EA040842B1 - Замещенные производные дигидропиридинов в качестве антагонистов андрогеновых рецепторов и глюкокортикоидных рецепторов - Google Patents

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтически полезным, необязательно замещенным производным дигидропиридинов, которые можно использовать в качестве модуляторов ядерных рецепторов, таких как рецепторы, выбранные из андрогеновых рецепторов и глюкокортикоидных рецепторов. Соединения теоретически можно использовать в лечении заболеваний и состояний, опосредованных ядерными рецепторами, выбранными из андрогенового рецептора и глюкокортикоидного рецептора, таких как злокачественные новообразования. Изобретение также относится к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, содержащим их фармацевтическим композициям и способам их синтетического получения.

Уровень техники

Ядерные рецепторы составляют большое суперсемейство лиганд-зависимых факторов транскрипции, участвующих во множестве физиологических и эмбриологических процессов и связанных с широким спектром заболеваний человека. Это делает их привлекательными мишенями для разработки лекарственных средств. Фактически, приблизительно 13% всех одобренных FDA лекарственных средств действуют на ядерные рецепторы. (Mangelsdorf DJ. et al., The nuclear receptor superfamily: the second decade, Cell 1995, 83, 835-839).

Ядерные рецепторы связываются со специфическими элементами ДНК в регуляторных областях генов с помощью высококонсервативного ДНК-связывающего домена (DBD) и со специфическими лигандами с помощью другого высококонсервативного домена, лиганд-связывающего домена (LBD), состоящего из серии приблизительно 12 спиралей, образующих гидрофобный карман. Связывание лигандов в кармане индуцирует конформационные изменения в рецепторе, влияющие на рекрутирование корегуляторных молекул (кофакторов), стимулирующих (коактиваторы) или репрессирующих (корепрессоры) транскрипцию. (Huang P. et al., Structural overview of the nuclear receptor superfam ily: Insights into physiology и therapeutics, Annu Rev Physiol 2010, 72, 247-272).

Андрогеновый рецептор (AR) принадлежит к подсемейству активируемых стероидными гормонами ядерных рецепторов, включающему также эстрогеновые, глюкокортикоидные, минералкортикоидные и прогестероновые рецепторы (ER, GR, MR и PR). В цитоплазме AR без лиганда стабилизируется белками теплового шока. После связывания лиганда тестостерона или дигидротестостерона (DHT) возникает конформационное изменение в AR, вызывающее диссоциацию специфических шаперонов, димеризацию и фосфорилирование AR и транслокацию AR в ядро. ДНК-связывающий домен (DBD) в AR связывается с андроген-чувствительными элементами, вызывает рекрутирование аппарата транскрипции ДНК и транскрипцию генов. AR обнаруживают в различных тканях по всему организму человека, включая предстательную железу, скальп, кожу и мышцы.

Андрогеновый рецептор является первичной терапевтической мишенью при раке предстательной железы, являющемся значительной проблемой здравоохранения в промышленно развитых странах, т.к. он представляет вторую по частоте причину смерти от злокачественных новообразований у мужчин. У пациентов с недавно поставленным диагнозом опухоль зачастую ограничена предстательной железой, откуда ее можно удалить хирургически или где ее можно лечить посредством лучевой терапии. Если определяют метастазы, или повышенный уровень биомаркера простатспецифического антигена (PSA) свидетельствует о прогрессировании заболевания, то первый курс лечения представляет собой снижение поступления андрогенов в опухоль (антиандрогенная терапия, ADT), т.к. на первичной стадии, рост опухоли предстательной железы зависит от андрогенов. Уровни андрогенов можно снижать посредством хирургической кастрации (устранения продукции тестостерона в яичках) или посредством медикаментозного лечения с использованием антиандрогенов (деактивация AR), агонистов или антагонистов LHRH (рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона) (супрессия продукции тестостерона в яичках) и ингибиторов CYP17 или 5-альфаредуктазы (ингибирование биосинтеза андрогенов).

Исходно ADT эффективна в контролировании заболевания, но в пределах нескольких лет опухолевые клетки, как правило, развивают механизмы непрерывного роста в условиях истощения андрогенов, и злокачественное новообразование становится тем, что известно под термином рецидивирующий или кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). Большинство механизмов, способствующих CRPC, все равно являются AR-зависимыми и включают внутриопухолевый синтез андрогенов, повышенную экспрессию AR в результате амплификации или гиперэкспрессии гена, положительную регуляцию коактиваторных белков, повышающих активность AR, приобретение мутации в белке AR, повышающих его активность в ответ на антагонистов или другие стероидные гормоны, конститутивно активные варианты сплайсинга AR и передачу сигнала альтернативными путями (например, индуцируемую посредством гиперэкспрессии глюкокортикоидного рецептора) (Watson PA. et al., Emerging mechanisms of resistance to AR inhibitors inprostate cancer, Nat Rev Cancer 2015, 15, 701-711).

CRPC неизлечим, и существующее лечение обеспечивает лишь умеренное повышение общей выживаемости на 4-5 месяцев. В 2009 году медиана выживаемости у пациентов с метастазирующим раком предстательной железы на поздней стадии, которым антиандрогенная терапия не принесла пользы, как правило, составляла от 16 до 20 месяцев (Thoreson GR. et al., Emerging therapies in castration resistant prostate cancer, Can J Urol 2014, 21, 98-105).

- 1 040842

Нестероидные антиандрогены являются предпочтительными относительно стероидных соединений в случае рака предстательной железы, т.к. они являются более селективными и имеют меньше побочных эффектов (Elancheran R, Recent discoveries and developments of androgen receptor based therapy for prostate cancer, Med Chem Commun 2015, 6, 746-768).

Таким образом, существует значительная потребность в новых способах лечения, включающих улучшенные нестероидные антагонисты AR, которые можно использовать для лечения первичного и, особенно, кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Антагонисты AR также можно использовать для лечения других состояний, нарушений и заболеваний, регулируемых андрогеновым рецептором, включающих, в качестве неограничивающих примеров, рак молочной железы (Hickey ТЕ et al., Expression of androgen receptor splice variants in clinical breast cancer, Oncotarget 2015, предварительная публикация от 5 ноября), эпителиальный рак яичников, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, алопецию и акне (Jie JL, et al., Rational design and синтез of 4-((1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl)-2(trifluoromethyl)benzonitrile (PF-998425), a novel, nonsteroidal androgen receptor antagonist devoid of phototoxicity for dermatological indications, J Med Chem 2008, 51, 7010-7014), гирсутизм и синдром поликистоза яичников.

Как указано выше, глюкокортикоидный рецептор может играть роль в одном из механизмов, способствующих CRPC. Сначала гипотеза о том, что GR может придавать резистентность, может казаться несоответствующей клиническим данным о том, что введение глюкокортикоидов может быть полезным для некоторых пациентов с CRPC. Это очевидное противоречие объясняется тем, что глюкокортикоиды ингибируют продукцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом, что приводит к снижению уровней андрогенов. Эта активность снижения андрогенов позволяет объяснить снижение уровней PSA в сыворотке, наблюдаемое у мужчин, которым вводят только преднизон, задокументированное в группе компаратора в клиническом испытании фазы III, приведшее к одобрению абиратерона для ранее не подвергавшегося химиотерапии CRPC. Однако, у мужчин с раком предстательной железы, экспрессирующим высокие уровни GR, этому благоприятному эффекту снижения андрогенов будет противодействовать активация GR в опухолевых клетках. В этих условиях, в более эффективной стратегии лечения можно комбинировать ингибирование AR и GR, что в настоящее время исследуют в рамках ранних стадий клинического испытания энзалутамида в комбинации с антагонистом GR мифепристоном/RU486 (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02012296). Одним из потенциальных вмешивающихся факторов в этом исследовании является то, что мифепристон также имеет высокую аффинность связывания с AR и может функционировать в качестве агониста AR. Таким образом, лечение мифепристоном непреднамеренно может приводить к активации AR посредством агонизма, вытесняя мощный антагонизм энзалутамида (Watson PA. et al., Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer, Nature Reviews Cancer/AOP, опубликованная онлайн 13 ноября 2015 г., и включенные в нее ссылки).

Существуют исследования, в которых показано, что агонистов GR, таких как дексаметазон, достаточно для индуцирования резистентности к энзалутамиду, в то время как с помощью антагониста GR можно восстанавливать чувствительность. В настоящее время, с распространением использования энзалутамида, резистентность становится все более значительной клинической проблемой, в которой активация пути передачи сигнала глюкокортикоидов, по-видимому, играет важную роль. Эти результаты позволяют строить предположения о роли, которую глюкокортикоиды могут играть в стимуляции роста опухоли. Основным результатом этих исследований является то, что глюкокортикоиды могут способствовать росту и прогрессированию опухоли у мужчин, у которых злокачественное новообразование экспрессирует GR. Таким образом, могут потребоваться новые стратегии, с помощью которых можно блокировать передачу сигнала AR и передачу сигнала GR и попытки разработать GR-специфические антагонисты, не имеющие ненаправленных эффектов в отношении AR, могут быть полезными для профилактики или преодоления резистентности к энзалутамиду. В отличие от ингибирования AR, которое может вызывать неприятные, но переносимые нежелательные явления, общее ингибирование GR может быть летальным (Narayanan S, et al., Androgen-glucocorticoid interactions in the era of novel prostate cancer therapy, NATURE REVIEWS (UROLOGY, doi:10.1038/nrurol.2015,254, опубликованная онлайн 8 декабря 2015 года, и включенные в нее ссылки).

Глюкокортикоиды (агонисты GR) являются сильными иммуносупрессирующими и противовоспалительными средствами, которые широко используют в качестве сопутствующего лечения при терапии солидных опухолей для облегчения нежелательных явлений, снижения токсичности и защиты нормальной ткани. Однако глюкокортикоиды могут мешать терапевтической эффективности противоопухолевой терапии, например, в результате ингибирования апоптоза и стимуляции пролиферации. Таким образом, предлагают минимизировать использование глюкокортикоидов в противоопухолевой терапии. Механистически, обнаружено, что дексаметазон (важное глюкокортикоидное лекарственное средство) супрессирует иммунный ответ, повышая экспрессию белков контрольных точек Т-клеток PD-1 и CTLA-4. Показано, что антагонист GR мифепристон реверсирует этот эффект (K. Xing et al., Dexamethasone enhances programmed cell death 1 (PD-1) expression during T cell activation: an insight into the optimum application of glucocorticoids in anti-cancer therapy, BMC Immunology 2015, 16, 39; M. Xia et al., Dexamethasone enhances CTLA-4 expression during T cell activation, Cell Mol Life Sci 1999, 55, 1649-1659).

- 2 040842

Таким образом, антагонисты GR, имеющие эффект, противоположный глюкокортикоидам, можно использовать в качестве активаторов иммунной системы для лечения солидных опухолей как монотерапию и в комбинации с ингибиторами контрольных точек. В настоящее время, мифепристон изучают на пациентах со злокачественными новообразованиями, где механизмы стрессовых реакций, включая гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA), зачастую активированы и дисрегулированы.

Высокие уровни и измененные суточные ритмы кортизола, глюкокортикоидного гормона, участвующего в стрессовой передаче сигнала, воспалении и метаболизме, коррелируют с неблагоприятным прогнозом у пациентов со злокачественными новообразованиями терминальной стадии, например, раком легких, молочной железы, толстого кишечника и яичников (Н.М. Kimet al., Random serum cortisol as a predictor for survival of terminally ill patients with cancer, Am J Hosp Pall Med 2016, 33, 281-285; A. Schrepf et al., Diurnal cortisol and survival in epithelial ovarian cancer, Psychoneuroendocrinology 2015, 53, 256-267).

Недавно показано, что продукция кортизола является распространенным признаком широкого спектра злокачественных клеток, и что опухолевый кортизол ингибирует пролиферацию опухолеспецифических CD8⁺ Т-клеток GR-специфическим образом. Эффект ингибировался в присутствии антагониста GR мифепристона/RU486. Эти данные позволяют предполагать, что продукция кортизола опухолевыми клетками может выполнять важную иммунорегуляторную функцию, и что антагонисты GR могут обладать терапевтическим потенциалом в качестве реактиваторов иммунной системы (N. Cirillo et al., Characterisation of the cancer-associated glucocorticoid system: key role of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, Br. J. Cancer 2017, предварительная публикация онлайн 1-10, doi: 10.1038/bjc.2017.243).

В настоящее время, существует несколько антагонистов глюкокортикоидных рецепторов, продаваемых на рынке и используемых в клинических анализах. Они включают мифепристон, синтетическое стероидное соединение, которое исследовали в качестве антиглюкокортикоидного лекарственного средства для лечения персистирующей или рецидивирующей болезни Иценко-Кушинга. Его аффинность к прогестероновому рецептору является основным недостатком (Schteingart D.E., Drugs in the medical treatment of Cushing's syndrome, Expert Opin. Emerging Drugs (2009) 14(4):661-671). Другие антагонисты глюкокортикоидных рецепторов находятся на стадии доклинической разработки (Kach J. et al., Selective glucocorticoid receptor modulators (SGRMs) delay castrate-resistant prostate cancer growth, опубликованная на mct.aacrjournals.org 21 апреля 2017 года; Hunt H. J. et al., The Identification of the Clinical Candidate (R)(1-(4-fluorophenyl)-6-((1-methyl-lHpyrazol-4-yl)sulfonyl)-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-1H-pyrazolo[3,4g]isoquinolin-4a-yl) (4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methanone (CORT125134): A Selective Glucocorticoid Receptor (GR) Antagonist, J. Med. Chem, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00162, дата публикации (на вебсайте): 03 апреля 2017 г.).

Перечисление или обсуждение явно ранее опубликованных документов в настоящем описании не обязательно следует считать подтверждением того, что документ является частью уровня техники или представляет собой общеизвестные знания.

1,4-Дигидропиридины представляют собой важный класс сердечно-сосудистых лекарственных средств, таких как нифедипин, нитрендипин, амлодипин и многие другие аналоги, проявляющие свое антигипертензивное и антиангинальное действие, блокируя кальциевые каналы L-типа. 1,4Дигидропиридиновое ядро также представляет собой предпочтительный каркас, который при соответствующем замещении может взаимодействовать с разными рецепторами и ионными каналами, обеспечивая разные виды биологической активности (P. Ioan et al., 1,4-Dihydropyridine scaffold in medicinal chemistry, The story so far and perspectives. (Part 1): Action in Ion Channels and GPCRs. Curr. Med. Chem. 2011, 18, 4901-4922; E. Carosati et al.,, 1,4-Dihydropyridine Scaffold in Medicinal Chemistry, The story so far and perspectives (Part 2): Action in Other Targets and Antitargets, Curr. Med. Chem. 2012, 19, 4306-4323).

В международной патентной заявке № WO 2005/016885 A2 описывают различные дигидропиридины с ингибиторной активностью в отношении бета-адренергических рецепторов и кальциевых каналов L-типа, которые можно использовать для лечения заболеваний сердца. Однако не указано, можно ли использовать эти соединения для лечения злокачественного новообразования.

В европейской патентной заявке № EP 0217530 A1 описывают производные дигидропиридинов в качестве вазодилататоров, которые можно использовать в лечении инсульта, стенокардии и мигрени. Кроме того, соединения можно использовать в качестве средств против астмы. Среди описанных соединений есть 4-бензотиофен-1,4-дигидропиридин-3,5-диэфирные производные, неактивные в качестве модуляторов андрогенового рецептора и, таким образом, не включенные в объем настоящего изобретения.

В патентной заявке США № 2016/0151388 А1 описывают способ и композиции, относящиеся к антагонисту глюкокортикоидного рецептора при раке предстательной железы в отдельности или в комбинации с антагонистом андрогенового рецептора. Рак предстательной железы может становиться резистентным к антиандрогенной терапии, например, посредством повышения экспрессии и/или активности глюкокортикоидного рецептора.

Проблемой, которую можно решить с помощью настоящего изобретения, является предоставление соединений в качестве модуляторов ядерных рецепторов, выбранных из андрогенового рецептора и глюкокортикоидного рецептора.

- 3 040842

Сущность изобретения

В одном из аспектов (аспекте 1) настоящее изобретение относится к производному дигидропиридина формулы (I)

где R¹ является группой, выбранной из:

a) -COR⁵,

b) -COOR⁵,

c) -CN,

d) -C(O)NH2,

R⁵ является группой, выбранной из:

a) линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -N(R⁶)R⁷ и -OR⁶, атома галогена, C₃-C₆-циклоалкила, этинила и Ме-С^С-,

b) C₃-C₆-циклоалкила,

R² является группой, выбранной из:

a) -COOR⁸,

b) -COR⁸,

c) -C(O)N(R⁸)R⁹,

d) -CN,

e) -S(O)nR⁸, где n является целым числом от 1 до 2,

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из:

a) линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из A¹ или B²,

b) группы A¹,

c) атома водорода, или

R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, необязательно содержащий 1 гетероатом, выбранный из O и N, и указанный гетероцикл необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из линейного или разветвленного C₁-C₄-алкила,

R³ является группой, выбранной из:

a) линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена, -N(R⁶)R⁷ и -OR⁶,

b) C₃-C₆-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена,

c) атома водорода,

d) -NH2,

e) -CN,

R⁴ является группой, выбранной из:

a) группы А¹,

b) линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из А¹ или В²,

c) -N(R⁶)R⁷,

d) -CN,

e) -СО-Н,

f) -CO-Me,

g) -CO-OMe,

h) атома водорода,

X¹ и X⁴ независимо выбраны из С-В¹, N и С-Н,

X², X³ и X⁵ независимо выбраны из С-В¹ и С-Н,

А¹ выбрана из:

a) C₃-C₆-циклоалкила, кольцо которого необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из =O и В³;

b) 3-6-членного насыщенного гетероциклильного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S и N, и кольцо которого необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из =O и В³;

c) фенильной или 6-членной гетероарильной группы, содержащей углерод, водород и один или два атома N, любая из которых необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из В¹;

каждый В¹ независимо выбран из атома галогена, -CF₃-группы, 6-членного гетероарила, содержащего углерод, водород и один или два атома N, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, -CN,

- 4 040842

-N(R⁶)R⁷, -OR⁶, -C(=O)R⁶, -C(=O)OR⁶, -C(=O)N(R⁶)R⁷, -OC(=O)-R⁶, -N(R⁶)C(=O)R⁷, -NR7SO2R⁶,

-SO2N(R⁶)R⁷, -SR⁶, -S(O)R⁶ и -S(O)2R⁶, каждый В² независимо выбран из атома галогена, -CN, -N(R⁶)R⁷, -OR⁶, -C(=O)R⁶, -C(=O)OR⁶,

-C(=O)N(R⁶)R⁷, -OC(=O)-R⁶, -N(R⁶)C(=O)R⁷, -NR7SO2R⁶, -SO2N(R⁶)R⁷, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(OhR⁶, этинила и

Me-C C-, каждый В³ независимо выбран из атома галогена, линейного или разветвленного С1-С₆-алкила, -CN, -N(R⁶)R⁷, -OR⁶, -C(=O)R⁶, -C(=O)OR⁶, -C(=O)N(R⁶)R⁷, -OC(=O)-R⁶, -N(R⁶)C(=O)R⁷, -NR⁷SO2R⁶, -SO2N(R⁶)R⁷, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет собой:

атом водорода, линейный или разветвленный C₁-C₁₂-алкил и C₃-C₆-циклоалкил, необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из =0 (оксогруппы), атома галогена, гидроксигруппы, фенила, C₃-C₆циклоалкила, линейной или разветвленной C₁-C₆-алкоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкилкарбонила, фенильную или 6-членную гетероарильную группу, содержащую углерод, водород и один или два атома N, необязательно замещенные 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, линейного или разветвленного C₁-C₆-галогеналкила, гидроксигруппы, линейной или разветвленной C₁-C₆-алкоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы;

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и кольцо которого необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из =O (оксогруппы), линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, линейного или разветвленного C₁-C₆-галогеналкила, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкилкарбонила;

при условии, что если R¹ представляет собой -COOR⁵ и R² представляет собой -COOR⁸, то R⁴ не является метильной группой, и его фармацевтически приемлемым солям.

Другие аспекты настоящего изобретения представляют собой следующее.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединений по первому аспекту.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения по первому аспекту.

В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному продукту, содержащему соединение по первому аспекту и другое терапевтическое средство, выбранное из средств для лечения рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных опухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома поликистоза яичников (PCOS), выпадения волос, гирсутизма, акне, гипогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией, кахексии и синдрома Кушинга, вызываемого антипсихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.

В пятом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений по первому аспекту для производства лекарственного средства, в частности, для лечения заболеваний, которые можно улучшать посредством модуляции ядерных рецепторов, в частности, посредством антагонизма андрогенового рецептора и/ или глюкокортикоидного рецептора; заболевание или патологическое состояние, восприимчивое к улучшению антагонизма андрогенового рецептора и/ или глюкокортикоидного рецептора выбрано из рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных опухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома поликистоза яичников (PCOS), выпадения волос, гирсутизма, акне, гипогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией и кахексии, синдрома Кушинга, вызываемого антипсихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.

В шестом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения заболеваний, которые можно улучшать посредством модуляции ядерных рецепторов, в частности, посредством антагонизма андрогенового рецептора и/или глюкокортикоидного рецептора, посредством введения соединений по первому аспекту, или фармацевтических композиций по третьему аспекту, или комбинированного продукта по четвертому аспекту индивидууму, нуждающемуся в указанном лечении.

В седьмом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по первому аспекту для применения в качестве лекарственного средства.

В восьмом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по первому аспекту для приме- 5 040842 нения в лечении заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных опухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома поликистоза яичников (PCOS), выпадения волос, гирсутизма, акне, гипогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией и кахексии, синдрома Кушинга, вызываемого антипсихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.

Как указано выше, производные дигидропиридина по изобретению можно использовать в лечении или профилактике заболеваний, которые, как известно, восприимчивы к улучшению посредством лечения модуляторами ядерных рецепторов, в частности, модуляторами ядерных рецепторов, выбранных из андрогенового рецептора и глюкокортикоидного рецептора. Такие заболевания выбраны, например, из злокачественного новообразования, рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных опухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома поликистоза яичников (PCOS), выпадения волос, гирсутизма, акне, гипогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией и кахексии, синдрома Кушинга, вызываемого антипсихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.

Таким образом, производные по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения и/или их соли, можно использовать в способе лечения патологических состояний или заболеваний человека, включающем введение индивидууму, нуждающемся в указанном лечении, эффективного количества производных дигидропиридина по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей.

В рамках изобретения термин атом галогена используют для обозначения атома, выбранного из группы, состоящей из атома хлора, фтора, брома или йода, предпочтительно атома брома, фтора или хлора.

В рамках изобретения термин алкил используют для обозначения линейных или разветвленных углеводородных радикалов (C_nH_2n+1), содержащих от 1 до 12 атомов углерода. Примеры включают радикалы метил, этил, н-пропил, п-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метил-бутил, 2метил-бутил, изопентил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 2-метилпентил и 3-метилпентил, н-гептил, 3-метилгептил, н-октил, 2,2-диметилоктил. В предпочтительном варианте осуществления указанные алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода.

В рамках изобретения термин галогеналкил используют для обозначения C₁-C₆-алкила, замещенного одним или более атомами галогена, предпочтительно одним, двумя или тремя атомами галогена. Галогеналкильные группы могут являться линейными или разветвленными. Предпочтительно, атомы галогена выбраны из группы, состоящей из атомов фтора или хлора. В предпочтительном варианте осуществления галогеналкильная группа представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₄-алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора или хлора.

В рамках изобретения термин циклоалкил используют для обозначения углеводородных циклических групп (C_nH_2n-₁), содержащих от 3 до 6 атомов углерода. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, однокольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п.

В рамках изобретения термин гетероциклил используют для обозначения насыщенных колец, содержащих от 3 до 6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S и N, как часть кольца. Гетероциклильные группы включают, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и пиперазинил.

В рамках изобретения термин C₁-C₆-алкоксигруnпа используют для обозначения радикалов, содержащих линейную или разветвленную C₁-C₆-алкильную группу, соединенную с атомом кислорода (C_nH_2n+1-O-). Предпочтительные алкокси-радикалы включают метокси-, этокси-, н-пропокси-, ипропокси-, н-бутокси-, втор-бутокси-, т-бутокси-, трифторметокси-, дифторметокси-, гидроксиметокси-, 2-гидроксиэтокси- или 2-гидроксипропоксигруппу.

В рамках изобретения термин карбонильная группа используют для обозначения группы С=О. В рамках изобретения, если термин оксогруппа (=O) используют для обозначения заместителя в кольце, он означает, что атом углерода указанного кольца находится в форме карбонильной (C=O) группы.

В рамках изобретения термин гетероарильная группа используют для обозначения 5- или 6членного гетероароматического кольца, содержащего углерод, водород и один или более атомов, выбранных из О, N и S. Указанные группы необязательно можно замещать 1, 2 или 3 заместителями, вы- 6 040842 бранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, линейного или разветвленного C₁-C₆галогеналкила, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, гидроксигруппы, линейной или разветвленной C₁-C₆-αлкоксигруnы, аминогруппы, алкиламиногруппы и диалкиламиногруппы. Гетероарильные группы необязательно можно замещать такими заместителями, как заместители, определенные как R⁶ и

В¹.

Предпочтительными группами являются необязательно замещенные пиридил и пиримидинил. Если гетероарильный радикал имеет 2 или более заместителя, заместители могут быть одинаковыми или разными.

В рамках изобретения термин алкиламиногруппа используют для обозначения радикалов, содержащих линейную или разветвленную C₁-C₆-алкильную группу, соединенную с группой -NH-. Предпочтительные алкиламино-радикалы включают метиламино-, этиламино-, н-пропиламино-, и-пропиламино-, н-бутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламино-, трифторметиламино-, дифторметиламино-, гидроксиметиламино-, 2-гидроксиэтиламино- или 2-гидроксипропиламиногруппу.

В рамках изобретения термин диалкиламиногруппа используют для обозначения радикалов, содержащих две линейные или разветвленные C₁-C₆-алкильные группы, связанные с атомом азота группы, где алкильные группы могут являться идентичными или разными. Предпочтительные диалкиламинорадикалы включают ди(метил)амино-, ди(этил)амино-, ди-(н-пропил)амино-, ди-(и-пропил)амино-, ди-(нбутил)амино-, ди-(втор-бутил)амино-, ди-(трет-бутил)амино-, ди-(трифторметил)амино-, ди(гидроксиметил)амино-, ди(2-гидроксиэтил)амино-, ди(2-гидроксипропил)амино-, метилэтиламино-, метил-и-пропиламино- и этил-н-пропиламиногруппу.

В рамках изобретения некоторые из атомов, радикалов, цепей или циклов, присутствующих в общих структурах по изобретению, являются необязательно замещенными. Это означает, что эти атомы, радикалы, цепи или циклы могут являться незамещенными или замещенными в любом положении одним или более, например 1, 2, 3 или 4, заместителями, при этом атомы водорода, связанные с незамещенными атомами, радикалами, цепями или циклами, замещают химически приемлемыми атомами, радикалами, цепями или циклами. Если присутствуют два или более заместителей, каждый заместитель может быть тем же или другим.

В рамках изобретения термин фармацевтически приемлемая соль используют для обозначения солей с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают неорганические кислоты, например соляную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромистоводородную, йодистоводородную и азотную кислоту, и органические кислоты, например, лимонную, фумаровую, малеиновую, яблочную, миндальную, аскорбиновую, щавелевую, янтарную, винную, бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую или ртолуолсульфоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, натрия или калия) и щелочноземельных металлов (например, кальция или магния) и органические основания, например, алкиламины, фенилалкиламины и гетероциклические амины.

Другими предпочтительными солями по изобретению являются соединения четвертичного аммония, где эквивалент аниона (X^-n), где -n свидетельствует об отрицательном заряде аниона и, как правило, представляет собой -1, -2 или -3, связан с положительно заряженным атомом N. X^-n может являться анионом различных неорганических кислот, таким как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и р-толуолсульфонат. X^-n, предпочтительно, является анионом, выбранным из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Более предпочтительно, Х- является хлоридом, бромидом, трифторацетатом или метансульфонатом.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) X¹, X², X³ и X⁵ представляют собой группу C-H или C-B¹. В предпочтительном варианте осуществления В¹ представляет собой атом галогена. В более предпочтительном варианте осуществления X¹, X³ и X⁵ представляют собой С-Н, и X² представляет собой С-В¹, где В¹ представляет собой атом галогена.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) X⁴ представляет собой группу, выбранную из С-В¹ и атома N. В предпочтительном варианте осуществления X⁴ представляет собой С-В¹. В более предпочтительном варианте осуществления В¹ выбрана из группы -CN и атома галогена.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R¹ является группой, выбранной из -COR⁵, -COOR⁵ и группы -CN. В предпочтительном варианте осуществления R⁵ независимо выбран из C3-C5-циkлоалкила, -C1-C3-алкила, где концевой метил незамещен или замещен тремя атомами фтора (-CF3), и C1-C3-алкил необязательно замещен в любом положении алкинильной группой. В более предпочтительном варианте осуществления каждый R⁵ независимо выбран из -C1-C₃алкила и -C₃-C₅-циkлоалкила.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R² является группой, выбранной из -COR⁸ и -COOR⁸, предпочтительно -COOR⁸. В предпочтительном варианте осуществления R⁸ независимо выбран из: линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно

- 7 040842 замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из А¹ или В², предпочтительно А¹, где А¹ представляет собой группу, выбранную из фенила, C₃-C₆-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 C1C₃-алкилами и 3-6-членными насыщенными гетероциклильными кольцами, содержащими 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S и N, и где кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 C₁-C₃-алкильными группами; и В² представляет собой атом галогена.

В более предпочтительном варианте осуществления R² представляет собой -COOR⁸, где R⁸ независимо представляет собой:

линейный или разветвленный C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атома фтора и С₃-С₅-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора, или группу А¹, представляющую собой C₃-C₆-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора и C₁-C₃-алкильных групп.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R² представляет собой группу -CN.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R³ является группой, выбранной из C3-C6-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена; и линейного или разветвленного C1-C4-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена, -N(R⁶)R⁷ и -OR⁶. В предпочтительном варианте осуществления R⁶ и R⁷ выбраны из атома водорода и линейного или разветвленного C1-C₆-алкила.

В более предпочтительном варианте осуществления R³ выбран из линейного или разветвленного C₁-C4-алкила и C₃-C₆-циклоалкила. В более предпочтительном варианте осуществления R³ выбран из метильной или циклопропильной группы, необязательно замещенных 1, 2 или 3 атомами фтора.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R⁴ представляет собой линейный или разветвленный C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из А¹ или В². В более предпочтительном варианте осуществления А¹ представляет собой C3-C₆-циклоалкил, и В² представляет собой группу, выбранную из атома галогена, -N(R⁶)R⁷ и OR⁶. В более предпочтительном варианте осуществления R⁶ и R⁷ выбраны из атома водорода и линейного или разветвленного C1-C6-алкил. В более предпочтительном варианте осуществления R⁴ представляет собой линейный или разветвленный C1-C₃-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из 1, 2 или 3 атомов фтора и гидроксильной группы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R⁴ представляет собой группу А¹. В более предпочтительном варианте осуществления А¹ представляет собой C3C6-циклоалкил, необязательно содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S и N, и где кольцо необязательно замещено C1-C3-алкилом. В более предпочтительном варианте осуществления R⁴ представляет собой группу А¹, представляющую собой C3-C₆-циклоалкил.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R⁴ представляет собой группу -N(R⁶)R⁷. В более предпочтительном варианте осуществления R⁶ и R⁷ выбраны из атома водорода и линейного или разветвленного C₁-C₄-алкила.

В более предпочтительном варианте осуществления R⁴ является группой, выбранной из:

N(R⁶)R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из атома водорода и линейного или разветвленного C₁-C₃алкила, группы А¹, представляющей собой C₃-C₆-циклоалкил, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из 1, 2 или 3 атомов фтора или 1 гидроксильной группы,

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) X¹, X², X³ и X⁵ представляют собой -СН, X⁴ представляет собой С-В¹, где В¹ представляет собой группу -CN или атом брома, R¹ является группой, выбранной из -C(C)CH3, -C(O)OCH3 -C(O)OCH2-алкинила и CN, R² является группой, выбранной из -C(O)OCH-линейной или разветвленной C1-C₅-алкильной группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 атомами фтора, и C(O)OCH₂-циклопропила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора, R³ является группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C3алкила и C3-C4-циклоалкила, и R⁴ является группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C3алкила, C3-C₄-циклоалкила и -NH2.

Соединение по п.1, где X¹, X², X³ и X⁵ представляют собой -СН, X⁴ представляет собой С-В¹, где В¹ представляет собой группу -CN, R¹ является группой, выбранной из -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, R² является группой, выбранной из -С(О)ОСН2-циклопропила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора, и -C(O)OCH2-CF₃, R³ является группой, выбранной из метила и циклопропила, и R⁴ является группой, выбранной из циклопропила и -NH2.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) X¹, X³, X⁴ и X⁵ представляют собой -СН, и X² представляет собой группу С-В¹. В более предпочтительном варианте осуществления В¹ представляет собой атом галогена.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ представляют собой -CH.

- 8 040842

Отдельные соединения по настоящему изобретению включают:

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-пиридин-3карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-пиридин-3карбоксилат (энантиомер 1)

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-пиридин-3карбоксилат (энантиомер 2)

5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид

1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-бензоил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-ил)этан1-он

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-фенил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат

1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-никотиноил-1,4-дигидропиридин-3ил)этан-1-он

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидро-[2,3'-бипиридин]-3карбоксилат

2,2,2-трифторэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту

-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-1,4- 9 040842 д игидропирид ин-З -ил)этан-1 -он

5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-Х,Х-диэтил-2,6-диметил-1,4-дигидропир ид ин-3карбоксамид

1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-(морфолин-4-карбонил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -ил)этан-1 -он

2-метоксиэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир ид ин· 3-карбоксилат

3-ацетамидопропил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Бензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-пиридин-3карбоксилат

2-морфолиноэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

2-(диметиламино)этил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

2-ацетамидоэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(метоксиметил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-((диметиламино)метил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

4-метоксибензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Пиридин-2-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(морфолино-метил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Диметил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-бис(морфолинометил)-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат

2-гидроксиэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-циклопропил-2-метил-1,4дигидропир ид ин-3 -ил)этан-1 -он

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3ил)-6-метил-1,4-дигидропирид ин-3 -карбоксилат (1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

Циклогексилметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4- 10 040842 д игидропирид ин-З -карбоксилат

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-2,6-дициклопропил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-Ь1-фенил-1,4-дигидропиридин-3карбоксамид

Т етрагидро-2Н-пиран-4-ил-5 -ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-д иметил-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат (Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил1,4-дигидропир идин-3-карбоксилат

Циклогексил-5 -ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4-дигидропир идин3-карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(2-метокси-2-оксоэтил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(2-метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат

Циклопропилметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(2-метоксиэтил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-((бензилокси)метил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(феноксиметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Фенэтил-5 -ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-д иметил-1,4-дигидропир идин-3 карбоксилат

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-циклопропил-2-метил1,4-дигидропир идин-3-карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-бензил-2-метил-1,4-дигидропир ид ин-3карбоксилат

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-(2-фенилацетил)-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(2-метоксиацетил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-(метоксиметил)-2-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(фторметил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Циклопропилметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4- 11 040842 д игидропирид ин-З -карбоксилат

1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1,4-дигидропир идин-3-карбоксилат

Циклопентилметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Циклопропилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

1-метилпиперидин-4-ил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Циклопентил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат

4,4-диметилциклогексил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Циклобутил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[3,2-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-6-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Циклопропилметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Циклогексилметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Циклогексилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Циклопентилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Циклогексил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Циклопентил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат (Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

Бензил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин- 12 040842

3-карбоксилат

Бензил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир ид ин3-карбоксилат (Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1, 4-дигидропиридин-З -карбоксилат (Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-З -карбоксилат

Бензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

4-фторбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

1,1 '-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2-бензил-6-метил-1,4-дигидропир идин-3,5 диил)бис(этан-1 -он)

-(5 -ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3 -ил)-2фенилэтан-1 -он

Метил-5-ацетил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

1-(2-метил-5-(пиперидин-1-карбонил)-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6(трифтор метил)-1,4-дигидропиридин-З -ил)этан-1 -он

4-(((5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-пир ид ин-3карбонил)окси)метил)бензойную кислоту

Бензил-5-ацетил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Пиридин-3 -илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,б-диметил-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Пиридин-3 -илметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Пиридин-3-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пир идин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

4-(циклопропилкарбамоил)бензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 13 040842

1,4- дигидропир идин-З-карбоксилат

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4д игидропир идин-З-карбоксилат

4-бромбензил-5 -ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

-бромбенз ил-5 -ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

2-бромбенз ил-5 -ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат (3-фторпиридин-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-З-карбоксилат

Пиримидин-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат (5-бромпиридин-3-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1,4-дигидропир идин-З -карбоксилат

2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

-цианобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь]пир идин-З -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

4-цианобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь]пир идин-З -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат (6-хлорпир идин-З -ил)метил-5 -ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-

1,4- дигидропир идин-З-карбоксилат

3-морфолинобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

4,4-диметилциклогексил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пир ид ин-3 -ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат (2-хлорпиридин-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-З-карбоксилат

Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-5 -ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

4,4-дифторциклогексил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пир идин-З -ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

5-ацетил-М-бенз ил-N,2,6-триметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксамид

Оксетан-3-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Изопропил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4- 14 040842 дигидропиридин-3 -карбоксилат

Циклопропилметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-(2,2,2трифторацетил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропир идин-3-карбоксилат

2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат

Метил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-амино-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-амино-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Циклопентил-5-ацетил-2-амино-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Диметил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил- 1,4-дигидропир идин3,5-дикарбоксилат

Циклопентил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Диметил-2,6-диамино-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4-дигидропир идин-3,5дикарбоксилат

Циклопропилметил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4· дигидропиридин-3 -карбоксилат

4,4-дифторциклогексил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

Метил-2-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

4-фторбензил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-амино-4-(5-фтортие но[2,3-Ь]пир ид ин-3-ил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-2-ацетамидо-5-ацетил-4-(5-фтортиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Циклопентилметил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил- 15 040842

1,4- дигидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

Диметил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4дигидропиридин-3,5 -дикарбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6циклопропил-1,4-дигидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

Диметил-2,6-диамино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4-дигидропир идин-3,5 дикарбоксилат

5-(циклопропилметил)-3-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6циклопропил-1,4-дигидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

-(4-фторбензил) 5 -метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-6-метил-1,4дигидропирид ин-3 , 5-дикарбоксилат

3-(4-фторбензил) 5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил1,4-дигидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

Циклопропилметил-2-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

4-фторбензил-2-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Циклопропилметил-6-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2циклопропил-1,4-дигидропирид ин-3 -карбоксилат

3-циклопентил-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5 -дикарбоксилат

Циклопропилметил-5-ацетил-2-амино-4-(6-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Циклогексил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Циклогексилметил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Циклопропилметил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-5(циклопропанкарбонил)-б-метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

3-фторбензил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

3-(циклобутилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-

1,4- дигидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

3-((3,3-дифторциклобутил)метил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3ил)-6-метил-1,4-дигидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

Циклопропилметил-2-амино-5-карбамоил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3ил)-6-метил-1,4-дигидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

5-циклопропил-3-(циклопропилметил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6- 16 040842 метил-1,4-д игидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3ил)-6-циклопропил-1,4-дигидропир идин-3,5-дикарбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-циано-5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-циано-4-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

3-изопропил-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

-((2,2-д ифтор-3,3 -диметилциклопропил)метил)-5 -метил-2-амино-4-(7цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат

5-метил-3-неопентил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3,5 -дикарбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианотиено[3,2-Ь]пиридин-3-ил)-6метил-1,4-дигидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

5-метил-3-неопентил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-6-циклопропил- 1,4дигидропир ид ин-3,5 -дикарбоксилат

Бис(циклопропилметил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5 -дикарбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-(проп-2-ин-1-ил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3ил)-6-метил-1,4-д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(5,7-дицианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-д игидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

5-(бут-2-ин-1-ил)-3-(циклопропилметил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)6-метил-1,4-дигидропир ид ин-3,5-дикарбоксилат

5-метил-3-(2,2,2-трифторэтил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-

1,4- д игидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3ил)-6-метил-1,4-д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(6-хлор-7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-д игидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

3-(2-Фтор-2-метилпропил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-д игидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

-(циклопропилметил)-5 -метил-2-амино-4-(7-циано-6- (трифторметил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат

5-метил-3-προπ-2-ин-1 -ил 2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропир ид ин-3 , 5-дикарбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6(трифтор метил)-1,4-дигидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил

- 17 040842

4-(6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбонитрил

4-(6-метоксибензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3,5дикарбонитрил

2,6-д иметил-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиридин-3,5 -дикарбонитрил 4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-6-фенил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил 4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбонитрил

5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбонитрил

Этил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-5 -циано-2,6-д иметил-1,4-дигидропир идин-3 карбоксилат

Этил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-циано-2-метил-6-фенил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат

Этил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-циано-2-циклопропил-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-циано-2-циклопропил-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

1,1 '-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3,5-диил)диэтанон

1,1 '-(4-(6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3,5диил)бис(этан-1 -он)

1,1 '-(4-(6-метоксибензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3,5диил)диэтанон

1,1 '-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропир идин-3,5диил)диэтанон

1,Г-(4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)диэтанон

1,Г-(4-(5-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)диэтанон

1,Г-(4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1 -он)

1,1 '-(2,6-диметил-4-(5-морфолинобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4-дигидропир идин-3,5диил)бис(этан-1 -он)

1,1 '-(2,6-диметил-4-(5-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 , 5 -д иил)бис(этан-1 -он)

1,1 '-(4-(5-(бензиламино)бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-д иметил-1,4-дигидропир идин-

3,5 -д иил)бис(этан-1 -он)

3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-5карбонитрил

3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-5карбоновую кислоту

- 18 040842

N-циклопропил-З -(3,5 -диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропир ид ин-4ил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоксамид

К-(циклопропилметил)-3 -(3,5 -диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоксамид

