种治疗容易通过雄激素受体和/或糖皮质激素受体的拮抗而改善的疾病或病理状况的方法，其包括将如权利要求1至13中任一项所限定的化合物施用至需要其的受试者。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述容易通过雄激素受体和/或糖皮质激素受体的拮抗而改善的疾病或病理状况选自前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌和其他实体瘤、黑素瘤、转移性癌症、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症(PCOS)、脱发、多毛症、痤疮、性腺机能减退、肌肉萎缩疾病和恶病质以及库欣综合症、抗精神病药物诱发的体重增加、肥胖、创伤后应激障碍和酒精中毒。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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| WO2017059401A2 (en) * | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Duke University | Androgen receptor ligands |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113979883A (zh) * | 2021-12-08 | 2022-01-28 | 新华制药（寿光）有限公司 | 一种乙酰乙酰苯胺高效精制工艺及其设备 |
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