1, Г-(2,6-диметил-4-(5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 , 5 -д иил)бис(этан-1 -он)

1, Г-(2,6-диметил-4-(5-(морфолин-4-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 , 5 -д иил)бис(этан-1 -он)

1,Г-(2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1 -он)

Диметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропир ид ин-2,3дикарбоксилат

Диметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил- 1,4-дигидропир ид ин2,3 -дикарбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилат

Диметил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил- 1,4-дигидропир идин-3,5дикарбоксилат

Этил-5 -ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропирид ин-3 карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат

1, Г-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-д игидро-пир идин-3,5диил)диэтанон

1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-(метилсульфонил)-1,4-дигидро-пиридин3-ил)этанон

Метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(5-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(5-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат

-(3 -ацетил-5 -(метоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-дигидропирид ин-4ил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоновую кислоту

Метил-5-ацетил-4-(5-(циклопропилкарбамоил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил1,4-дигидропир идин-3-карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(5-((циклопропилметил)карбамоил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1,4-дигидропир идин-3-карбоксилат

Метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензо[Ь]тиофен3 -ил)-1,4-дигидропирид ин-3 -карбоксилат

- 19 040842

Метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(5-(морфолин-4-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)1,4-дигидропир идин-3-карбоксилат

Метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Диметил-2,6-дициклопропил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)- 1,4-дигидропир ид ин3,5-дикарбоксилат

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Диметил-2,6-дициклопропил-4-(тиено[2,3-Ь]пир идин-3-ил)-1,4-дигидропир ид ин3,5-дикарбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Диметил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-(циклопропилкарбамоил)бензо[Ь]тиофен-3ил)-6-метил-1,4-дигидропирид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропир идин3,5-дикарбоксилат

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-д игидропир идин-3 -карбоксилат

Диметил-2,6-дициклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

3-(3-ацетил-6-циклопропил-5-(метоксикарбонил)-2-метил-1,4-дигидропиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-7-карбоновую кислоту

Бензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Бис(пиридин-4-илметил)-2,6-дициклопропил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3,5 -дикарбоксилат

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

- 20 040842

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-д игидропиридин-3 -карбоксилат

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1,4-д игидропиридин-3 -карбоксилат

Бензил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-д игидропиридин-3 -карбоксилат

Дибензил-2,6-дициклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3,5 -дикарбоксилат

Бензил-5-ацетил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Метил-3 -(3, 5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7 карбоксилат

3-(3,5 -диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7карбонитрил

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-д игидропиридин-3 -карбоксилат

4-фторбензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Бис(4-фторбензил) 2,6-дициклопропил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3,5 -дикарбоксилат

4-цианобензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(7-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4д игидропиридин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-(трифторметил)бензо[Ь]тиофен-3ил)-1,4-д игидропиридин-3 -карбоксилат

3-хлорбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4д игидропиридин-3 -карбоксилат

2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-д игидропиридин-3 -карбоксилат

Циклогексил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1,4-д игидропиридин-3 -карбоксилат

1-(4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-циклопропил-2метил-1,4-д игидропиридин-3 -ил)этан-1 -он

3-хлорбензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

- 21 040842

2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)1,4-дигидропир идин-3-карбоксилат

2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2циклопропил-6-метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3Ь]пир идин-3 -ил)-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Циклопропилметил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пир идин-3ил)-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

Циклопентил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Циклопропилметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклобутил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

Метил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопентил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклогексил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Метил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)2,6-д иметил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-метил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропир идин-3,5 -дикарбоксилат

3-(циклопропилметил)-5-метил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6д ициклопропил-1,4-д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

Циклопропилметил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-д игидропир идин-3 -карбоксилат

Диметил-2-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

Диметил-2-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-

3,5- дикарбоксилат

Метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

- 22 040842

Метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-

1,4- дигидропир идин-3 -карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

Диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-формил-1,4д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилат

Диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-(гидроксиметил)-1,4дигидропиридин-3,5 -дикарбоксилат

Диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-формил-6-метил-1,4-дигидропир ид ин3,5-дикарбоксилат

Диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(гидроксиметил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3,5 -дикарбоксилат

Диметил-2-циано-6-метил-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиридин-3,5 дикарбоксилат

Циклопропилметил-5-ацетил-4-(6-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

Циклопропилметил-2,5 -диацетил-4-(7-цианобензо[Ь ]тиофен-3 -ил)-6-метил-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

Гидрохлорид метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Трифторметансульфонат метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилата

4-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4 дигидропиридин-3 -карбоксилат

4-(пиридин-3-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

3-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

3-(пиридин-3-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

2-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

2-(пиридин-3-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилат

[3,4'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилат

[3,3'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-3 -карбоксилат

[2,4'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-3 -карбоксилат

[2,3'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-3-карбоксилат

[2,3'-бипиридин]-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-3-карбоксилат

[2,4'-бипиридин]-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-3-карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-(пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)1,4-дигидропир идин-3-карбоксилат

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-циклопропилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил1,4-дигидропир идин-3-карбоксилат

3-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-

-ил)-1,4-дигидропирид ин-3 -карбоксилат

1,Г-(2,6-диметил-4-(5-(пиридин-3-ил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидро-пиридин-

3,5 -д иил)диэтанон

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-фенилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат

Если соединения по настоящему изобретению комбинируют с другими терапевтическими средствами, указанные другие терапевтические средства выбраны из группы, состоящей из:

А - средств гормональной терапии, таких как:

- 23 040842

- агонисты или антагонисты рецептора гонадолиберина (GnRH);

- антагонисты андрогенового рецептора и ингибиторы CYP17;

В - блокаторов путей передачи сигнала онкогенных киназ, таких как:

- ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF),

- ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR),

- ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K),

- ингибиторы протеинкиназы В, также известной как AKT,

- ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR),

- ингибиторы c-Met, также обозначаемого как МЕТ или рецептор фактора роста гепатоцитов (HGFR),

- ингибиторы Src (нерецепторных тирозинкиназ),

- поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP),

- ангиопоэтин,

- рецептора киназы анапластической лимфомы, также известной как тирозинкиназа ALK, и

- антитела против инсулиноподобных факторов роста (IGF);

С - противоопухолевых химиотерапевтических средств, таких как:

- таксановые противоопухолевые средства,

- ингибиторы топоизомеразы II,

- противоопухолевые антибиотики;

- ингибиторы HSP90 (белка теплового шока 90);

D - средств, воздействующих на нейроэндокринную дифференцировку, таких как:

- ингибиторы киназ Aurora;

Е - средств, воздействующих на иммунную эвазию, таких как вакцины, направленные против простатспецифического антигена (PSA),

F - средств или природных экстрактов, о которых известно, что стимулируют рост волос;

G - средств или природных экстрактов, о которых известно, что с их помощью можно лечить акне; и

Н - средств или природных экстрактов, о которых известно, что с их помощью можно лечить гирсутизм; и

I - средств, о которых известно, что с их помощью можно лечить состояния, вызванные повышенными уровнями кортизола, таких как:

- антагонисты GR,

- ингибиторы И-бета-HSD.

В варианте осуществления настоящего изобретения другое терапевтическое средство представляет собой одно или более иммунотерапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из антител против CTLA4, антител против PD1 и антител против PDL1. Более предпочтительно, иммунотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ипилимумаба, тремелимумаба, ниволумаба, пембролизумаба, СТ-011, АМР-224, MPDL3280A, MEDI4736 и MDX-1105.

Неограничивающие примеры агонистов рецептора гонадолиберина (GnRH) включают лейпролид, гозерелин и бусерелин. Неограничивающие примеры антагонистов рецептора гонадолиберина (GnRH) включают, помимо прочего, дегареликс и абареликс.

Неограничивающие примеры антагонистов андрогенового рецептора включают нилутамид, бикалутамид, флутамид и энзалутамид.

Неограничивающие примеры ингибиторов CYP17 включают абиратерон и глетерон.

Неограничивающие примеры ингибиторов рецептора VEGF включают бевацизумаб, акситиниб и бриваниб аланинат.

Неограничивающие примеры ингибиторов EGFR включают гефитиниб, афатиниб, цетуксимаб и панитумумаб.

Неограничивающие примеры ингибиторов PI3K включают пиктилисиб (также известный как GDC 0941) и BKM120.

Неограничивающие примеры ингибиторов mTOR включают темсиролимус, ридафоролимус и эверолимус.

Неограничивающие примеры двойных ингибиторов PI3K и mTOR включают апитолисиб (GDC0980), дактолисиб (BEZ 235) и LY3023414.

Неограничивающие примеры ингибиторов AKT включают А-443654, перифосин и ипатасертиб.

Неограничивающие примеры ингибиторов c-Met включают тивантиниб, JNJ-38877605, кабозантиниб и капматиниб.

Примеры блокаторов Src включают дасатиниб, саракатиниб, босутиниб и КХ01, находящиеся на стадии клинической разработки.

Неограничивающие примеры ингибиторов PARP включают олапариб и велипариб.

Неограничивающие примеры ингибиторов ALK включают Х-396, алектиниб, церитиниб, лорлатиниб и кризотиниб (двойной ингибитор ALK и ROS-1).

- 24 040842

Неограничивающие примеры антител против IGF включают фигитумумаб, генитумаб и BI836845.

Неограничивающие примеры таксановых противоопухолевых средств включают кабазитаксел и ларотаксел.

Неограничивающие примеры ингибиторов топоизомеразы II включают этопозид и тенипозид.

Неограничивающие примеры противоопухолевых антибиотиков включают доксорубицин, блеомицин, даунорубицин, липосомный даунорубицин, митоксантрон, эпирубицин, идарубицин и митомицин С.

Неограничивающие примеры ингибиторов HSP90 (белка теплового шока 90) включают Debio 0932, МРС-3100, IPI-504, NVP-AUY922.

Неограничивающие примеры ингибиторов киназ Aurora включают алисертиб, тозасертиб, данусертиб и барасертиб.

Неограничивающие примеры вакцины, направленной против PSA, включают ProstVac-VF.

Соединения по настоящему изобретению можно получать способами, описанными ниже. Для облегчения описания способов, в некоторых случаях используют конкретные примеры, однако, они никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.

Если один из X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ представляет собой С-В¹, и а остальные из X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ представляют собой С-Н, соединения формулы (I) представляют собой бензотиофены формулы (1-a3), как показано на схеме 1-a, и их можно получать посредством реакции тиофенольного прекурсора (1-a1), где В¹ выбран из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклоалкила и арила, с 2-бром-1,1диэтоксиэтаном и карбонатом калия в ацетоне с получением промежуточных соединений (1-a2), циклизированных до бензотиофенов (1-a3) посредством нагревания с полифосфорной кислотой в толуоле.

Схема 1-а

OEt

1-al 1-а2 1-аЗ

Если один из X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ представляет собой С-В¹, а остальные из X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ представляют собой С-Н, соединения формулы (I) представляют собой бензотиофеновые промежуточные соединения формулы (III), как показано на схеме 1-b, их можно получать из галогенового прекурсора (II), где галоген (Hal) выбран из хлора, йода или, предпочтительно, брома.

Схема 1-b

Более конкретно, если В¹ представляет собой -C(O)CF₃, одним из способов синтеза бензотиофеновых производных формулы (III) является реакция галогенового прекурсора (II), в частности, бромопрекурсора, с н-бутиллитием и 2,2,2-трифтор-1-морфолиноэтан-1-оном в диэтиловом простом эфире при -60°C.

Если В¹ представляет собой -CN, цианогруппу можно встраивать посредством нагревания галогенового прекурсора (II), в частности, бромо-прекурсора, с цианидом цинка и тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) в запаянной пробирке при 90°C. Циано-производное (III) можно превращать в карбоновую кислоту посредством нагревания с гидроксидом калия в метаноле и воде при 80°C, которую затем можно превращать в метиловый сложный эфир посредством кипячения с обратным холодильником в насыщенной HCl в метаноле.

Если В¹ представляет собой моно- или диалкиламиногруппу, одним из способов синтеза бензотиофеновых производных формулы (III) является кипячение с обратным холодильником галогенового прекурсора (II), в частности, бромо-прекурсора, с соответствующим амином, Pd₂(dba)₃, трициклогексилфосфином и NaOtBu в сухом толуоле.

Если В¹ представляет собой моно- или диалкиламинокарбонил, бензотиофеновые промежуточные соединения формулы (V) можно получать посредством реакции карбоновой кислоты-прекурсора (IV) с соответствующим амином, НОВТ и DIPEA в DMF при комнатной температуре, как показано на схеме 2.

Схема 2

СО Λ/ζΏ· nUtiLUIrtnк

DMF, RT//

О (IV)(V)

3-Формилбензо[b]тиофены формулы (VII) можно получать посредством реакции прекурсора (VI) с дихлор(метокси)метаном и тетрахлоридом титана в дихлорэтане при комнатной температуре, как показано на схеме реакции 3.

- 25 040842

Другим способом встраивания формильной группы в положении 3 бициклического гетероцикла (X), как показано на схеме реакции 4, является нагревание 3-бромо-производного (VIII) с цианидом меди (I) в NMP при 200°C и последующее восстановление с помощью DIBAL в толуоле.

Схема 4

Схема 3

Одним из способов синтеза дикарбониловых промежуточных соединений формулы (XI) и (XII) (используемых в синтезе соединений формулы (I), где R² представляет собой -COOR⁸ или -C(O)N(R⁸)R⁹) является нагревание коммерчески доступного 2,2,6-триметил-4Н-1,3-диоксин-4-она и соответствующего спирта или амина в толуоле при 150°C, как показано в реакции ацетоацетилирования, показанной на схеме реакции 5.

Схема 5

Одним из способов синтеза дикарбониловых промежуточных соединений (XIV) (используемых в синтезе соединений формулы (I), где R⁴ представляет собой алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил) является переэтерификация, при которой метиловый сложный эфир (XIII) и спирт кипятят с обратным холодильником в сухом толуоле с использованием насадки Дина-Старка, как показано на схеме 6.

Схема 6

В другом способе переэтерификации дикарбониловые промежуточные соединения (XIV) получают посредством кипячения с обратным холодильником метилового сложного эфира (XIII) и спирта в сухом толуоле в запаянной пробирке с использованием 10 мол.% хлорида висмута (III) и молекулярных сит, как показано на схеме 7.

Схема 7

Дикарбониловые промежуточные соединения формулы (XIII) и (XVII) (используемые в синтезе соединений формулы (I), где R² представляет собой -COR⁸ или -COOR⁸) можно синтезировать посредством конденсации Клайзена с помощью обработки метилкетонового производного (XV) или ацетона третбутоксидом калия в THF и реакции смеси с диметилкарбонатом или метиловым или этиловым сложным эфиром (XVI), как показано на схеме реакции 8.

Схема 8

ίχνη

Кетоэфирные промежуточные соединения формулы (XVIII) (используемые в синтезе соединений

- 26 040842 формулы (I), где R² представляет собой -COOR⁸, и R⁴ представляет собой -CH2OR⁶ или -CH2N(R⁶)R⁷) можно синтезировать посредством депротонирования спирта гидридом натрия в THF и обработки смеси метил-4-хлор-3-оксобутаноат, как показано на схеме реакции 9. Таким образом, кетоэфирные промежуточные соединения формулы (XIX) можно синтезировать посредством нагревания метил-4-хлор-3оксобутаноата с амином в ацетоне и триметиламине.

Схема 9

1,3-кетоэфирные промежуточные соединения формулы (XIV) можно превращать в енамины (XX) посредством нагревания с ацетатом аммония, уксусной кислотой и молекулярными ситами в THF или реакции с бикарбонатом аммония в метаноле, как показано на схеме реакции 10. Таким образом, 1,3дикетоны (XXI) можно превращать в смесь енаминов (XXII) и (XXIII) способом, описанным выше, или, альтернативно, посредством реакции в водном растворе аммиака.

Схема 10

NHjOAc, АсОН молен. сита, THF или NH^HCO^ МеОН

NH₄OAc, АсОН молек. сита, THF или NH^ Н₂О

Продукты реакции Кневенагеля формулы (XXIV)

и (XXVI) можно получать посредством реакции альдегидов (X) (например бензо[b]тиофен-3-карбальдегида) и 1,3-дикарбониловых промежуточных соединений (XIV) или (XXV), соответственно, с уксусной кислотой, пиперидином и молекулярными ситами в толуоле в микроволновой печи, как описано в Liu & Zhang, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6093-6 и представлено на схеме реакции 11.

Схема 11

Дигидропиридины формулы (XXVII) и (XXVIII) можно получать с помощью 3-компонентного синтеза Ганча посредством нагревания продуктов реакции Кневенагеля (XXVI) с 1,3-дикарбонильными соединениями (XIV), (XXI) или (XXIX) и аммиаком в спиртах, таких как, например, изопропанол, этанол или 2,2,2-трифторэтанол, как показано на схеме реакции 12. Вместе аммиака, для синтеза дигидропиридинов формулы (XXVII), (XXVIII) и (XXX) можно использовать NH₄OAc в MeOH в микроволновой пе чи.

- 27 040842

Схема 12

Другим способом получения дигидропиридинов (XXXI) и (XXXIII) является нагревание продуктов реакции Кневенагеля (XXVI) или (XXIV) с енаминами (XXII) или (XXXII), соответственно, в метаноле в микроволновой печи (схема 13).

Схема 13

Дигидропиридины формулы (XXXIII) также можно получать посредством нагревания продуктов реакции Кневенагеля (XXVI) и енаминов (XX) в АсОН, как показано на схеме реакции 14.

- 28 040842

Схема 14

Дигидропиридины формулы (XXXV) (используемые в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I), где R⁴ представляет собой -NH2) можно синтезировать посредством нагревания продукта реакции Кневенагеля (XXVI) и амидина (XXXIV) с пиперидином в изопропаноле, как показано на схеме реакции

15.

Схема 15

Дигидропиридиновый остов можно собирать без предшествующего образования продукта реакции Кневенагеля. Например, соединения формулы (I), в которых R¹ и R² представляют собой -CN, можно синтезировать посредством нагревания альдегида (X) и енаминов (XXXVIa) и (XXXVIb) с уксусной кислотой в изопропаноле, как показано на схеме реакции 16. Если R³ не является таким же, как R⁴, получают смеси дигидропиридинов (XXXVIIa), (XXXVIIb) и (XXXVIIc), которые необходимо разделять, например, посредством хроматографии на колонках.

Схема 16

В варианте описанного выше способа один из енаминов, например, (XXXVIb), можно заменять кетоном, например, (XXXVIc), для получения той же смеси дигидропиридинов (XXXVIIa), (XXXVIIb) и (XXXVIIc).

Условия реакции, приведенные выше на схеме 16 (нагревание с уксусной кислотой в спиртах, таких как, например, изопропанол, необязательно, в присутствии субстехиометрических количеств пиперидина), можно использовать в более широком масштабе для синтеза дигидропиридинов формулы (I), в которых R¹ представляет собой -СНО, -COR⁵ или -CN, и R² выбран из -COR⁸, -S(O)nR⁸ (где n представляет собой 1 или 2), -COOR⁸ и -C(O)N(R⁸)R⁹, при условии, что альдегид (X) (например, бензо[b]тиофен-3карбальдегид) реагирует с:

(a) двумя енаминами, в качестве неограничивающих примеров, соединениями формулы (XX),

- 29 040842 (XXII), (XXIII), (XXXII) или (XXXVIa/b), или (b) одним енамином, в качестве неограничивающих примеров, соединениями формулы (XX), (XXII), (XXIII), (XXXII) или (XXXVIa/b), и 1,3-дикарбониловым соединением, в качестве неограничивающих примеров, соединениями формулы (XIV), (XXV) или (XXIX).

Описанные выше енамины также можно получать in situ, что приводит к еще одному варианту синтеза Ганча дигидропиридинового остова, в котором соединения формулы (I) получают в ходе 4компонентной реакции посредством нагревания альдегида (например, бензо[b]тиофен-3-карбальдегида), двух 1,3-дикарбонильных соединений (например, соединений формулы (XIV), (XXV) или (XXIX)) и водного раствора аммиака в спиртах (например, этаноле).

Описанные выше способы синтеза 1,4-дигидропиридинового остова являются вариантами хорошо описанной реакции Ганча, обзор которой представлен, например, в Hantzsch reaction: Recent advances in Hantzsch 1,4-dihydropyridines, A. Saini et al., J Scient Indust Res 2008, 67, 95-111.

Дигидропиридины формулы (I), несущие атомы галогена, такие как -Br, на ароматическом кольце, можно дополнительно дериватизировать посредством катализируемых металлами реакций сочетания, в которых атом галогена заменяют, например, арилом, гетероарилом или небольшими алкильными группами (реакции сочетания Сузуки), аминами (реакции сочетания Бухвальда-Хартвига) или цианогруппой (реакции сочетания с использованием Zn).

Например, галоген-замещенные бензиловые сложные эфиры формулы (XXXVIII) можно подвергать реакции сочетания с пиридинилбороновой кислотой (или другими гетероарил-, фенил- или алкилбороновыми кислотами) посредством нагревания обоих компонентов с палладиевым катализатором, например, тетракис(трифенилфосфин)палладием, и основанием, например карбонатом калия, в смеси 3:1 DME и воды для получения дигидропиридина (XXXIX), как показано на схеме 17.

Схема 17

В другом примере бензотиофены формулы (XL), замещенные атомами галогена, как показано на схеме 18, можно превращать в соединения формулы (XLI) посредством реакции сочетания Сузуки с пиридилбороновой кислотой с использованием катализатора (например, Pd(dppf)Cl₂*DCM) и водного Cs₂CO₃ в дихлорметане при температуре кипения. В другом примере при сочетании галоген-замещенных бензотиофенов (XL) со станнанами, подобными, например, трибутил(фенил)станнану, с использованием катализаторов, таких как дихлорид бис(трифенил-фосфин)палладия(П) в горячем толуоле (2 мл) получают соединения формулы (XLII).

Атом брома в бензотиофенах (XL), показанных на схеме 18, можно заменять цианогруппой посредством нагревания с Zn(CN)₂ и Pd(PPh₃)₄ в DMF для получения дигидропиридинов формулы (XLIII).

Схема 18

Фармакологическая активность.

Связывание с андрогеновым рецептором крысы.

Анализ осуществляли по инструкциям к набору для конкурентного анализа AR PolarScreen (зеленый) (Life Technologies, кат. № А15880). В кратком изложении, тест основан на измерении изменений поляризации флуоресценции, анализируемых с помощью Fluormone AL Green. Таким образом, когда

- 30 040842

Fluormone связывается с рецептором, наблюдают поляризацию флуоресценции, уменьшающуюся, когда лиганд конкурирует за участок связывания рецептора, и Fluormone вытесняется.

Значения ингибирования для каждого из соединений измеряют в двух параллелях при 1 и 10 мкМ и планшет инкубируют в течение 4 ч при RT. Поляризацию флуоресценции измеряют с помощью спектрофотометра для считывания планшетов Tecan Infinite M1000 Pro (Х_возб=485 нм, Х_эм=535 нм). Для получения кривой доза-эффект и вычисления мощности ингибирования (выражаемой как IC₅₀) для AR получали серию разведений 1:10 в 1-кратном буфере от 10 мкМ до 0,1 нМ для каждого соединения.

Связывание с андрогеновым рецептором человека.

Исследования связывания радиолиганда осуществляли на эндогенно экспрессируемом андрогеновом рецепторе человека с использованием линии клеток рака предстательной железы LnCap. Тест основан на измерении радиоактивно меченого лиганда AR [³Н]-метилтриенолона, вытесняемого увеличивающимися концентрациями тестируемого соединения. Тест осуществляют в 96-луночных планшетах (Falcon, #353072). Для оценки общего и неспецифического связывания радиолиганда с рецептором также необходимы положительные и отрицательные контроли на каждом анализируемом планшете. Клетки (60000 на лунку) инкубировали в течение 24 ч перед проведением эксперимента при 37°C в атмосфере 5% CO₂. Среду заменяли буфером для анализа (RPMI-640 (АТСС #30-2001), дополненным 0,1% бычьим сывороточным альбумином (Sigma #8806-56) и ацетонидом триамцинолона (Sigma #T6501)). В лунки добавляли соединения в желаемых концентрациях и [³Н]метилтриенолон (Perkin Elmer #NET590).

Таблица 1

Условия анализа

	Образец	Неспецифическое связывание	Общее связывание
Буфер для анализа	80 мкл	80 мкл	90 мкл
Соединение (10- кратное)	10 мкл
[3Н]метилтриенолон (20 нМ)	10 мкл	10 мкл	10 мкл
Тестостерон (200 мкМ)		10 мкл

Для получения кривой доза-эффект и вычисления мощности ингибирования (выражаемой IC₅₀) для AR получали серию разведений 1:10 в 1-кратном буфере от 10 мкМ до 0,1 нМ для каждого соединения.

Клетки инкубировали в течение 2 ч при 37°C в атмосфере 5% CO₂, а затем дважды промывали ледяным HBSS. Затем клетки лизировали солюбилизирующим буфером (сбалансированным солевым раствором Хэнкса (HBSS, Sigma # H6648), 0,5% додецилсульфатом натрия 0,5% (SDS, Sigma #L7390-500G, лот № 078K0102) и 20% глицерина (Sigma Aldrich, #G2025) в течение 30 мин при RT. Из каждой лунки брали аликвоты 75 мкл, переносили в 96-луночный гибкий планшет (Perkin Elmer, #1450-401) и смешивали с 100 мкл сцинтилляционной смеси (OptiPhase SuperMix, PerkinElmer, #1200-439). Планшеты встряхивали в течение 60 мин и измеряли радиоактивность с помощью бета-сцинтилляционного счетчика (Microbeta Trilux, Perkin Elmer).

Конкурентное связывание с глюкокортикоидным рецептором человека IM-9 (GR IM-9).

Анализы конкурентного связывания с глюкокортикоидным рецептором осуществляли в полипропиленовом 96-луночном планшете. В каждой лунке инкубировали 100 мкг цитозоля из линии клеток IM9, 1,5 нМ [³И]-дексаметазона (71 Ки/ммоль, 1 мКи/мл, Perkin Elmer NET1192001MC), исследуемые соединения и стандарт. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ триамцинолона (Sigma Aldrich T6376).

Реакционную смесь (общий объем: 200 мкл/лунку) инкубировали при 4°C в течение 6 ч, 180 мкл переносили в 96-луночный планшет GF/B (Millipore, Madrid, Spain), предварительно обработанный 0,5% PEI и обработанный связывающим буфером (TES 10 мМ, 10 мМ молибдата натрия, ЭДТА 1 мМ, рН 7,4, 20 мМ 2-меркаптоэтанола, 10% глицерина), затем фильтровали и промывали шесть раз 250 мкл промывочного буфера (TES 10 мМ, 10 мМ молибдата натрия, ЭДТА 1 мМ, рН 7,4, 20 мМ 2-меркаптоэтанола, 10% глицерина) перед измерением с помощью бета-сцинтилляционного счетчика для микропланшетов (Microbeta Trilux, PerkinElmer, Madrid, Spain).

Функциональный анализ рецептора AR.

Клетки MDA-MB-453 культивировали в DMEM (АТСС, № 30-2002), 10% FBS, 1% пенициллина, 1% стрептомицина, 75 мкг/мл гентамицина.

За день до проведения анализа клетки трипсинизировали и высевали на 384-луночный планшет (Greiner, № 781098) (8000 клеток/лунку) в 50 мкл полной среды для культивирования. Клетки хранили при 37°C в атмосфере 5% CO₂ в течение ночи.

Среду заменяли 50 мкл полной среды для выращивания с 0,1% FBS. Соединения распределяли с помощью Echo 550 (Labcyte) и инкубировали в течение 24 ч. при 37°C в атмосфере 5% CO2. Антагонистический эффект измеряли в присутствии 1 нМ DHT.

- 31 040842

После инкубации удаляли среду для анализа и в каждую лунку добавляли 20 мкл 1-кратного лизирующего буфера Promega. Планшет инкубировали в течение 15 мин при RT, быстро замораживали до

-80°C и размораживали до комнатной температуры. В каждую лунку добавляли 50 мкл субстрата люциферазы (Е4550, Promega) и измеряли люминесценцию (время интегрирования 1000 мс) с помощью многоканального ридера EnSpire (Perkin Elmer).

Результаты.

В таблице показано связывание некоторых соединений по настоящему изобретению в разных анализах.

- 32 040842

C43		С	в	А
C44		с	в	В
C45		с
C46		в	А	В
C47		в	А
C48		с	В	В
C52	В			в
C53		А
C56		В	А
C57				в
C58		А	А	в
C60				в
C61			С	в
C62				в
C64			С	в
C65		С	А	в
C66		В	А	А
C67		А	А	А
C68			С
C71		С	А	С
C72		С	А	с
C73		с	А	с
C74			В	с
C75			В	с
C76		с	А
C77			В
C78		с	В
C79			А	с
C80			С	с
C81			А
C82			А
C83			В
C84			А
C85			С

- 33 040842

C86			В
C91			А
C92			А
C93			В
C94			А
C95			А
C96			В
C97			А
C98			В
C99			В
C100			А
C101			А
C102			В
C103			А
C104			А
C105			В
C106			В
C107			А	С
C108			А	С
C109			А
СПО			А
cm			А
C112		В	А
C113		в	А
C114			С
C115			С
C116			В
C117		в	А	в
C118		A	А	в
C119		С	А	в
C120		в	А
C121		с	В
C122			В	А
C123		А	А

- 34 040842

Dl	A	В	с
D2	C
D3	A
D5			А
D6			в	С
D7			А	С
D8			А
DIO			А
Dll			А
D12			А
D13			А
D14			С
D15			В
D16			А
D17			А
D18			А
D19			А
D20			В
D21			А
D22		C	А
D23		В	А
D24		в	А	В
D25		с	А
D26		в	В
D27		в	А	в
D28			В
D29		в	А
D30		в	А	в
D31		в	А	в
D32		в	А	в
D33		в	А
D34		в	А
D35		в	В
D36		в	А

- 35 040842

D37		в	А	В
D38		в	А
D39		в	А	В
D40		в	А
D41		в	А	А
D42		в	А
D43		в	А	С
D44			А
D45		в	А
D46		с	А	С
D47		в	А	С
D48			А
D49		А	А
D50			А
D51			А
D52			А
D53			А
D54			А
D55			А
D56			А
El	A	А
G1	A	А
G2	C
G3	C
G4	c
Hl	A
H2	A
H3	C
H4	c
H5	c
H6	c
H7	c
H8	c
H9	c

- 36 040842

НЮ	С
ни	С
Н12	С
Н13	с
Н14	с
Н15	А	в
12		в	в
Л	А
J2	А
J3	В
J6	С
ЛО	в
Л1	А
Л2	А
ЛЗ	С
Л4	С
Л5	с
Л6	с
Л7	с
Л8	с
Л9	с
J20	в
J21	А	А
J22	А	А	А
J23	А	А	В	С
J24	С
J25		В
J25-a			в
J26		А	А	В
J27		С	С
J28		А	А
J28-a		В	А
J29		В
J30		С

- 37 040842

J31		с	А
J32		с		в
J33		в		в
J34				в
J36			С
J38				в
J40		с
J41		А	А	в
J42		В	А	А
J42-a			В
J43			А	В
К1	В
К2	С
L1		с	А	в
L2		с	А	в
L3		А	А	в
L4		А	А	в
L5			А	с
L7			В	с
L8	с
L9				в
L12			В
L13			В
L14			с
Ml	с
N1			с

Диапазон:

А: IC₅₀<100 нМ;

В: 100 нМ<1С₅₀<1 мкМ;

С: IC₅₀>1 мкМ.

Как можно видеть из результатов, представленных в табл. 1, соединения по настоящему изобретению являются модуляторами ядерного рецептора, выбранного из андрогенового рецептора и глюкокортикоидного рецептора.

Производные по настоящему изобретению можно использовать в лечении или профилактике заболеваний, как известно, восприимчивых к улучшению посредством лечения модулятором андрогенового рецептора и глюкокортикоидного рецептора, таких как рак предстательной железы, кастрационнорезистентный рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак почки, рак желудка, рак легких, рак молочной железы, рак толстого кишечника, колоректальный рак, рак яичников, и других солидных опухолей, меланома, метастазирующие злокачественные новообразования, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, синдром поликистоза яичников (PCOS), выпадение волос, гирсутизм, акне, гипогонадизм, заболевания с мышечной атрофией и кахексия, синдром Кушинга, вызываемое антипсихотическими лекарственными средствами увеличение массы, ожирение, посттравматическое стрессовое расстройство и алкоголизм. Таким образом, производные по изобретению, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения и/или их соли, можно использовать в способе лечения нарушений человека, включающем введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества производного дигидропиридина по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, производное дигидропиридина формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с другими терапевтическими средствами, как указано выше, и с фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как носитель или дилюент. Активный ингредиент может составлять от 0,001 до 99% по массе, предпочтительно от 0,01 до 90% по массе композиции в зависимости от природы состава и того, необходимо ли ее дополнительно разводить перед использованием. Предпочтительно, композиции получают в форме, подходящей для перорального, местного, назального, ректального, чрескожного или инъекционного введения.

- 38 040842

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, смешиваемые с активным соединением или солями такого соединения для получения композиций по настоящему изобретению, хорошо известны сами по себе, и конкретные используемые эксципиенты будут зависеть, помимо прочего, от предполагаемого способа введения композиций.

Композиции по настоящему изобретению, предпочтительно, адаптированы для инъекционного и перорального введения. В этом случае, композиции для перорального введения можно получать в форме таблеток, таблеток с замедленным высвобождением, сублингвальных таблеток, капсул, ингаляционных аэрозолей, ингаляционных растворов, сухих порошков для ингаляций или жидких препаратов, таких как смеси, эликсиры, сиропы или суспензии, все из которых содержат соединение по изобретению; такие препараты можно получать способами, хорошо известными в этой области.

Дилюенты, которые можно использовать в получении композиций, включают жидкие и твердые дилюенты, совместимые с активным ингредиентом, при желании, вместе с красителями или вкусовыми добавками. Таблетки или капсулы могут содержать от 2 до 500 мг активного ингредиента или эквивалентное количество его соли.

Жидкая композиция, адаптированная для перорального использования, может находиться в форме растворов или суспензий. Растворы могут являться водными растворами растворимой соли или другого производного активного соединения вместе, например, с сахарозой для получения сиропа. Суспензии могут содержать нерастворимое активное соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль вместе с водой, суспендирующим средством или вкусовой добавкой.

Композиции для парентеральной инъекции можно получать из растворимых солей, которые можно лиофилизировать или не лиофилизировать и можно растворять в не содержащих пирогены водных средах или другой подходящей парентеральной инъекционной жидкости.

Эффективные дозы, как правило, находятся в диапазоне 2-2000 мг активного ингредиента в сутки. Суточную дозу можно вводить за один или более раз, предпочтительно от 1 до 4 раз в сутки.

Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано следующими примерами. Они представлены исключительно в иллюстративных целях и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Синтез соединений по изобретению проиллюстрирован следующими примерами, включающими получение промежуточных соединений, никоим образом не ограничивающими объем изобретения.

Примеры

Общие сведения.

Реагенты, растворители и исходные материалы приобретали в коммерческих источниках и использовали без дополнительной очистки. Все реакции проводили в атмосфере воздуха и с безводными растворителями, если не указано иначе. Термин концентрирование относится к выпариванию под вакуумом с использованием ротационного испарителя Buchi Rotavapor. Если указано, продукты реакции очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (40-63 мкм) с использованием указанной системы растворителей. Выходы относятся к выделенным соединениям, чистота которых оценивается как >95%, что определяют посредством 1Н ЯМР. Все дигидропиридины получали в виде рацемических смесей.

Масс-спектрометрию осуществляли с помощью спектрометра Varian MAT-711 способами EI и ESI. Эксперименты с использованием ВЭЖХ осуществляли с помощью устройства LaChrom Elite L-2350 (силикагелевая колонка Sunfire 5 мкм, 4,6 ммх150 мм), оборудованного диодно-матричным детектором L2455. Анализ ВЭЖХ-MS осуществляли с помощью устройства Gilson, оборудованного поршневым насосом Gilson 321, вакуумным дегазатором Gilson 864, инъекционным модулем Gilson 189, делителем 1/1000 Gilson, насосом Gilson 307, детектором Gilson 170 и детектором Thermoquest Fennigan aQa.

Эксперименты с использованием ядерного магнитного резонанса 1Н и ¹³С осуществляли с помощью спектрометров Varian Inova 500 МГц или Varian Mercury 300 или 400 МГц ЯМР. Регистрировали химические сдвиги относительно сигнала дейтерированного растворителя или тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта.

Константы связи J приведены в герцах (Гц), и мультиплетность являлась следующей: с=синглет, д=дублет, т=триплет, к=квартет, м=мультиплет или их комбинации.

Получение промежуточных соединений

Общий способ аа.

Промежуточное соединение 1: 7-хлорбензо[Ь]тиофен

(СН₃)₂СО

К раствору 2-хлорбензолтиола (1,53 г, 10,58 ммоль, 1,0 экв.) и 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (2,4 мл, 15,87 ммоль, 1,5 экв.) в ацетоне (10 мл) добавляли карбонат калия (3,65 г, 26,45 ммоль, 2,5 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин, а затем добавляли 0,5 экв. 2-бром-1,1диэтоксиэтана. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш- 39 040842 хроматографии на силикагеле с использованием гексана/диэтилового простого эфира (2%) в качестве элюента для получения (2-хлорфенил)(2,2-диэтоксиэтил)сульфана в виде светло-желтого масла (2,71 г,

97%).

К раствору полифосфорной кислоты (6,0 г, 51,97 ммоль, 9 экв.) в толуоле (15 мл) при интенсивном перемешивании добавляли раствор (2-хлорфенил)(2,2-диэтоксиэтил)сульфана (1,5 г, 5,77 ммоль, 1 экв.) в толуоле (5 мл). Смесь перемешивали при температуре кипения в течение 5 ч, а затем наливали в ледяную воду (30 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь промывали толуолом, насыщенным водным раствором бикарбоната и соляным раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана в качестве элюента (как описано в WO 2009/008992 А2) для получения 7-хлорбензо[b]тиофена в виде светложелтого масла (0,68 г, 70%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,77-7,71 (м, 1H), 7,50 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,41-7,30 (м, 3H).

Промежуточное соединение 2: 7-(трифторметил)бензо[b]тиофен.

Титульное соединение в виде светло-желтого масла (0,44 г, 41%) получали общим способом аа.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 8,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,51-7,37 (м, 2Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): -63,13 (CF₃).

Промежуточное соединение 3: 7-фторбензо[Ь]тиофен.

Титульное соединение в виде желтого масла (1,78 г, 52%) получали общим способом аа.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.) δ 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,41-7,30 (м, 2H), 7,07 (дд, J=9,8, 8,0 Гц, 1H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): -115,37 (CF).

Промежуточное соединение 4: 1-(бензо[Ь]тиофен-7-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он

Это соединение синтезировали модифицированным способом из J. Med. Chem. 2002, 45, 4038-4046. 7-бромбензо[Ь]тиофен (1,0 г, 4,69 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в диэтиловом простом эфире (25 мл) и охлаждали при -40°C. Затем по каплям добавляли 1,6 М н-бутиллитий (3,23 мл, 5,16 ммоль, 1,1 экв.) и раствор нагревали до 0°C за 1 ч. Раствор охлаждали до -60°C и частями добавляли раствор 2,2,2-трифтор-1морфолиноэтан-1-она (0,86 г, 4,69 ммоль, 1,0 экв.) в диэтиловом простом эфире (5 мл). Полученную смесь перемешивали при -60°C в течение 7 ч, а затем нагревали до комнатной температуры. Раствор гидролизовали насыщенным NH₄Cl (5 мл), промывали NH₄Cl (3 раза, 5 мл) и водой (3 раза, 5 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием этилгексана:этилацетата (10:1) в качестве элюента для получения светло-желтого твердого вещества (0,98 г, 91%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,20 (ддд, J=7,9, 4,5, 1,4 Гц, 2H), 7,70 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (д, J=5,5 Гц, 1H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDC^) δ=-69,54 (с, CF3).

Промежуточное соединение 5: бензо[Ь]тиофен-5-kарбонитрил.

Г PW _ [ JQ _BrAA dmf A''

Газообразным азотом барботировали смесь 5-бромбензо[Ь]тиофена (510 мг, 2,34 ммоль) и цианида цинка (299 мг, 2,49 ммоль) в сухом DMF (3 мл) в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (153 мг, 0,13 ммоль), пробирку запаивали и перемешивали смесь при 90°C в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и экстрагировали фильтрат с использованием AcOEt и NaHCO₃. Органическую фазу концентрировали и очищали остаток посредством колоночной хроматографии (выход: 82%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=7,58 (дд, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,99 (д, 1H), 8,26 (м, 1H), 8,43 (д, 1H).

Промежуточное соединение 6: бензо[Ь]тиофен-7-карбонитрил.

Титульное соединение синтезировали способом, описанным выше для бензо[Ь]тиофен-5карбонитрила.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ=7,59 (дд, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,96 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 8,26 (дд, 1H).

Промежуточное соединение 7: бензо[Ь]тиофен-5-kарбоновая кислота.

+ кон —- но

К раствору бензо[Ь]тиофен-5-карбонитрила (400 мг, 2,51 ммоль) в MeOH (40 мл), частями добавляли KOH (2,0 г, 35 ммоль) и 10 мл воды и перемешивали смесь при 80°C в течение 36 ч. После подкисления с помощью 2Н HCl (рН 4-5), твердое вещество отфильтровывали и промывали пентаном для получе- 40 040842 ния титульного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (390 мг, 87%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=7,58 (дд, 1H), 7,72 (м, 1H), 8,01 (д, 1H), 8,29 (м, 1H), 8,46 (д, 1H),

12,11 (с, 1H).

Промежуточное соединение 8: метил-бензо[b]тиофен-5-карбоксилат.

Бензо[b]тиофен-5-карбоновую кислоту (390 мг, 2,19 ммоль) нагревали с обратным холодильником в насыщенной HCl в MeOH (30 мл) в течение 24 ч. После выпаривания растворителя (340 мг, 76%) получали метиловый сложный эфир.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=3,85 (с, 3H), 7,59 (дд, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,98 (д, 1H), 8,27 (м, 1H), 8,44 (д, 1H).

Промежуточное соединение 9: 5-фторбензо[b]тиофен-7-карбонитрил.

Синтез 7-бром-5-фторбензо[b]тиофена.

Общим способом аа получали титульное соединение в виде светло-желтого масла (1,02 г), которое использовали в таком виде на следующей стадии.

Синтез 5-фторбензо[b]тиофен-7-карбонитрила.

Раствор 7-бром-5-фторбензо[b]тиофена (1,02 г, 4,41 ммоль, 1,0 экв.) и цианида меди (0,590 г, 6,62 ммоль, 1,5 экв.) в N-метил-2-пирролидоне (12 мл) перемешивали в течение 2 дней в запаянной пробирке при 200°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры, наливали в насыщенный водный NaHCO₃ (30 мл) и держали при 4°C в течение 60 мин. Твердое вещество отфильтровывали и растворяли в смеси 40 мл NH4OH (28%)/NH₄Cl (насыщенного) (1:1) и этилацетата (60 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Затем ее промывали этилацетатом (3 раза), сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/диэтилового простого эфира (2%) в качестве элюента для получения 5-фтор-3-формилбензо[b]тиофен-7-карбонитрила в виде белого твердого вещества (0,23 г, 29%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,73 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=5,5 Гц, 1H).

Промежуточное соединение 10: 4-фторбензо[Ъ]тиофен-7-карбонитрил.

Титульное соединение получали посредством 2-стадийного синтеза, как описано выше для промежуточного соединения 9, в виде белого твердого вещества (0,33 г).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 7,70 (дд, J=8,2, 4,5 Гц, 1H), 7,61 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,53 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,8 Гц, 1H).

Промежуточное соединение 11: 5,7-дихлорбензо[Ъ]тиофен.

Титульное соединение в виде светло-желтого масла (1,57 г) получали общим способом аа.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,78 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,46-7,42 (м, 1H).

Промежуточное соединение 12: 3-бром-6-хлорбензо[b]тиофен-7-карбонитрил. вгсн₂соон о η⁵⁰⁰¹⁵ 9 ^м н ν,οη,ερη ₃^_рн

N HjO.NijCOs 2) A1CI₃ ^ЕЮН

К раствору 2-хлор-6-меркаптобензонитрила (1,5 г, 8,84 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (20 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (0,35 г, 8,84 ммоль, 1,0 экв.) в воде (7 мл). Затем добавляли раствор 2бромуксусной кислоты (1,35 г, 9,73 ммоль, 1,1 экв.), карбонат натрия (0,51 г, 4,86 ммоль, 0,5 экв.) в воде (8 мл), и перемешивали смесь в течение 2 ч. Корректировали рН смеси (~2) с помощью HCl (2H) и экстрагировали этилацетатом (2 раза) и DCM (2 раза). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали, получая 2-((3-хлор-2-цианофенилтио)уксусную кислоту в виде желтого масла. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 7,51-7,44 (м, 2H), 7,42-7,35 (м, 1H), 3,79 (с, 2H), 2,83 (уш.с, 1H).

К раствору 2-((3-хлор-2-цианофенил)тио)уксусной кислоты (2,0 г, 8,78 ммоль, 1,0 экв.) в хлороформе (60 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (0,96 мл, 13,18 ммоль, 1,5 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждали до 0°C, когда частями добавляли хлорид алюминия (10,54 г, 79,06 ммоль, 9 экв.). Смесь перемешивали при RT в течение ночи, охлаждали до 0°C перед до- 41 040842 бавлением воды, а затем экстрагировали этилацетатом (3 раза). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (4:1) в качестве элюента для получения 6-хлор-3-оксо-2,3дигидробензо[b]тиофен-7-карбонитрила (1,53 г, 83%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (м.д.): 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,95 (с, 2Н).

Раствор 6-хлор-3-оксо-2,3-дигидробензо[Ъ]тиофен-7-карбонитрила (1,53 г, 7,79 ммоль, 1,0 экв.) и борогидрида натрия (0,32 г, 8,57 ммоль, 1,1 экв.) в этаноле (60 мл) перемешивали в течение 1 ч при RT, концентрировали, перерастворяли в этилацетате и промывали водой. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали для получения 6-хлор-3-гидрокси-2,3-дигидробензо[Ъ]тиофен-7карбонитрила, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Раствор 6-хлор-3-гидрокси-2,3-дигидробензо[Ъ]тиофен-7-карбонитрила (7,79 ммоль, 1,0 экв.) и ртолуолсульфоновой кислоты (0,15 г, 78 ммоль, 0,1 экв.) в толуоле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (6:1) в качестве элюента для получения 6хлорбензо[Ъ]тиофен-7-карбонитрила (1,26 г, 83%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ (м.д.): 7,93 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,39 (д, J=5,5 Гц, 1H).

Раствор 6-хлорбензо[Ъ]тиофен-7-карбонитрила (1,26 г, 6,50 ммоль, 1,0 экв.), N-бромсукцинимида (1,74 г, 9,76 ммоль, 1,5 экв.), уксусной кислоты (0,04 мл, 0,64 ммоль, 0,1 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 130°C в течение 1 ч. в микроволновом реакторе. Затем добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом (3 раза). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (8:1) в качестве элюента для получения 3-бром-6-хлорбензо[Ъ]тиофен-7-карбонитрила (1,33 г, 75%).

Промежуточное соединение 13: 3-бром-5-фтортиено[2,3-Ъ]пиридин.

Вг₅

К раствору 5-фторпиридин-2(1Н)-она (1,0 г, 8,84 ммоль, 1,0 экв.) в сухом толуоле (20 мл) добавляли N-йодсукцинимид (1,99 г, 8,84 ммоль, 1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 90°C, затем охлаждали до RT и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (2:1) в качестве элюента для получения 5-фтор-3-йодпиридин-2-ола в виде желтого твердого вещества (1,4 г, 65%).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 11,81 (с, 1H), 10,99 (уш.с, 1H), 8,18 (дд, J=7,2, 3,1 Гц, 1H), 7,65 (т, J=3,1 Гц, 1H).

Раствор 5-фтор-3-йодпиридин-2-ола (0,5 г, 2,06 ммоль, 1 экв.), ацетата палладия (0,005 г, 0,02 ммоль, 0,01 экв.), трифенилфосфина (0,011 г, 0,041 ммоль, 0,02 экв.), йодида меди (0,008 г, 0,041 ммоль, 0,02 экв.) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) барботировали газообразным аргоном в течение 5 мин. Затем добавляли триметилсилилацетилен (0,43 мл, 3,10 ммоль, 1,5 экв.) и пропиламин (0,34 мл, 4,13 ммоль, 2 экв.) и перемешивали смесь при 38°C в течение 60 мин, концентрировали, переносили в этилацетат и промывали сегнетовой солью (2 раза), 0,1 Н соляной кислотой (2 раза) и насыщенным бикарбонатом натрия (2 раза). Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (2:1) в качестве элюента для получения 5-фтор-3-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ола в виде светло-желтого масла (0,263 г, 61%).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 13,57 (уш.с, 1H), 7,60 (дд, J=7,6, 3,1 Гц, 1H), 7,39 (т, J=3,1 Гц, 1H), 0,26 (с, 9H).

К раствору 5-фтор-3-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ола (0,26 г, 1,25 ммоль, 1 экв.) в сухом толуоле (10 мл) добавляли реагент Лавессона (0,0.25 мл, 0,63 ммоль, 0,5 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 60 мин, концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилгексана:этилацетата (7:1) в качестве элюента для получения 5-фтор-2(триметилсилил)тиено[2,3-Ъ]пиридина в виде желтого твердого вещества (0,22 г, 76%).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 3,68 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 2,58 (с, 1H), -4,37 (с, 9H).

К раствору 5-фтор-2-(триметилсилил)тиено[2,3-Ъ]пиридина (0,22 г, 0,96 ммоль, 1 экв.) в этаноле (4 мл) добавляли карбонат калия (0,332 г, 2,40 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 65°C в течение 60 мин. Затем твердое вещество отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали, переносили в этилацетат, промывали водой (2 раза) и соляным раствором (2 раза), сушили (Na2SO4) и

- 42 040842 концентрировали, а остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (20:1) в качестве элюента для получения 5-фтортиено[2,3Ь]пиридина в виде светло-желтого масла (0,111 г, 75%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=6,0 Гц, 1H).

К раствору 5-фтортиено[2,3-Ь]пиридина (0,78 г, 5,12 ммоль, 1 экв.) в воде (8 мл) добавляли бромистоводородную кислоту (5,22 мл, 46,09 ммоль, 9 экв.) и бром (0,39 г, 7,68 ммоль, 1,5 экв.) и эту смесь перемешивали при 55°C в течение 20 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали насыщенным бикарбонатом натрия, затем переносили в этилацетат, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2 раза), сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (20:1) в качестве элюента для получения 3-бром-5фтортиено[2,3-Ь]пиридина в виде светло-желтого масла (0,73 г, 62%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,51 (с, 1H), 7,76 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H).

Общий способ а.

Промежуточное соединение a1: N-циклопропилбензо[Ь]тиофен-5-карбоксамид

К раствору бензо[Ь]тиофен-5-карбоновой кислоты (700 мг, 3,93 ммоль), EDC*HCl (1130 мг, 5,89 ммоль), НОВТ (601 мг, 3,93 ммоль) в 15 мл DMF при 5°C добавляли циклопропиламин (336 мг, 5,89 ммоль) и DIPEA (1270 г, 9,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Раствор наливали в насыщенный NaHCO₃ и осадок промывали три раза холодной водой и один раз пентаном для получения желаемого амидного производного (700 мг, 82%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,60 (м, 2H), 0,71 (м, 2H), 2,93 (м, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,22 (дд, 1H), 8,46 (д, 1H).

Следующие производные синтезировали описанным выше общим способом и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение а2: N-(циклопропилметил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоксамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,20 (м, 2H), 0,47 (м, 2H), 1,05 (м, 1H), 3,14 (м, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,18 (дд, 1H), 8,30 (т, 1H), 8,42 (д, 1H).

Промежуточное соединение а3: бензо[Ь]тиофен-5-ил-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,15 (с, 3H), 2,29 (м, 4H), 3,41 (м, 4H), 7,47 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 8,15 (дд, 1H), 8,50 (д, 1H).

Промежуточное соединение а4: бензо[Ь]тиофен-5-ил-(морфолино)метанон.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=3,49 (м, 4H), 3,65 (м, 4H), 7,47 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 8,15 (дд, 1H), 8,50 (д, 1H).

Промежуточное соединение а5: N-циклопропилбензо[Ь]тиофен-7-карбоксамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ=0,62 (м, 2H), 0,74 (м, 2H), 2,91 (м, 1H), 7,47 (дд, 2H), 7,81 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 8,69 (д, 1H).

Промежуточное соединение а6: бензо[Ь]тиофен-7-ил-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ=2,19 (с, 3H), 2,28 (д, 4H), 3,42 (т, 4H), 7,37 (д, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,96 (дд, 1H).

Общий способ Ь.

Промежуточное соединение Ь1: 4-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)морфолин.

Раствор 5-бромбензо[Ь]тиофена (600 мг, 2,82 ммоль), морфолина (368 мг, 4,23 ммоль), Pd₂(dЬa)₃ (129 мг, 0,14 ммоль), трициклогексилфосфина (119 мг, 0,42 ммоль) и NatButO (541 мг, 8,46 ммоль) в сухом толуоле (20 мл) в атмосфере N2 нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения смесь наливали в насыщенный водный NaHCO₃, экстрагировали с помощью AcOEt (3 раза), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт выделяли в виде серого твердого вещества после колоночной флэш-хроматографии (230 мг, 37%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=3,45 (м, 4H), 3,23 (м, 4Н), 6,94 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,54 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,71 (д, 1H).

Следующие производные синтезировали описанным выше общим способом Ь и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение Ь2: 1-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-4-метилпиперазин.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,25 (с, 3H), 2,53 (м, 4H), 3,16 (м, 4Н), 6,93 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,51 (дд, 1H), 7,68 (д, 1H).

Промежуточное соединение Ь3: N-бензилбензо[Ь]тиофен-5-амин.

- 43 040842

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=5,06 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,27 (м, 2H),

7,32 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,51 (дд, 1H), 7,74 (т, 1H), 7,81 (д, 1H).

Промежуточное соединение b4: 1-(бензо[b]тиофен-7-ил)-4-метилпиперазин.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,27 (с, 3H), 2,54 (м, 4H), 3,14 (м, 4H), 6,97 (д, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,71 (д, 1H).

Получение 3-формилбензо[Ь]тиофеновых промежуточных соединений

Общий способ с.

Промежуточное соединение c1: 3-формилбензо[Ь]тиофен-5-карбонитрил.

5-Цианобензо[Ь]тиофен (320 мг, 2 ммоль) растворяли в сухом дихлорэтане (4 мл) в атмосфере азота. По каплям добавляли дихлор(метокси)метан (0,277 мл, 3 ммоль) и тетрахлорид титана (0,33 мл). Смесь перемешивали при RT в течение 20 ч, затем наливали в смесь раствора NaHCO₃ и льда и экстрагировали с помощью DCM. Органические фазы объединяли и концентрировали, а остаток отфильтровывали и промывали диэтиловым простым эфиром (выход: 32%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,89 (дд, 1H), 8,39 (м, 1H), 8,86 (м, 1H), 9,16 (с, 1H), 10,16 (д, 1H).

Следующие производные синтезировали описанным выше общим способом с и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки:

Промежуточное соединение с2: 5-фторбензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.

535 мг, 90%.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=7,42 (м, 1H), 8,21 (м, 2H), 9,09 (с, 1H), 10,11 (с, 1H).

Промежуточное соединение с3: 5-морфолинобензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=3,46 (м, 4H), 3,23 (м, 4Н), 6,95 (д, 1H), 7,55 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 9,05 (с, 1H), 10,16 (с, 1H).

Промежуточное соединение с4: 5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,19 (с, 3H), 2,49 (м, 4H), 3,25 (м, 4Н), 7,23 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,31 (с, 1H), 10,11 (с, 1H).

Промежуточное соединение с5: 5-(бензиламино)бензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=4,98 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 7,23 (дд, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,99 (д, 1H), 8,24 (т, 1H), 8,51 (с, 1H), 10,12 (с, 1H).

Промежуточное соединение c6: N-циклопропил-3-формилбензо[Ь]тиофен-5-карбоксамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,60 (м, 2H), 0,71 (м, 2H), 2,93 (м, 1H), 7,68 (т, 1H), 7,97 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,56 (дд, 1H), 9,09 (с, 1H), 10,15 (с, 1H).

Промежуточное соединение с7: N-(циклопропилметил)-3-формилбензо[Ь]тиофен-5-карбоксамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,27 (м, 2H), 0,52 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 3,27 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,18 (дд, 1H), 8,48 (т, 1H), 8,53 (д, 1H), 9,04 (с, 1H), 10,12 (с, 1H).

Промежуточное соединение с8: 5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,16 (с, 3H), 2,29 (м, 4H), 3,41 (м, 4H), 7,97 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,50 (д, 1H), 9,06 (с, 1H), 10,11 (с, 1H).

Промежуточное соединение с9: 5-(морфолин-4-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=3,51 (м, 4H), 3,66 (м, 4H), 7,96 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 9,08 (с, 1H), 10,13 (с, 1H).

Промежуточное соединение c10: 3-формилбензо[Ь]тиофен-7-карбонитрил.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,70 (т, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,81 (д, 1H), 9,08 (с, 1H), 10,16 (с, 1H).

Промежуточное соединение c11: 7-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,91 (с, 4H), 3,30 (с, 6H), 3,49 (с, 9H), 7,16 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,97 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 10,10 (с, 1H).

Промежуточное соединение с12: 7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=3,41 (дд, 4H), 3,49 (дд, 4H), 3,90 (с, 3H), 7,66 (м, 1H), 8,23 (с, 2H), 9,08 (с, 1H), 10,15 (с, 1H).

Промежуточное соединение с13: N-циклопропил-3-формилбензо[Ь]тиофен-7-карбоксамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,64 (дт, 2H), 0,75 (тд, 2H), 2,93 (м, 1H), 7,64 (т, 1H), 8,08 (дд, 1H), 8,72 (дд, 1H), 8,84 (д, 1H), 9,04 (с, 1H), 10,14 (с, 1H).

Промежуточное соединение с14: метил-3-формилбензо[Ь]тиофен-5-карбоксилат.

Титульное соединение синтезировали общим способом с и очищали посредством гомогенизации с н-пентаном для получения светло-коричневого твердого вещества (320 мг, 83%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ=3,97 (с, 3H), 7,73 (м, 1H), 8,20 (м, 1H), 8,85 (дд, 1H), 9,08 (с, 1H), 10,15 (с, 1H).

Сложный эфир гидролизовали следующим образом.

- 44 040842

Промежуточное соединение с15: 3-формилбензо[Ь]тиофен-5-карбоновая кислота.

К раствору метил-3-формилбензо[Ь]тиофен-5-карбоксилата (320 мг, 1,45 ммоль) в EtOH (15 мл) и воде (5 мл) добавляли гидроксид лития (230 мг, 9,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Продукт выделяли в виде светло-желтого твердого вещества после подкисления (рН 4-5) 2 Н HCl с последующей фильтрацией и промывкой пентаном (260 мг, выход 92%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=7,81 (м, 1H), 8,23 (м, 1H), 8,88 (дд, 1H), 9,08 (с, 1H), 10,15 (с, 1H), 12,45 (с, 1H).

Промежуточное соединение с16: 7-(2,2,2-трифторацетил)бензо[b]тиофен-3-карбальдегид.

Титульное соединение синтезировали общим способом с и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, получая желтое твердое вещество (0,31 г, 91%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=10,22 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 9,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,34 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,88 (т, J=7,9 Гц, 1H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ=-68,92 (с, CF3).

Промежуточное соединение с17: 7-хлорбензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.

Титульное соединение синтезировали общим способом с и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, получая желтое твердое вещество (0,38 г, 48%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.) δ 10,13 (с, 1H), 8,66-8,51 (м, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,53-7,41 (м, 2Н).

Промежуточное соединение с18: 7-(трифторметил)бензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.

Титульное соединение синтезировали общим способом с и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, получая желтое твердое вещество (0,081 г, 16%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 10,18 (с, 1H), 8,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,63 (т, J=8,0 Гц, 1H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): -62,56 (CF₃).

Промежуточное соединение с19: 7-фторбензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид.

Титульное соединение синтезировали общим способом с и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии, получая желтое твердое вещество (0,27 г, 19%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 10,15 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,48 (тд, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 7,22-7,09 (м, 1H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDC^-d) δ (м.д.): -115,33 (CF).

Промежуточное соединение с20: тиено[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид.

Стадия 1: 3-бром-тиено[2,3-Ь]пиридuн (500 мг, 2,35 ммоль) и цианид меди (I) (315 мг, 3,53 ммоль) суспендировали в NMP (10 мл) и перемешивали при 200°C в течение 20 ч в атмосфере N2. Раствор наливали в насыщенный водный NaHCO₃, фильтровали и промывали водой для получения тиено[2,3Ь]пиридин-3-карбонитрила в виде серого твердого вещества (376 мг, выход 95%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,65 (м, 1H), 8,39 (дд, 1H), 8,75 (м, 1H), 9,04 (д, 1H).

Стадия 2: к раствору гидрида диизобутилалюминия (DIBAL) (25 мас.% в толуоле, 2,7 мл, 4,1 ммоль) в толуоле (45 мл) при -78°C в атмосфере N2 по каплям добавляли раствор тuено[2,3-Ь]пиридuн-3карбонитрила (660 мг, 4,1 ммоль) в толуоле (4 мл). Температуре позволяли подняться до 0°C и перемешивали смесь до завершения реакции. Затем медленно добавляли воду (30 мл) и экстрагировали продукт с помощью AcOEt (3 раза), сушили над Na₂SO₄, фильтровали через силикагель и концентрировали. Титульное соединение получали в виде коричневого твердого вещества и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (569 мг, выход 85%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=7,60 (м, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,80 (д, 1H), 9,08 (д, 1H), 10,06 (с, 1H).

Промежуточное соединение с21: 5-фтор-3-формилбензо[Ь]тиофен-7-карбонитрил.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,153 г, 58%) получали общим способом с.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 10,14 (с, 1H), 8,68 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,59 (д, J=9,1 Гц, 1H).

Промежуточное соединение с22: 4-фтор-3-формилбензо[Ь]тиофен-7-карбонитрил.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,125 г, 33%) получали общим способом с.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 10,40 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,82 (дд, J=8,1, 4,4 Гц, 1H), 7,40-7,28 (м, 1H).

- 45 040842

Промежуточное соединение с23: 3-формилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-карбонитрил.

Этот альдегид получали за 4 стадии с использованием другого способа.

Первая стадия: раствор 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина (3,0 г, 17,68 ммоль, 1,0 экв.), бромистоводородной кислоты (30 мл, 265,28 ммоль, 15 экв.) и брома (2,28 мл, 44,20 ммоль, 2,5 экв.) в воде (40 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и NaHCO₃ добавляли до достижения рН 8. Смесь промывали этилацетатом (3 раза) и дихлорметаном (2 раза), сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (15:1) в качестве элюента для получения 3-бром-7-хлортиено[3,2Ь]пиридина в виде желтого твердого вещества (3,45 г, 79%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,74 (дд, J=5,0, 0,4 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,44-7,30 (м, 1H).

Вторая стадия: к раствору 3-бром-7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина (1,2 г, 4,82 ммоль, 1,0 экв.), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,338 г, 0,48 ммоль, 0,1 экв.) и карбоната калия (2,0 г, 14,48 ммоль, 3 экв.) в смеси диметилового простого эфира и воды (3:1) (32 мл) добавляли (Е)стирилбороновую кислоту (0,92 г, 6,28 ммоль, 1,3 экв.). Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до RT, фильтровали через целит, промывали DCM, концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (10:1) в качестве элюента для получения (Е)-7-хлор-3-стирилтиено[3,2-Ь]пиридина в виде желтого масла (0,870 г, 66%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,69 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,76 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,53 (д, J=16,4 Гц, 1H), 7,42-7,33 (м, 3H), 7,29 (д, J=7,1 Гц, 1H).

Третья стадия: раствор (Е)-7-хлор-3-стирилтиено[3,2-Ь]пиридина (0,870 г, 3,20 ммоль, 1,0 экв.), цианида цинка (0,75 г, 6,40 ммоль, 2 экв.), трис(бензилиденацетон)дипалладия (0) (0,092 г, 0,16 ммоль, 0,05 экв.), 1,1'-ферроценедил-бис-(дифенилфосфина) (0,234 г, 0,32 ммоль, 0,1 экв.) и цинка (0,063 мл, 0,96 ммоль, 0,3 экв.) в N,N-диметилформамиде (7 мл) перемешивали при 160°C в течение 90 мин. Смесь охлаждали до RT, фильтровали через целит, промывали DCM, концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (7:1) в качестве элюента для получения (Е)-3-стирилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-карбонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (0,38 г, 47%).

Четвертая стадия: смесь (Е)-3-стирилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-карбонитрила (0,370 г, 1,47 ммоль, 1 экв.) и DCM (10 мл) при -78°C барботировали N2 в течение 5 мин. Затем смесь барботировали озоном в течение 15 мин и добавляли диметилсульфид (1,1 мл, 14,78 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при -78°C с барботированием азотом в течение 30 мин, концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (7:1) в качестве элюента для получения 3-формилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-карбонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (0,125 г, 45%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 10,53 (с, 1H), 9,01 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 7,67 (д, J=4,7 Гц, 1H).

Промежуточное соединение с24: 3-формилбензо[Ь]тиофен-5,7-дикарбонитрил.

Этот альдегид получали, начиная с 5,7-дихлорбензо[Ь]тиофена и следуя 4-стадийному синтезу, описанному для промежуточного соединения с23, за исключением того, что реакцию цианирования проводили перед стадией бромирования.

Желтое твердое вещество (0,22 г).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 10,18 (с, 1H), 9,28 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,04 (д, J=1,2 Гц, 1H).

Промежуточное соединение с25: 6-хлор-3-формилбензо[Ь]тиофен-7-карбонитрил.

Этот альдегид получали, начиная с 3-бром-6-хлорбензо[Ь]тиофен-7-карбонитрила и следуя стадиям 2 и 4 синтеза, описанного для промежуточного соединения с23.

Желтое твердое вещество (0,29 г).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 10,13 (с, 1H), 8,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,8

- 46 040842

Гц, 1H).

Промежуточное соединение с26: 5-фтортиено[2,3-b]пиридин-3-карбальдегид.

Раствор 3-бром-5-фтортиено[2,3-b]пиридина (0,73 г, 3,14 ммоль, 1,0 экв.) и цианида меди (0,42 г, 4,72 ммоль, 1,5 экв.) в N-метил-2-пирролидоне (18 мл) перемешивали в течение 2 дней в запаянной пробирке при 200°C, затем охлаждали до RT и наливали в насыщенный водный NaHCO₃ (30 мл). Эту смесь перемешивали при 4°C в течение 60 мин. Твердое вещество отфильтровывали и растворяли в смеси 40 мл NH4OH (28%)/NH₄Cl (насыщ.) (1:1) и этилацетата (60 мл), перемешивали в течение 1 ч, а затем экстрагировали этилацетатом (3 раза). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (20:1) в качестве элюента для получения 5-фтортиено[2,3-b]пиридин-3-карбонитрила в виде белого твердого вещества (0,32 г, 56%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,96 (дд, J=8,1, 2,7 Гц, 1H).

К раствору 5-фтортиено[2,3-b]пиридин-3-карбонитрила (0,32 г, 1,77 ммоль, 1 экв.) в толуоле (30 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор DIBAL-H (1,98 мл, 1,94 ммоль, 1,1 экв.) в толуоле. Эту смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин, затем при -40°C в течение 6 ч и, наконец, ей позволяли нагреться до RT. После добавления воды смесь экстрагировали этилацетатом (2 раза), сушили (Na₂SO₄), концентрировали и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (10:1) в качестве элюента для получения 5-фтортиено[2,3-Ь]пиридин3-карбальдегида в виде светло-желтого масла (0,149 г, 47%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 10,05 (с, 1H), 8,63 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H).

Получение дикарбонильных промежуточных соединений

Дикарбонильные соединения синтезировали в соответствии с описанным в литературе способом, как представлено в общих способах ниже.

Общий способ d (взят из Haibin Мао et al., Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6288-6291). о

Ao RXH--ДД _R

Х'О'· \ Толуол, 160“C ^Λ

X=O,N; R= R^fl, R^s

К раствору 2,2,6-триметил-4H-1,3-диоксин-4-она (1 экв.) в толуоле (5 М) при комнатной температуре добавляли соответствующий спирт или амин (1 экв.). Смесь нагревали при 150°C в течение 6 ч, затем ей позволяли охладиться до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/гексана в качестве элюента для получения дикарбонильного соединения.

Следующие дикарбонильные соединения синтезировали общим способом d.

Промежуточное соединение d1: 2,2,2-трифторэтил-3-оксобутаноат.

Светло-коричневое масло (8,93 г, 70%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=4,53 (к, J=8,4 Гц, 1H), 3,57 (с, 1H), 2,28 (с, 1H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃) δ=-73,92.

Промежуточное соединение d2: N,N-диэтил-3-оксобутанамид.

Желтое масло (1,5 г, 91%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=3,49 (с, 2H), 3,39 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,28 (к, J=7,2 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,15 (дт, J=10,6, 7,1 Гц, 6H).

Промежуточное соединение d3: 1-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1,3-дион.

Желтое масло (1,8 г, 91%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=3,69-3,61 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,47-3,38 (м, 2H), 2,44-2,33 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).

Промежуточное соединение d4: 1-морфолинобутан-1,3-дион.

Темно-желтое масло (1,6 г, 88%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=3,72-3,58 (м, 6H), 3,56 (с, 2H), 3,50-3,35 (м, 2H), 2,28 (с, 3H).

Промежуточное соединение d5: 2-метоксиэтил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (1,5 г, 91%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=4,34-4,24 (м, 2H), 3,65-3,55 (м, 2H), 3,49 (с, 2H), 3,38 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).

Промежуточное соединение d6: 3-ацетамидопропил-3-оксобутаноат.

Общим способом d с использованием N-(3-гидроксипропил)ацетамида (полученного по K. Veejendra et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 577-580) получали светло-желтое масло (2,1 г, 92%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=5,96 (уш.с, 1H), 4,22 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 3,33 (к, J=6,3 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,98 (с, 3H), 1,93-1,80 (м, 2Н).

- 47 040842

Промежуточное соединение d7: бензил-3-оксобутаноат.

Светло-желтое масло (2 г, 98%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,36 (с, 5H), 5,18 (с, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,25 (с, 3H).

Промежуточное соединение d8: 2-морфолиноэтил-3-оксобутаноат.

Светло-желтое масло (2 г, 98%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=4,27 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,73-3,64 (м, 4H), 3,47 (с, 2H), 2,63 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,51-2,44 (м, 4H), 2,28 (с, 3H).

Промежуточное соединение d9: 2-(диметиламино)этил-3-оксобутаноат.

Светло-желтое масло (2,1 г, 92%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=4,24 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,48 (с, 2H), 2,57 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,27 (с, 9H).

Промежуточное соединение d10: 2-ацетамидоэтил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (1,1 г, 91%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=4,26 (т, J=4,6 Гц, 2H), 3,56-3,51 (м, 4H), 2,28 (с, 3H), 2,00 (с, 3H).

Промежуточное соединение d11: циклогексилметил-3-оксобутаноат.

Светло-желтое масло (1,4 г, 67%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=3,95 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,78-1,56 (м, 6H), 1,331,09 (м, 3H), 1,06-0,83 (м, 2Н).

Промежуточное соединение d12: пиридин-4-илметил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (1,2 г, 89%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,61 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,25 (д, J=4,1 Гц, 2H), 5,19 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 2,28 (с, 3H).

Промежуточное соединение d13: пиридин-2-илметил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (1,0 г, 74%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,58 (ддд, J=4,9, 1,8, 1,0 Гц, 1H), 7,71 (тд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,38 (ддт, J=7,8, 1,1, 0,6 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 2,28 (с, 3H).

Промежуточное соединение d14: 4-метоксибензил 3-оксобутаноат.

Светло-желтое масло (1,0 г, 43%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,29 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,10 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,46 (с, 2H), 2,22 (с, 3H).

Промежуточное соединение d15: 2-((трет-бутоксикарбонил)окси)этил 3-оксобутаноат.

Бесцветное масло (1,2 г, 46%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=4,32 (дд, J=19,8, 5,3 Гц, 4H), 3,47 (с, 2H), 2,27 (с, 2H), 1,49 (с, 9H).

Промежуточное соединение d16: трет-бутил-4-(((3-оксобутаноил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат.

Желтое масло (0,46 г, 67%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=4,12 (д, J=14,5 Гц, 2H), 4,00 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,46 (с, 2Н), 2,69 (т, J=12,5 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,82 (с, 1H), 1,68 (д, J=13,6 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,31-1,05 (м, 2Н).

Промежуточное соединение d17: тетрагидро-2Н-(пиран-4-ил)метил-3-оксобутаноат.

Бесцветное масло (0,58 г, 83%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=4,05-3,92 (м, 4H), 3,47 (д, J=0,4 Гц, 2H), 3,39 (тд, J=11,9, 2,3 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,03-1,83 (м, 1H), 1,63 (ддд, J=12,8, 3,9, 1,9 Гц, 2H), 1,37 (дтд, J=13,3, 11,8, 4,5 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение d18: циклогексил-3-оксобутаноат.

Бесцветное масло (1,08 г, 84%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=4,81 (тд, J=8,8, 3,8 Гц, 1H), 3,42 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,91-1,80 (м, 2H), 1,77-1,66 (м, 2H), 1,61-1,49 (м, 2H), 1,47-1,29 (м, 4H).

Промежуточное соединение d19: тетрагидро-2Н-(пиран-4-ил)-3-оксобутаноат.

Бесцветное масло (0,6 г, 92%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=5,07-4,96 (м, 1H), 3,90 (дт, J=11,9, 4,6 Гц, 2H), 3,54 (ддд, J=11,9, 8,9, 3,0 Гц, 2H), 3,46 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,97-1,91 (м, 2H), 1,70 (дтд, J=13,0, 8,9, 4,0 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение d20: циклопропилметил-3-оксобутаноат.

Бесцветное масло (0,9 г, 82%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=3,97 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,46 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,23-1,06 (м, 1H), 0,630,52 (м, 2H), 0,33-0,25 (м, 2Н).

Промежуточное соединение d21: трет-бутил-4-(((3-оксобутаноил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат.

Бесцветное масло (0,45 г, 71%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=4,13 (уш.с, 2H), 4,00 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,46 (с, 2H), 2,69 (т, J=12,7 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,82 (тдд, J=15,2, 6,5, 3,5 Гц, 1H), 1,68 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,19 (дтд, J=12,7, 12,3, 5,7 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение d22: фенэтил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,97 г, 58%).

- 48 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,34-7,27 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 3H), 4,37 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,43 (с, 2H),

2,97 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,20 (с, 3H).

Промежуточное соединение d23: 1,3-дициклопропилпропан-1,3-дион.

Бесцветное масло (1,3 г, 87%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=3,78 (с, 2H), 1,56 (тд, J=8,0, 4,1 Гц, 2H), 1,15-1,03 (м, 4H), 0,98-0,85 (м, 4H).

Промежуточное соединение d24: метил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

Светло-желтое масло (2,01 г, 79%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl,) δ=3,74 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,58 (д, J=1,2 Гц, 2H), 2,17-1,95 (м, 1H), 1,28-1,07 (м, 2H), 1,07-0,82 (м, 2Н).

Промежуточное соединение d25: метил-4-фтор-3-оксобутаноат.

Светло-желтое масло (2,8 г, 78%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=4,91 (д, J=47,5 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,61 (д, J=3,7 Гц, 2Н).

%-ЯМР (282 МГц, CDC13) δ=123,96 (т, J=47,5 Гц).

Промежуточное соединение d26: метил-4-(бензилокси)-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,75 г, 51%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=7,41-7,29 (м, 5H), 4,59 (с, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,56 (с, 2Н).

Промежуточное соединение d27: метил-3-оксо-4-феноксибутаноат.

Желтое масло (47%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=7,53-7,31 (м, 5H), 4,32 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,55 (с, 2Н).

Промежуточное соединение d28: 3-оксо-К-фенилбутанамид.

Желтое масло (0,98 г, 79%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=9,08 (уш.с, 1H), 7,54 (дт, J=8,8, 1,7 Гц, 2H), 7,38-7,28 (м, 2H), 7,12 (тт, J=7,1, 1,1 Гц, 1H), 3,59 (с, 2H), 2,33 (с, 3H).

Промежуточное соединение d29: трет-бутил-4-((3-оксобутаноил)окси)пиперидин-1-карбоксилат.

Светло-желтое масло (1,3 г, 89%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=4,99 (тт, J=8,5, 3,6 Гц, 1H), 3,77-3,61 (м, 2H), 3,46 (с, 2H), 3,24 (ддд, J=13,3, 8,5, 3,6 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,87 (ддт, J=12,9, 6,5, 3,4 Гц, 2H), 1,63 (дп, J=12,9, 4,3 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H).

Промежуточное соединение d30: циклопентилметил-3-оксобутаноат.

Бесцветное масло (1,63 г, 84%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=4,03 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,45 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,24-2,15 (м, 1H), 1,811,69 (м, 2H), 1,64-1,51 (м, 4H), 1,34-1,17 (м, 2Н).

Промежуточное соединение d31: 1-метилпиперидин-4-ил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (1,2 г, 57%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=4,84 (тт, J=7,9, 3,8 Гц, 1H), 3,44 (с, 2H), 2,70-2,55 (м, 2H), 2,34-2,18 (м, 8H), 2,02-1,86 (м, 2H), 1,73 (дтд, J=12,7, 8,6, 3,8 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение d32: циклопентил-3-оксобутаноат.

Бесцветное масло (1,25 г, 70%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=5,28-5,16 (м, 1H), 3,40 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,92-1,81 (м, 2H), 1,76-1,66 (м, 4H), 1,63-1,54 (м, 2Н).

Промежуточное соединение d33: 4,4-диметилциклогексил-3-оксобутаноат.

Светло-желтое масло (0,42 г, 57%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=4,80 (тт, J=8,8, 4,1 Гц, 1H), 3,42 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,82-1,70 (м, 2H), 1,65-1,52 (м, 2H), 1,48-1,38 (м, 2H), 1,25 (ддд, J=14,0, 10,4, 4,1 Гц, 2H), 0,93 (с, 3H), 0,91 (с, 3H).

Промежуточное соединение d34: циклобутил-3-оксобутаноат.

Бесцветное масло (1,06 г, 51%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=5,09-4,96 (м, 1H), 3,41 (с, 2H), 2,42-2,29 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,14-2,00 (м, 2H), 1,86-1,54 (м, 2Н).

Промежуточное соединение d35: 4-фторбензил-3-оксобутаноат.

Бесцветное масло (1,32 г, 89%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=7,41-7,28 (м, 2H), 7,13-6,96 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,24 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃) δ=-113,31.

Промежуточное соединение d36: пиридин-3-илметил-3-оксобутаноат.

Светло-желтое масло (0,95 г, 70%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,76-7,65 (м, 1H), 7,31 (ддд, J=7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,51 (с, 2H), 2,25 (с, 3H).

Промежуточное соединение d37: трет-бутил-4-(((3-оксобутаноил)окси)метил)бензоат.

Светло-желтое твердое вещество (0,59 г, 79%).

- 49 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 6=7,96 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,15 (с, 2H), 1,93 (с, 2H),

1,93 (с, 3H), 1,59 (с, 9H).

Промежуточное соединение d38: 4-(циклопропилкарбамоил)бензил 3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,14 г, 76%) получали общим способом d с использованием К-циклопропил-4(гидроксиметил)бензамида (J. Med. Chem., 2001, 44, 1491-1508).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,23 (уш.с, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,52 (с, 2H), 2,90 (дк, J=7,2, 3,5 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 0,88 (к, J=6,5 Гц, 2H), 0,67-0,52 (м, 2Н).

Промежуточное соединение d39: 4-бромбензил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,5 г, 34%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl,) δ=7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,12 (с, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,24 (с, 3H).

Промежуточное соединение d40: 3-бромбензил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (1,5 г, 69%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,50 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,46 (дт, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 7,29-7,21 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 3,51 (с, 2H), 2,25 (с, 3H).

Промежуточное соединение d41: 2-бромбензил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (1,2 г, 83%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,56 (дд, J=7,8, 1,1 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,31 (тд, J=7,5, 1,1 Гц, 1H), 7,18 (тд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 3,52 (с, 2H), 2,26 (с, 3H).

Промежуточное соединение d42: (3-фторпиридин-4-ил)метил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,305 г, 41%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,54-8,38 (м, 2H), 7,46-7,31 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 3,57 (с, 2H), 2,29 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl3) 6=-132,13 (с, CF).

Промежуточное соединение d43: пиримидин-5-илметил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,65 г, 96%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=9,20 (с, 1H), 8,77 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,26 (с, 3H).

Промежуточное соединение d44: (5-бромпиримидин-3-ил)метил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,5 г, 63%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,26 (с, 3H).

Промежуточное соединение d45: 3-цианобензил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,57 г, 75%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 6=7,68-7,57 (м, 3H), 7,53-7,45 (м, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,54 (с, 2H), 2,27 (с, 3H).

Промежуточное соединение d46: 4-цианобензил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,62 г, 82%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=7,66 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H), 5,22 (с, 2H), 3,54 (с, 2H), 2,26 (с, 3H).

Промежуточное соединение d47: (6-хлорпиридин-3-ил)метил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,69 г, 87%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 6=8,31 (с, 1H), 7,79-7,52 (м, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,45 (с, 2H), 2,17 (с, 3H).

Промежуточное соединение d48: 3-морфолинобензил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,71 г, 92%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=7,30 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,94-6,86 (м, 3H), 5,16 (с, 2H), 3,90-3,86 (м, 4H), 3,51 (с, 2H), 3,21-3,17 (м, 4H), 2,27 (с, 3H).

Промежуточное соединение d49: (2-хлорпиридин-4-ил)метил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,50 г, 63%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=8,41-8,33 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,19 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 2,28 (с, 3H).

Промежуточное соединение d50: 4,4-дифторциклогексил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,35 г, 91%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 6=4,93 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 2,04 (д, J=1,1 Гц, 3H), 1,89-1,78 (м, 8H).

¹⁹Б-ЯМР (282 МГц, CDCl3) 6=-94,48 (д, J=252,2 Гц, CF), -100,51 (д, J=235,8 Гц, CF).

Промежуточное соединение d51: К-бензил-К-метил-3-оксобутанамид.

Желтое масло (2,50 г, 86%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 6=7,38-7,23 (м, 5H), 4,56 (д, J=32,5 Гц, 3H), 3,60 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,89 (с, 2H), 2,29 (с, 3H).

Промежуточное соединение d52: 4-хлорбензил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,5 г, 34%).

- 50 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,12 (с, 2H), 3,50 (с, 2H),

2,24 (с, 3H).

Промежуточное соединение d53: 3-хлорбензил-3-оксобутаноат.

Желтое масло (0,119 г, 75%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 7,35 (с, 1H), 7,33-7,27 (м, 2H), 7,25-7,19 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,52 (с, 2H), 2,26 (с, 3H).

Промежуточное соединение d54: 2-фенилпропан-2-ил-3-оксобутаноат.

Титульное соединение в виде желтого масла (2,46 г, 76%) получали модифицированным способом d с использованием 4-метиленоксетан-2-она (1 экв.) и ацетата натрия (0,1 экв.).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,41-7,27 (м, 5H), 3,42 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,80 (с, 6H).

Промежуточное соединение d55: 2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-3-оксобутаноат.

Титульное соединение в виде желтого масла (0,52 г, 34%) получали модифицированным способом d с использованием 4-метиленоксетан-2-она (1 экв.).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,40-7,31 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 3,41 (с, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,78 (с, 6H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): -115,79 (CF).

Промежуточное соединение d56: 2Н-тиопиран-3,5-(4Н,6Н)-дион.

Желтое масло (2,1 г, 52%) получали способом синтеза, описанным в J. Org.Chem. 1977, 42, 11631169.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=3,57 (с, 2H), 3,39 (с, 4H).

Промежуточное соединение d57: 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил-3-оксобутаноат.

Стадия 1: синтез 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензоата.

К раствору 1-метилпиперазина (3,0 мл, 26,89 ммоль, 3,08 экв.) в ацетоне (35 мл) добавляли карбонат калия (2,41 г, 17,46 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли метил-3бромбензоат (2,0 г, 8,73 ммоль, 1,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/3% метанола в качестве элюента для получения метил-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензоата в виде желтого масла (2,1 г, 97%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,97 (с, 1H), 7,92 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,7 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 2,48 (уш.с, 8H), 2,29 (с, 3H).

Стадия 2: синтез (3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)метанола.

К раствору метил-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензоата (2,02 г, 8,13 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (60 мл) при интенсивном перемешивании добавляли гидрид диизобутилалюминия (18,73 мл, 18,73 ммоль, 2,26 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем добавляли раствор сегнетовой соли (105 мл) и дихлорметан (105 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, а затем экстрагировали дихлорметаном (3 раза) и сушили (Na₂SO₄). Удаляли растворитель при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана/7% метанола в качестве элюента для получения (3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)метанола в виде желтого масла (1,75 г, 98%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,32-7,15 (м, 4H), 4,62 (с, 2H), 3,71 (т, J=6,2 Гц, 1H), 3,45 (с, 2H), 2,37 (уш.с, 8H), 2,20 (с, 3H).

Стадия 3: синтез 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил-3-оксобутаноата.

Титульное соединение в виде желтого масла (0,55 г, 81%) получали с помощью превращения (3-((4метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)метанола с использованием общего способа d.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 7,36-7,28 (м, 3H), 7,24-7,20 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,52 (с, 2H),

- 51 040842

3,50 (с, 2H), 2,53 (уш.с, 8H), 2,34 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).

Промежуточное соединение d58: циклопропил-3-оксобутаноат.

Титульное соединение в виде желтого масла (1,99 г, 81%) получали модифицированным способом d с использованием 4-метиленоксетан-2-она (1 экв.) и ацетата натрия (0,1 экв.).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj) δ=4,19-4,04 (м, 1H), 3,39 (с, 2H), 2,22 (с, 3H), 0,79-0,58 (м, 4H).

Промежуточное соединение d59: проп-2-ин-1-ил-3-оксобутаноат.

Титульное соединение в виде желтого масла (2,5 г, 91%) получали общим способом d.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj) δ=4,74 (д, J=2,5 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,50 (т, J=2,5 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H).

Промежуточное соединение d60: бут-2-ин-1-ил-3-оксобутаноат.

Титульное соединение в виде желтого масла (3,0 г, 92%) получали общим способом d.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj) δ=4,65 (к, J=2,2 Гц, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,80 (т, J=2,2 Гц, 3H).

Промежуточное соединение d61: 2,2,2-трифторэтил-3-оксобутаноат.

Титульное соединение в виде желтого масла (2,1 г, 81%) получали общим способом d.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj) δ=4,53 (к, J=7,6, 6,9 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 2,29 (с, 3H).

Общий способ е.

Промежуточное соединение e1: оксетан-3-ил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

но

К раствору метил-3-циклопропил-3-оксопропаноата (1 г, 7,03 ммоль, 1,2 экв.) в толуоле (5 мл) добавляли оксетан-3-ол (0,37 мл, 5,87 ммоль, 1 экв.). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником с использованием насадки Дина-Старка в течение 12 ч, охлаждали до RT и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/гексана (1:3) в качестве элюента для получения титульного соединения в виде светложелтого масла (0,52 г, 44%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=5,50 (п, J=5,8 Гц, 1H), 4,99-4,81 (м, 2H), 4,66 (дд, J=7,8, 5,8 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 2,02 (тт, J=7,8, 4,5 Гц, 1H), 1,17-1,08 (м, 2H), 1,05-0,93 (м, 2Н).

Промежуточное соединение е2: изопропил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

Титульное соединение в виде светло-желтого масла (0,9 г, 75%) получали общим способом е.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=5,06 (гептет, J=6,4 Гц, 1H), 3,52 (с, 2H), 2,14-1,93 (м, 1H), 1,26 (с, 3H), 1,24 (с, 3H), 1,15-1,06 (м, 2H), 1,00-0,90 (м, 2Н).

Промежуточное соединение e3: бензил-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат.

Титульное соединение в виде красного масла (1,8 г, 62%) получали общим способом e.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,37 (с, 5H), 5,24 (с, 2H), 2,86 (с, 2Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCf) δ=-87,15.

Промежуточное соединение е4: 2-фенилпропан-2-ил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

Титульное соединение в виде желтого масла (0,41 г, 29%) получали общим способом е с использованием 1 экв. DMAP.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 7,40-7,31 (м, 4H), 7,23 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,53 (с, 2H), 2,03-1,99 (м, 1H), 1,80 (с, 6H), 1,15-1,09 (м, 2H), 1,00-0,89 (м, 2Н).

Промежуточное соединение е5: циклогексил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (1,2 г, 85%) получали общим способом е.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 4,91-4,75 (м, 1H), 3,52 (с, 2H), 2,12-1,95 (м, 1H), 1,93-1,79 (м, 2H), 1,78-1,60 (м, 2H), 1,53-1,23 (м, 6H), 1,18-1,04 (м, 2H), 1,03-0,88 (м, 2Н).

Промежуточное соединение e6: 3-хлорбензил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

Титульное соединение в виде желтого масла (0,69 г, 78%) получали общим способом e.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,35 (с, 1H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 3,63 (с, 2H), 2,09-1,92 (м, 1H), 1,20-1,05 (м, 2H), 1,03-0,87 (м, 2Н).

Промежуточное соединение е7: 2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

Титульное соединение в виде желтого масла (0,52 г, 35%) получали общим способом e.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 7,40-7,31 (м, 2H), 7,05-6,96 (м, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,01 (тт, J=7,7, 4,4 Гц, 1H), 1,78 (с, 6H), 1,12 (пд, J=3,5, 1,4 Гц, 2H), 0,96 (дт, J=7,7, 3,5 Гц, 2Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCf-d) δ (м.д.): -115,92 (CF).

Промежуточное соединение е8: циклопропилметил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

Титульное соединение в виде светло-желтого масла (2,2 г, 84%) получали общим способом е с использованием 1 экв. DMAP.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 3,98 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,58 (с, 2H), 2,05 (тт, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 1,24-1,04 (м, 3H), 1,02-0,91 (м, 2H), 0,61-0,51 (м, 2H), 0,29 (дт, J=6,4, 4,6 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение е9: 3-бромбензил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

Титульное соединение в виде желтого масла (0,28 г, 27%) получали общим способом e.

- 52 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,51 (с, 1H), 7,45 (дт, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,31-7,21 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 3,63 (с, 2H), 2,01 (тт, J=7,7, 4,5 Гц, 1H), 1,21-1,06 (м, 2H), 1,01-0,87 (м, 2Н).

Промежуточное соединение е10: циклопентил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

Титульное соединение в виде светло-желтого масла (0,54 г, 79%) получали общим способом e.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 5,22 (тт, J=6,0, 2,7 Гц, 1H), 3,51 (с, 2H), 2,02 (тт, J=7,8, 4,5 Гц, 1H), 1,92-1,78 (м, 2H), 1,77-1,65 (м, 4H), 1,64-1,53 (м, 2H), 1,16-1,04 (м, 2H), 0,95 (дт, J=7,8, 3,2 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение e11: циклопентил-2-цианоацетат.

Титульное соединение в виде светло-желтого масла (2,34 г, 50%) получали общим способом е.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 5,25 (тд, J=5,8, 2,9 Гц, 1H), 3,41 (с, 2H), 1,96-1,82 (м, 2H), 1,811,68 (м, 4H), 1,67-1,55 (м, 2Н).

Общий способ f.

Способ синтеза адаптировали из Sabitha-G et al., Bismuth(III)Chloride-Catalyzed Highly Efficient Transeterification of β-Keto Esters, Helvetica Chimica Acta, Vol. 94; 2011.

Промежуточное соединение f1: пиридин-4-илметил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

В запаянной колбе смесь 2,0 г молекулярных сит, 500 мг (4,58 ммоль) пиридин-4-илметанола, 0,83 мл (6,87 ммоль) метил-3-циклопропил-3-оксопропаноата и 10% (0,45 ммоль) хлорида висмута (III) в 10 мл сухого толуола перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, оставшееся твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат) для получения желаемого β кетоэфира (455 мг, 45%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,94 (м, 4H), 2,12 (ддд, 1H), 3,86 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 7,36 (д, 2H), 8,56 (д, 2Н).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,040; m/z 220,1 (МН⁺).

Следующие промежуточные соединения синтезировали общим способом f.

Промежуточное соединение f2: 4-фторбензил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,91 (м, 4H), 2,08 (м, 1H), 3,77 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 7,21 (т, 2H), 7,43 (дд, 2Н).

Промежуточное соединение f3: 4-цианобензил-3-циклопропил-3-оксопропаноат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,93 (м, 4H), 2,10 (ддд, 1H), 3,83 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 7,56 (д, 2H), 7,86 (д, 2Н).

ВЭЖХ-MS: Rt 4,133; m/z 244,0 (МН⁺).

Общий способ g (взято из М.А. Walker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2920-2924).

Ароматический кетон (1 экв.) растворяли в THF (0,5 М) при комнатной температуре и добавляли трет-бутоксид калия (3 экв.). Смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением диметилкарбоната (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 5 ч, концентрировали и гасили добавлением воды. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 раза) и объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/гексана в качестве элюента для получения соответствующего дикарбонильного соединения.

Следующие промежуточные соединения синтезировали общим способом g.

Промежуточное соединение g1: метил-3-оксо-3-фенилпропаноат.

Желтое масло (1,11 г, 66%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,95 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,65-7,41 (м, 3H), 4,01 (с, 2H), 3,76 (с, 3H).

Промежуточное соединение g2: метил-3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаноат.

Желтое масло (1,22 г, 83%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=9,15 (дд, J=2,3, 1 Гц, 1H), 8,81 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,23 (ддд, J=8,0, 2,3, 1,7 Гц, 1H), 7,45 (ддд, J=8,0, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,76 (с, 3H).

Промежуточное соединение g3: 1-фенилпентан-2,4-дион.

Желтое масло (1,11 г, 66%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,37-7,26 (м, 5H), 3,59 (с, 4H), 2,02 (с, 3H).

Промежуточное соединение g4: 1,3-дициклопропилпропан-1,3-дион.

Светло-желтое масло (1,3 г, 87%).

- 53 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=3,78 (с, 2H), 2,03 (тд, J=7,9, 3,9 Гц, 2H), 1,14-1,04 (м, 8H).

Промежуточное соединение g5: трет-бутил-3-(3-метокси-3-оксопропаноил)азетидин-1-карбоксилат.

Желтое масло (0,4 г, 63%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=4,11-3,98 (м, 4H), 3,73 (с, 3H), 3,66-3,53 (м, 1H), 3,47 (с, 2H), 1,42 (с, 9H).

Промежуточное соединение g6: 1-(пиридин-3-ил)бутан-1,3-дион.

Желтое масло (0,20 г, 30%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=15,95 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,71 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,14 (дт, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,38 (ддд, J=8,0, 4,9, 0,9 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 2,21 (с, 3H).

Промежуточное соединение g7: метил-3-циклобутил-3-оксопропаноат.

Бесцветное масло (1,97 г, 62%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 3,71 (с, 3H), 3,45-3,31 (м, 3H), 2,32-2,06 (м, 4H), 2,05-1,74 (м, 2Н).

Промежуточное соединение g8: метил-3-циклопентил-3-оксопропаноат.

Бесцветное масло (0,51 г, 67%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 3,73 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 2,98 (п, J=7,9 Гц, 1H), 1,89-1,73 (м, 4H), 1,68-1,57 (м, 4H).

Промежуточное соединение g9: метил-3-циклогексил-3-оксопропаноат.

Бесцветное масло (1,14 г, 78%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 3,71 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 2,44 (тт, J=11,1, 3,4 Гц, 1H), 1,91-1,83 (м, 2H), 1,84-1,71 (м, 2H), 1,44-1,13 (м, 6H).

Промежуточное соединение g10: (Z)-3-амино-3-циклопропилакрилонитрил. Бесцветное масло (1,3 г, 81%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 4,63 (уш.с, 2H), 3,78 (с, 1H), 1,54-1,35 (м, 1H), 1,00-0,81 (м, 2H), 0,81-0,60 (м, 2Н).

Общий способ h (взято из S. Mitsuhashi et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 4140).

Получение кетоэфиров:

ОО ОО

К суспензии гидрида натрия (2,2 экв.) в THF (0,5 М) при RT по каплям добавляли спирт (1,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением по каплям метил-4-хлор-3-оксобутаноата (1 экв.). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем концентрировали под вакуумом. Добавляли воду и доводили рН до 6-7 посредством добавления водного раствора 2 Н HCl. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2 раза) и этилацетатом (2 раза) и объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/гексана в качестве элюента для получения соответствующего дикарбонильного соединения.

Получение кетоаминов:

Метил-4-хлор-3-оксобутаноат (1 экв.) растворяли в ацетоне (0,5 М) при RT и добавляли амин (1,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением триметиламина (2 экв.). Эту смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток перемещали в воду и экстрагировали дихлорметаном (2 раза) и этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/гексана в качестве элюента для получения соответствующего дикарбонильного соединения.

Следующие промежуточные соединения синтезировали общим способом h.

Промежуточное соединение h1: метил-4-метокси-3-оксобутаноат.

Бесцветное масло (0,9 г, 93%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=4,10 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 3,40 (с, 3H).

Промежуточное соединение h2: метил-4-(диметиламино)-3-оксобутаноат.

Светло-желтое масло (0,37 г, 35%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=3,73 (с, 3H), 3,51 (с, 2H), 3,20 (с, 2H), 2,28 (с, 6H).

Промежуточное соединение h3: метил-4-морфолино-3-оксобутаноат. Светло-желтое масло (0,5 г, 37%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=3,76-3,78 (м, 7Н), 3,51 (с, 2H), 3,25 (с, 2H), 2,55-2,43 (м, 4H).

- 54 040842

Получение енаминовых промежуточных соединений

Общий способ i.

Промежуточное соединение i1: диметил-(2)-3-аминопент-2-ендиоат.

О О О иц цел О NH? О

В круглодонную колбу, содержащую диметил-3-оксопентандиоат (0,83 мл, 5,74 ммоль, 1 экв.) в MeOH (10 мл), при комнатной температуре добавляли бикарбонат аммония (1,13 г, 14,35 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/гексана (1:3) в качестве элюента для получения диметил (2)-3-аминопент-2-ендиоата в виде желтого масла (0,8 г, 81%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,81 (уш.с, 1H), 5,50 (уш.с, 1H). 4,58 (с, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,15 (с, 2H).

Следующие промежуточные соединения синтезировали общим способом i.

Промежуточное соединение i2: циклопропилметил-(2)-3-аминобут-2-еноат.

Белое твердое вещество (0,45 г, 53%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,91 (уш.с, 2H), 4,56 (с, 1H), 3,88 (д, J=1,2 Гц, 2H), 1,90 (с, 3H), 1,191,07 (м, 1H), 0,58-0,50 (м, 2H), 0,32-0,23 (м, 2Н).

Промежуточное соединение i3: метил-(/)-3-амино-5-метоксипент-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,93 г, 94%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,83 (уш.с, 1H), 5,50 (уш.с, 1H), 4,49 (с, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,59-3,54 (м, 2H), 3,36 (с, 3H), 2,37 (т, J=5,7 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение i4: метил-(2)-3-амино-4-(бензилокси)бут-2-еноат.

Оранжевое масло (0,55 г, 76%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,41-7,36 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 4H), 6,61 (уш.с, 1H), 5,27 (уш.с, 1H), 4,58-4,54 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,07 (д, J=0,7 Гц, 2H), 3,66 (с, 3H).

Промежуточное соединение i5: метил-(2)-3-амино-4-феноксибут-2-еноат.

Желтое твердое вещество (0,11 г, 65%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,35-7,27 (м, 2H), 7,05-6,87 (м, 3H), 5,86 (уш.с, 2H), 4,74-4,67 (м, 1H), 4,59 (д, J=0,8 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H).

Промежуточное соединение i6: 5-амино-2Н-тиопиран-3(6Н)-он.

Коричневое твердое вещество (0,05 г, 35%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=6,97 (уш.с, 2H), 4,94 (с, 1H), 3,31 (с, 2H), 3,03 (с, 2Н).

Промежуточные соединения i7 и i8: (2)-4-амино-1-метоксипент-3-ен-2-он и (2)-4-амино-5метоксипент-3-ен-2-он.

Смесь титульных соединений, которую разделяли посредством флэш-хроматографии, получали общим способом i.

i7: (2)-4-амино-1-метоксипент-3-ен-2-он; светло-желтое масло, 0,703 г, 74%.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=9,56 (уш.с, 1H), 5,72 (уш.с, 1H), 5,00 (с, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,38 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).

i8: (2)-4-амино-5-метоксипент-3-ен-2-он; светло-желтое масло, 0,25 г, 26%.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=9,85 (уш.с, 1H), 5,31 (с, 1H), 5,12 (уш.с, 1H), 3,89 (с, 2H), 3,41 (с, 3H), 1,97 (с, 3H).

Промежуточное соединение i9: метил-(2)-3-амино-4-фторбут-2-еноат.

Желтоватое твердое вещество (0,22 г, 55%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=6,35 (уш.с, 2H), 4,89 (д, J=46,9 Гц, 2H), 4,59 (с, 1H), 3,67 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃) δ=122,24 (т, J=46,9 Гц).

Промежуточное соединение i10: циклогексилметил-(2)-3-аминобут-2-еноат.

Желтоватое масло (0,8 г, 73%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,88 (с, 2H), 4,53 (с, 1H), 3,86 (д, J=6,6 Гц, 2H), 1,90 (с, 3H), 1,87-1,47 (м, 6H), 1,38-1,12 (м, 3H), 1,08-0,76 (м, 2Н).

Промежуточное соединение i11: циклопентилметил-(2)-3-аминобут-2-еноат.

Желтоватое масло (0,3 г, 55%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,92 (с, 2H), 4,54 (с, 1H), 3,93 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,20 (п, J=7,5 Гц, 1H), 1,90 (с, 3H), 1,74 (дтдд, J=13,6, 7,5, 5,2, 3,4 Гц, 2H), 1,67-1,46 (м, 4H), 1,34-1,18 (м, 2H).

Промежуточное соединение i12: циклогексил-(2)-3-аминобут-2-еноат.

Желтоватое масло (0,75 г, 63%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,90 (с, 2H), 4,73 (тт, J=8,8, 4,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,72 (д, J=10,3 Гц, 4H), 1,61-1,49 (м, 4H), 1,49-1,35 (м, 2Н).

Промежуточное соединение i13: циклопентил-(2)-3-аминобут-2-еноат.

Желтоватое масло (0,17 г, 24%).

- 55 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,90 (с, 2H), 4,73 (тт, J=8,8, 4,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,72 (д, J=10,3 Гц, 2H), 1,61-1,49 (м, 4H), 1,49-1,35 (м, 2Н).

Промежуточное соединение i14: бензил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Желтоватое масло (0,203 г, 68%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,91 (с, 2H), 7,36-7,28 (м, 5H), 5,12 (с, 2H), 4,61 (с, 1H), 1,91 (с, 3H).

Промежуточное соединение i15: (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил (Z)-3-аминобут-2-еноат.

Желтоватое масло (0,23 г, 77%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,85 (с, 2H), 4,51 (с, 1H), 4,05-3,85 (м, 4H), 3,37 (тд, J=11,8, 2,2 Гц, 2H), 1,96-1,86 (м, 4H), 1,62 (ддт, J=10,8, 4,3, 2,2 Гц, 2H), 1,35 (дтд, J=13,3, 11,8, 4,5 Гц, 2H).

Промежуточное соединение i16: (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил (Z)-3-аминобут-2-еноат.

Желтоватое масло (0,23 г, 77%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,85 (с, 2H), 4,51 (с, 1H), 4,05-3,85 (м, 4H), 3,37 (тд, J=11,8, 2,2 Гц, 2H), 1,96-1,86 (м, 4H), 1,62 (ддт, J=10,8, 4,3, 2,2 Гц, 2H), 1,35 (дтд, J=13,3, 11,8, 4,5 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение i17: пиридин-4-илметил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Желтое масло (0,19 г, 69%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,71-8,39 (м, 2H), 7,89 (с, 2H), 7,29-7,23 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,64 (с, 1H), 1,94 (с, 3H).

Промежуточное соединение i18: 4-фторбензил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Желтое масло (0,72 г, 96%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,96 (с, 2H), 7,40-7,30 (м, 2H), 7,11-6,89 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,58 (с, 1H), 1,97-1,81 (м, 3H).

Промежуточное соединение i19: трет-бутил-(Z)-4-(((3-аминобут-2-еноил)окси)метил)бензоат.

Желтое масло (0,40 г, 89%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,98-7,92 (м, 2H), 7,42-7,33 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,61 (с, 1H), 1,92 (с, 3H), 1,58 (с, 9H) 1,28 (с, 2Н).

Промежуточное соединение i20: пиридин-3-илметил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Желтоватое масло (0,50 г, 71%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,62 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 2H), 7,70 (дт, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,31-7,27 (м, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,58 (с, 1H), 1,92 (с, 3H).

Промежуточное соединение i21: 4-бромбензил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,48 г, 95%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,85 (с, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,58 (с, 1H), 1,91 (с, 3H).

Промежуточное соединение i22: 3-бромбензил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,2 г, 69%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,92 (с, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 1H), 5,07 (с, 2H), 3,52 (с, 1H), 1,92 (с, 3H).

Промежуточное соединение i23: 2-бромбензил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,45 г, 90%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,95 (уш.с, 2H), 7,61-7,44 (м, 1H), 7,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,33-7,22 (м, 1H), 7,22-7,06 (м, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,64 (с, 1H), 1,93 (с, 3H).

Промежуточное соединение i24: (3-фторпиридин-4-ил)метил (Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,207 г, 69%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,55-8,30 (м, 2H), 7,92 (уш.с, 2H), 7,35 (т, J=5,6 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,64 (с, 1H), 1,95 (с, 3H).

¹⁹Б-ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ=-132,71 (с, F).

Промежуточное соединение i25: пиримидин-5-илметил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,415 г, 64%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=9,16 (с, 1H), 8,77 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,94 (уш.с, 2H), 5,12 (с, 2H), 3,53 (с, 1H), 1,93 (с, 3H).

Промежуточное соединение i26: (5-бромпиримидин-3-ил)метил (Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,364 г, 73%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=9,16 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,77 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,94 (с, 3H), 5,12 (с, 2H), 3,53 (с, 1H), 1,93 (с, 3H).

Промежуточное соединение i27: 2-фенилпропан-2-ил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,20 г, 69%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,74 (уш.с, 1H), 7,41-7,29 (м, 5H), 4,61 (с, 1H), 4,34 (уш.с, 2H), 1,88 (с, 3H), 1,76 (с, 6H).

Промежуточное соединение i28: 3-цианобензил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,52 г, 93%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,92 (уш.с, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,51-7,36 (м, 1H),

- 56 040842

5,12 (с, 2H), 4,60 (с, 1H), 1,93 (с, 3H).

Промежуточное соединение i29: 4-цианобензил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,56 г, 90%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=7,92 (уш.с, 2H), 7,67-7,61 (м, 2H), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,61 (с, 1H), 1,93 (с, 3H).

Промежуточное соединение i30: 4-цианобензил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,22 г, 75%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,37 (с, 1H), 7,90 (с, 2H), 7,65 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=12,8, 8,2 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,54 (с, 1H), 1,90 (с, 3H).

Промежуточное соединение i31: 3-морфолинобензил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,69 г, 97%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=7,92 (с, 2H), 7,31-7,20 (м, 1H), 6,88 (дд, J=16,4, 8,5 Гц, 3H), 5,07 (с, 2H), 4,60 (с, 1H), 3,86 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,16 (т, J=4,8 Гц, 4H), 1,91 (с, 3H).

Промежуточное соединение i32: 4,4-диметилциклогексил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,55 г, 81%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=7,85 (уш.с, 2H), 4,71 (тт, J=8,9, 4,2 Гц, 1H), 4,52 (с, 1H), 1,90 (с, 3H), 1,82-1,70 (м, 2H), 1,58 (дт, J=9,3, 5,8 Гц, 2H), 1,49-1,39 (м, 2H), 1,26 (ддд, J=13,7, 10,8, 4,1 Гц, 2H), 0,93 (с, 3H), 0,91 (с, 3H).

Промежуточное соединение i33: (2-хлорпиридин-4-ил)метил (Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,25 г, 83%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,33 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,92 (уш.с, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,17 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,64 (с, 1H), 1,95 (с, 3H).

Промежуточное соединение i34: 4,4-дифторциклогексил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,30 г, 94%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=7,86 (уш.с, 2H), 5,16-4,75 (м, 1H), 4,53 (с, 1H), 2,16-1,98 (м, 3H), 2-1,78 (м, 8H).

%-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ=-94,48 (д, J=252,2 Гц), -100,51 (д, J=235,8 Гц).

Промежуточное соединение i35: (Z)-3-амино-N-бензил-N-метилбут-2-енамид.

Светло-желтое масло (0,70 г, 71%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=7,54-6,96 (м, 7Н), 4,72 (с, 1H), 4,56 (м, 2H), 2,92 (с, 3H), 1,90 (с, 3H).

Промежуточное соединение i36: оксетан-3-ил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,04 г, 17%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=6,33 (с, 2H), 5,42 (тт, J=6,4, 5,6 Гц, 1H), 4,87 (тд, J=6,8, 1,0 Гц, 2H), 4,66 (ддд, J=6,9, 5,6, 1,0 Гц, 2H), 4,50 (с, 1H), 1,48-1,38 (м, 1H), 0,98-0,83 (м, 2H), 0,83-0,70 (м, 2Н).

Промежуточное соединение i37: 3-хлорбензил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое масло (0,198 г, 99%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,93 (уш.с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,24 (с, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,89-4,39 (м, 2H), 1,93 (с, 3H).

Промежуточное соединение i38: 2-фенилпропан-2-ил-(Z)-3-амино-3-циклопропилакрилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,38 г, 93%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,40-7,31 (м, 4H), 7,24-7,17 (м, 1H), 6,19 (с, 2H), 4,56 (с, 1H), 1,76 (с, 6H), 1,47-1,31 (м, 1H), 0,87-0,79 (м, 2H), 0,78-0,70 (м, 2Н).

Промежуточное соединение i39: циклогексил-(Z)-3-амино-3-циклопропилакрилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,22 г, 43%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 6,22 (уш.с, 2H), 4,80-4,58 (м, 1H), 4,46 (с, 1H), 1,97-1,77 (м, 2H), 1,80-1,61 (м, 2H), 1,56-1,18 (м, 7Н), 0,90-0,78 (м, 2H), 0,78-0,68 (м, 2Н).

Промежуточное соединение i40: (Z)-3-амино-1,3-дициклопропилпроп-2-ен-1-он.

Светло-желтое твердое вещество (0,22 г, 44%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 9,82 (уш.с, 1H), 5,12 (с, 1H), 4,83 (уш.с, 1H), 1,75-1,59 (м, 1H), 1,49-1,32 (м, 1H), 1,01-0,84 (м, 4H), 0,84-0,76 (м, 2H), 0,76-0,63 (м, 2Н).

Промежуточное соединение i41: 3-хлорбензил-(Z)-3-амино-3-циклопропилакрилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,14 г, 70%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,37-7,29 (м, 1H), 7,23-7,17 (м, 3H), 6,25 (уш.с, 2H), 5,03 (с, 1H), 4,65 (с, 2H), 1,19-1,03 (м, 1H), 0,92-0,75 (м, 2H), 0,78-0,63 (м, 2Н).

Промежуточное соединение i42: 2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-(Z)-3-аминобут-2-еноат.

Светло-желтое твердое вещество (0,20 г, 80%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,77 (уш.с, 1H), 7,39-7,27 (м, 2H), 7,08-6,93 (м, 2H), 4,58 (с, 1H), 4,36 (уш.с, 1H), 1,88 (с, 3H), 1,74 (с, 6H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): -117,11 (CF).

Промежуточное соединение i43: 2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-(Z)-3-амино-3-циклопропилакрилат.

Желтое твердое вещество (0,43 г, 96%).

- 57 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 7,41-7,28 (м, 2H), 7,09-6,89 (м, 2H), 6,11 (уш.с, 2H), 4,54 (с,

1H), 1,73 (с, 6H), 1,40 (qt, J=8,1, 5,0 Гц, 1H), 0,89-0,81 (м, 2H), 0,73 (дт, J=8,1, 5,0 Гц, 2Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDC^-d) δ (м.д.): -117,14 (CF).

Промежуточное соединение i44: 3-бромбензил-(2)-3-амино-3-циклопропилакрилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,15 г, 54%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,57-7,48 (м, 1H), 7,46-7,37 (м, 1H), 7,33-7,24 (м, 1H), 7,25-7,18 (м, 1H), 6,10 (уш.с, 2H), 5,06 (с, 1H), 3,75 (с, 2H), 2,10-1,93 (м, 1H), 1,18-1,03 (м, 2H), 1,03-0,92 (м, 2Н).

Промежуточное соединение i45: метил-(2)-3-амино-3-циклобутилакрилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,35 г, 70%).

'11-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 6,98 (уш.с, 2H), 4,53 (с, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,05 (п, J=8,4 Гц, 1H), 2,22-1,95 (м, 4H), 1,94-1,57 (м, 2Н).

Промежуточное соединение i46: метил-(7)-3-амино-3-циклопентилакрилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,42 г, 83%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,52 (уш.с, 2H), 4,59 (с, 1H), 3,63 (с, 3H), 2,49 (п, J=8,5 Гц, 1H), 2,07-1,85 (м, 2H), 1,85-1,40 (м, 6H).

Промежуточное соединение i47: метил-(2)-3-амино-3-циклогексилакрилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,45 г, 92%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 17,57 (уш.с, 2H), 4,54 (с, 1H), 3,63 (с, 3H), 1,98-1,60 (м, 6H), 1,35-1,13 (м, 5H).

Промежуточное соединение i48: 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил-(7)-3-аминобут-2-еноат.

Желтое твердое вещество (0,54 г, 98%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,91 (с, 2H), 7,29 (с, 4H), 5,09 (с, 2H), 4,60 (с, 1H), 3,51 (с, 2H), 2,52 (уш.с, 8H), 2,33 (с, 3H), 1,91 (с, 3H).

Другие способы получения енаминов.

Следующие енамины получали альтернативными способами.

Промежуточное соединение i49: 2,2,2-трифторэтил-(2)-3-аминобут-2-еноат.

О О NH₄OAc NH₂ о

JL Jk АсОН L 1 _Λ

-------------- -~ ~' с) СЕз

Молек. сита ^J

THF

2,2,2-Трифторэтил-3-оксобутаноат (1 г, 5,43 ммоль, 1 экв.) растворяли в THF (1,2 М) при RT и добавляли молекулярные сита (2 г), ацетат аммония (0,83 г, 10,87 ммоль, 2 экв.) и уксусную кислоту (0,310 мл, 5,43 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 6 ч, а затем позволяли ей охладиться RT. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/гексана (1:3) в качестве элюента для получения 2,2,2-трифторэтил-(2)-3-аминобут-2-еноата (0,5 г, 56%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,89 (уш.с, 1H), 4,84 (уш.с, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,44 (к, J=8,7 Гц, 2H), 1,93 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃) δ=-73,40 (т, J=8,6 Гц, 3F).

Промежуточное соединение i50: метил-(2)-3-амино-3-(пиридин-3-ил)акрилат.

Для получения титульного соединения (0,7 г, 72%) использовали способ, описанный для 2,2,2трифторэтил-(2)-3-аминобут-2-еноата (см. выше).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,80 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,40-7,30 (м, 1H), 4,96 (с, 1H), 3,72 (с, 3H).

Промежуточное соединение i51: смесь (2)-4-амино-5-фенилпент-3-ен-2-она и (2)-4-амино-1фенилпент-3-ен-2-она.

Для получения смеси (7)-4-амино-5-фенилпент-3-ен-2-она и (2)-4-амино-1-фенилпент-3-ен-2-она в виде желтого масла (0,5 г, 79%), используемой в таком виде на следующей стадии, использовали способ, описанный для 2,2,2-трифторэтил-(2)-3-аминобут-2-еноата (см. выше).

Промежуточное соединение i52: (2)-4-аминопент-3-ен-2-он.

Получали способом, описанным в патенте США № 8030302 (3,7 г, 74%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=9,70 (уш.с, 1H), 5,04 (уш.с, 1H), 4,92 (с, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,91 (с, 3H).

Промежуточное соединение i53: 5-амино-2Н-пиран-3(6Н)-он.

Титульное соединение в виде темно-оранжевого твердого вещества (0,35 г, 90%) получали способом, описанным в Synth. Comm. 2004, 34, 557-565.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,03 (уш.с, 2H), 5,01 (с, 1H), 4,18 (с, 2H), 3,80 (с, 2Н).

- 58 040842

Получение амидиновых промежуточных соединений

Общий способ у.

Промежуточное соединение у1: гидрохлорид циклопентил-3-амино-3-иминопропаноата.

Стадия 1: синтез гидрохлорида циклопентил-3-имино-3-феноксипропаноата.

Смесь циклопентил-2-цианоацетата (2,81 г, 18,34 ммоль, 1,15 экв.) и фенола (1,50 г, 15,95 ммоль, 1,3 экв.) перемешивали при -20°C, когда газообразным HCl барботировали смесь в течение 90 мин. Затем смесь оставляли при 4°C на два дня без перемешивания. Добавляли холодный простой эфир и перемешивали смесь при 0°C. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали холодным простым эфиром для получения гидрохлорида циклопентил-3-имино-3-феноксипропаноата в виде белого твердого вещества (2,76 г, 61%).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (м.д.): 7,55-7,41 (м, 1H), 7,20-7,09 (м, 2H), 6,80-6,70 (м, 2H), 5,105,01 (м, 1H), 3,95 (с, 4H), 1,94-1,69 (м, 2H), 1,68-1,47 (м, 6H).

Стадия 2: синтез циклопентил-3-имино-3-феноксипропаноата.

К суспензии гидрохлорида циклопентил-3-имино-3-феноксипропаноата (1,0 г, 3,53 ммоль, 1,0 экв.) в простом эфире (25 мл) добавляли раствор карбоната калия (0,73 г, 5,30 ммоль, 1,5 экв.) в воде (11 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали до растворения твердого вещества, а затем промывали простым эфиром, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали для получения циклопентил-3-имино-3феноксипропаноата в виде светло-желтого масла (0,86 г, 99%).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 7,66 (уш.с, 2H), 7,51-7,39 (м, 2H), 7,35-7,23 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 4,97 (дк, J=5,1, 3,1 Гц, 1H), 3,46 (с, 1H), 1,89-1,65 (м, 2H), 1,64-1,25 (м, 6H).

Стадия 3: синтез гидрохлорида циклопентил-3-амино-3-иминопропаноата.

nh₄ci

Метанол

HCl _NH о

Ό'

К раствору циклопентил-3-имино-3-феноксипропаноата (0,86 г, 3,49 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли хлорид аммония (0,21 г, 3,84 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Оставшееся твердое вещество гомогенизировали с диэтиловым простым эфиром и отфильтровывали для получения гидрохлорида циклопентил-3-амино-3иминопропаноата в виде белого твердого вещества (0,61 г, 84%).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (м.д.): 9,12 (уш.с, 2H), 8,82 (уш.с, 2H), 5,12 (тт, J=4,9, 2,2 Гц, 1H), 3,55 (с, 2H), 1,81 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,76-1,47 (м, 6H).

Циклопентил-2-цианоацетатный прекурсор, используемый на стадии 1 синтеза промежуточного соединения у1, приобретали у коммерческих поставщиков. Другие алкил-2-цианоацетаты синтезировали с использованием следующего способа получения сложного эфира (стадия 0), как показано для 3фторбензил-2-цианоацетата, прекурсора промежуточного соединения у2.

Стадия 0: синтез 3-фторбензил-2-цианоацетата.

К раствору 2-цианоуксусной кислоты (4,45 г, 52,32 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (34 мл) добавляли (3фторфенил)метанол (5,67 мл, 52,32 ммоль, 1,0 экв.) и охлаждали при 0°C. Затем по каплям добавляли раствор N,N-дициклогексилкарбодиимида (10,79 г, 52,32 ммоль, 1,0 экв.) и диметиламинопиридина (0,32 г, 2,62 ммоль, 0,05 экв.) в DCM (16 мл) и смесь перемешивали при RT в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и промывали DCM. Фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/гексана (1:3) в качестве элюента для получения 3-фторбензил-2-цианоацетата в виде светло-желтого масла (7,2 г, 66%).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (м.д.): 7,45-7,27 (м, 1H), 7,20-7,01 (м, 3H), 5,22 (с, 2H), 3,51 (с, 2H).

Следующие амидиновые промежуточные соединения получали общим способом у (стадии 0-3).

Промежуточное соединение у2: 3-фторбензил-3,3-диаминоакрилат гидрохлорид.

Белое твердое вещество (0,550 г).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (м.д.): 9,36 (уш.с, 2H), 9,05 (уш.с, 2H), 7,64-7,43 (м, 4H), 5,21 (с, 2H), 3,78 (с, 2Н).

Промежуточное соединение у3: гидрохлорид циклобутилметил-3,3-диаминоакрилата.

Белое твердое вещество (0,542 г).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (м.д.): 9,27 (уш.с, 2H), 8,99 (уш.с, 2H), 4,19-3,85 (м, 2H), 3,67 (с, 2H),

- 59 040842

2,67-2,53 (м, 1H), 2,11-1,54 (м, 6H).

Промежуточное соединение у4: 3,3-(дифторциклобутил)метил-3,3-диаминоакрилат.

Белое твердое вещество (0,450 г).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 9,33 (уш.с, 2H), 9,01 (уш.с, 2H), 4,17 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,79-2,53 (м, 3H), 2,44-2,29 (м, 2Н).

Промежуточное соединение у5: гидрохлорид 2,2-(дифторциклопропил)метил-3,3-диаминоакрилата.

Белое твердое вещество (0,36 г).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 9,33 (уш.с, 2H), 9,05 (уш.с, 2H), 4,42-4,21 (м, 1H), 4,14-3,90 (м, 1H), 3,73 (с, 2H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,82-1,61 (м, 1H), 1,61-1,36 (м, 1H).

Промежуточное соединение y6: гидрохлорид изопропил-3,3-диаминоакрилата.

Белое твердое вещество (0,47 г).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 9,28 (уш.с, 2H), 9,00 (уш.с, 2H), 4,95 (пд, J=6,3, 1,5 Гц, 1H), 3,62 (с, 2H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 6H).

Промежуточное соединение у7: гидрохлорид (2,2-дифтор-3,3-диметилциклопропил)метил-3,3диаминоакрилата.

Белое твердое вещество (0,132 г).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 9,31 (с, 2H), 9,03 (с, 2H), 4,21 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 1,82-1,56 (м, 1H), 1,34-0,94 (м, 6H).

Промежуточное соединение у8: гидрохлорид неопентил-3,3-диаминоакрилата.

Белое твердое вещество (0,791 г).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 9,25 (с, 2H), 8,97 (с, 2H), 3,79 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 0,89 (с, 9H).

Промежуточное соединение у9: 2,2,2-трифторэтил-(Е)-3-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)акрилата.

Титульное соединение получали, следуя стадии 0 общего способа у и немного модифицированной версии стадий 1 и 2, как описано ниже.

Стадия 1.

„ F HOGH,CF,, НС1{газ} ЧМ

Ό γ F_aC О О ^F Стадия 5: КХО_Я1 простой эфир

Стадия 1: смесь 2,2,2-трифторэтил 2-цианоацетата (3,5 г, 20,94 ммоль, 1,15 экв.) и 2,2,2трифторэтил-1-ола (1,32 мл, 18,21 ммоль, 1 экв.), которую перемешивали при -20°C, барботировали газообразной HCl в течение 60 мин. Затем смесь оставляли при 4°C на два дня без перемешивания. После этого смесь снова перемешивали и добавляли холодный простой эфир при 0°C. Твердое вещество отфильтровывали и промывали холодным простым эфиром для получения гидрохлорида 2,2,2трифторэтил-(Е)-3-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)акрилата в виде белого твердого вещества (2,5 г, 40%).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 7,70 (с, 1H), 5,83 (с, 2H), 4,73 (ддк, J=37,4, 18,4, 9,0 Гц, 4H), 3,89 (с, 1H).

Стадия 2: К смеси гидрохлорида 2,2,2-трифторэтил-(Е)-3-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)акрилата (0,13 г, 0,43 ммоль, 1,0 экв.) и простого эфира (5 мл) добавляли раствор карбоната калия (0,088 г, 0,64 ммоль, 1,5 экв.) в воде (1,5 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали до растворения твердого вещества. Смесь экстрагировали простым эфиром и органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали для получения 2,2,2-трифторэтил-(Е)-3-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)акрилата в виде бесцветного масла (0,12 г, 98%), которое использовали в таком виде на следующей стадии.

Промежуточное соединение y10: гидрохлорид 2-фтор-2-метилпропил-3-амино-3-иминопропаноата.

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (0,28 г) получали общим способом у (стадии 0-3).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 9,33 (с, 2H), 9,04 (с, 2H), 4,19 (д, J=21,1 Гц, 2H), 3,76 (с, 2H), 1,41-1,34 (м, 6H).

Промежуточное соединение y11: гидрохлорид циклопропилметил-3,3-диаминоакрилата.

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (0,48 г) получали общим способом у (стадии 0-3).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 9,13 (уш.с, 3H), 8,83 (уш.с, 2H), 5,13 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,57 (с, 2H), 1,86-1,80 (м, 1H), 1,68-1,58 (м, 4H).

Промежуточное соединение у12: гидрохлорид 4,4-дифторциклогексил-3-амино-3-иминопропаноата.

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (0,098 г) получали общим способом у (стадии 0-3).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): δ 9,32 (с, 2H), 9,02 (с, 2H), 4,96-4,66 (м, 1H), 3,41 (с, 2H), 2,101,76 (м, 8H).

Промежуточное соединение у13: гидрохлорид 4-фторбензил-3-амино-3-иминопропаноата.

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (0,45 г) получали общим способом у (стадии 0-3).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 9,30 (уш.с, 2H), 9,01 (уш.с, 2H), 7,49-7,43 (м, 2H), 7,26-7,17

- 60 040842 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 3,73 (с, 2Н).

Промежуточное соединение у14: гидрохлорид циклопентилметил-3-амино-3-иминопропаноата.

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (0,22 г) получали общим способом у (стадии 0-3).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ (м.д.): 9,31 (уш.с, 2H), 9,03 (уш.с, 2H), 3,96 (д, 2H), 3,76 (с, 2H), 2,22,1 (м, 1H), 1,8-1,6 (м, 2H), 1,6-1,4 (м, 4H), 1,4-1,1 (м, 2Н).

Получение промежуточных соединений-продуктов реакции Кневенагеля

Общий способ i (взят из Lu Liu et al., Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6093-6096).

Промежуточное соединение j 1: 3-(бензо[Ь]тиофен-3-илметилен)пентан-2,4-дион.

Бензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид (1 г, 6,16 ммоль, 1 экв.) растворяли в толуоле (0,5 М) при RT и добавляли уксусную кислоту (0,176 мл, 3,08 ммоль, 0,5 экв.), пиперидин (0,061 мл, 0,61 ммоль, 0,1 экв.), молекулярные сита (6 г) и 2,4-пентандион (0,95 мл, 9,24 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 111°C до исчезновения исходного материала (4 ч). Смеси позволяли охлаждаться до RT, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной флэшхроматографии на силикагеле с использованием этилацетата/гексана (1:6) в качестве элюента для получения продукта реакции Кневенагеля в виде желтого твердого вещества (1,8 г, 60%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=7,89 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,48 (п, J=7,4 Гц, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).

Следующие промежуточные соединения синтезировали общим способом j.

Промежуточное соединение j2: (Е)-2-(бензо[Ь]тиофен-3-илметилен)-1-(пиридин-3-ил)бутан-1,3дион.

Желтое твердое вещество (0,25 г, 33%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=9,03 (с, 1H), 8,72 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,20 (ддд, J= 8,0, 2,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 7,83 (ддд, J=7,9, 1,2, 0,7 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,52-7,32 (м, 3H), 2,52 (с, 3H).

Промежуточное соединение j3: метил-(Z)-2-(бензо[b]тиофен-3-илметилен)-4-хлор-3-оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,4 г, 32%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,16 (с, 1H), 8,03-7,86 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,60-7,39 (м, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,90 (с, 3H).

Промежуточное соединение j4: (Е)-2-(бензо[Ь]тиофен-3-илметилен)-1-циклопропилбутан-1,3-дион.

Желтое масло (0,4 г, 63%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=7,96-7,84 (м, 3H), 7,75 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,56-7,38 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,03 (дт, J=7,9, 3,6 Гц, 1H), 1,28-1,08 (м, 2H), 1,04-0,83 (м, 2Н).

Промежуточное соединение j5: тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-(Z)-3-оксо-2-(тиено[2,3-b]пиридин-3илметилен)бутаноат.

Желтое масло (0,04 г, 25%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,63 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,40 (дд, J=8,1, 4,6 Гц, 1H), 5,16 (тт, J=8,6, 4,1 Гц, 1H), 3,81 (дт, J=11,8, 4,6 Гц, 2H), 3,49 (ддд, J=11,8, 8,8, 3,0 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,91 (дп, J=8,5, 4,1 Гц, 2H), 1,63 (дтд, J=13,0, 8,5, 4,1 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение j6: изопропил-(Z)-3-(7-бромбензо[b]тиофен-3-ил)-2(циклопропанкарбонил)акрилат.

Желтое масло (0,13 г, 32%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=7,88 (с, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,57-7,53 (м, 1H), 7,38-7,31 (м, 1H), 5,19 (п, J=6,3 Гц, 1H), 2,08 (тт, J=7,8, 4,6 Гц, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,21-1,11 (м, 2H), 1,02-0,91 (м, 2Н).

Промежуточное соединение j7: метил-(Z)-2-((7-бромбензо[b]тиофен-3-ил)метилен)-4,4,4-трифтор-3оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,040 г, 10%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,22 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,87 (т, J=1,3 Гц, 1H), 7,78-7,75 (м, 1H), 7,69 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,38-7,34 (м, 1H), 3,92 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ=-75,69 (с, CF3).

Промежуточное соединение j8: циклопропилметил-(2)-3-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2(циклопропанкарбонил)акрилат.

Желтое твердое вещество (0,25 г, 59%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=7,96-7,84 (м, 3H), 7,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,40-7,33 (м, 1H), 4,13 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,10 (тт, J=7,5, 4,6 Гц, 1H), 1,25-1,18 (м, 3H), 0,99 (дт, J=7,9, 3,5 Гц, 2H), 0,71-0,46 (м, 2H), 0,410,23 (м, 2Н).

Промежуточное соединение j9: циклопропилметил-(2)-3-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2- 61 040842 (циклопропанкарбонил)акрилат.

Желтое твердое вещество (0,13 г, 50%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,33-8,24 (м, 2H), 7,93 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,72 (т, J=7,8 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).

%-ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ=-69,81 (с, CF3).

Промежуточное соединение j 10: 3-((7-хлорбензо[b]тиофен-3-ил)метилен)пентан-2,4-дион.

Желтое твердое вещество (0,158 г, 56%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 7,77 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,45 (д, J=5,0 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).

Промежуточное соединение j11: 3-((7-(трифторметил)бензо[b]тиофен-3-ил)метилен)пентан-2,4дион.

Желтое твердое вещество (0,052 г, 50%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,80-7,73 (м, 2H), 7,61 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): -62,87 (CF3).

Промежуточное соединение j 12: 3-(2-ацетил-3-оксобут-1-ен-1-ил)бензо[b]тиофен-7-карбонитрил.

Темно-желтое твердое вещество (0,132 г, 68%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,60 (тд, J=8,1, 7,4, 1,0 Гц, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).

Промежуточное соединение j13: циклопропилметил-(Z)-2-(циклопропанкарбонил)-3-(тиено[2,3b]пиридин-3-ил)акрилат.

Желтое твердое вещество (0,146 г, 61%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,63 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,40 (ддд, J=8,4, 4,6, 0,8 Гц, 1H), 4,12 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,21-2,04 (м, 1H), 1,29-1,13 (м, 3H), 1,110,93 (м, 2H), 0,67-0,54 (м, 2H), 0,43-0,27 (м, 2Н).

Промежуточное соединение j14: циклопентил-(Z)-2-(циклопропанкарбонил)-3-(тиено[2,3b]пиридин-3-ил)акрилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,21 г, 90%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 8,63 (дд, J=4,6, 1,4 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,40 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 5,36 (тт, J=5,7, 2,5 Гц, 1H), 2,10 (тт, J=8,0, 4,6 Гц, 1H), 1,981,86 (м, 2H), 1,86-1,70 (м, 4H), 1,69-1,57 (м, 2H), 1,19 (дт, J=6,9, 3,5 Гц, 2H), 0,99 (дт, J=8,0, 3,5 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение j15: циклопропилметил-(Z)-3-(7-цианобензо[b]тиофен-3-ил)-2(циклопропанкарбонил)акрилат.

Желтое твердое вещество (0,23 г, 69%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,19-8,09 (м, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,81-7,74 (м, 1H), 7,62-7,53 (м, 1H), 4,13 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,12 (тт, J=7,8, 4,6 Гц, 1H), 1,29-1,13 (м, 3H), 1,07-0,93 (м, 2H), 0,67-0,55 (м, 2H), 0,35 (дт, J=6,2, 4,6 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение j16: метил-(Z)-3-(7-цианобензо[b]тиофен-3-ил)-2(циклопропанкарбонил)акрилат.

Желтое твердое вещество (0,21 г, 80%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 8,13 (т, J=9,1 Гц, 1H), 8,02-7,86 (м, 2H), 7,79 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57 (тд, J=7,7, 2,7 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,13-2,01 (м, 1H), 1,28-1,16 (м, 2H), 1,14-0,93 (м, 2Н).

Промежуточное соединение j17: метил-(Z)-2-((7-цианобензо[b]тиофен-3-ил)метилен)-3оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,11 г, 60%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 8,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,62-7,54 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).

Промежуточное соединение j18: (Е)-2-((7-цианобензо[b]тиофен-3-ил)метилен)-3-оксобутанамид.

Желтое твердое вещество (0,17 г, 58%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,35 (с, 1H), 8,14-8,07 (м, 1H), 7,88-7,73 (м, 2H), 7,63-7,54 (м, 1H), 6,08 (уш.с, 1H), 5,87 (уш.с, 1H), 2,55 (с, 3H).

Промежуточное соединение j19: циклопропил-(Е)-2-((7-цианобензо[b]тиофен-3-ил)метилен)-3оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,104 г, 30%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,09 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,637,51 (м, 1H), 4,43-4,31 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 0,85-0,74 (м, 2H), 0,73-0,61 (м, 2Н).

Промежуточное соединение j20: метил-(Е)-2-((7-циано-5-фторбензо[b]тиофен-3-ил)метилен)-3оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,136 г, 60%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 8,07 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).

- 62 040842

Промежуточное соединение j21: метил-(Е)-2-((7-циано-4-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)метилен)-3оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,116 г, 63%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,11 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,76 (дд, J=8,2, 4,3 Гц, 1H), 7,24-7,16 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).

Промежуточное соединение j22: метил-(Е)-2-((7-цианотиено[3,2-Ь]пиридин-3-ил)метилен)-3оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,77 г, 40%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,91 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,63 (д, J=4,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,53 (с, 3H).

Промежуточное соединение j23: циклопропилметил-(Е)-2-((7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)метилен)3-оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,45 г, 52%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,11 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,83 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,2, 7,5 Гц, 1H), 4,13 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,26-1,04 (м, 1H), 0,66-0,51 (м, 2H), 0,38-0,21 (м, 2Н).

Промежуточное соединение j24: проп-2-ин-1-ил-(Е)-2-((7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)метилен)-3оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,7 г, 85%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 8,13 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,62-7,55 (м, 1H), 4,89 (д, J=2,5 Гц, 2H), 2,55 (т, J=2,5 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H).

Промежуточное соединение j25: метил-(Е)-2-((5,7-дицианобензо[Ь]тиофен-3-ил)метилен)-3оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,135 г, 59%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,31 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,96-7,87 (м, 2H), 7,49 (с, 1H), 4,13 (д, J=1,0 Гц, 3H), 2,04 (д, J=1,0 Гц, 3H).

Промежуточное соединение j26: Бут-2-ин-1-ил-(Е)-2-((7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)метилен)-3оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,125 г, 36%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 8,11 (тд, J=4,4, 0,8 Гц, 2H), 7,86 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,2, 7,4 Гц, 1H), 4,86 (к, J=2,3 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 1,89 (т, J=2,3 Гц, 3H).

Промежуточное соединение j27: (2,2,2-трифторэтил)-2-((7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)метилен)-3оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,079 г, 38%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ (м.д.): 8,15-7,98 (м, 2H), 7,95-7,88 (м, 1H), 7,86-7,72 (м, 2H), 4,66 (дк, J=11,7, 8,3 Гц, 2H), 2,53-2,40 (м, 3H).

Промежуточное соединение j28: метил-(Е)-2-((6-хлор-7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)метилен)-3оксобутаноат.

Желтое твердое вещество (0,24 г, 56%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 8,01 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,91 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,84 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,36 (с, 3H).

Промежуточное соединение j29: (Е)-3-(2-циано-3-оксобут-1-ен-1-ил)бензо[Ь]тиофен-7-карбонитрил.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,23 г, 69%) получали общим способом j с использованием 3-оксобутаннитрила.

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 9,07 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7.85 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 2,63 (с, 3H).

Промежуточное соединение j30: 3-((5-фтортиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метилен)пентан-2,4-дион.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,132 г, 61%) получали общим способом j.

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ (м.д.): 8,56 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,83 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).

Примеры Получение дигидропиридинов

Способ A (Rampa, A et al., Forsch. 1992, 42, 1284).

Пример A1: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Смесь 3-(бензо[Ь]тиофен-3-илметилен)пентан-2,4-диона (0,24 г, 0,98 ммоль, 1 экв.), метил-3- 63 040842 оксобутаноата (0,158 мл, 1,47 ммоль, 1,5 экв.) и 30% водного раствора аммиака (0,62 мл, 9,8 ммоль, 10 экв.) в и-PrOH (2 мл) нагревали при температуре кипения в течение 12 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток перемещали в воду и экстрагировали дихлорметаном и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали и неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (1%) в качестве элюента для получения титульного соединения в виде желтого твердого вещества (114 мг, 25%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=24,0, 7,1 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,27 (уш.с, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,64 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₉H₁₉NO₃S [M⁺]: 341,1086, обнаружено: 341,1069.

Пример A1 представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров, которые разделяли посредством полупрепаративной хиральной ВЭЖХ (колонка: ChiralPak IA, 5 мкм, 4,6x250 мм, элюент: нгексан/и-PrOH 95:5), получая пример A2 (энантиомер 1, Tr=22,54 мин, энантиомерный избыток 95,60%; чистота 96,46%) и пример A3 (энантиомер 2, Tr=18,10 мин, энантиомерный избыток 99,88%; чистота 92,87%). Чистоту определяли с помощью аналитической колонки RP-C18 (Gemini-NX C18 5 мкм, 4,6x150 мм; элюенты: ACN/вода/100 мМ ацетата аммония, рН 7). Абсолютную стереохимию не определяли.

Пример А4: 5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид. Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (73 мг, 22%) получали способом А.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (дт, J=15,0, 7,0 Гц, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,65 (уш.с, 2H), 5,34 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,08 (с, 6H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₈H₁₈N₂O₂S: 326,0910, обнаружено: 326,1011.

Пример А5: 1 -(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5 -бензоил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-ил)этан-1 -он. Титульное соединение в виде темно-желтого твердого вещества (63 мг, 16%) получали способом А. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=7,79-7,70 (м, 1H), 7,65-7,56 (м, 1H), 7,53-7,31 (м, 5H), 7,25-7,18 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 5,72 (уш.с, 1H), 5,56 (с, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,77 (с, 3H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₄H₂₁NO₂S [M⁺]: 387,1293, обнаружено: 387,1286.

Пример А6: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-фенил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Титульное соединение в виде темно-желтого твердого вещества (15 мг, 5%) получали способом А, используя МеОН.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,45-7,31 (м, 5H), 7,30-7,24 (м, 3H), 6,02 (уш.с, 1H), 5,59 (с, 1H), 3,38 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₄H₂₁nO₃S [M⁺]: 403,1242, обнаружено: 403,1252.

При синтезе Ганча следующих примеров вместо смесей 1,3-дикарбонильных соединений и аммиака использовали заранее полученные енамины.

Пример А8: 1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-никотиноил-1,4-дигидропиридин-3-ил)этан1-он.

Титульное соединение в виде темно-желтого твердого вещества (60 мг, 19%) получали способом А с использованием (Е)-4-аминопент-3-ен-2-она в EtOH.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,64 (д, J=11,7 Гц, 2H), 7,84-7,60 (м, 3H), 7,35-7,21 (м, 3H), 7,08 (с, 1H), 5,97 (уш.с, 1H), 5,56 (с, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,77 (с, 3H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₃H₂₀N₂O₂S [M⁺]: 388,1245, обнаружено: 388,1229.

Пример А9: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидро-[2,3'-бипиридин]-3карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (31 мг, 16%) получали способом А с использованием метил-(Z)-3-амино-3-(пиридин-3-ил)акрилата в уксусной кислоте.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,49 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,26-7,16 (м, 2H), 6,68 (уш.с, 1H), 5,59 (с, 1H), 3,37 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₀N₂O₃S [M⁺]: 404,1195, обнаружено: 404,1179.

Пример А10: 2,2,2-трифторэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (190 мг, 58%) получали способом А с использованием 2,2,2-трифторэтил-(Е)-3-аминобут-2-еноата в 2,2,2-трифторэтаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,08 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (дт, J=21,4, 7,1 Гц, 2H), 7,17 (с, 1H), 6,10 (уш.с, 1H), 5,47 (с, 1H), 4,58-4,27 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,16 (с, 2Н).

%-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=-73,39 (т, J=8,1 Гц).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₀H₁₈F₃NO₃S [M⁺]: 409,0960, обнаружено: 409,0943.

Пример А10 гидролизовали для получения карбоновой кислоты по примеру A11.

Пример A11: 5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая ки

- 64 040842 слота.

2,2,2-Трифторэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат (0,05 г, 0,14 ммоль, 1 экв.) растворяли в диоксане (3 мл) при комнатной температуре. Добавляли гидроксид натрия (0,42 мл, 0,84 ммоль, 6 экв.) и реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 4 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и добавляли воду и 2 Н HCl (рН 6-7). Смесь экстрагировали дихлорметаном и этилацетатом и объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (4%) в качестве элюента для получения титульного соединения (15 мг, 38%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=11,82 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,14 (дд, J=6,9, 1,3 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=1,0, 1,6 Гц, 1H), 7,32 (тд, J=1,6, 1,5 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 5,40 (с, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,10 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₈H₁₇NO₃S [M⁺]: 327,0929, обнаружено: 327,0937.

Способ В (взят из WO 2006047537).

Пример В1: 1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,4дигидропиридин-3-ил)этан-1 -он.

Смесь 3-(бензо[Ь]тиофен-3-илметилен)пентан-2,4-диона (0,12 г, 0,49 ммоль, 1 экв.), 1-(4метилпиперазин-1-ил)бутан-1,3-диона (0,1 г, 0,54 ммоль, 1,1 экв.), ацетата аммония (0,06 г, 0,73 ммоль, 1,5 экв.) в MeOH (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 15 мин. Реакционной смеси позволяли охлаждаться до RT, а затем концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (5%) в качестве элюента для получения титульного соединения в виде желтого твердого вещества (30 мг, 16%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=14,8, 6,7 Гц, 2H), 7,09 (с, 1H), 5,91 (уш.с, 1H), 5,38 (с, 1H), 3,90 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,11-2,92 (м, 1H), 2,91-2,73 (м, 1H), 2,68-2,55 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,33-2,19 (м, 2H), 1,90 (с, 3H), 1,85 (с, 3H), 1,69 (с, 3H), 1,55-1,36 (м, 1H), 0,40-0,17 (м, 1H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₃H₂₇N₃O₂S [M⁺]: 409,1824, обнаружено: 409,1834.

Пример В2: 5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-N,N-диэтил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксамид.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (30 мг, 16%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,86 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 2H), 7,11 (с, 1H), 5,68 (уш.с, 1H), 5,37 (с, 1H), 3,50-3,28 (м, 1H), 3,23-2,94 (м, 1H), 2,86-2,75 (м, 1H), 2,70-2,45 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,71 (с, 3H), 0,94 (т, J=6,0 Гц, 3H), 0,20 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₂H₂₆N₂O₂S [M⁺]: 382,1715, обнаружено: 382,1724.

Пример B3: 1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-(морфолин-4-карбонил)-1,4дигидропиридин-3-ил)этан-1 -он.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (18 мг, 12%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,89 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,83 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,45-7,28 (м, 2H), 7,11 (с, 1H), 5,66 (уш.с, 1H), 5,39 (с, 1H), 3,84 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,54-3,36 (м, 2H), 3,14-2,97 (м, 2H), 2,90-2,79 (м, 2H), 2,66-2,45 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,70 (с, 3H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₂H₂₄N₂O₃S [M⁺]: 396,1508, обнаружено: 396,1494.

Пример В4: 2-метоксиэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (30 мг, 16%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,45-7,29 (м, 2H), 7,17 (с, 1H), 5,90 (уш.с, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,20 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,57-3,50 (м, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (IE): m/z вычислено C2iH2₃NO4S [M⁺]: 385,1348, обнаружено: 385,1335.

Пример В5: 3-ацетамидоnропил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (22 мг, 11%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,347,25 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 5,56 (уш.с, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,24-3,95 (м, 2H), 3,06-2,71 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,85 (с, 3H), 1,81-1,43 (м, 2Н).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₃H₂₆N₂O₄S [M⁺]: 426,1613, обнаружено: 426,1603.

Пример В6: бензил-5 -ацетил-4-(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3 карбоксилат.

- 65 040842

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (19 мг, 10%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,01 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,41-7,26 (м, 5H), 7,26-7,19 (м, 2H), 7,09 (с, 1H), 5,87 (уш.с, 1H), 5,49 (с, 1H), 5,19-5,01 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₅H₂₃nO₃S [M⁺]: 417,1399, обнаружено: 417,1399.

Пример В7: 2-морфолиноэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (30 мг, 11%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,11 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,42-7,25 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 6,07 (уш.с, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,29-4,07 (м, 2H), 3,59 (т, J=4,6 Гц, 4H), 2,51 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,38-2,33 (м, 7Н), 2,31 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₈N₂O₄S [M⁺]: 440,1770, обнаружено: 440,1783.

Пример В8: 2-(диметиламино)этил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (15 мг, 7%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,43-7,23 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 5,97 (уш.с, 1H), 5,48 (с, 1H), 4,19 (гептет, J=5,8 Гц, 2H), 2,59 (к, J=6,2 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 2,15 (с, 3H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₂H₂₆N₂O₃S [M⁺]: 398,1664, обнаружено: 398,1663.

Пример В9: 2-ацетамидоэтил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (34 мг, 14%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 5,84 (уш.с, 1H), 5,47 (с, 1H), 4,86 (уш.с, 1H), 4,25-4,09 (м, 1H), 4,07-3,86 (м, 1H), 3,60-3,38 (м, 1H), 3,24-3,08 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,61 (с, 3H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₂H₂₄N₂O₄S [M⁺]: 412,1457, обнаружено: 412,1458.

Пример В10: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(метоксиметил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (25 мг, 14%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,42-7,27 (м, 3H), 7,15 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,59 (дд, J=26,8 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₀H₂₁NO₄S [M⁺]: 371,1191, обнаружено: 371,1176.

Пример В11: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-((диметиламино)метил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (25 мг, 11%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,18 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,43-7,28 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,73-3,50 (м, 5H), 2,42 (с, 3H), 2,29 (с, 6H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₁H₂₄N₂O₃S [M⁺]: 384,1508, обнаружено: 384,1506.

Пример В12: пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (25 мг, 13%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,49-8,34 (м, 2H), 8,03 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,35-7,20 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,52 (с, 1H), 5,08 (к, J=13,7 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₄H₂₂N₂O₃S [M⁺]: 418,1351, обнаружено: 418,1360.

Пример В13: 4-метоксибензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (28 мг, 13%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32-7,20 (м, 2H), 7,16 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,83 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,93 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 5,02 (д, J=2,8 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,11 (с, 3H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₆H₂₅NO₄S [M⁺]: 447,1504, обнаружено: 447,1506.

Пример В15: пиридин-2-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (35 мг, 14%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,53 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,52-7,43 (м, 1H), 7,31-7,21 (м, 2H), 7,15 (д, J=5,4 Гц, 2H), 6,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 5,22 (д, J=3,8 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (IQ) m/z вычислено C₂₄H₂₃N₂O₃S [M+¹]: 419,1429, обнаружено: 419,1436.

Пример В16: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(морфолино-метил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (25 мг, 10%) получали способом В.

- 66 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,16-7,97 (м, 2H), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42-7,17 (м, 2H), 7,11 (с, 1H),

5,47 (с, 1H), 3,82-3,69 (м, 5H), 3,64 (с, 4H), 2,52 (т, J=4,6 Гц, 4H), 2,42 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₆N₂O₄S [M⁺]: 426,1613, обнаружено: 426,1604.

Пример В16-а: диметил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-бис(морфолинометил)-1,4-дигидропиридин3,5 -дикарбоксилат.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=9,52 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,47-7,14 (м, 2H), 7,05 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,80 (д, J=4,6 Гц, 12Н), 3,55 (д, J=1,7 Гц, 6H), 2,56 (тк, J=11,7, 5,9, 4,9 Гц, 8H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₇H₃₃N₃O₆S [M⁺]: 527,2090, обнаружено: 527,2064.

Пример В17: 2-гидроксиэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидроииридин-3карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (25 мг, 10%) получали способом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,35 (дт, J=25,8, 7,3 Гц, 2H), 7,17 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 4,25-4,05 (м, 2H), 3,68 (с, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,83 (уш.с, 1H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₀H₂₁NO₄S [M⁺]: 371,1191, обнаружено: 371,1190.

Пример В18: 1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклоироианкарбонил)-6-циклоироиил-2-метил-1,4дигидроииридин-3-ил)этан-1 -он.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (15 мг, 10%) иолучали сиособом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,45-7,26 (м, 2H), 7,04 (с, 1H), 5,78 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,37-2,23 (м, 1H), 2,13 (с, 4H), 1,27 (с, 1H), 1,11 (тдд, J=5,6, 4,3, 2,7 Гц, 1H), 1,05-0,88 (м, 3H), 0,86-0,75 (м, 1H), 0,70 (д, J=5,5 Гц, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₃NO₂S [M⁺]: 377,1424, обнаружено: 377,1428.

Пример В19: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)6-метил-1,4-дигидроииридин-3 -карбоксилат.

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (0,065 мг, 19%) иолучали сиособом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,50-7,22 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 4,68 (тт, J=8,8, 4,6 Гц, 1H), 4,22 (тд, J=8,9, 3,6 Гц, 2H), 3,82 (ддд, J=14,7, 9,0, 5,0 Гц, 2H), 3,63 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,46 (с, 9H).

HRMS (IE): m/z вычислено C₂₆H₃₀N₂O₅S [M⁺]: 482,1875, обнаружено: 482,1874.

Пример В20: (1-(трет-бутоксикарбонил)иииеридин-4-ил)метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)2,6-диметил-1,4-дигидроииридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,06 мг, 26%) иолучали сиособом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,12 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (ддд, J=23,7, 11,3, 4,4 Гц, 2H), 7,12 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 4,11-3,79 (м, 4H), 2,72-2,44 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,71-1,58 (м, 1H), 1,44 (с, 10H), 1,38-1,21 (м, 1H), 0,99 (тд, J=11,8, 4,2 Гц, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₉H₃₆N₂O₅S [M⁺]: 524,2345, обнаружено: 524,2349.

Пример В21: циклогексилметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидроииридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (35 мг, 17%) иолучали сиособом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,19 (м, 2H), 7,12 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 3,87 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,70-1,46 (м, 6H), 1,27-1,01 (м, 4H), 1,01-0,75 (м, 1H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₉NO₃S [M⁺]: 423,1868, обнаружено: 423,1876.

Пример В22: метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклоироианкарбонил)-2,6-дициклоироиил-1,4дигидроииридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (0,030 г, 11%) иолучали сиособом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,09 (ддд, J=8,1, 1,1, 0,7 Гц, 1H), 7,78 (ддд, J=7,8, 1,1, 0,7 Гц, 1H), 7,457,27 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 5,66 (уш.с, 1H), 5,59 (с, 1H), 3,64 (с, 3H), 2,73 (тг, J=8,5, 5,5 Гц, 1H), 2,37 (тт, J=8,5, 5,5 Гц, 1H), 2,22 (тт, J=7,8, 4,6 Гц, 1H), 1,13-0,86 (м, 6H), 0,80-0,52 (м, 6H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₅NO₃S [M⁺]: 419,1555, обнаружено: 419,1543.

ВЭЖХ (98,4%): время удержания 11,68 мин.

Пример В23: 5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-М-фенил-1,4-дигидроииридин-3карбоксамид.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,04 г, 23%) иолучали сиособом В.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,11-8,04 (м, 1H), 7,89-7,81 (м, 1H), 7,41-7,27 (м, 3H), 7,25-6,98 (м, 6H), 5,66 (уш.с, 1H), 5,44 (с, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₂N₂O₂S [M⁺]: 402,1402, обнаружено: 402,1403.

ВЭЖХ (96,5%): время удержания 24,12 мин.

- 67 040842

Способ С.

Пример С1: тетрагидро-2Н-nиран-4-ил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат.

н

Смесь тетрагидро-2Н-nиран-4-ил-(Z)-2-(бензо[b]тиофен-3-илметилен)-3-оксобутаноата (0,056 г, 0,17 ммоль) и (Е)-4-аминопент-3-ен-2-она (0,017 г, 0,17 ммоль) в метаноле (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 60 мин. Смеси позволяли охлаждаться до RT и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (2:1 гексан: этилацетат), получая светло-желтое твердое вещество (0,07 г, 43%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,42-7,26 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 5,77 (уш.с, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,94 (тг, J=8,9, 4,5 Гц, 1H), 3,84 (ддд, J=15,8, 12,0, 4,5 Гц, 2H), 3,46 (дддд, J=12,0, 8,9, 6,2, 3,0 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,96-1,56 (м, 4H).

HRMS (IE) m/z вычислено C23H25NO4S [M⁺]: 411,1504, обнаружено: 411,1503.

ВЭЖХ (99,4%): время удержания 22,96 мин.

Следующие примеры получали способом С.

Пример С2: (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,018 г, 28%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCls) δ=8,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44-7,23 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 5,87 (уш.с, 1H), 5,48 (с, 1H), 4,09-3,57 (м, 4H), 3,53-3,08 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,88-1,52 (м, 1H), 1,52-1,08 (м, 4H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂4H₂₇NO₄S [M⁺]: 425,1661, обнаружено: 425,1661.

ВЭЖХ (98,8%): время удержания 17,86 мин.

Пример C3: циклогексил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,07 г, 36%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,19-8,11 (м, 1H), 7,85-7,72 (м, 1H), 7,40-7,28 (м, 2H), 7,12 (с, 1H), 5,77 (уш.с, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,77 (дт, J=9,2, 5,0 Гц, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,92-1,61 (м, 4H), 1,47-1,13 (м, 6H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₇NO₃S [M⁺]: 409,1712, обнаружено: 409,1714.

ВЭЖХ (98,4%): время удержания 20,63 мин.

Пример С4: метил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-метокси-2-оксоэтил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,148 г, 45%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,08 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,42-7,26 (м, 2H), 7,21 (с, 1H), 6,96 (уш.с, 1H), 5,50 (с, 1H), 4,02-3,76 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,63 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₁H₂₁NO₅S [M+]: 399,1140, обнаружено: 399,1148.

ВЭЖХ (95,2%): время удержания 20,91 мин.

Пример С5: метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(2-метилбензо[b]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,065 г, 25%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35-7,14 (м, 2H), 5,63 (уш.с, 1H), 5,59 (с, 1H), 3,49 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₀H₂₁NO₃S [M⁺]: 355,1242, обнаружено: 355,1241.

ВЭЖХ (98,43%): время удержания 18,11 мин.

Пример С6: циклопропилметил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,065 г, 25%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=13,l, 7,4 Гц, 2H), 7,16 (с, 1H), 5,78 (уш.с, 1H), 5,51 (с, 1H), 3,88 (дд, J=7,6, 3,9 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,08 (ддт, J=10,9, 7,6, 3,9 Гц, 1H), 0,51 (д, J=7,6 Гц, 2H), 0,20 (д, J=4,9 Гц, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C22H23NO3S [M⁺]: 381,1399, обнаружено: 381,1399.

ВЭЖХ (98,9%): время удержания 17,72 мин.

Пример С7: метил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(2-метоксиэтил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Светло-желтое твердое вещество (0,16 г, 64%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,27 (м, 2H), 7,21

- 68 040842 (уш.с, 1H), 7,16 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,61 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,26-3,11 (м, 1H), 3,102,97 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

HRmS (IE) m/z вычислено C₂₁H₂₃NO₄S [M⁺]: 385,1348, обнаружено: 385,1347.

ВЭЖХ (99,7%): время удержания 19,65 мин.

Пример С8: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-((бензилокси)метил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,18 г, 64%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC1₃) δ=8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85-7,76 (м, 1H), 7,45-7,24 (м, 8H), 7,13 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 4,85-4,66 (м, 2H), 4,62 (с, 2H), 3,61 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₆H₂₅nO₄S [M⁺]: 447,1504, обнаружено: 447,1490.

ВЭЖХ (95,6%): время удержания 11,55 мин.

Пример С9: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(феноксиметил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,11 г, 52%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,15-8,07 (м, 1H), 7,86-7,76 (м, 1H), 7,43-7,27 (м, 4H), 7,17 (с, 1H), 7,14 (уш.с, 1H), 7,07-6,93 (м, 3H), 5,50 (с, 1H), 5,36-5,12 (м, 2H), 3,67 (д, J=0,6 Гц, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,15 (д, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₃NO₄S [M⁺]: 433,1348, обнаружено: 433,1346.

ВЭЖХ (96,0%): время удержания 10,20 мин.

Пример С10: фенэтил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,075 г, 21%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=7,98-7,89 (м, 1H), 7,81-7,75 (м, 1H), 7,35-7,26 (м, 3H), 7,24-7,13 (м, 4H), 7,00 (с, 1H), 5,75 (уш.с, 1H), 5,40 (с, 1H), 4,38 (дт, J=10,9, 6,6 Гц, 1H), 4,21 (дт, J=10,9, 7,2 Гц, 1H), 2,88 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,10 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₆H₂₅NO₃S [M⁺]: 431,1555, обнаружено: 431,1549.

ВЭЖХ (97,6%): время удержания 17,80 мин.

Пример С11: метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-циклопропил-2-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,080 г, 40%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,53 (с, 1H), 8,09-7,91 (м, 1H), 7,91-7,79 (м, 1H), 7,37-7,16 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 5,28 (с, 1H), 3,51 (с, 3H), 2,47-2,39 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,28-2,20 (м, 1H), 1,00-0,59 (м, 8H).

HrMS (lE) m/z вычислено C₂₃H₂₃NO₃S [M⁺]: 393,1399, обнаружено: 393,1403.

ВЭЖХ (98,3%): время удержания 16,05 мин.

Пример С14: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,012 г, 6%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,00 (ддд, J=8,1, 1,3, 0,7 Гц, 1H), 7,83 (ддд, J=7,8, 1,3, 0,7 Гц, 1H), 7,467,30 (м, 2H), 7,17 (с, 1H), 6,22 (уш.с, 1H), 5,51 (с, 1H), 3,65 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,11 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=-63,89 (3F).

HRMS (lE) m/z вычислено C₁₉H₁₆F₃NO₃S [M⁺]: 395,0803, обнаружено: 395,0792.

ВЭЖХ (99,5%): время удержания 12,57 мин.

Пример С15 и пример С16: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-бензил-2-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат и метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-(2-фенилацетил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Способом С получали примеры С15 и С16, которые разделяли посредством колоночной хроматографии.

Пример С15: желтое твердое вещество (0,02 г, 6%).

1Н-ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ=8,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,41-7,26 (м, 7Н), 7,14 (с, 1H), 5,70 (уш.с, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,35 (д, J=16,1 Гц, 1H), 4,11 (д, J=16,1 Гц, 1H), 3,64 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₃NO₃S [M⁺]: 417,1399, обнаружено: 417,1400.

ВЭЖХ (98,6%): время удержания 12,86 мин.

Пример С16: желтое твердое вещество (0,078 г, 24%).

1Н-ЯМР (500 МГц, CDC13) δ=8,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (ддд, J=8,2, 7,0, 1,3 Гц, 1H), 7,33 (ддд, J=8,2, 7,0, 1,3 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 2H), 7,20-7,15 (м, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 5,82 (уш.с, 1H), 5,60 (с, 1H), 3,91 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,58 (д, J=15,9 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₃NO₃S [M⁺]: 417,1399, обнаружено: 417,1396.

ВЭЖХ (95,4%): время удержания 15,69 мин.

Пример С18: метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(2-метоксиацетил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат.

- 69 040842

Желтое твердое вещество (0,03 г, 23%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 4,32 (д, J=16,1 Гц, 1H), 3,92 (д, J=16,6 Гц, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).

HrMS (lE) m/z вычислено C₂₀H₂₁NO₄S [M⁺]: 371,1191, обнаружено: 371,1183.

ВЭЖХ (97,4%): время удержания 22,72 мин.

Пример С19: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-(метоксиметил)-2-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,062 г, 36%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC1₃) δ=8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,31 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 4,71 (с, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₀H₂₁NO₄S [M⁺]: 371,1191, обнаружено: 371,1187.

ВЭЖХ (96,0%): время удержания 26,61 мин.

Пример С20: метил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-(фторметил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,015 г, 7%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (дт, J=24,7, 7,3 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 6,72 (д, J=6,5 Гц, 1H), 5,65 (дд, J=47,7, 16,3 Гц, 2H), 5,44 (с, 1H), 3,63 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

¹⁹Б-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ=122,68 (тд, J=47,7, 6,5 Гц).

HRMS (lE) m/z вычислено C₁₉H₁₈FNO₃S [M⁺]: 359,0991, обнаружено: 359,0977.

ВЭЖХ (96,8%): время удержания 13,25 мин.

Пример С21: циклопропилметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,055 г, 52%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=7,82 (дд, J=10,5, 2,3 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,7, 5,0 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,06 (тд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,43 (с, 1H), 3,97-3,80 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,19-1,02 (м, 1H), 0,62-0,43 (м, 2H), 0,28-0,15 (м, 2Н).

¹⁹Б-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ=-118,91 (с).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₂H22FNO₃S [M⁺]: 399,1304, обнаружено: 399,1318.

ВЭЖХ (98,9%): время удержания 17,97 мин.

Пример С22: 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,085 г, 21%) получали способом С с использованием ацетата аммония (1,5 экв.) в метаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=12,9, 7,2 Гц, 2H), 7,12 (с, 1H), 5,80 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 4,91 (дт, J=8,6, 4,4 Гц, 1H), 3,67 (дд, J=15,3, 7,8 Гц, 2H), 3,07 (дт, J=10,2, 5,2 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,62-1,52 (м, 4H), 1,45 (с, 9H).

HRMS (IE) m/z вычислено C2₈H₃₄N₂O₅S [M⁺]: 510,2188, обнаружено: 510,2182.

ВЭЖХ (99,0%): время удержания 21,85 мин.

Пример С23: циклопентилметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,035 г, 14%) получали способом С с использованием ацетата аммония (1,5 экв.) в метаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,43-7,29 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 5,84 (уш.с, 1H), 5,50 (с, 1H), 3,95 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,22-2,09 (м, 4H), 1,771,45 (м, 6H), 1,18-1,11 (м, 2Н).

HRmS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₇NO₃S [M⁺]: 409,1712, обнаружено: 409,1712.

ВЭЖХ (99,4%): время удержания 16,93 мин.

Пример С24: циклопропилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,035 г, 43%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,53-8,46 (м, 2H), 7,30 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 7,23 (с,

1Н), 6,53 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,95-3,73 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,03 (ддд, J=12,7, 8,0, 5,0 Гц, 1H), 0,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 0,17 (д, J=4,4 Гц, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₁H22N₂O₃S [M⁺]: 382,1351, обнаружено: 382,1346.

ВЭЖХ (97,9%): время удержания 25,95 мин.

Пример С25: 1-метилпиперидин-4-ил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,025 г, 10%) получали способом С с использованием ацетата аммония (1,5 экв.) в метаноле.

- 70 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=15,9, 7,3 Гц,

2H), 7,11 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,78 (тт, J=8,5, 4,1 Гц, 1H), 2,67-2,50 (д, J=17,6 Гц, 2H), 2,35 (с,

3H), 2,30 (с, 3H), 2,27 (д, J=2,3 Гц, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,12 (уш.с, 1H), 1,96-1,83 (м, 2H), 1,801,59 (м, 2Н).

HRmS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₈N₂O₃S [M⁺]: 424,1821, обнаружено: 424,1827.

ВЭЖХ (96,8%): время удержания 33,18 мин.

Пример С26: циклопентил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,04 г, 17%) получали способом С с использованием ацетата аммония (1,5 экв.) в метаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,14 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,42-7,28 (м, 2H), 7,11 (с, 1H), 5,81 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 5,27-5,11 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,90-1,47 (м, 8H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₅NO₃S [M⁺]: 395,1555, обнаружено: 395,1558.

ВЭЖХ (97,1%): время удержания 17,56 мин.

Пример С27: 4,4-диметилциклогексил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (0,03 г, 11%) получали способом С с использованием ацетата аммония (1,5 экв.) в метаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,15 (ддд, J=8,1, 1,3, 0,7 Гц, 1H), 7,79 (ддд, J=7,8, 1,3, 0,7 Гц, 1H), 7,407,28 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 5,78 (уш.с, 1H), 5,50 (с, 1H), 4,74 (тт, J=8,8, 4,2 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,80-1,66 (м, 1H), 1,66-1,50 (м, 3H), 1,46-1,27 (м, 3H), 1,27-1,16 (м, 1H), 0,88 (с, 3H), 0,88 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₆H₃₁NO₃S [M⁺]: 437,2025, обнаружено: 437,2028.

ВЭЖХ (98,3%): время удержания 16,78 мин.

Пример С28: циклобутил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (0,02 г, 9%) получали способом С с использованием ацетата аммония (1,5 экв.) в метаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,35-7,31 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 5,00-4,89 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,32-2,23 (м, 5H), 2,15 (с, 3H), 2,12-1,99 (м, 1H), 1,99-1,85 (м, 1H), 1,82-1,66 (м, 1H), 1,66-1,51 (м, 1H).

HRMS (lE) m/z вычислено C₂₂H₂₃NO₃S [M⁺]: 381,1399, обнаружено: 381,1408.

ВЭЖХ (99,0%): время удержания 17,42 мин.

Пример С29: метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[b]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,035 г, 37%) получали способом С с использованием трифторуксусной кислоты (1,5 экв.) в метаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,71 (дд, J=9,6, 3,6 Гц, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,11 (тд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,43 (с, 1H), 3,69 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ=-63,84 (с, CF₃), -118,19 (тд, J=9,6, 4,9 Гц, F).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₉H₁₅NO₃SF4 [M⁺]: 413,0709, обнаружено: 413,0702.

ВЭЖХ (99,1%): время удержания 13,51 мин.

Пример С30: метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[3,2-b]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,015 г, 24%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,66 (дд, J=4,5, 1,5 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,18 (дд, J=8,2, 4,5 Гц, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,72 (с, 1H), 3,63 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₈H₁₈N₂O₃S [M⁺]: 342,1038, обнаружено: 342,1034.

ВЭЖХ (98,8%): время удержания 22,75 мин.

Пример С31: метил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2-метил-6-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,035 г, 24%) получали способом С с использованием трифторуксусной кислоты (1,5 экв.) в метаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=7,97-7,91 (м, 1H), 7,83 (ддд, J=7,7, 1,4, 0,7 Гц, 1H), 7,44-7,30 (м, 2H), 7,24 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,40 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 1,99 (к, J=0,7 Гц, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ=-63,65. (с, CF3).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₉H₁₆NO₃SF₃ [M⁺]: 395,0803, обнаружено: 395,0810.

ВЭЖХ (98,5%): время удержания 10,44 мин.

Пример С32: циклопропилметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,075 г, 50%).

- 71 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,12 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 5,78 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 3,90 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,29-1,13 (м,

1H), 0,59-0,46 (м, 2H), 0,21 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₂H₂₂NO₃SC1 [M⁺]: 415,1009, обнаружено: 415,0997.

ВЭЖХ (99,6%): время удержания 18,43 мин.

Пример С33: циклогексилметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,080 г, 61%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,10 (уш.с, 1H), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31-7,21 (м, 1H), 7,17 (с, 1Н), 6,05 (уш.с, 1Н), 5,42 (с, 1H), 3,90 (ддд, J=27,5, 10,8, 6,6 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,851,43 (м, 6H), 1,32-1,01 (м, 3H), 1,01-0,78 (м, 2Н).

HRmS (IE) m/z вычислено C₂₅H2₈nO₃SC1 [M+]: 457,1478, обнаружено: 457,1477.

ВЭЖХ (99,1%): время удержания 18,16 мин.

Пример С34: циклогексилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,075 г, 58%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,57-8,44 (м, 2H), 7,32 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 3,86 (дд, J=6,1, 3,5 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,70-1,44 (м, 6H), 1,16 (д, J=40,3 Гц, 3H), 0,91-0,74 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂4H2₈N₂O₃S [M⁺]: 424,1821, обнаружено: 424,1833.

ВЭЖХ (98,9%): время удержания 25,30 мин.

Пример С35: циклопентилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,095 г, 75%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,49 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,31 (дд, J=8,1, 4,6 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,01-3,86 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,14-2,02 (м, 1H), 1,67-1,44 (м, 6H), 1,21-1,05 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C2₃H2₆N₂O₃S [M⁺]: 410,1664, обнаружено: 410,1665.

ВЭЖХ (98,4%): время удержания 25,14 мин.

Пример С3 6: циклогексил-5 -ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,028 г, 48%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,59-8,40 (м, 2H), 7,31 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,75 (тт, J=8,8, 3,9 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,87-1,74 (м, 1H), 1,75-1,55 (м, 3H), 1,56-1,45 (м, 1H), 1,45-1,13 (м, 5H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H2₆N₂O₃S [M⁺]: 410,1664, обнаружено: 410,1665.

ВЭЖХ (98,2%): время удержания 24,87 мин.

Пример С37: циклопентил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,034 г, 59%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,53-8,42 (м, 2H), 7,31 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,16 (дк, J=6,1, 3,0 Гц, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,80 (тд, J=15,9, 14,5, 6,1 Гц, 2H), 1,67-1,46 (м, 6H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂2H24N₂O₃S [M⁺]: 396,1508, обнаружено: 396,1505.

ВЭЖХ (98,9%): время удержания 25,70 мин.

Пример С38: метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,022 г, 51%) получали способом С с использованием трифторуксусной кислоты (1,5 экв.) в метаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,00 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,29 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 3,71 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

%-ЯМР (282 МГц, CDCl·,) δ=-63,85 (с, CF3).

HRMS (lE) m/z вычислено C₁₉H₁₅NO₃SF₃Cl [M⁺]: 429,0413, обнаружено: 429,0413.

ВЭЖХ (95,7%): время удержания 13,94 мин.

Пример С39: бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,070 г, 69%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,50-8,44 (м, 1H), 8,26 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,26 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,20-7,16 (м, 2H), 7,16-7,10 (м, 2H), 5,95 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,07 (с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

HRMS (lE) m/z вычислено C₂4H22N₂O₃S [M⁺]: 418,1351, обнаружено: 418,1358.

- 72 040842

ВЭЖХ (99,4%): время удержания 26,38 мин.

Пример С40: (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1,4-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,029 г, 45%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,55-8,43 (м, 2H), 7,32 (дд, J=8,1, 4,6 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 3,99-3,77 (м, 4H), 3,24 (дтд, J=20,2, 11,6, 2,5 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,47-1,15 (м, 5H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₆N₂O₄S [M⁺]: 426,1613, обнаружено: 426,1600.

ВЭЖХ (99,5%): время удержания 32,56 мин.

Пример С41: бензил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,018 г, 11%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=7,75-7,63 (м, 2H), 7,33-7,17 (м, 5H), 7,16 (с, 1H), 7,04 (тд, J=8,9, 8,5, 2,0 Гц, 1H), 5,92 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 5,10 (к, J=12,3 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDC13) δ=-118,53 (с, CF).

HRMS (IE) m/z вычислено C25H₂₂NO₃Sf [M⁺]: 435,1304, обнаружено: 435,1307.

ВЭЖХ (97,1%): время удержания 18,43 мин.

Пример С42: бензил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,065 г, 60%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,06 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,39-7,18 (м, 6H), 7,13 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,27-4,96 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C25H₂₂NO₃SC1 [M+]: 451,1011, обнаружено: 451,1011.

ВЭЖХ (97,4%): время удержания 18,38 мин.

Пример С43: (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,076 г, 46%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27-7,24 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,15 (уш.с, 1H), 5,39 (с, 1H), 3,93-3,82 (м, 4H), 3,50-3,19 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,89-1,63 (м, 2H), 1,51-1,47 (м, 1H), 1,35-1,17 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂4H₂₆NO₄SC1 [M⁺]: 459,1271, обнаружено: 459,1272.

ВЭЖХ (99,4%): время удержания 24,50 мин.

Пример С44: (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,097 г, 57%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=7,79 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,3, 5,1 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,06 (т, J=8,3 Гц, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,40 (с, 1H), 3,99-3,73 (м, 4H), 3,28 (дт, J=25,5, 12,5 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,81 (с, 1H), 1,54-1,13 (м, 4H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ=-118,74 (с, CF).

HRMS (lE) m/z вычислено C₂4H₂₆NO₄Sf [M⁺]: 443,1567, обнаружено: 443,1574.

ВЭЖХ (99,6%): время удержания 24,69 мин.

Пример С45: бензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,015 г, 27%) получали способом С с использованием трифторуксусной кислоты (1,5 экв.) в метаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=7,97-7,90 (м, 1H), 7,85-7,77 (м, 1H), 7,35-7,29 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 3H), 7,16-7,07 (м, 3H), 6,18 (с, 1H), 5,53 (с, 1H), 5,07 (к, J=12,2 Гц, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,10 (с, 3H).

^-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ=-63,64 (с, CF3).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂5H₂₀NO₃SF₃ [M⁺]: 471,1116, обнаружено: 471,1117.

ВЭЖХ (99,3%): время удержания 12,46 мин.

Пример С46: пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,091 г, 55%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,50-8,42 (м, 2H), 7,76-7,63 (м, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,04 (тд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,2 Гц, 2H), 6,13 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 5,11 (к, J=13,7 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ=-118,54 (с, CF).

HRMS (lE) m/z вычислено C2₄H₂₁N₂O₃SF [M⁺]: 436,1257, обнаружено: 436,1255.

ВЭЖХ (99,5%): время удержания 26,10 мин.

Пример С47: 4-фторбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

- 73 040842

Желтое твердое вещество (0,050 г, 43%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,49 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,21-7,07 (м, 4H), 6,95 (т, J=8,6 Гц, 2H), 6,06 (с, 1H), 5,43 (с, 1H), 5,11-4,93 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl3) 6=-113,87 (с, CF).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₁N₂O₃SF [M⁺]: 436,1257, обнаружено: 436,1259.

ВЭЖХ (98,5%): время удержания 20,40 мин.

Пример С48: пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,025 г, 15%) получали способом С с использованием ацетата аммония (1,5 экв.) в метаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=8,50 (д, J=11,7 Гц, 2H), 8,01-7,96 (м, 1H), 7,85-7,66 (м, 1H), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32-7,21 (м, 2H), 7,17 (т, J=6,5 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 5,08 (д, J=3,1 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₂N₂O₃S [M⁺]: 418,1351, обнаружено: 418,1346.

ВЭЖХ (98,0%): время удержания 24,79 мин.

Пример С51: 1,1 '-(4-(бензо[b]тиофен-3 -ил)-2-бензил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1-он).

Выход: 8% (18 мг, желтое твердое вещество).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=8,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45-7,28 (м, 5H), 7,32-7,19 (м, 2H), 7,09 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 5,66 (с, 1H), 4,15 (дд, J=16,5 Гц, J=41,8 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₃NO₂S [M⁺]: 401,1450, обнаружено: 401,1442.

Пример С52: 1-(5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-ил)-2фенилэтан-1-он.

Светло-желтое твердое вещество (35 мг, 15%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=8,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,47-7,25 (м, 5H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,09 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 5,66 (с, 1H), 4,15 (дд, J=94,6, 16,2 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₃NO₂S [M⁺]: 401,1450, обнаружено: 401,1437.

Пример С53: метил-5-ацетил-6-метил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (30 мг, 26%) получали способом С с использованием 1,5 экв. TFA.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=8,56 (уш.с, 1H), 8,36 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,2, 4,5 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,52 (уш.с, 1H), 5,49 (с, 1H), 3,66 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

^-ЯМР (282 МГц, CDCl3) 6=-63,72 (CF3).

HRMS (lE) m/z вычислено C₁₈H₁₅N₂O₃SF₃ [M⁺]: 396,0755, обнаружено: 396,0768.

Пример С54: 1 -(2-метил-5 -(пиперидин-1 -карбонил)-4-(тиено [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-6(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-3 -ил)этан-1 -он.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (10 мг, 15%) получали способом С с использованием 1,5 экв. TFA.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=8,60 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,42-7,31 (м, 2H), 5,65 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,35-3,14 (м, 2H), 2,80-2,65 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,26-2,12 (м, 1H), 1,93 (с, 3H), 1,39-1,22 (м, 2H), 1,23-1,04 (м, 2H), 1,06-0,82 (м, 2Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl3) 6=-67,14 (CF3).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₂H₂₂N₃O₂SF₃ [M+]: 449,1385, обнаружено: 449,1378.

Пример С55: 4-(((5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбонил)окси)метил)бензойная кислота.

4-(трет-бутоксикарбонил)бензил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат (желтое твердое вещество, 30 мг, 66%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 6=8,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,22 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,86 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,60 (с, 9H).

Гидролиз сложного эфира: смесь 4-(трет-бутоксикарбонил)бензил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,05 г, 0,09 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при 0°C. По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) в дихлорметане (2 мл) при той же температуре в течение 60 мин. Смеси позволяли нагреться до RT и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (5% DCM в метаноле), получая желтое твердое вещество (0,012 г, 27%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 6=17,14 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,02 (дд, J=4,8, 3,0 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=6,2, 3,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,30-7,24 (м, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,12 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,46 (с, 1H), 5,05

- 74 040842 (с, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,11 (с, 3H).

HRMS (lE) m/z вычислено C₂₆H₂₃NO₅SNa [M^+Na]: 484,1189, обнаружено: 484,1188.

Пример С56: бензил-5 -ацетил-6-метил-4-(тиено [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Способом С с использованием 1,5 экв. TFA в диоксане получали титульное соединение в виде желтого твердого вещества (35 мг, 12%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,51 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,07 (м, 7Н), 6,45 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 5,09 (д, J=2,6 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

1^-ЯМР (282 МГц, CDCl·,) δ=-63,44 (CF₃).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₁₉N₂O₃SF₃ [M⁺]: 472,1068, обнаружено: 472,1067.

Пример С57: пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (60 мг, 50%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,52 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,72-7,63 (м, 2H), 7,46 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,24-7,18 (м, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,04 (тд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDC13) δ=-118,51 (к, J=9,2 Гц, CF).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₁N₂O₃SF [M⁺]: 436,1257, обнаружено: 436,1252.

Пример С58: пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (68 мг, 49%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,52 (с, 2H), 7,98 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,23-7,10 (м, 3H), 5,93 (с, 1H), 5,41 (с, 1H), 5,08 (k, J=12,8 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₁N₂O₃SBr [M⁺]: 496,0456, обнаружено: 496,0462.

Пример С59: пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (30 мг, 31%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,52 (д, J=15,9 Гц, 2H), 8,29 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,43-7,29 (м, 2H), 7,25-7,14 (м, 2H), 6,00 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 5,07 (к, J=13,7, 13,0 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

HRMS (lE) m/z вычислено C₂₅H₂₁N₃O₃S [M⁺]: 443,1304, обнаружено: 443,1288.

Пример С60: пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (68 мг, 35%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,52 (с, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,29-7,19 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,41 (с, 1H), 5,13 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₁N₂O₃SCl [M⁺]: 452,0961, обнаружено: 452,0959.

Пример С61: пиридин-3-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (35 мг, 34%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,62-8,40 (м, 3H), 8,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23-7,14 (м, 3H), 6,05 (с, 1H), 5,43 (с, 1H), 5,09 (к, J=12,6 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₁N₃O₃S [M⁺]: 419,1304, обнаружено: 419,1306.

Пример С62: пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (35 мг, 48%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,46 (д, J=4,7 Гц, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23-7,16 (м, 2H), 6,99 (д, J=5,0 Гц, 2H), 6,00 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 5,22-5,03 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₁N₂O₃SCl [M⁺]: 452,0961, обнаружено: 452,0954.

Пример С63: 4-(циклопропилкарбамоил)бензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (30 мг, 13%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,00 (дд, J=6,9, 2,4 Гц, 1H), 7,84-7,75 (м, 1H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,34-7,24 (м, 1H), 7,28-7,20 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,18 (уш.с, 1H), 5,87 (уш.с, 1H), 5,49 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 2,90 (дт, J=6,9, 3,6 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 0,93-0,82 (м, 2H), 0,67-0,57 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₉H₂₉N₂O₄S [M⁺¹]: 501,1843, обнаружено: 501,1841.

Пример С64: пиридин-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

- 75 040842

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (28 мг, 40%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,51-8,41 (м, 3H), 8,37 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,22-7,15 (м, 2H), 6,96 (д, J=5,5 Гц, 2H), 5,49 (с, 1H), 5,28 (с, 1H), 5,04 (к, J=15,0 Гц, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,18 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₁N₃O₃S [M⁺]: 419,1304, обнаружено: 419,1304.

Пример С65: 4-бромбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (131 мг, 72%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl,) δ=8,50 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,18 (с, 2H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,00 (с, 1H), 5,43 (с, 1H), 4,99 (к, J=12,5 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₁N₂O₃SBr [M⁺]: 496,0456, обнаружено: 496,0441.

Пример С66: 3-бромбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (115 мг, 54%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,50 (дд, J=4,6, 1,5 Гц, 1H), 8,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,48-7,37 (м, 1H), 7,33 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,23-7,01 (м, 4H), 5,97 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,02 (к, J=12 Гц, 2H), 2,38 (с, 3), 2,36 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₁N₂O₃SBr [M⁺]: 496,0456, обнаружено: 496,0456.

Пример С67: 2-бромбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (127 мг, 74%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,46 (дд, J=4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,57-7,48 (м, 1H), 7,23-7,05 (м, 5H), 6,04 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 5,14 (к, J=15 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₁N₂O₃SBr [M⁺]: 496,0456, обнаружено: 496,0446.

Пример С68: (3-фторпиридин-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (30 мг, 47%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,50 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,44-8,30 (м, 2H), 8,23 (с, 1H), 7,20 (к, J=4,9 Гц, 2H), 6,88 (т, J=5,4 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 5,24-5,09 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).

%-ЯМР (282 МГц, CDC13) δ=-132,30 (с, CF).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₀N₃O₃SF [M⁺]: 437,1209, обнаружено: 437,1215.

Пример С69: пиримидин-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (35 мг, 58%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=9,13 (с, 1H), 8,56 (с, 2H), 8,50 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,3, 4,6 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 5,08 (к, J=12 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₂H₂₀N₄O₃S [M⁺]: 420,1256, обнаружено: 420,1262.

Пример С70: (5-бромпиримндин-3-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (84 мг, 63%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,58 (с, 1H), 8,50 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,32 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (с, 1 Н), 7,22 (дд, J=4,3, 7,8 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,32 (уш.с, 1H), 5,43 (с, 1H), 5,04 (к, J=13 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₀N₃O₃SBr [M⁺]: 497,0409, обнаружено: 497,0412.

Пример С71: 2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (17 мг, 27%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,60-8,47 (м, 1H), 8,36 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,23-7,09 (м, 5H), 7,086,99 (м, 2H), 6,02 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,70 (с, 3H), 1,64 (с, 3H).

HRmS (IE) m/z вычислено C₂₆H₂₇N₂O₃S [M⁺¹]: 447,1737, обнаружено: 447,1736.

Пример С72: 3-цианобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (38 мг, 58%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,55-8,45 (м, 1H), 8,34 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,54 (дт, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,37-7,27 (м, 2H), 7,24-7,20 (м, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 5,06 (к, J=12 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₁N₃O₃S [M⁺]: 443,1304, обнаружено: 443,1310.

Пример С73: 4-цианобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

- 76 040842

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (25 мг, 40%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,55-8,45 (м, 1H), 8,34 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,54 (дт, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,37-7,27 (м, 2H), 7,24-7,20 (м, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 5,19-4,93 (к, J=12 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₁N₃O₃S [M⁺]: 443,1304, обнаружено: 443,1306.

Пример С74: (6-хлорпиридин-3-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (80 мг, 54%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,57-8,46 (м, 1H), 8,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,26 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,20-7,12 (м, 2H), 6,16 (с, 1H), 5,41 (с, 1H), 5,13-4,93 (к, J=12 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₀N₃O₃SCl [M⁺]: 453,0914, обнаружено: 453,0894.

Пример С75: 3-морфолинобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (50 мг, 69%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,51-8,45 (м, 1H), 8,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,24-7,11 (м, 3H), 6,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,74 (д, J=6,9 Гц, 2H), 5,92 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 5,04 (д, J=3,0 Гц, 2H), 3,88 (д, J=4,8 Гц, 4H), 3,09 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,39 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₈H₂₉N₃O₄S [M⁺]: 503,1879, обнаружено: 503,1878.

Пример С76: 4,4-диметилциклогексил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (45 мг, 73%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,57-8,45 (м, 2H), 7,31 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,71 (тт, J=8,8, 4,1 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,70-1,49 (м, 3H), 1,35-1,17 (м, 5H), 0,86 (с, 3H), 0,83 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₃₀N₂O₃S [M⁺]: 438,1977, обнаружено: 438,1967.

Пример С77: (2-хлорпиридин-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (117 мг, 75%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,53 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,22 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,22 (с, 2H), 7,01 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 5,13-4,96 (к, J=12 Гц, 2H), 2,40 (с, 6H), 2,19 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂3H₂₀N3O₃SCl [M⁺]: 453,0914, обнаружено: 453,0927.

Пример С78: тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (25 мг, 51%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,50 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,33 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 7,24-7,17 (м, 1H), 6,70 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,92 (тт, J=8,9, 4,2 Гц, 1H), 3,81 (ддт, J=16,6, 11,5, 4,2 Гц, 2H), 3,46 (ддт, J=12,0, 5,3, 2,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,92-1,83 (м, 1H), 1,80-1,71 (м, 1H), 1,69-1,57 (м, 1H), 1,53-1,40 (м, 1H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₂H₂₄N₂O₄S [M⁺]: 412,1457, обнаружено: 412,1457.

Пример С79: 4,4-дuфmорцuклогексил-5-αцеmил-2,6-дuмеmuл-4-(muено[2,3-Ь]nирuдuн-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (45 мг, 83%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,57-8,48 (м, 2H), 7,33 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,90 (с, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,96-1,58 (м, 8H).

^-ЯМР (282 МГц, CDCl₃) δ=-95,77 (д, J=247,3 Гц CF).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₄N₂O₃SF₂ [M⁺]: 446,1476, обнаружено: 446,1475.

Пример С80: 5-ацетил-N-бензил-N,2,6-триметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин3-карбоксамид.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (37 мг, 67%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,51 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,16-8,06 (м, 1H), 7,25-7,15 (м, 5H), 7,08-6,98 (м, 2H), 6,12 (с, 1H), 5,37 (с, 1H), 4,65 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,07 (д, J=14,1 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,98 (с, 3H), 1,68 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₅N₃O₂S [M⁺]: 431,1667, обнаружено: 431,1675.

Пример С81: оксетан-3-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (5,2 мг, 6%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 5,73 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 5,40 (к, J=5,9 Гц, 1H), 4,89-4,80 (м, 2H), 4,61-4,49 (м, 2H), 2,55 (тт, J=8,6, 5,7 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,01 (ддп, J=18,2, 8,6, 4,6 Гц, 2H), 0,69 (дк, J=7,4, 4,6, 4,0 Гц, 2Н).

- 77 040842

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₂NO₄SBr [M⁺]: 487,0453, обнаружено: 487,0439.

Пример С82: изопропил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (21 мг, 14%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,68 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,03 (п, J=6,2 Гц, 1H), 2,53 (ддд, J=8,8, 5,7, 3,4 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,01-0,88 (м, 2H), 0,67 (дквд, J=11,1, 5,7, 3,4 Гц, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₄NO₃SBr [M⁺]: 473,0660, обнаружено: 473,0677.

Пример С83: метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (8 мг, 18%) получали способом С с использованием 1,5 экв. TFA в МеОН.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,20 (уш.с, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,65 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

^-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ=63,85 (с, CF₃).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₉H₁₅NO₃SF₃Br [M⁺]: 472,9908, обнаружено: 472,9915.

Пример С84: циклопропилметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (20 мг, 13%) получали способом С с использованием диоксана.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,29-7,23 (м, 1H), 7,17 (с, 1H), 5,70 (уш.с, 1H), 5,47 (уш.с, 1H), 3,95-3,86 (м, 2H), 2,59 (тт, J=8,7, 5,7 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,12-0,87 (м, 3H), 0,73-0,59 (м, 2H), 0,57-0,44 (м, 2H), 0,26-0,14 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₄NO₃SBr [M⁺]: 485,0660, обнаружено: 485,0676.

Пример С85: метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-(2,2,2-трифторацетил)бензо[Ь]тиофен-3ил)-1,4-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (42 мг, 44%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,64 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,89 (уш.с, 1H), 5,54 (с, 1H), 3,64 (с, 3H), 2,59 (тт, J=8,7, 5,6 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,060,85 (м, 2H), 0,81-0,58 (м, 2Н).

HRmS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₀NO₄SF₃ [M⁺]: 463,1065, обнаружено: 463,1054.

Пример С86: 2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (18 мг, 18%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,21-7,10 (м, 5H), 7,07-6,98 (м, 2H), 5,87 (уш.с, 1H), 5,49 (с, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,72 (с, 3H), 1,64 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z вычислено C₂₇H₂₆NO₃SBr [M⁺]: 546,0709, обнаружено: 546,0711.

ВЭЖХ (98,2%): время удержания 18,30 мин.

Пример С87: метил-5-ацетил-4-(7-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (80 мг, 69%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,07-7,99 (м, 1H), 7,39-7,28 (м, 2H), 7,15 (д, J=1,7 Гц, 1H), 5,67 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 3,66 (с, 3H), 2,59 (тт, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,04-0,90 (м, 2H), 0,66 (дтт, J=9,0, 5,7, 3,4 Гц, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₁H₂₀NO₃SCl [M⁺]: 401,0852, обнаружено: 401,0855.

ВЭЖХ (99,1%): время удержания 18,66 мин.

Пример С88: метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-(трифторметил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (55 мг, 80%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 5,66 (уш.с, 1H), 5,51 (с, 1H), 3,65 (с, 3H), 2,59 (гептет, J=6,9, 6,2 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,09-0,84 (м, 2H), 0,7509-0,57 (м, 2Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): -62,96 (с, CF₃).

HRMS (lE) m/z вычислено C₂₂H₂₀No₃SF₃ [M⁺]: 435,1116, обнаружено: 435,1129.

ВЭЖХ (99,4%): время удержания 19,68 мин.

Пример С89: 3-хлорбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (78 мг, 53%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,49 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,28-7,23 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 4H), 7,01 (дт, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 6,26 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,09-4,97 (м, 2H), 2,37 (с, 3H),

- 78 040842

2,34 (с, 6H), 2,15 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₁N₂O₃SCl [M⁺]: 452,0961, обнаружено: 452,0966.

ВЭЖХ (98,6%): время удержания 19,83 мин.

Пример С90: 2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[b]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (20 мг, 17%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDQ3) δ=8,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52-7,40 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 4H), 7,12 (с, 1H), 7,10-7,04 (м, 2H), 5,67 (уш.с, 1H), 5,50 (с, 1H), 2,63-2,47 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,72 (с, 3H), 1,67 (с, 3H), 1,03-0,77 (м, 2H), 0,76-0,57 (м, 2Н).

HRMS (ESI) m/z вычислено C₂₉H₂₈NO₃SBrNa [M^+Na]: 572,0865, обнаружено: 572,0865.

ВЭЖХ (98,82%): время удержания Rt 17,16 мин.

Пример С91: циклогексил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (70 мг, 79%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,52 (с, 1H), 8,46 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,69 (уш.с, 1H), 5,47 (с, 1H), 4,83-4,71 (м, 1H), 2,64-2,47 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,90-1,70 (м, 2H), 1,68-1,50 (м, 4H), 1,35-1,19 (м, 4H), 1,08-0,87 (м, 2H), 0,78-0,58 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₈N₂O₃S [M⁺]: 436,1821, обнаружено: 436,1841.

ВЭЖХ (99,3%): время удержания 18,47 мин.

Пример С92: 2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (15 мг, 16%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,50 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,23-7,12 (м, 4H), 7,11 (с, 1H), 7,12-7,02 (м, 2H), 5,71 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 2,65-2,49 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,70 (с, 3H), 1,67 (с, 3H), 1,03-0,83 (м, 2H), 0,76-0,58 (м, 2Н).

HRMS (ESI) m/z вычислено C₂₈H₂₉N₂O₃S [M⁺¹]: 473,1893, обнаружено: 473,1891.

ВЭЖХ (95,7%): время удержания 25,13 мин.

Пример С93: 1-(4-(7-бромбензо[b]тиофен-3-ил)-5-(циkлопропанкарбонил)-6-циклопропил-2-метил1,4-дигидропиридин-3-ил)этан-1 -он.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (80 мг, 56%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 5,84 (уш.с, 1H), 5,50 (с, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,38-2,27 (м, 1H), 2,20-2,01 (м, 4H), 1,41-1,22 (м, 1H), 1,20-1,06 (м, 1H), 1,07-0,90 (м, 3H), 0,84-0,65 (м, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₂NO₂SBr [M⁺]: 455,0555, обнаружено: 455,0540.

ВЭЖХ (99,1%): время удержания 22,48 мин.

Пример С94: 3-хлорбензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (16 мг, 13%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,53 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,28 (м, 1H), 7,25-7,18 (м, 3H), 7,16 (с, 1H), 7,07 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,79 (уш.с, 1H), 5,50 (с, 1H), 5,16-5,04 (м, 2H), 2,73-2,51 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,08-0,87 (м, 2H), 0,83-0,61 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₆H₂₃N₂O₃SCl [M⁺]: 478,1118, обнаружено: 478,1118.

ВЭЖХ (96,7%): время удержания 19,79 мин.

Пример С95: 2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (10 мг, 7%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,52 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,00-6,91 (м, 2H), 6,87-6,75 (м, 2H), 5,90 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,68 (с, 3H), 1,61 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ (м.д.): -116,44 (CF).

HRMS (lE) m/z вычислено C₂₆H₂₅N₂O₃SF [M⁺]: 464,1570, обнаружено: 464,1570.

ВЭЖХ (98,2%): время удержания 19,52 мин.

Пример С96: 2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[b]тиофен-3-ил)-2-циклопропил6-метил-1,4-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (30 мг, 17%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,17 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,98 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 2H), 6,80 (т, J=8,7 Гц, 2H), 5,61 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 2,62-2,45 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,69 (с, 3H), 1,65 (с, 3H), 1,04-0,82 (м, 2H), 0,76-0,59 (м, 2Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ (м.д.): -116,65 (CF).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₉H₂₇N₂O₃SBrFNa [M^+Na]: 590,0771, обнаружено: 590,0772.

ВЭЖХ (98,0%): время удержания 18,52 мин.

- 79 040842

Пример С97: 2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (38 мг, 24%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ (м.д.): 8,55-8,44 (м, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,03-6,93 (м, 2H), 6,79 (т, J=8,7 Гц, 2H), 5,97 (уш.с, 1H), 5,46 (с, 1H), 2,60-2,43 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,66 (с, 3H), 1,63 (с, 3H), 1,00-0,80 (м, 2H), 0,78-0,56 (м, 2Н).

¹⁹Б-ЯМР (282 МГц, CDC13) δ (м.д.): -116,53 (CF).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₈H₂₈N₂O₃SF [M⁺]: 491,1799, обнаружено: 491,1800.

ВЭЖХ (98,9%): время удержания 19,26 мин.

Пример С98: метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (94 мг, 71%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ (м.д.): 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (тд, J=8,0, 5,2 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,01 (дд, J=9,7, 8,0 Гц, 1H), 5,63 (уш.с, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,60 (тт, J=8,7, 5,7 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,08-0,85 (м, 2H), 0,74-0,56 (м, 2Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): -116,08 (CF).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₁H₂₀NO₃SF [M⁺]: 385,1148, обнаружено: 385,1132.

ВЭЖХ (99,3%): время удержания 22,58 мин.

Пример С99: циклопропилметил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (12 мг, 26%) получали способом С с использованием диоксана.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (м.д.): 8,53-8,50 (м, 1H), 8,46 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 5,71 (уш.с, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,90 (дд, J=7,3, 2,7 Гц, 2H), 2,60 (тт, J=8,6, 5,7 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,05-0,91 (м, 3H), 0,72-0,61 (м, 2H), 0,55-0,43 (м, 2H), 0,27-0,12 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₄N₂O₃S [M⁺]: 408,1508, обнаружено: 408,1509.

ВЭЖХ (99,7%): время удержания 30,16 мин.

Пример С100: циклопентил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (27 мг, 14%) получали способом С с использованием диоксана.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ (м.д.): 8,52 (дд, J=4,6, 1,5 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 5,71 (уш.с, 1H), 5,45 (с, 1H), 5,24-5,11 (м, 1H), 2,62-2,45 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,92-1,72 (м, 2H), 1,64-1,44 (м, 6H), 1,07-0,85 (м, 2H), 0,76-0,56 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₆N₂O₃S [M⁺]: 422,1664, обнаружено: 422,1662.

ВЭЖХ (99,7%): время удержания 30,24 мин.

Пример С101: циклопропилметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (9 мг, 26%) получали способом С с использованием диоксана.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ (м.д.): 8,56-8,41 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 5,71 (уш.с, 1H), 5,53 (с, 1H), 3,98-3,77 (м, 2H), 2,70-2,52 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,09-0,92 (м, 3H), 0,77-0,58 (м, 2H), 0,53-0,39 (м, 2H), 0,27-0,10 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₄N₂O₃S [M⁺]: 432,1508, обнаружено: 432,1516.

ВЭЖХ (97,8%): время удержания 22,16 мин.

Пример С102: метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклобутил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (41 мг, 29%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (м.д.): 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,10 (уш.с, 1H), 5,41 (с, 1H), 3,63 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,33-2,17 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,061,78 (м, 5H).

HRmS (IE) m/z вычислено C₂₂H₂₂NO₃SBr [M⁺]: 459,0504, обнаружено: 459,0505.

ВЭЖХ (95,2%): время удержания 18,21 мин.

Пример С103: диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (80 мг, 65%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ (м.д.): 8,36 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=9,2, 7,3 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 5,64 (уш.с, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 2,77-2,67 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,07-0,96 (м, 2H), 0,77-0,65 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₂H₂₀N₂O₄S [M⁺]: 408,1144, обнаружено: 408,1153.

ВЭЖХ (99,2%): время удержания 12,64 мин.

- 80 040842

Пример С104: метил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (40 мг, 48%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ (м.д.): 8,24 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,56-7,44 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 5,73 (уш.с, 1H), 5,14 (с, 1H), 3,55 (с, 3H), 2,87-2,71 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,13-0,99 (м, 2H), 0,82-0,65 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₁H₁₇N₃O₂S [M⁺]: 375,1041, обнаружено: 375,1046.

ВЭЖХ (99,0%): время удержания 21,27 мин.

Пример С105: метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопентил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (59 мг, 40%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ (м.д.): 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,88 (уш.с, 1H), 5,45 (с, 1H), 4,26-4,02 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,041,90 (м, 2H), 1,78-1,69 (м, 4H), 1,53-1,38 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₁NO₃SBr [M⁺]: 473,0660, обнаружено: 473,0647.

ВЭЖХ (97,4%): время удержания 12,81 мин.

Пример С106: метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклогексил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (89 мг, 59%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ (м.д.): 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,00 (уш.с, 1H), 5,44 (с, 1H), 3,80-3,66 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,921,69 (м, 5H), 1,44-1,20 (м, 5H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₆NO₃SBr [M⁺]: 487,0817, обнаружено: 487,0801.

ВЭЖХ (96,7%): время удержания 11,94 мин.

Пример С107: метил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (15 мг, 13%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ (м.д.): 8,25 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,55-7,45 (м, 1H), 7,20 (с, 1H), 5,57 (уш.с, 1H), 5,14 (с, 1H), 3,56 (с, 3H), 2,87-2,70 (м, 1H), 1,93-1,78 (м, 1H), 1,16-0,83 (м, 5H), 0,80-0,63 (м, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₁₉N₃O₂S [M⁺]: 401,1198, обнаружено: 401,1199.

ВЭЖХ (96,5%): время удержания 15,42 мин.

Пример С108: 3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (33 мг, 18%) получали способом С.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (м.д.): 7,98 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27-7,04 (м, 6H), 5,80 (уш.с, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,07 (с, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,48-2,41 (м, 4H), 2,37 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,73-1,60 (м, 4H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₃₁H₃₄N₃O₃SBr [M⁺]: 607,1504, обнаружено: 607,1491.

ВЭЖХ (98,4%): время удержания 9,94 мин.

Пример С109: 3-(циклопропилметил)-5-метил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение получали с использованием варианта способа С посредством нагревания в диоксане в запаянной пробирке при 130°C в течение ночи, получая желтое твердое вещество (35 мг, 28%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ (м.д.): 8,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,61 (уш.с, 1H), 5,49 (с, 1H), 3,84-3,73 (м, 2H), 3,55 (с, 3H), 2,81-2,65 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,02 (дд, J=8,9, 5,5 Гц, 2H), 0,95-0,80 (м, 1H), 0,72 (д, J=6,1 Гц, 2H), 0,38 (т, J=9,7 Гц, 2H), 0,06 (с, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₅H₂₄N₂NaO₄S [M⁺]: 471,1349, обнаружено: 471,1347.

Пример С110: 3-(циклопропилметил)-5-метил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение получали с использованием варианта способа С посредством нагревания в диоксане в запаянной пробирке при 130°C в течение ночи, получая желтое твердое вещество (20 мг, 15%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ (м.д.): 8,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 5,56 (уш.с, 1H), 5,51 (с, 1H), 3,79 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H), 2,85-2,61 (м, 2H), 1,090,84 (м, 5H), 0,75-0,55 (м, 4H), 0,47-0,29 (м, 2H), 0,15-0,02 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₇H₂₆N₂NaO₄S [M^+Na]: 497,1505, обнаружено: 497,1503.

Пример С111: циклопропилметил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение получали с использованием варианта способа С посредством нагревания ре- 81 040842 акционной смеси в MeOH в запаянной пробирке при 130°C в течение 7 ч, получая желтое твердое вещество (8 мг, 7%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 5,73 (уш.с, 1H), 5,19 (с, 1H), 3,75 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,92-2,70 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,140,97 (м, 2H), 0,88-0,66 (м, 3H), 0,40-0,12 (м, 2H), 0,08-0,17 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₁N₃NaO₂S [M^+Na]: 438,1247, обнаружено: 438,1245.

Пример С112: диметил-2-циано-4-(7-цuанобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение получали с использованием трех стадий по Y. Satoh et al., Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3189-3201.

На первой стадии диметил-4-(7-цианобензо[b]тuофен-3-ил)-2-циклопропил-6-(диметоксuметил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат получали с использованием варианта способа С посредством нагревания реакционной смеси в метаноле в запаянной пробирке при 130°C в течение 90 мин, получая желтое твердое вещество (130 мг, 48%).

На второй стадии диметил-4-(7-цианобензо[b]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-(диметоксиметил)-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат (0,100 г, 0,21 ммоль) перемешивали в ацетоне (4 мл) и 4 Н соляной кислоте (0,53 мл, 2,13 ммоль) при комнатной температуре в течение 60 мин. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и промывали толуолом, насыщенным раствором бикарбоната и соляным раствором. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) фильтровали и концентрировали, получая диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-формил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

На третьей стадии смесь диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-формил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата, ацетата натрия (0,026 г, 0,32 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,018 г, 0,25 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли уксусный ангидрид (0,142 мл, 1,48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, а затем при 95°C в течение 120 мин. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток перемещали в этилацетат и промывали толуолом, насыщенным раствором бикарбоната и соляным раствором. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (4:1 гексан:этилацетат), получая титульное соединение диметил-2-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат в виде желтого твердого вещества (0,030 г, 34%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,33 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,58-7,49 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,73 (уш.с, 1H), 5,52 (с, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,64 (с, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,03-2,86 (м, 2H), 2,21-2,07 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C22H18N3O4S [M⁺¹]: 420,1013, обнаружено: 420,1012.

Пример С113: диметил-2-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,046 г, 41%) получали, следуя 3стадийному способу, описанному выше для синтеза примера С112.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,58-7,47 (м, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,70 (уш.с, 1H), 5,52 (с, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).

- 82 040842

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₀H₁₄N₃O₄S [M⁺¹]: 392,0700, обнаружено: 392,0698.

Пример С114: метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

На первой стадии получали метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-((2-(1,3-диоксоизоиндолин2-ил)этокси)метил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат с использованием варианта способа С посредством нагревания в метаноле в запаянной пробирке при 130°C в течение 7 ч, получая желтое твердое вещество (120 мг, 60%).

Снятие защитных групп: на второй стадии метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-((2-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)этокси)метил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат (0,060 г, 0,11 ммоль) и моногидрат гидразина (0,018 г, 0,56 ммоль) нагревали в этаноле (3 мл) при 78°C в течение 5 мин. Смеси позволяли охлаждаться до RT и после добавления моногидрата гидразина (0,018 г, 0,56 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали остаток посредством колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол 10%), получая желтое твердое вещество (0,020 г, 44%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ (м.д.): 8,15-8,01 (м, 2H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (дт, J=24,5, 6,8 Гц, 2H), 7,15 (уш.с, 1H), 5,45 (уш.с, 1H), 4,85-4,49 (м, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,57 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,97 (уш.с, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,78 (уш.с, 3H).

Пример С115: метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,030 г, 33%) получали, следуя 2стадийному способу, описанному выше для синтеза примера С114.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,10 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,31-7,25 (м, 1H), 7,22 (с, 1H), 5,40 (с, 1H), 4,85-4,56 (м, 2H), 3,60 (с, 5H), 2,99 (с, 2H), 2,42 (с, 5H), 2,13 (с, 3H).

Пример С116: метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,035 г, 51%) получали, следуя 2стадийному способу, описанному выше для синтеза примера С114.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,27 (уш.с, 1H), 7,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 4,85-4,56 (м, 2H), 3,59 (с, 5H), 2,98 (с, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,83 (с, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₂H₂₄N₃O₄S [M⁺¹]: 426,1482, обнаружено: 426,1480.

Примеры С117 и С118 получали посредством следующего 3-стадийного синтеза.

Пример С117: диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-формил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

На первой стадии диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-(диметоксиметил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат получали с использованием варианта способа С посредством нагревания в метаноле в запаянной пробирке при 130°C в течение 1,5 ч, получая желтое твердое вещество (0,130 г, 48%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,36 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,52 (с, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 2,89-2,79 (м, 1H), 1,11-0,89 (м, 2H), 0,91-0,58 (м, 2Н).

Снятие защитных групп: На второй стадии смесь диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2циклопропил-6-(диметоксиметил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата (0,100 г, 0,21 ммоль) и 4 Н соляной кислоты (0,53 мл, 2,13 ммоль) в ацетоне (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток перемещали в этилацетат, промывали толуолом, насыщенным раствором бикарбоната и соляным раствором, а затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, получая титульное соединение, которое использовали без дополнительной очистки.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (м.д.): 10,50 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,62 (д, J=6,2 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 2,98 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,17-2,05 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₂H₁₉N₂O₅S [M⁺¹]: 423,1009, обнаружено: 423,1007.

Пример С118: диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-(гидроксиметил)-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Восстановление: На третьей стадии борогидрид натрия (0,005 г, 0,13 ммоль) добавляли в смесь диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-формил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата (0,047 г, 0,11 ммоль) в этаноле (3 мл) при 0°C, которую перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (2:1 гексан:этилацетат), получая титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,026 г, 56%).

- 83 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,33 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,52-7,45 (м, 2H),

7,30 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 4,82 (уш.с, 2H), 3,61 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 2,93 (т, J=7,4 Гц,

2H), 2,86 (уш.с, 1H), 2,17-2,05 (м, 2Н).

Пример С119: диметил-4-(7-цианобензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2-формил-6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение получали, следуя синтезу, описанному для примера С117, получая твердое вещество, которое использовали без дополнительной очистки.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (м.д.): 10,50 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,557,46 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,10 (уш.с, 1H), 5,58 (с, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 2,45 (с, 3H).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₀H₁₇N₂O₅S [M⁺¹]: 397,0853, обнаружено: 397,0853.

Пример С120: диметил-4-(7-цианобензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2-(гидроксиметил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение получали, следуя синтезу, описанному для примера С118, получая желтое твердое вещество (0,007 г, 16%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (м.д.): 8,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,24 (уш.с, 1H), 5,45 (с, 1H), 4,83 (д, J=2,1 Гц, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,61 (с, 1H).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₀H₁₉N₂O₅S [M⁺¹]: 399,1009, обнаружено: 399,1010.

Пример С121: диметил-2-циано-6-метил-4-(тиено[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат.

Титульное соединение получали из метил-(2)-4,4-диметокси-3-оксо-2-(тиено[2,3-Ъ]пиридин-3илметилен)бутаноата после 3-стадийного синтеза, описанного для примеров С117 и С118, получая желтое твердое вещество (0,025 г).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,33 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,58-7,49 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,73 (уш.с, 1H), 5,52 (с, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,64 (с, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,03-2,86 (м, 2H), 2,21-2,07 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₂H₁₈N₃O₄S [M⁺¹]: 420,1013, обнаружено: 420,1012.

Пример С122: циклопропилметил-5-ацетил-4-(6-цианобензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Титульное соединение получали с использованием варианта способа С посредством нагревания в диоксане в запаянной пробирке при 130°C в течение 2 ч, получая желтое твердое вещество (0,010 г, 10%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ (м.д.): 8,30 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,59 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 5,71 (уш.с, 1H), 5,54 (с, 1H), 3,88 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 2H), 2,68-2,54 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,08-0,93 (м, 3H), 0,74-0,64 (м, 2H), 0,54-0,42 (м, 2H), 0,22-0,12 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₅H₂₅N₂O₃S [M⁺¹]: 433,1580, обнаружено: 433,1581.

Пример С123: циклопропилметил-2,5-диацетил-4-(7-цианобензо[Ъ]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Титульное соединение получали с использованием варианта способа С посредством нагревания в диоксане в запаянной пробирке при 130°C в течение 2 ч, получая желтое твердое вещество (0,006 г, 11%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 5,86 (уш.с, 1H), 5,52 (с, 1H), 3,91-3,78 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 0,260,07 (м, 1H), 1,09-0,95 (м, 2H), 0,57-0,38 (м, 2Н).

Способ D.

Пример D1: метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

Смесь 3-(бензо[Ъ]тиофен-3-илметилен)пентан-2,4-диона (0,15 г, 0,61 ммоль, 1 экв.), метил-3 -амино3-иминопропаноата (0,093 г, 0,61 ммоль, 1 экв.) и пиперидина (0,073 г, 0,74 ммоль, 1,2 экв.) в и-PrOH (5 мл) перемешивали при температуре кипения в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали метанолом, дихлорметаном и простым эфиром и сушили, получая титульное соединение в виде желтого твердого вещества (65 мг, 31%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,00 (с, 1H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,63-6,43 (м, 2H), 6,40 (с, 1H), 5,80 (с, 2H), 4,46 (с, 1H), 2,66 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,24 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₈H₁₈N₂O₃S [M⁺]: 342,1038, обнаружено: 342,1044.

Пример D2: метил-2-амино-4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-метил-1,4- 84 040842 дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (40 мг, 48%) получали способом D.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,02 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,40-7,19 (м, 3H), 7,10 (с,

1H), 6,23 (с, 2H), 5,51 (с, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,23-1,97 (м, 4H), 0,96 (дк, J=6,9, 2,1 Гц, 1H), 0,82 (тд, J=1,2, 6,3,

3,5 Гц, 2H), 0,68 (дт, J=8,6, 4,2 Гц, 1H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₀H₂₀N₂O₃S [M⁺]: 368,1195, обнаружено: 368,1183.

Пример D3: метил-5-ацетил-2-амино-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,075 г, 44%) получали способом D.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) 6=7,75-7,67 (м, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,05 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,27 (с, 2H), 5,29 (с, 1H), 3,66 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) 6=-119,10 1(c).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₈H₁₇FN₂O₃S [M⁺]: 360,0944, обнаружено: 360,0943.

Пример D4: метил-5-ацетил-2-амино-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,031 г, 24%) получали способом D с использованием метанола.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) 6=8,82 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,39-7,27 (м, 2H), 6,61 (уш.с, 2H), 5,22 (с, 1H), 3,45 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₈H₁₇N₂O₃SBr [M⁺]: 420,0143, обнаружено: 420,0130.

ВЭЖХ (98,4%): время удержания 16,46 мин.

Пример D5: метил-5 -ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,075 г, 64%) получали способом D с использованием метанола.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) 6 (м.д.): 8,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,33 (уш.с, 1H), 6,03 (уш.с, 2H), 5,39 (с, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₉H₁₈N₃O₃S [M⁺]: 368,1063, обнаружено: 368,1064.

ВЭЖХ (98,4%): время удержания 20,05 мин.

Пример D6: циклопентил-5-ацетил-2-амино-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,070 г, 46%) получали способом D с использованием метанола.

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO) 6 (м.д.): 8,83 (уш.с, 1H), 8,11-8,01 (м, 1H), 7,55 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,397,26 (м, 2H), 6,65 (уш.с, 2H), 5,21 (с, 1H), 5,03-4,89 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,86-1,71 (м, 1H), 1,69-1,52 (м, 3H), 1,54-1,33 (м, 3H), 1,33-1,19 (м, 1H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₂H₂₃N₂O₃SBr [M⁺]: 474,0613, обнаружено: 474,0605.

ВЭЖХ (95,5%): время удержания 13,81 мин.

Пример D7: диметил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,045 г, 34%) получали способом D с использованием метанола.

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO) 6 (м.д.): 8,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,91 (уш.с, 1H), 6,20 (уш.с, 2H), 5,37 (с, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₁₉H₁₇N₃O₄S [M⁺]: 383,0940, обнаружено: 383,0947.

ВЭЖХ (97,5%): время удержания 14,58 мин.

Пример D8: циклопентил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,048 г, 31%) получали способом D с использованием метанола.

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO) 6 (м.д.): 8,35-8,20 (м, 1H), 7,57 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,18 (уш.с, 2H), 6,16 (уш.с, 2H), 5,30 (с, 1H), 5,11-4,95 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,86-1,73 (м, 1H), 1,71-1,51 (м, 3H), 1,52-1,36 (м, 3H), 1,35-1,24 (м, 1H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₃H₂₃N₃O₃S [M⁺]: 421,1460, обнаружено: 421,1453.

ВЭЖХ (98,4%): время удержания 17,10 мин.

Пример D9: диметил-2,6-диамино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,115 г, 53%) получали способом D с использованием бензо[Ь]тиофен-3-карбальдегида и метил-3-амино-3-иминопропаноата (2 экв.).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) 6=8,13-7,90 (м, 2H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58-7,34 (м, 3H), 7,19 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,60 (с, 1H), 3,37 (с, 3H).

Пример D10: циклопропилметил-5 -ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4- 85 040842 дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,038 г, 51%) получали способом D с использованием морфолина (1,2 экв.) в изопропаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,51 (уш.с, 1H), 6,08 (уш.с, 2H), 5,43 (с, 1H), 3,83 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,100,95 (м, 1H), 0,60-0,40 (м, 2H), 0,27-0,03 (м, 2Н).

Пример D11: 4,4-дифторциклогексил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,053 г, 30%) получали способом D с использованием морфолина (1,2 экв.) в изопропаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,05 (уш.с, 2H), 5,42 (с, 1H), 4,82 (уш.с, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,02-1,80 (м, 3H), 1,76-1,58 (м, 5H), 1,53-1,38 (м, 1H).

^-ЯМР (282 МГц, CDC1₃) δ (м.д.): -97,60 (CF), -98,46 (CF).

Пример D12: метил-2-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[b]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,022 г, 15%) получали способом D с использованием морфолина (1,2 экв.) в изопропаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,24-8,16 (м, 1H), 7,74-7,67 (м, 1H), 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,89 (уш.с, 1H), 6,26 (уш.с, 2H), 5,03 (с, 1H), 3,49 (с, 3H), 2,04 (с, 3H).

Пример D13: 4-фторбензил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,074 г, 43%) получали способом D с использованием морфолина (1,2 экв.) в изопропаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,20 (с, 2H), 7,13-7,02 (м, 2H), 6,95 (т, J=8,2 Гц, 2H), 6,48 (уш.с, 1H), 6,12 (уш.с, 2H), 5,37 (с, 1H), 4,98 (с, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): -113,91 (CF).

Пример D14: метил-5-ацетил-2-амино-4-(5-фтортиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,012 г, 67%) получали способом D с использованием метанола.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,90 (с, 1H), 8,55 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=10,5, 2,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 6,65 (уш.с, 2H), 5,20 (с, 1H), 3,48 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,11 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): -129,28 (д, J=10,4 Гц).

Пример D14 дополнительно модифицировали для получения примера D15.

Пример D15: метил-2-ацетамидо-5-ацетил-4-(5-фтортиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Смесь метил-5-ацетил-2-амино-4-(5-фтортиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата (0,025 г, 0,07 ммоль) и ацетилхлорида (0,005 мл, 0,07 ммоль) в пиридине (1 мл) перемешивали при 75°C в течение 3 ч. Смеси позволяли охлаждаться до RT и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (DCM:MeOH 2%), получая желтое твердое вещество (0,017 г, 61%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=11,71 (уш.с, 1H), 10,50 (с, 1H), 8,43 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=9,8, 2,7 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 5,33 (с, 1H), 3,66 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDC13) δ (м.д.): -133,66 (д, J=9,5 Гц).

Пример D16: циклопентилметил-5 -ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,066 г, 51%) получали способом D с использованием морфолина (1,2 экв.) в изопропаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,25 (уш.с, 1H), 6,02 (уш.с, 2H), 5,42 (с, 1H), 3,90 (дд, J=1,2, 1,8 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,58 (д, J=34,3 Гц, 7Н), 1,28-1,04 (м, 2Н).

Пример D17: 3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,070 г, 47%) получали способом D с использованием морфолина (1,2 экв.) в изопропаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,36 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,47-7,37 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,99 (уш.с, 2H), 5,87 (уш.с, 1H), 5,41 (с, 1H), 3,71 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,52 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 0,91-0,75 (м, 1H), 0,44-0,24 (м, 2H), 0,13-0,10 (м, 2Н).

Пример D18: диметил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4- 86 040842 дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,054 г, 41%) получали способом D с использованием метанола.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,18 (уш.с, 2H), 6,15 (уш.с, 1H), 5,39 (с, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 2,81-2,64 (м, 1H), 1,01-0,84 (м, 2H), 0,83-0,60 (м, 2Н).

Пример D19: 3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6циклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,017 г, 12%) получали способом D.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,15 (уш.с, 2H), 6,02 (уш.с, 1H), 5,42 (с, 1H), 3,72 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,55 (с, 3H), 2,78-2,62 (м, 1H), 1,01-0,77 (м, 3H), 0,79-0,62 (м, 2H), 0,47-0,24 (м, 2H), 0,12-0,09 (м, 2Н).

Пример D20: диметил-2,6-диамино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,135 г, 66%) получали способом D с использованием метанола.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,14 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,69 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,47 (уш.с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,16 (уш.с, 1H), 6,60 (уш.с, 2H), 4,74 (с, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,56 (с, 1H), 3,35 (с, 3H).

Пример D21: 5-(циклопропилметил)-3-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6циклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,040 г, 31%) получали способом D с использованием морфолина в изопропаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,26 (уш.с, 3H), 5,41 (с, 1H), 3,77 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,52 (с, 3H), 2,84-2,66 (м, 1H), 0,97-0,80 (м, 3H), 0,81-0,61 (м, 2H), 0,48-0,25 (м, 2H), 0,15-0,08 (м, 2Н).

Пример D22: 3-(4-фторбензил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,035 г, 25%) получали способом D с использованием морфолина в изопропаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,30-7,15 (м, 2H), 6,97-6,77 (м, 4H), 6,68 (с, 1H), 6,22 (уш.с, 2H), 5,34 (с, 1H), 5,04-4,75 (м, 2H), 3,50 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): -114,23 (CF).

Пример D23: 3-(4-фторбензил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,035 г, 25%) получали способом D с использованием морфолина в изопропаноле.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,10 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,25-7,13 (м, 2H), 6,87 (к, J=8,7, 7,6 Гц, 4H), 6,29 (с, 2H), 6,20 (с, 1H), 5,36 (с, 1H), 5,00-4,77 (м, 2H), 3,52 (с, 3H), 2,83-2,53 (м, 1H), 0,99-0,82 (м, 2H), 0,79-0,62 (м, 2Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): -114,26 (CF).

Пример D24: циклопропилметил-2-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,035 г, 23%) получали способом D с использованием пиперидина в диоксане.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,04 (уш.с, 1H), 6,27 (уш.с, 2H), 5,08 (с, 1H), 3,69 (дт, J=1,2, 3,8 Гц, 2H), 2,02 (с, 3H), 0,83-0,64 (м, 1H), 0,35-0,11 (м, 2H), 0,06-0,29 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₁H₁₉N₄O₂S [M+¹]: 391,1223, обнаружено: 391,1223.

Пример D25: 4-фторбензил-2-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,010 г, 8%) получали способом D с использованием морфолина в диоксане.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,79 (с, 2H), 6,77 (с, 2H), 6,46 (уш.с, 1H), 6,28 (с, 2H), 5,05 (с, 1H), 4,98-4,75 (м, 2H), 2,09 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): -114,12 (CF).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₄H₁₈N₄O₂S [M⁺ ]: 445,1129, обнаружено: 445,1126.

Пример D26: циклопропилметил-6-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Способ D осуществляли при комнатной температуре в течение ночи и получали титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,060 г, 51%).

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO4) δ=8,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,76 (уш.с, 1H), 7,61 (т,

- 87 040842

J=7,8 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,51 (уш.с, 2H), 5,21 (с, 1H), 4,60-4,35 (м, 1H), 3,56 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,23-1,10 (м, 1H), 0,81-0,64 (м, 1H), 0,64-0,47 (м, 1H), 0,39-0,29 (м, 2H), 0,27-0,12 (м, 2H), 0,04-0,20 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₃H₂₁N₄O₂S [M⁺¹]: 417,1380, обнаружено: 417,1382.

Пример D27: 3-циклоиентил-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,082 г, 51%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCL3) δ=8,30 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,07 (с, 2H), 6,03 (с, 1H), 5,32 (с, 1H), 5,07-4,92 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 1,87-1,74 (м, 1H), 1,71-1,57 (м, 2H), 1,54-1,40 (м, 3H), 1,39-1,29 (м, 1H), 1,24-1,11 (м, 1H).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₃H₂₄N₃O₄S [M⁺¹]: 438,1482, обнаружено: 438,1481.

Пример D28: циклопропилметил-5-ацетил-2-амино-4-(6-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,062 г, 45%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,93 (уш.с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 6,69 (уш.с, 2H), 5,32 (с, 1H), 3,79-3,62 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,06-0,87 (м, 1H), 0,40 (д, J=8,0 Гц, 2H), 0,20-0,02 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₂H₂₂N₃O₃S [M⁺¹]: 408,1376, обнаружено: 408,1378.

Пример D29: циклогексил-5 -ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,066 г, 43%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,25 (уш.с, 1H), 6,03 (уш.с, 2H), 5,40 (с, 1H), 4,77-4,56 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,99-1,86 (м, 1H), 1,78-1,67 (м, 1H), 1,63-1,49 (м, 3H), 1,39-1,07 (м, 5H).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₄H₂₆N₃O₃S [M⁺¹]: 436,1689, обнаружено: 436,1690.

Пример D30: циклогексилметил-5 -ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,077 г, 46%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,38 (уш.с, 1H), 6,06 (уш.с, 2H), 5,41 (с, 1H), 3,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,691,53 (м, 4H), 1,51-1,37 (м, 2H), 1,16-0,96 (м, 3H), 0,87-0,73 (м, 2Н).

HRmS (APCI) m/z вычислено C₂₅H₂₈N₃O₃S [M⁺¹]: 450,1846, обнаружено: 450,1849.

Пример D31: циклопропилметил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-5(циклопропанкарбонил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,120 г, 40%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,54 (уш.с, 1H), 6,14 (уш.с, 2H), 5,56 (с, 1H), 3,82 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,13-1,98 (м, 1H), 1,04-0,94 (м, 2H), 0,91-0,69 (м, 3H), 0,50-0,38 (м, 2H), 0,21-0,05 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₄H₂₄N₃O₃S [M⁺¹]: 434,1533, обнаружено: 421,1537.

Пример D32: 3 -фторбензил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,058 г, 34%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,23 (с, 3H), 6,96 (т, J=8,5 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,74 (д, J=11,4 Гц, 1H), 6,41 (уш.с, 1H), 6,12 (уш.с, 2H), 5,39 (с, 1H), 5,064,92 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDC13) δ (м.д.): -112,76 (с, CF).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₅H₂₁N₃O₃SF [M⁺¹]: 462,1282, обнаружено: 462,1278.

Пример D33: 3-(циклобутилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,040 г, 33%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,22 (уш.с, 2H), 5,35 (с, 1H), 3,89 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,54 (с, 3H), 2,41-2,29 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,93-1,63 (м, 4H), 1,58-1,27 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₃H₂₄N₃O₄S [M⁺]:438,1482, обнаружено: 438,1483.

Пример D34: 3-((3,3-дифторциклобутил)метил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6- 88 040842 метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,035 г, 22%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,28 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 6,14 (уш.с, 2H), 5,35 (с, 1H), 4,00-3,81 (м, 2H), 3,55 (с, 3H), 2,35 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,26-1,93 (м, 4H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): -83,87 (д, J=193,0 Гц), -93,31 (д, J=193,0 Гц).

HRMS (APCI) m/z вычислено C2₃H22N₃O₄SF₂ [M⁺]:474,1294, обнаружено: 474,1295.

Пример D35: циклопропилметил-2-амино-5-карбамоил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,011 г, 11%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,28 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,46-7,33 (м, 2H), 6,93 (уш.с, 1H), 6,28 (уш.с, 2H), 5,37 (уш.с, 2H), 5,21 (с, 1H), 3,76 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 0,95-0,85 (м, 1H), 0,53-0,27 (м, 2H), 0,23-0,06 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C21H21N4O3S [M⁺¹]: 409,1329, обнаружено: 409,1324.

Пример D36: 3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,065 г, 40%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,31 (дд, J=7,7, 2,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,52-7,38 (м, 1H), 7,31 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,07 (уш.с, 3H), 5,37 (с, 1H), 4,16-3,95 (м, 1H), 3,91-3,71 (м, 1H), 3,52 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 1,71-1,60 (м, 1H), 1,29-1,16 (м, 1H), 0,90 (с, 1H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): -129,21 (ддт, J=160,2, 70,2, 10,9 Гц), -143,62 (ддд, J=160,2, 51,3, 10,9 Гц).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂2H2₀N₃O4SF₂ [M⁺]: 460,1137, обнаружено: 460,1137.

Пример D37: 5-циклопропил-3-(циклопропилметил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,008 г, 5%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,47-7,36 (м, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,35 (уш.с, 1H), 6,11 (уш.с, 2H), 5,31 (с, 1H), 4,03-3,89 (м, 1H), 3,71 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,25 (с, 1H), 1,00-0,69 (м, 2H), 0,60-0,28 (м, 4H), 0,22-0,03 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C24H24N3O4S [M⁺¹]: 450,1482, обнаружено: 450,1481.

Пример D38: 3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)6-циклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,004 г, 26%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,32 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,30 (уш.с, 3H), 5,38 (с, 1H), 4,15-3,95 (м, 1H), 3,91-3,73 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 2,77-2,62 (м, 1H), 1,84-1,40 (м, 1H), 1,28-1,17 (м, 2H), 1,03-0,52 (м, 4H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): -129,11 (ддт, J=160,0, 62,6, 11,7 Гц), -143,52 (ддд, J=160,0, 35,4, 11,7 Гц).

HRMS (APCI) m/z вычислено C24H22N₃O₄SF₂ [M⁺¹]: 486,1294, обнаружено: 486,1292.

Пример D39: 3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-циано-5 -фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,020 г, 28%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,05 (дд, J=10,0, 2,3 Гц, 1H), 7,46-7,36 (м, 2H), 6,14 (с, 1H), 6,08 (уш.с, 2H), 5,32 (с, 1H), 3,73 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,55 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 0,94-0,78 (м, 1H), 0,53-0,25 (м, 2H), 0,170,11 (м, 2Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDC13) δ (м.д.): -117,83 (д, J=7,7 Гц).

HRMS (APCI) m/z вычислено C22H21N₃O₄SF [M⁺¹]: 442,1231, обнаружено: 442,1231.

Пример D40: 3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-циано-4-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,015 г, 16%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=7,62 (дд, J=8,2, 4,0 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,09 (дд, J=11,0, 8,2 Гц, 1H), 6,15-6,01 (м, 3H), 5,66 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,76-3,57 (м, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 0,91-0,59 (м, 1H), 0,390,02 (м, 2H), 0,02-0,25 (м, 2Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDC13) δ (м.д.): -104,35 (д, J=11,0 Гц).

- 89 040842

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₂H₂₁N₃O₄SF [M⁺¹]: 442,1231, обнаружено: 442,1229.

Пример D41: 3-изопроиил-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,045 г, 26%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,91 (уш.с, 1H), 6,25 (уш.с, 2H), 5,34 (с, 1H), 4,95-4,76 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,70 (д, J=6,1 Гц, 3H).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₁H₂₂N₃O₄S [M⁺¹]: 412,1326, обнаружено: 412,1335.

Пример D42: 3-((2,2-дифтор-3,3-диметилциклопропил)метил)-5-метил-2-амино-4-(7цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,052 г, 31%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,32 (ддд, J=8,3, 5,3, 1,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,50-7,39 (м, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,12 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 6,08 (д, J=2,2 Гц, 2H), 5,37 (с, 1Н), 4,16-4,02 (м, 1H), 3,97-3,81 (м, 1H), 3,55 (д, J=1,5 Гц, 3H), 2,33 (д, J=2,9 Гц, 3H), 1,40-1,21 (м, 1H), 1,15 (дд, J=2,4, 1,5 Гц, 2H), 1,01-0,92 (м, 3H), 0,90 (дд, J=2,9, 1,4 Гц, 1H).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl·,) δ (м.д.): -137,08 (ддд, J=156,1, 65,1, 13,6 Гц), -148,04 (дд, J=155,7, 19,2 Гц).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₄H₂₄N₃O₄SF₂ [M⁺¹]: 488,1450, обнаружено: 488,1468.

Пример D43: 5-метил-3-неопентил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,061 г, 40%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,45-7,36 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,10 (уш.с, 3H), 5,44 (с, 1H), 3,80-3,53 (м, 5H), 2,30 (с, 3H), 0,74 (с, 9H).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₃H₂₆N₃O₄S [M⁺¹]: 440,1639, обнаружено: 440,1638.

Пример D44: 3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианотиено[3,2-Ь]пиридин-3-ил)-6метил-1,4-дигидроииридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,048 г, 42%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,77 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,42 (д, J=4,7 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,13 (с, 2H), 5,54 (с, 1H), 3,83-3,62 (м, 2H), 3,56 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 0,92-0,75 (м, 1H), 0,39-0,17 (м, 2H), 0,10-0,13 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₁H₂₁N₄O₄S [M⁺¹]: 425,1278, обнаружено: 425,1280.

Пример D45: 5-метил-3-неопентил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,063 г, 35%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,33 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,6, 0,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,13 (уш.с, 2H), 5,91 (уш.с, 1H), 5,46 (с, 1H), 3,75-3,56 (м, 5H), 2,68-2,51 (м, 1H), 0,94-0,84 (м, 2H), 0,75 (с, 9H), 0,72-0,64 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₅H₂₈N₃O₄S [M⁺¹]: 466,1795, обнаружено: 466,1798.

Пример D46: бис(циклопропилметил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,120 г, 56%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,2, 7,4 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,02 (уш.с, 3H), 5,44 (с, 1H), 3,83-3,64 (м, 4H), 2,36 (с, 3H), 0,97-0,75 (м, 2H), 0,51-0,23 (м, 4H), 0,16-0,07 (м, 4H).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₅H₂₆N₃O₄S [M⁺¹]: 464,1639, обнаружено: 464,11638.

Пример D47: 3-(циклопропилметил)-5-(проп-2-ин-1-ил) 2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,112 г, 52%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,39 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,2, 7,4 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,02 (уш.с, 3H), 5,44 (с, 1H), 4,63-4,42 (м, 2H), 3,71 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,46-2,26 (м, 4H), 0,91-0,73 (м, 1H), 0,49-0,20 (м, 2H), 0,12-0,14 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₄H₂₂N₃O₄S [M⁺¹]: 448,1326, обнаружено: 448,1327.

Пример D48: 3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(5,7-дицианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

- 90 040842

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,005 г, 8%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl·,) δ=8,64 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 6,07 (уш.с, 2H), 5,97 (уш.с, 1H),

5,40 (с, 1H), 3,72 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,55 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 0,87-0,82 (м, 1H), 0,58-0,29 (м, 2H), 0,16-0,11 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₃H₂iN₄O₄S [M⁺¹]: 449,1278, обнаружено: 449,1277.

Пример D49: 5-(бут-2-ин-1-ил) 3-(циклопропилметил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,007 г, 4%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,39 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=8,2, 7,4 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,02 (уш.с, 3Н), 5,44 (с, 1Н), 4,63-4,42 (м, 2Н), 3,71 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 2,46-2,26 (м, 4Н), 0,91-0,73 (м, 1Н), 0,49-0,20 (м, 2Н), 0,12-0,14 (м, 2Н).

HRMS (APCI) m/z вычислено C25H24N3O4S [M⁺¹]: 462,1482, обнаружено: 462,1480.

Пример D50: 5-метил-3-(2,2,2-трифторэтил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение получали с использованием варианта способа D: смесь метил-(Z)-2-((7цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)метилен)-3-оксобутаноата (0,123 г, 0,43 ммоль), 2,2,2-трифторэтил-3-амино-3иминопропаноата (0,115 г, 0,43 ммоль), ацетата аммония (0,033 г, 0,43 ммоль) в трифторэтаноле (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (1:1 гексан:этилацетат), получая желтое твердое вещество (0,019 г, 10%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,30 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,55 (уш.с, 1Н), 6,24 (уш.с, 2Н), 5,41 (с, 1Н), 4,54-4,38 (м, 1Н), 4,23-4,07 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).

%-ЯМР (282 МГц, CDC13) δ (м.д.): -73,93 (т, J=9,8 Гц).

HRMS (APCI) m/z вычислено C2₀H₁₇N₃O₄SF₃ [M⁺¹]: 452,0886, обнаружено: 452,0885.

Пример D51: 3-(циклопропилметил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,0065 г, 7%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,34 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,16 (уш.с, 1Н), 6,04 (уш.с, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 4,41 (дк, J=12,7, 8,5 Гц, 1Н), 4,20 (дт, J=12,7, 8,5 Гц, 1Н), 3,73 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 0,90-0,82 (м, 1Н), 0,47-0,29 (м, 2Н), 0,10-0,04 (м, 2Н).

%-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): -73,88 (т, J=9,1 Гц).

HRMS (APCI) m/z вычислено C23H21N3O4SF3 [M⁺¹]: 492,1199, обнаружено: 492,1197.

Пример D52: 3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(6-хлор-7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,060 г, 39%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,27 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,14-5,94 (м, 3Н), 5,35 (с, 1Н), 3,76-3,67 (м, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 0,93-0,75 (м, 1Н), 0,48-0,24 (м, 2Н), 0,12-0,09 (м, 2Н)

HRMS (APCI) m/z вычислено C22H21N3O4SC1 [M⁺¹]: 458,0936, обнаружено: 458,0938.

Пример D53: 3-(2-фтор-2-метилпропил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,060 г, 39%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,34 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,47-7,37 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 6,63 (уш.с, 1Н), 6,20 (уш.с, 2Н), 5,43 (с, 1Н), 4,12-3,79 (м, 2Н), 3,56 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,27-1,03 (м, 6Н).

¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCI3) δ (м.д.): (-142,28)-(-148,26) (м, CF).

HRMS (APCI) m/z вычислено C22H23N3O4SF [M⁺¹]: 444,1388, обнаружено: 444,1388.

Пример D54: 3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-циано-6-(трифторметил)бензо[Ь]тиофен3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,003 г, 3%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,09 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,03-5,91 (м, 3Н), 5,24 (с, 1Н), 3,84 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 0,88-0,77 (м, 1Н), 0,50-0,22 (м, 2Н), 0,140,10 (м, 2Н).

Пример D55: 5-метил-3-проп-2-ин-1-ил 2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4- 91 040842 дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,005 г, 4%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,34 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,49 (т, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,1 (уш.с, 3H), 5,44 (с, 1H), 4,44-4,26 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 2,42-2,24 (м, 4H).

Пример D56: 3 -(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо [b]тиофен-3 -ил)-6(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,007 г, 5%) получали способом D с использованием морфолина при комнатной температуре в течение ночи.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,33 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,44-7,35 (м, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,09 (уш.с, 2H), 5,96 (уш.с, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,76 (д, 2H), 2,38 (с, 3H), 0,98-0,81 (м, 1H), 0,46-0,26 (м, 2H), 0,14-0,11 (м, 2Н).

Способ Е.

Пример Е1: 4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил.

Смесь тионафтен-3-карбоксальдегида (0,5 г, 3,08 ммоль), 3-аминокротонитрила (0,554 мл, 6,74 ммоль) и уксусной кислоты (0,076 мл, 3,08 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Смеси позволяли охлаждаться до RT и концентрировали. Остаток подщелачивали водным бикарбонатом натрия, полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали холодной водой и этиловым простым эфиром. Желаемый продукт получали в виде светло-желтого твердого вещества (0,738 г, 82%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,06 (с, 6H), 5,00 (с, 1H), 7,36-7,46 (м, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 9,67 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,878 мин, m/z 292,0 (МН⁺).

Следующие примеры синтезировали способом Е.

Пример Е2: 4-(6-гидроксибензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбонитрил.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,05 (с, 6H), 4,80 (с, 1H), 6,86 (дд, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 9,64 (с, 2Н).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,285 мин, m/z 308,0 (МН⁺).

Пример E3: 4-(6-метоксибензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбонитрил.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,06 (с, 6H), 3,81 (с, 3H), 4,84 (с, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 9,69 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,962 мин, m/z 322,0 (МН⁺).

Пример Е4: 2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ъ]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=8,90 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 6,91 (т, 1H), 6,17 (с, 1H), 2,65 (с, 6H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 2,735; m/z 229,9 (МН⁺).

Способ F.

Пример F1: 4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2-метил-6-фенил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил.

Смесь тионафтен-3-карбоксальдегида (0,104 г, 0,64 ммоль), 3-аминокротонитрила (0,052 г, 0,64 ммоль), бензоилацетонитрила (0,0897 г, 0,62 ммоль) и уксусной кислоты (0,035 мл, 0,64 ммоль) в изопропиловом спирте (3,5 мл) нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Смеси позволяли охлаждаться до RT и концентрировали. Остаток подщелачивали водным бикарбонатом натрия и полученное твердое вещество отфильтровывали и очищали посредством колоночной хроматографии (3:1 гексан:этилацетат), получая светло-желтое твердое вещество (0,0162 г, 7%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,12 (с, 3H), 5,17 (с, 1H), 7,39-7,49 (м, 2H), 7,50-7,59 (м, 5H), 7,78 (с, 1H), 8,01 (дд, 1H), 8,06 (дд, 1H), 9,92 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,329 мин, m/z 354,1 (МН⁺).

Следующие примеры синтезировали способом F.

- 92 040842

Пример F2: 4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбонитрил.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,95 (с, 4H), 2,06 (с, 3H), 4,98 (с, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,82 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,138 мин, m/z 318,0 (МН⁺).

Пример F3: 5-ацетил-4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбонитрил.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,00 (с, 6H), 2,31 (с, 3H), 5,16 (с, 1H), 7,30-7,48 (м, 3H), 7,97 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 9,30 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,816 мин, m/z 175,1 (МН+-134).

Пример F4: этил-4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-5-циано-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,90 (т, 3H), 2,02 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 3,85 (дд, 2H), 5,02 (с, 1H), 7,31-7,45 (м, 3H), 7,91 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 9,30 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,418 мин, m/z 205,1 (МН+-134).

Пример F5: этил-4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-5-циано-2-метил-6-фенил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,98 (т, 3H), 2,37 (с, 3H), 3,92 (к, 2H), 5,17 (с, 1H), 7,41 (ддд, 2H), 7,49 (д, 5H), 8,00 (т, 2H), 9,60 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,946 мин, m/z 267,1 (МН+-134).

Пример F6: этил-4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-5-циано-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксила.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,80-0,98 (м, 6H), 0,96-1,06 (м, 1H), 2,03 (с, 3H), 2,73-2,84 (м, 1H), 3,82-3,95 (м, 2H), 5,02 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,33-7,44 (м, 2H), 7,90 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,23 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,693 мин, m/z 231,1 (МН+-134).

Пример F7: метил-4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-5-циано-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,79-0,95 (м, 3H), 1,02 (ддд, 1H), 2,03 (с, 3H), 2,78 (дк, 1H), 3,45 (с, 3H), 5,01 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,39 (дт, 2H), 7,90 (д, 1H), 7,96 (дд, 1H), 8,28 (с, 1Н).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,438 мин, m/z 217,1 (МН+-134).

Способ G.

Пример G1: 1,1'-(4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)диэтанон.

Смесь тионафтен-3-карбоксальдегида (0,2 г, 1,23 ммоль), ацетилацетона (0,25 мл, 2,47 ммоль) и водного раствора гидроксида аммония (38-40%, 0,12 мл) в этаноле (1 мл) нагревали до 90°C и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Смеси позволяли охлаждаться до RT, а затем наливали в 10 мл холодной воды. Полученный осадок отфильтровывали, сушили и промывали холодным диэтиловым простым эфиром. Желаемый продукт получали в виде ярко-желтого твердого вещества (0,193 г, 48%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,17 (с, 6H), 2,29 (с, 6H), 5,52 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,33 (дт, 2H), 7,88 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 9,08 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,668 мин, m/z 192,1 (МН+-134).

Следующие примеры синтезировали способом G.

Пример G2: 1,1'-(4-(6-гидроксибензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1-он).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,28 (с, 12H), 5,29 (с, 1H), 6,76 (д, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 9,10 (с, 1H), 9,40 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 2,950 мин, m/z 192,1(МН⁺-150).

Пример G3: 1,1'-(4-(6-метоксибензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)диэтанон.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,29 (д, 12Н), 3,75 (с, 3H), 5,32 (с, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,89 (дд, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 9,12 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,676 мин, m/z 192 (МН+-164).

Пример G4: 1,1'-(4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)диэтанон.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,69 (дд, 2H), 0,74 (дд, 4H), 0,78-0,84 (м, 2H), 2,18-2,25 (м, 2H), 2,27 (с, 6H), 5,69 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,26-7,36 (м, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 83,99 (с, 1H).

Способ Н.

Пример H1: 1,1'-(4-(5-хлорбензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)диэтанон.

- 93 040842

Смесь 5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-карбальдегида (0,05 г, 0,26 ммоль), 4-амино-3-пентен-2-она (0,60 г, 0,52 ммоль) и уксусной кислоты (0,015 мл) в изопропаноле (1,5 мл) нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Смеси позволяли охлаждаться до RT, а затем обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили и очищали посредством колоночной хроматографии (3:1 гексан:этилацетат), получая мелкозернистое желтое твердое вещество (8,8 мг, 9,5%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,17 (с, 6H), 2,31 (с, 6H), 5,44 (с, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,92 (д, 1H), 8,23 (с, 1H), 9,15 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,072 мин, m/z 192,1 (МН+-168).

Следующие примеры синтезировали способом Н.

Пример Н2: 1,1'-(4-(5-бромбензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)диэтанон.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,17 (с, 6H), 2,31 (с, 6H), 5,44 (с, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 9,16 (с, 1H).

Пример Н3: 1,1'-(4-(5-фторбензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1-он).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=9,15 (с, 1H), 7,92 (дд, J=8,1, 4,2 Гц, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,20 (тд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 5,44 (с, 1H), 2,32 (с, 6H), 2,18 (с, 6H).

Пример Н4: 1,1'-(2,6-диметил-4-(5-морфолинобензо[Ъ]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1-он).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=9,11 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,09 (дд, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,80 (т, 4H), 3,12 (т, 4H), 2,27 (с, 6H), 2,19 (с, 6H).

Пример Н5: 1,1'-(2,6-диметил-4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3,5-диил)бис(этан-1-он).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9,12 (с, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,80 (т, 4H), 3,12 (т, 4H), 2,27 (с, 6H), 2,19 (с, 6H).

Пример Н6: 1,1'-(4-(5-(бензиламино)бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1-он).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=8,98 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,32 (т, 2H), 7,23 (т, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,21 (т, 1H), 5,33 (с, 1H), 4,30 (д, 2H), 2,22 (с, 6H), 2,09 (с, 6H).

Пример Н7: 3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ъ]тиофен-5-карбонитрил.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,17 (с, 6H), 2,33 (с, 6H), 5,49 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,67 (дд, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,66 (с, 1H), 9,20 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,563; m/z 351,1 (МН⁺).

Пример Н8: 3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ъ]тиофен-5-карбоновая кислота

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=9,13 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,33 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 2,30 (с, 6H), 2,18 (с, 6H).

Пример Н9: N-циклопропил-3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4ил)бензо[Ъ]тиофен-5-карбоксамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9,13 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,53 (с, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,29 (с, 6H), 2,18 (с, 6H), 0,73 (м, 2H), 0,61 (м, 2Н).

Пример Н10: N-(циклопропилметил)-3 -(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4ил)бензо[Ъ]тиофен-5-карбоксамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=9,12 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,53 (с, 1H), 3,26 (т, 2H), 2,29 (с, 6H), 2,18 (с, 6H), 1,08 (м, 1H), 0,45 (м, 2H), 0,28 (м, 2Н).

Пример Н11: 1,1'-(2,6-диметил-4-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3,5-диил)бис(этан-1-он).

1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ=8,21 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,21 (д, 1H), 6,17 (с, 1H), 5,61 (с, 1H), 3,77 (д, 4H), 2,54 (м, 4H), 2,38 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,08 (с, 3H).

Пример Н12: 1,1'-(2,6-диметил-4-(5-(морфолин-4-карбонил)бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3,5-диил)бис(этан-1-он).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=9,15 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,50 (с, 1H), 3,67 (м, 8H), 2,31 (с, 6H), 2,16 (с, 6H).

Пример Н13: 1,1'-(2,6-диметил-4-(тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5- 94 040842 диил)бис(этан-1 -он).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=9,35 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,34 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 2,31 (с, 6H), 2,19 (с, 6H).

Пример Н14: 1,1 '-(2,6-диметил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиридин-3,5 диил)бис(этан-1-он).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 5=9,17 (с, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,57 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 2,31 (с, 6H), 2,17 (с, 6H).

Пример Н15: 1,1 '-(2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1-он).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 5=9,15 (с, 1H), 8,49 (д, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 2,32 (с, 6H), 2,18 (с, 6H).

Способ I.

Пример II: диметил-5-ацетил-4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-2,3дикарбоксилат.

Смесь бензо[Ъ]тиофен-3-карбальдегида (0,20 г, 1,23 ммоль), пентан-2,4-диона (0,123 г, 1,23 ммоль), диметил-бут-2-инедиоата (0,182 мл, 1,48 ммоль), ацетата аммония (0,143 г, 1,85 ммоль), йода (0,094 г, 0,37 ммоль) и двух капель уксусной кислоты перемешивали в метаноле (3 мл) при 60°C в течение 12 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и органический слой дважды промывали насыщенным раствором NaS₂O₃ и соляным раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (2:1 гексан:этилацетат), получая желтое твердое вещество (0,028 г, 6%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) 5=7,94-7,80 (м, 2H), 7,46-7,29 (м, 2H), 7,19 (с, 1H), 6,38 (уш.с, 1H), 5,38 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,04 (с, 3H).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₀H₂₀NO₅S [M⁺¹]: 386,1056, обнаружено: 386,1058.

Пример 12: диметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ъ]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-2,3дикарбоксилат.

Титульное соединение получали способом I, получая желтое твердое вещество (0,04 г, 2%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) 5=8,24 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,43 (уш.с, 1H), 5,41 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,11 (с, 3H).

HRMS (APCI) m/z вычислено C₂₁H₁₉N₂O₅S [M⁺¹]: 411,1009, обнаружено: 411,1006.

Способ J.

Пример J1: метил-5-ацетил-4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилат.

Смесь тионафтен-3-карбоксальдегида (0,106 г, 0,65 ммоль), метил-3-циклопропил-3оксопропаноата (0,071 г, 0,72 ммоль) и 4-амино-3-пентен-2-она (0,088 г, 0,61 ммоль) и уксусной кислоты (0,035 мл) в изопропиловом спирте (1,5 мл) нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 19 ч. Смеси позволяли охлаждаться до RT, а затем обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили и очищали посредством колоночной хроматографии (4:1 гексан:этилацетат), получая тонкодисперсное желтое твердое вещество (0,075 г, 44%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 5=0,76 (с, 2H), 0,96 (д, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,69 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 5,43 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,90 (с, 2H), 8,05 (д, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,302 мин, m/z 234,1 (МН+-133).

Продукт второй реакции выделяли посредством колоночной хроматографии.

Пример Л-а: диметил-4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 5=0,56 (с, 2H), 0,82 (с, 2H), 0,90 (д, 2H), 1,04 (с, 2H), 2,56 (м, 2H), 3,55 (с, 5H), 5,37 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,98 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,935; m/z 276,1 (МН⁺).

Следующие примеры синтезировали способом J.

- 95 040842

Пример J2: этил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=1,1 (т, 3H), 2,11 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 3,99 (д, 2H), 5,40 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,31 (т, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 9,02 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,284 мин, m/z 222,1 (МН+-134).

Пример J3: метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидроииридин-3карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,13 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 5,33 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 8,52 (с, 1H), 9,11 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,431 мин, m/z 208,1 (МН+-168).

Пример J6: 1,1'-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклоироиил-6-метил-1,4-дигидроииридин-3,5диил)диэтанон.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,72 (м, 2H), 0,80 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,26 (д, 1H), 2,33 (с, 6H), 5,60 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,32 (дд, 2H), 7,89 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 9,02 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,692; m/z 352,0 (МН⁺).

Пример J10: 1 -(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-5-(метилсульфонил)-1,4-дигидроииридин-3 ил)этанон.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,16 (с, 3H), 2,29 (д, 6H), 2,47 (с, 3H), 5,47 (с, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,437,37 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 9,26 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,395 мин, m/z 228,0 (МН+-134).

Пример J11: метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидроииридин-3карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9,10 (с, 1H), 7,93 (дд, J=8,8, 5,2 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=11,0, 2,5 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,20 (тд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 5,33 (с, 1H), 3,54 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,345; m/z 360,0 (МН⁺).

Пример J12: метил-5-ацетил-4-(5-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидроииридин-3карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9,11 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 3,58 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

Пример J13: метил-5-ацетил-4-(5-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидроииридин-3карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=9,16 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,46 (с, 1H), 5,40 (с, 1H), 3,55 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

Пример J14: 3-(3-ацетил-5-(метоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-дигидроииридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоновая кислота.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=12,94 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,52 (с, 1H), 3,56 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

Пример J15: метил-5-ацетил-4-(5-(циклоироиилкарбамоил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидроииридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9,06 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,39 (с, 1H), 3,53 (с, 3H), 2,85 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 0,69 (м, 2H), 0,58 (м, 2Н).

Пример J16: метил-5-ацетил-4-(5-((циклоироиилметил)карбамоил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1,4-дигидроииридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9,10 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,30 (с, 1H), 5,43 (с, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,20 (м, 2H), 2,85 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 0,45 (м, 2H), 0,26 (м, 2Н).

Пример J17: метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(5-(4-метилиииеразин-1-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3ил)-1,4-дигидроииридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ=8,22 (с, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,22 (д, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 3,77 (д, 4H), 3,65 (с, 3H), 2,53 (м, 4H), 2,38 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

Пример J18: метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(5-(морфолин-4-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4дигидроииридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=9,11 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,32 (с, 1H), 5,39 (с, 1H), 3,64 (м, 8H), 3,36 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

Пример J19: метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[3,2-с]ииридин-3-ил)-1,4-дигидроииридин-3карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9,27 (д, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,97 (дд, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 3,52 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

Пример J20: метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-с]ииридин-3-ил)-1,4-дигидроииридин-3карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9,15 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 7,97 (дд, 1H), 7,59 (с, 1H), 5,41

- 96 040842 (с, 1H), 3,52 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).

Пример J21: метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9,10 (с, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,40 (дд, 1H), 7,45 (дд, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,36 (с, 1H), 3,52 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

Пример J22: метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(5-фторбензо[b]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,76 (м, 1H), 0,87 (м, 2H), 1,05 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,70 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 5,34 (с, 1H), 7,21 (т, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,93 (дд, 1H), 7,96 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,645 m/z 234,1 (МН⁺).

Продукт второй реакции выделяли посредством колоночной хроматографии.

Пример J22-a: диметил-2,6-дициклопропил-4-(5-фторбензо[b]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,60 (м, 2H), 0,68 (м, 2H), 1,00 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 3,61 (с, 6H), 5,42 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,71 (м, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 5,256; m/z 428,1 (МН⁺).

Пример J23: метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,51 (дд, 1H), 8,39 (дд, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,44 (дд, 1H), 7,27 (с, 1H), 5,38 (с, 1H), 3,56 (с, 3H), 2,71 (дд, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 0,84 (т, 4H).

Продукт второй реакции выделяли посредством колоночной хроматографии.

Пример J23-a: диметил-2,6-дициклопропил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,57 (к, 2H), 0,83 (м, 2H), 0,91 (т, 2H), 1,04 (к, 2H), 2,57 (тд, 2H), 3,54 (с, 6H), 5,31 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,45 (дд, 1H), 8,30 (дд, 1H), 8,52 (м, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,848; m/z 411,0 (МН⁺).

Пример J24: метил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,81 (м, 7Н), 1,07 (дт, 1H), 2,14 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,74 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 5,49 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,31 (т, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,98 (д, 1Н).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,670; m/z 260,1 (МН⁺).

Пример J25: метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[b]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,84 (м, 3H), 1,05 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,70 (ддд, 1H), 3,58 (с, 3H), 5,35 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,08 (д, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 5,312; m/z 402,9 (МН⁺).

Продукт второй реакции выделяли посредством колоночной хроматографии.

Пример J25-a: диметил-4-(5-хлорбензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,28 (с, 6H), 3,50 (с, 6H), 5,26 (с, 1H), 7,33 (с, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 9,10 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,773; m/z 224,1 (МН⁺).

Пример J26: метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[b]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,82 (м, 3H), 1,05 (дк, 1H), 2,13 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2.69 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 5,38 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,10 (д, 1H).

ВЭжХ-MS: время удержания 5,355; m/z 448,8 (МН⁺).

Пример J27: метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-(циклопропилкарбамоил)бензо[b]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,59 (м, 2H), 0,71 (м, 2H), 0,84 (дд, 4H), 2,10 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,68 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 5,40 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,89 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,63 (д, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,354; m/z 451,0 (МН⁺).

Пример J28: метил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[b]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,85 (м, 3H), 1,06 (м, 1H), 2,14 (с, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,70 (т, 1H), 3,54 (с, 3H), 5,42 (д, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,42 (дд, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,848; m/z 393,0 (МН⁺).

Пример J28-a: диметил-4-(7-цианобензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,58 (тд, 2H), 0,88 (м, 4H), 1,03 (к, 2H), 2,56 (м, 2H), 3,53 (с, 6H),

- 97 040842

5,36 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,32 (д, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 5,493; m/z 435,0 (МН⁺).

Пример J29: метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,76 (м, 1H), 0,87 (м, 2H), 1,06 (дт, 1H), 2,12 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,69 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 5,43 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,92 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 8,39 (д, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,875; m/z 426,1 (МН⁺).

Продукт второй реакции выделяли посредством колоночной хроматографии.

Пример J29-a: дuметил-2,6-дuцuклопроиuл-4-(7-(метоксuкарбонuл)бензо[Ь]тuофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,56 (тд, 2H), 0,87 (м, 4H), 1,05 (тд, 2H), 2,57 (м, 2H), 3,53 (с, 6H), 3,93 (с, 3H), 5,38 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,58 (т, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,30 (д, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 5,520; m/z 468,1 (МН⁺).

Сложноэфирную функциональную группу на бензотиофеновом кольце метил-5-ацетил-2циклоироиил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидроииридин-3-карбоксилата (пример J29) гидролизовали следующим образом.

Пример J30: 3-(3 -ацетил-6-циклопропил-5-(метоксикарбонил)-2-метил-1,4-дигидропиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-7-карбоновая кислота.

Смесь метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата (0,004 г, 0,094 ммоль) и 1 М NaOH (0,47 мл, 0,470 ммоль) в 1 мл THF перемешивали при 40°C за выходные дни. Реакционную смесь разбавляли 0,1 М NaOH и промывали DCM. Водный слой охлаждали до 0°C и добавляли 4 М HCl до тех пор, пока твердое вещество не начинало осаждаться. Затем по каплям добавляли 1 М HCl до достижения рН 2-3. Осадок отфильтровывали, промывали водой и очищали посредством колоночной хроматографии (DCM/MeOH) для получения титульного соединения (0,0116 г, 30%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,83 (м, 2H), 1,06 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,69 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 5,43 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,91 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 8,34 (д, 1H), 13,46 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,039; m/z 410,0 (МН⁺).

Пример J31: бензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение получали способом J.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,81 (м, 3H), 1,08 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,72 (дт, 1H), 5,06 (д, 2H), 5,41 (с, 1H), 7,17 (дд, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,30 (дд, 2H), 8,00 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,47 (д, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,976; m/z 445,1 (МН⁺).

Пример J32: пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,83 (м, 3H), 1,09 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,73 (м, 1H), 5,11 (к, 2H), 5,51 (с, 1H), 7,08 (д, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,90 (д, 1H), 8,02 (д, 2H), 8,41 (д, 2Н).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,673; m/z 445,1 (МН⁺).

Продукт второй реакции выделяли посредством колоночной хроматографии.

Пример J32-a: бис(пиридин-4-илметил)-2,6-дициклопропил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,62 (м, 2H), 0,86 (дд, 4H) 1,06 (дт, 2H), 2,57 (м, 2H), 5,08 (м, 4H), 5,42 (с, 1H), 7,06 (д, 4H), 7,19 (дд, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 8,15 (дд, 1H), 8,40 (д, 4H), 8,46 (дд, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,445; m/z 565,2 (МН⁺).

Пример J33: пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,15 (с, 3H), 2,31 (д, 6H), 5,06 (дд, 2H), 5,43 (с, 1H), 7,00 (д, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,38 (д, 2H), 9,18 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,799; m/z 497,0 (МН⁺).

Пример J34: пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,86 (м, 3H), 1,09 (дд, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,75 (ддд, 1H), 5,11 (д, 2H), 5,44 (с, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,30 (с, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,40 (д, 2Н).

ВЭЖХ-MS: время удержания 5,002; m/z 479,0 (МН⁺).

Пример J35: пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,86 (м, 3H), 1,10 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,75 (т, 1H), 5,08

- 98 040842 (дд, 2H), 5,50 (с, 1H), 7,03 (д, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,87 (д, 1H), 8.08 (с, 1H), 8,39 (дд, 3H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,603; m/z 470,1 (МН⁺).

Пример J36: ииридин-4-илметил-5-ацетил-2-циклоироиил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]ииридин-3-ил)1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,85 (дт, 3H), 1,10 (м, 1H), 2,18 (с, 2H), 2,34 (с, 2H), 2,75 (дд, 1H), 5,10 (дд, 2H), 5,45 (с, 1H), 7,06 (д, 2H), 7,32 (м, 2H), 8,06 (с, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,40 (д, 2H), 8,48 (д, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,943; m/z 446,1 (МН⁺).

Пример J37: бензил-5-ацетил-2-циклоироиил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,80 (дд, 3H), 1,08 (д, 1H), 2,13 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,71 (т, 1H), 3,93 (с, 3H), 5,05 (с, 2H), 5,47 (с, 1H), 7,18 (д, 2H), 7,26 (с, 4H), 7,42 (т, 1H), 8,00 (м, 2H), 8,32 (д, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 5,546; m/z 502,2 (МН⁺).

Продукт второй реакции выделяли посредством колоночной хроматографии.

Пример J37-a: дибензил-2,6-дициклоироиил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,55 (дд, 2H), 0,82 (дд, 4H), 1,05 (м, 2H), 2,57 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 5,01 (к, 4H), 5,44 (с, 1H), 7,15 (д, 4H), 7,26 (м, 8H), 7,99 (д, 1H), 8,12 (д, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 6,574; m/z 621,3 (МН⁺).

Пример J38: бензил-5-ацетил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидроииридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,11 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 5,00 (с, 2H), 5,44 (с, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,24 (д, 3H), 7,33 (с, 1H), 7,41 (дд, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 9,12 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 5,546; m/z 502,2 (МН⁺).

Пример J39: метил-3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидроииридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,16 (с, 6H), 2,31 (с, 6H), 3,92 (с, 3H), 5,52 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,55 (т, 1H), 8,03 (д, 1H), 8,50 (д, 1H), 9,13 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,224; m/z 384,1 (МН⁺).

Пример J40: 3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидроииридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7-карбонитрил.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=2,17 (с, 5H), 2,32 (с, 5H), 5,52 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,90 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 9,19 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,212; m/z 351,1 (МН⁺).

Пример J41: ииридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклоироиил-6-метил1,4-дигидроииридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,85 (м, 3H), 1,09 (т, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,73 (м, 1H), 5,10 (д, 2H), 5,45 (с, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 8,06 (м, 2H), 8,40 (д, 2Н).

ВЭЖХ-MS: время удержания 5,143; m/z 523,1 (МН⁺).

Пример J42: 4-фторбензил-5-ацетил-2-циклоироиил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]ииридин-3-ил)-1,4дигидроииридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,80 (м, 8H), 1,05 (д, 3H), 2,15 (с, 7Н), 2,33 (с, 8H), 5,04 (к, 5H), 5,39 (д, 2H), 7,08 (т, 4H), 7,24 (м, 7Н), 7,30 (дд, 3H), 7,99 (с, 2H), 8,29 (дд, 2H), 8,48 (дд, 2Н).

ВЭЖХ-MS: время удержания 5,056; m/z 463,1 (МН⁺).

Продукт второй реакции выделяли иосредством колоночной хроматографии.

Пример J42-a: бис(4-фторбензил)-2,6-дициклоироиил-4-(тиено[2,3-Ь]ииридин-3-ил)-1,4дигидроииридин-3,5-дикарбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=0,57 (дд, 2H), 0,82 (м, 6H), 1,02 (д, 2H), 5,01 (д, 4H), 5,34 (д, 1H), 7,19 (м, 8H), 8,05 (дд, 2H), 8,46 (м, 2Н).

ВЭЖХ-MS: время удержания 6,223; m/z 599,2 (МН⁺).

Пример J43: 4-цианобензил-5-ацетил-2-циклоироиил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]ииридин-3-ил)-1,4дигидроииридин-3-карбоксилат.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=0,83 (м, 3H), 1,09 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,73 (м, 1H), 5,14 (дд, 2H), 5,41 (с, 1H), 7,31 (м, 4H), 7,70 (д, 2H), 8,03 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,47 (д, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 4,766; m/z 470,1 (МН⁺).

Способ K.

Пример K1: гидрохлорид метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидроииридин-3-карбоксилата.

- 99 040842

К смеси метuл-5-ацетил-2-амuно-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата (0,07 г, 0,20 ммоль) в DCM/MeOH (1:1, 2 мл), по каплям добавляли 2 М HCl в простом эфире (0,21 мл, 0,40 ммоль) при 0°C. Смеси позволяли нагреться до RT и перемешивали при RT в течение ночи. Удаляли растворитель при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество промывали простым эфиром и дихлорметаном, получая белое твердое вещество (0,055 г, 71%). Вычислено C₁₈H₁₉ClN₂O₃S (378,08): С, 57,06; Н, 5,06; N, 7,39; S, 8,46. Обнаружено: С, 56,14; Н,5,25; N7,05; S,8,22.

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ=12,36 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63-7,40 (м, 2H), 7,40-7,14 (м, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

Пример K2: трифторметансульфонат метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата.

Титульное соединение в виде белого твердого вещества (0,091 г, 89%) получали способом K. Вычислено C₁₉H₁₉F₃N₂O₆S₂ (492,06): С, 46,34; Н, 3,89; N, 5,69; S, 13,02. Обнаружено: С 46,28; Н, 4,21; N, 5,53; S, 13,15.

1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ=11,67 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65-7,46 (м, 2H), 7,41-7,17 (м, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).

Способ L.

Пример L1: 4-(пирuдин-4-ил)бензил-5-ацетил-2,6-дuметил-4-(тиено[2,3-Ь]пuридuн-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Смесь 4-бромбензил-5 -ацетил-2,6-диметил-4-(тиено [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиридин-3 карбоксилата (0,030 г, 0,06 ммоль), пиридин-4-илбороновой кислоты (0,011 г, 0,09 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,003 г, 0,003 ммоль) и карбоната калия (0,019 г, 0,18 ммоль) в DME:H₂O (3:1, 1 мл) нагревали при 110°C в течение 3 ч. Смеси позволяли охлаждаться до RT, фильтровали через целит и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (дихлорметан:метанол 2%), получая желтое твердое вещество (0,036 г, 61%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,67 (с, 2H), 8,45 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,54-7,47 (м, 4H), 7,25-7,17 (м, 3H), 7,13 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 6,48 (уш.с, 1H), 5,48 (с, 1Н), 5,09 (к, J=15,0 Гц, 2H), 2,36 (с, 6H), 2,16 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₉H₂₅N₃O₃S [M⁺]: 495,1617, обнаружено: 495,1636.

Следующие примеры получали способом L.

Пример L2: 4-(пиридин-3-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,025 г, 51%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,83 (с, 1H), 8,65-8,54 (м, 1H), 8,45 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,87 (дт, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,50-7,43 (м, 2H), 7,38 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,15 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 5,12 (к, J=15,0 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₉H₂₅N₃O₃S [M⁺]: 495,1617, обнаружено: 495,1619.

Пример L3: 3-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,037 г, 78%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,65 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,42 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,55 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,46-7,33 (м, 4H), 7,22 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,14-7,05 (м, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,48 (с, 1H), 5,23-5,04 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C29H25N3O3S [M⁺]: 495,1566, обнаружено: 495,1541.

Пример L4: 3-(пиридин-3-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,26 г, 62%).

- 100 040842

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,77 (с, 1H), 8,60 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,42 (дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1H), 8,31 (дд,

J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,77 (дт, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,49 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,43-7,32 (м, 3H), 7,20 (дт, J=7,5,

1,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,10 (дд, J=8,2, 4,5 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 5,15 (к, J=12,5 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₉H₂₅N₃O₃S [M⁺]: 495,1566, обнаружено: 495,1565.

Пример L5: 2-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,023 г, 45%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl,) δ=8,75 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,41 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,54 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,48-7,31 (м, 2H), 7,19 (дд, J=7,3, 1,6 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,08-6,94 (м, 3H), 6,37 (с, 1H), 5,36 (с, 1H), 4,97 (к, J=7,3 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₉H₂₆N₃O₃S [M⁺¹]: 496,1689, обнаружено: 496,1689.

Пример L6: 2-(пиридин-3 -ил)бензил-5 -ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,018 г, 48%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,53 (с, 1H), 8,42 (дд, J=4,7, 1,6 Гц, 2H), 8,16 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,45-7,27 (м, 4H), 7,25-7,16 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 7,09-6,94 (м, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,38 (с, 1Н), 4,97 (к, J=12 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₉H₂₆N₃O₃S [M⁺¹]: 496,1689, обнаружено: 496,1687.

Пример L7: [3,4'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,025 г, 64%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,81-8,68 (м, 3H), 8,58-8,52 (м, 1H), 8,42 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,60 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,17 (с, 1H), 7,14 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,46 (с, 1H), 5,17 (к, J=12 Гц, 2H), 2,36 (с, 6H), 2,16 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₈H₂₄N₄O₃S [M⁺]: 496,1569, обнаружено: 496,1556.

Пример L8: [3,3'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,022 г, 57%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=8,77-8,62 (м, 3H), 8,55-8,50 (м, 1H), 8,41 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,56 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,14 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 5,26-5,04 (м, 2H), 2,36 (с, 6H), 2,15 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₈H₂₄N₄O₃S [M⁺]: 496,1569, обнаружено: 496,1580.

Пример L9: [2,4'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,014 г, 23%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,73 (д, J=5,1 Гц, 2H), 8,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,92-7,86 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,14 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,45 (с, 1H), 5,26-5,01 (к, J=15 Гц, 2H), 2,36 (с, 6H), 2,16 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₉H₂₅N₃O₃S [M⁺]: 496,1569, обнаружено: 496,1563.

Пример L10: [2,3'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,032 г, 72%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=9,19 (с, 1H), 8,78-8,63 (м, 1H), 8,59 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,31 (дт, J=8,0, 1,6 Гц, 2H), 7,59 (дд, J=8,0, 0,9 Гц, 1H), 7,47-7,36 (м, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,17-7,11 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 5,22-5,04 (к, J=12 Гц, 2H), 2,36 (с, 6Н), 2,15 (с, 3H).

HRMS (Ie) m/z вычислено C₂₈H₂₄N₄O₃S [M⁺]: 496,1569, обнаружено: 496,1563.

Пример L11: [2,3'-бипиридин]-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,040 г, 82%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDC13) δ=9,11-9,01 (м, 1H), 8,64 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=5,0, 0,9 Гц, 1H), 8,43 (дт, J=4,6, 1,2 Гц, 1H), 8,36 (дт, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 8,16 (дк, J=8,0, 1,5, 1,0 Гц, 1H), 7,46-7,37 (м, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,15 (ддд, J=8,2, 4,6, 0,9 Гц, 1H), 6,96 (дт, J=5,1, 1,2 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,51 (с, 1H), 5,27-5,03 (к, J=15 Гц, 2H), 2,38 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,37-2,35 (м, 3H), 2,17 (д, J=1,0 Гц, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₈H₂₄N₄O₃S [M⁺]: 496,1569, обнаружено: 496,1570.

Пример L12: [2,4'-бипиридин]-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилат.

Желтое твердое вещество (0,024 г, 50%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,78-8,62 (м, 2H), 8,57 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,84-7,66 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,15 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 7,00 (дд,

- 101 040842

J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,52 (с, 1H), 5,12 (к, J=12 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).

HRMS (IE) m/z вычислено C28H24N4O3S [M⁺]: 496,1569, обнаружено: 496,1545.

Пример L13: метил-5 -ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-(пиридин-4-ил)бензо [b]тиофен-3 -ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,018 г, 64%) получали способом L с использованием диоксана/воды 3:1.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ=8,72 (уш.с, 2H), 8,21 (дд, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,69-7,59 (м, 2H), 7,53 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,42-7,35 (м, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,72 (уш.с, 1H), 5,52 (с, 1H), 3,69 (с, 3H), 2,61 (тт, J=8,6, 5,7 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 0,98 (дтк, J=17,6, 8,6, 4,1 Гц, 2H), 0,79-0,56 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₆H₂₄N₂O₃S [M⁺]: 444,1508, обнаружено: 444,1526.

Пример L14: метил-5-ацетил-2-циклоnроnил-4-(7-циклопроnилбензо[Ь]τиофен-3-ил)-6-меτил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,030 г, 66%) получали способом L с использованием толуола/воды 19:1.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,96 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,63 (уш.с, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,67 (д, J=1,4 Гц, 3H), 2,59 (тт, J=8,6, 5,7 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,11-2,03 (м, 1H), 1,07-0,86 (м, 4H), 0,85-0,75 (м, 2H), 0,73-0,57 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₄H₂₅NO₃S [M⁺]: 407,1555, обнаружено: 407,1551.

Пример L15: 3-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилат.

Титульное соединение в виде желтого твердого вещества (0,018 г, 42%) получали способом L.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ (м.д.): 8,66 (д, J=4,7 Гц, 2H), 8,44 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,44-7,35 (м, 3H), 7,23 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,14-7,06 (м, 2H), 5,79 (уш.с, 1H), 5,49 (с, 1H), 5,24-5,10 (м, 2H), 2,71-2,55 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,01-0,84 (м, 2H), 0,80-0,55 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₃₁H₂₇N₃O₃S [M⁺]: 521,1773, обнаружено: 521,1783.

ВЭЖХ (95,0%): время удержания 31,35 мин.

Способ М.

Пример M1: 1,1'-(2,6-диметил-4-(5-(пиридин-3-ил)бензо[Ь]mиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5диил)диэтанон.

К смеси 1,1'-(4-(5-бромбензо[Ь]mиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)диэmанона (53 мг, 0,13 ммоль), 3-пиридилбороновой кислоты (24,8 мг, 0,20 ммоль) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(И) с дихлорметаном (4,6 мг, 0,0056 ммоль) в сухом DCM (3 мл) в атмосфере азота при RT по каплям добавляли водный раствор 2 М Cs₂CO₃ (0,40 ммоль). Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. под струей N2, охлаждали до RT, фильтровали для удаления катализатора и концентрировали под вакуумом. Титульное соединение получали с помощью колоночной хроматографии.

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=2,20 (с, 6H), 2,32 (с, 6H), 5,60 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,68 (дд, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,13 (дд, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 9,17 (с, 1H).

ВЭЖХ-MS: время удержания 3,645 мин, m/z 403,1 (МН⁺).

Способ N.

Пример N1: метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-фенилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилат.

Смесь метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата (0,050 г, 0,11 ммоль), трибутил(фенил)станнана (0,073 мл, 0,22 ммоль) и дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,008 г, 0,011 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 90°C в течение 12 ч. Смеси позволяли охлаждаться до RT, фильтровали через целит, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (гексан:этилацетат 5:1), получая желтое твердое вещество

- 102 040842 (0,025 г, 50%).

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ=8,15-8,06 (м, 1H), 7,72-7,64 (м, 2H), 7,53-7,29 (м, 5H), 7,12 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 3,70 (с, 3H), 2,61 (тт, J=8,7, 5,7 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,03-0,84 (м, 2H), 0,74-0,57 (м, 2Н).

HRMS (IE) m/z вычислено C₂₇H₂₅NO₃S [M⁺]: 443,1555, обнаружено: 443,1557.

Список сокращения

В настоящем описании использовали следующие сокращения:

ACN: ацетонитрил;

Ac: ацетил;

Dba: дибензилиденацетон;

DCM: дихлорметан;

DIBAL: гидрид диизобутилалюминия;

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин;

DMAP: 4-диметиламинопиридин;

DME: 1,2-диметоксиэтан;

DMEM: модифицированная по способу Дульбекко среда Игла;

DMF: диметилформамид;

DMSO: диметилсульфоксид;

dppf: 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен;

ЭДТА: этилендиаминтетрауксусная кислота;

ESI: ионизация электрораспылением;

EtOH: этанол;

FBS: эмбриональная телячья сыворотка;

HBSS: сбалансированный раствор Хэнкса;

НОВТ: бензотриазол-1-ол;

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография;

HRMS: масс-спектрометрия высокого разрешения;

IE: ионизация электронами;

и-PrOH: изопропанол;

МеОН: метанол;

MS4A: молекулярные сита 4А;

MW: молекулярная масса;

NMP: N-метилпирролидон;

ЯМР: ядерный магнитный резонанс;

PEL полиэтиленимин;

Ph: фенил;

РРА: полифосфорная кислота;

RT: комнатная температура;

Rt: время удержания;

tBut: трет-бутил;

TES: N- [трис(гидроксиметил)метил] -2 -аминоэтансульфоновая кислота;

TFA: трифторуксусная кислота;

THF: тетрагидрофуран.

Далее представлены конкретные варианты осуществления настоящего изобретения:

Вариант осуществления 1 - соединение формулы (I) где R¹ является группой, выбранной из:

a) -COR⁵,

b) -COOR⁵,

c) -CN,

d) -CHO,

R⁵ является группой, выбранной из:

a) линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -N(R⁶)R⁷ и -OR⁶,

- 103 040842

b) C₃-C₆-циклоалкила,

R² является группой, выбранной из:

a) -COOR⁸,

b) -COR⁸,

c) -C(O)N(R⁸)R⁹,

d) -CN,

e) -S(O)_nR⁸, где n является целым числом от 1 до 2,

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из:

a) линейного или разветвленного C₁-C_б-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из А¹ или В²,

b) группы А¹,

c) атома водорода, или

R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, необязательно содержащий 1 гетероатом, выбранный из О и N, и указанный гетероцикл необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из линейного или разветвленного C₁-C4-алкила,

R³ является группой, выбранной из:

a) линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена, -N(R⁶)R⁷ и -OR⁶,

b) C₃-C₆-циклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена,

c) атома водорода,

d) -NH2,

e) -CN,

R⁴ является группой, выбранной из:

a) группы А¹,

b) линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из А¹ или В²,

c) -N(R⁶)R⁷,

d) -CN,

f) атома водорода,

R¹ и R³ вместе образуют группу -(CR¹⁰R¹¹)_n-, где n является целым числом от 3 до 4, где 1, 2 или 3 остатков -CR¹⁰R11 можно независимо замещать группой, выбранной из -О-, -NR¹²-, -S- и -C(=O)-, и где R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо выбраны из атома водорода, R⁶, -C(=O)R⁶, фенильной или 5-6-членной гетероарильной группы, где указанная фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена -R⁶ или атомом галогена;

R² и R⁴ вместе образуют группу -(CR¹⁰R¹¹)_n-, где n является целым числом от 3 до 4, где 1, 2 или 3 остатков -CR¹⁰R¹¹- можно независимо замещать группой, выбранной из -О-, -NR¹²-, -S- и -С(=О) и где R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо выбраны из атома водорода, -R⁶, -C(=O)R⁶, фенильной или 5-6-членной гетероарильной группы, где указанная фенильная или гетероарильная группа необязательно замещена -R⁶ или атомом галогена;

X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ независимо выбраны из С-В¹, N и С-Н,

А¹ выбрана из:

a) C₃-C₆-циклоалкильного кольца, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из =O и В³;

b) 3-6-членного насыщенного гетероциклильного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S и N, и кольцо которого необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из =O и В³;

c) фенильной или 5-6-членной гетероарильной группы, любая из которых необязательно замещена

1, 2 или 3 заместителями, выбранными из В¹;

каждый В¹ независимо выбран из атома галогена, 5-6-членного гетероарила, линейного или разветвленного C1-C6-алкила, -CN, -N(R⁶)R⁷, -OR⁶, -C(=O)R⁶, -C(=O)OR⁶, -C(=O)N(R⁶)R⁷, -OC(=O)-R⁶, -N(R⁶)C(=O)R⁷, -NR⁷SO2R⁶, -SO2N(R⁶)R⁷, -SR⁶, -S(O)R⁶ и -S(O)2R⁶, каждый В² независимо выбран из атома галогена, -CN, -N(R⁶)R⁷, -OR⁶, -C(=O)R⁶, -C(=O)OR⁶, -C(=O)N(R⁶)R⁷, -OC(=O)-R⁶, -N(R⁶)C(=O)R⁷, -NR⁷SO2R⁶, -SO2N(R⁶)R⁷, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, каждый В³ независимо выбран из атома галогена, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, -CN, -N(R⁶)R⁷, -OR⁶, -C(=O)R⁶, -C(=O)OR⁶, -C(=O)N(R⁶)R⁷, -OC(=O)-R⁶, -N(R⁶)C(=O)R⁷, -NR⁷SO2R⁶, -SO2N(R⁶)R⁷, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет собой:

атом водорода, линейный или разветвленный C₁-C₁₂-алкил, C₃-C₆-циклоалкил и C₄-C₆-гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из =O (оксогруппы), атома галогена, гидроксигруппы, фенила, C₃-C₆-циклоалкила, линейной или разветвленной C₁-C₆-алкоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкилкарбонила,

- 104 040842 фенильную или 5-6-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, линейного или разветвленного C₁-C₆-галогеналкила, гидроксигруппы, линейной или разветвленной C₁C₆-алкоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы;

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и где кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из =O (оксогруппы), линейного или разветвленного C₁C₆-алкила, линейного или разветвленного C₁-C₆-галогеналкила, линейного или разветвленного C₁-C₆алкилкарбонила;

если R¹ представляет собой -COOR⁵, и R² представляет собой -COOR⁸, то R⁴ не является метильной группой, и их фармацевтически приемлемым солям.

Вариант осуществления 2: соединение по варианту осуществления 1, где X¹, X², X³ и X⁵ представляют собой С-Н или С-В¹, где В¹ представляет собой атом галогена.

Вариант осуществления 3: соединение по варианту осуществления 2, где X⁴ является группой, выбранной из С-В¹ и N.

Вариант осуществления 4: соединение по варианту осуществления 3, где В¹ выбран из группы -CN и атома галогена.

Вариант осуществления 5: соединение по любому из вариантов осуществления 2-4, где R¹ является группой, выбранной из -COR⁵, -COOR⁵ и группы -CN.

Вариант осуществления 6: соединение по варианту осуществления 5, где R⁵ выбран из:

C₁-C₃-алкила, и

C₃-C₆-циклоалкила,

Вариант осуществления 7: соединение по любому из вариантов осуществления 2-6, где R² представляет собой -COOR⁸.

Вариант осуществления 8: соединение по варианту осуществления 7, где R⁸ независимо представляет собой:

линейный или разветвленный C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из А¹, или группу А¹, представляющую собой C₃-C₆-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора и C₁-C₃-алкильных групп.

группу А¹, представляющую собой 3-6-членное насыщенное гетероциклильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S и N, и где кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 C₁-C₃алкильными группами.

Вариант осуществления 9: соединение по любому из вариантов осуществления 2-8, где R³ является группой, выбранной из линейного или разветвленного C₁-C₄-алкила и C₃-C₆-циклоалкила.

Вариант осуществления 10: соединение по любому из вариантов осуществления 2-9, где R⁴ является группой, выбранной из:

линейного или разветвленного C₁-C₃-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из А¹ или В², группы А¹, представляющей собой C₃-C₆-циклоалкил,

-N(R⁶)R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из атома водорода и линейного или разветвленного C₁C₃-алкила, цианогруппы.

Вариант осуществления 11: соединение по варианту осуществления 1, где X¹, X², X³ и X⁵ представляют собой -СН, X⁴ представляет собой С-В¹, где В¹ представляет собой группу -CN или атом брома, R¹ является группой, выбранной из -C(O)CH3, -C(O)OCH3 и CN, R² является группой, выбранной из -C(O)OCH3 и C(O)OCH₂-циклопропила, R³ является группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C3-алкила и C3-C4-циклоалкила, и R⁴ является группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C₃-алкила, C₃-C₄-циклоалкила и -NH2.

Вариант осуществления 12: соединение по варианту осуществления 1, где X¹, X², X³ и X⁵ представляют собой -СН, X⁴ представляет собой атом азота, R¹ является группой, выбранной из -C(O)CH3, -C(O)OCH3 и CN, R² является группой, выбранной из -C(O)OCH3 и C(O)OCH₂-циклопропила, R³ является группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C3-алкила и C3-C4-циклоалкила, и R⁴ является группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C₃-алкила, C₃-C₄-циклоалкила и -NH2.

Вариант осуществления 13: соединение по варианту осуществления 1, выбранное из группы, состоящей из:

- 105 040842

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-пиридин-3карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-пиридин-3карбоксилата (энантиомера 1)

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-пиридин-3карбоксилата (энантиомера 2)

5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-Зкарбоксамида

-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-5-бензоил-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3 -ил)этан1-она

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-фенил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата

3-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,7,7-триметил-4,6,7,8-тетрагидро-хинолин5(1Н)-она

1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-никотиноил-1,4-дигидро пиридин-3ил)этан-1-она

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидро-[2,3'-бипиридин]-3карбоксилата

2,2,2-трифторэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты

-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-1,4дигидропир ид ин-3 -ил)этан-1 -она

5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-Х, Х-диэтил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксамида

1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-(морфолин-4-карбонил)-1,4д игидропирид ин-3 -ил)этан-1 -она

2-метоксиэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4-дигидропир ид ин3-карбоксилата

3-ацетамид опропил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Бензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-пиридин-3карбоксилата

2-морфолиноэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

2-(диметиламино)этил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

2-ацетамидоэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(метоксиметил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-((диметиламино)метил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

4-метоксибензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

5-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5,10-дигидро- 1Н, ЗН-дипирано[3,4-Ь :4',3'-е]пиридин4,6(7Н,9Н)-диона

Пиридин-2-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

- 106 040842

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(морфолино-метил)-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Диметил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-бис(морфолинометил)-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилата

2-гидроксиэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-циклопропил-2-метил-1,4дигидропир ид ин-3 -ил)этан-1 -она

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3 -карбоксилата

3-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-1,4,7,8-тетрагидро-5Н-6,8-метано-1,6нафтиридин-5-она (1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилата

Циклогексилметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-2,6-дициклопропил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-М-фенил-1,4-дигидропиридин-3карбоксамида

Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата (Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

Циклогексил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(2-метокси-2-оксоэтил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(2-метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата

Циклопропилметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(2-метоксиэтил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-((бензилокси)метил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(феноксиметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Фенэтил-5 -ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3 карбоксилата

- 107 040842

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-циклопропил-2-метил1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

3-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-4,8-дигидро- 1Н-пирано[3,4-Ь]пиридин5(6Н)-она

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-5-оксо-4,5,6,8-тетрагидро-1Н-пирано[3,4Ь] пиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-бензил-2-метил- 1,4-дигидропир ид ин-3карбоксилата

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-(2-фенилацетил)-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

3-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-4,8-дигидро-1Н-тиопирано[3,4Ь]пиридин-5(6Н)-она

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(2-метоксиацетил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-(метоксиметил)-2-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(фторметил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Циклопропилметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

Циклопентилметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Циклопропилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пир идин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

1-метилпиперидин-4-ил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Циклопентил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата

4,4-диметилциклогексил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Циклобутил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[3,2-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата

- 108 040842

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-6-(трифторметил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Циклопропилметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Циклогексилметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Циклогексилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Циклопентилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Циклогексил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Циклопентил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата (Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1,4-д игидропир идин-3 -карбоксилата

Бензил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата

Бензил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир ид ин3-карбоксилата (Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата (Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

Бензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

4-фторбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

6-ацетил-5-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,3,7-триметил-5,8-дигидро-пиридо[2,3d] пиримид ин-2,4( 1Н, ЗН)-д иона

3-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-4,7-дигидрофуро[3,4-Ь]пиридин-5(1Н)она

- 109 040842

1,1 '-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2-бензил-6-метил-1,4-дигидропир идин-3,5диил)бис(этан-1 -она)

-(5 -ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропирид ин-3 -ил)-2фенилэтан-1-она

Метил-5-ацетил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

-(2-метил-5 -(пиперидин-1 -карбонил)-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-6(трифтор метил)-1,4-дигидропир идин-3 -ил)этан-1 -она

4-(((5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-пир ид ин-3карбонил)окси)метил)бензойной кислоты

Бензил-5-ацетил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Пиридин-3-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

4-(циклопропилкарбамоил)бензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4д игидропир идин-3-карбоксилата

4-бромбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

3-бромбенз ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

2-бромбенз ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата (3-фторпиридин-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

Пиримидин-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата (5-бромпиримндин-3-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилата

- 110 040842

2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

-цианобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь]пир идин-З -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

4-цианобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь]пир идин-З -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата (6-хлорпир идин-З -ил)метил-5 -ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-

1,4- дигидропир идин-З-карбоксилата

3-морфолинобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

4,4-диметилциклогексил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пир ид ин-3 -ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата (2-хлорпиридин-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-З-карбоксилата

Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-5 -ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

4,4-дифторциклогексил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пир идин-З -ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

5-ацетил-Х-бензил-Х,2,6-триметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксамида

Оксетан-3-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Изопропил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Циклопропилметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропир идин-З -карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-(2,2,2трифторацетил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропир идин-З-карбоксилата

2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата

Метил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-амино-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-амино-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

- 111 040842

Метил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Циклопентил-5-ацетил-2-амино-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Диметил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилата

Циклопентил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Диметил-2,6-диамино-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4-дигидропир идин-3,5дикарбоксилата

Циклопропилметил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

4,4-дифторциклогексил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилата

Метил-2-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

4-фторбензил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Метил-5 -ацетил-2-амино-4-(5 -фтортиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Метил-2-ацетамидо-5-ацетил-4-(5-фтортиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Циклопентилметил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-

1,4- дигидропир идин-3,5 -дикарбоксилата

Диметил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилата

3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6циклопропил-1,4-дигидропирид ин-3,5 -дикарбоксилата

Диметил-2,6-диамино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4-дигидропир идин-3,5дикарбоксилата

5-(циклопропилметил)-3-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6циклопропил-1,4-дигидропирид ин-3,5 -дикарбоксилата

-(4-фторбензил) 5 -метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-6-метил-1,4- дигидропирид ин-3 , 5-дикарбоксилата

3-(4-фторбензил) 5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил1,4-дигидропир идин-3,5 -дикарбоксилата

4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила

4-(6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3,5 - 112 040842 дикарбонитрила

4-(6-метоксибензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3,5дикарбонитрила

2,6-д иметил-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиридин-3,5 дикарбонитрила

4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-6-фенил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила

4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропир идин-3,5дикарбонитрила

-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-д иметил-1,4-дигидропир идин-3 карбонитрила

Этил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-5 -циано-2,6-д иметил-1,4-дигидропир идин-3 карбоксилата

Этил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-циано-2-метил-6-фенил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата

Этил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-циано-2-циклопропил-6-метил-1,4д игидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-циано-2-циклопропил-6-метил-1,4д игидропиридин-3 -карбоксилата

1,1 '-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3,5-диил)диэтанона

1,1 '-(4-(6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3,5диил)бис(этан-1 -она)

1,1 '-(4-(6-метоксибензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3,5диил)диэтанона

1,1 '-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропир идин-3,5диил)диэтанона

9-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-3,4,6,7,9,10-гексагидроакридин-1,8(2Н,5Н)-диона

1,Г-(4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)диэтанона

1,Г-(4-(5-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5диил)диэтанона

1,1 '-(4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир идин-3,5диил)бис(этан-1 -она)

1,1 '-(2,6-диметил-4-(5-морфолинобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4-дигидропир идин-3,5диил)бис(этан-1 -она)

1,1 '-(2,6-диметил-4-(5-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 , 5 -д иил)бис(этан-1 -она)

1,1 '-(4-(5-(бензиламино)бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-д иметил-1,4-дигидропир идин-

3,5 -д иил)бис(этан-1 -она)

3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-5карбонитрила

- 113 040842

3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-5карбоновой кислоты

М-циклопропил-3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропир ид ин-4ил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоксамида

К-(циклопропилметил)-3 -(3,5 -диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоксамида

1,1 '-(2,6-диметил-4-(5 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4д игидропирид ин-3,5 -д иил)бис(этан-1 -она)

1,1 '-(2,6-диметил-4-(5 -(морфолин-4-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4д игидропирид ин-3,5 -д иил)бис(этан-1 -она)

1,1 '-(2,6-диметил-4-(тиено[3,2-с] пиридин-3 -ил)-1,4-дигидропир идин-3,5диил)бис(этан-1 -она)

1,1 '-(2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -с] пиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1 -она)

1,1 '-(2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь]пир идин-3 -ил)-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1 -она)

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил- 1,4дигидропир идин-3-карбоксилата

Диметил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата

Этил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропир ид ин-3карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата

3-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-4,6,7,8-тетрагидрохинолин-5(1Н)-она

Метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-хинолин-3карбоксилата

1,1 '-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-д игидро-пир идин-3,5диил)диэтанона

3-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4,6,7-тетрагидро-2метилциклопента[Ь]пиридин-5-она

3-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4,6,7,8-пентагидро-2-метил-7фенилциклогекса[Ь]пиридин-5-она

3-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-7-(4-фторфенил)-2-метил-4,6,7,8тетрагидрохинолин-5 (1 Н)-она

1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-(метилсульфонил)-1,4-дигидро-пиридин· 3-ил)этанона

Метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(5-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин- 114 040842

3-карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(5-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата

-(3 -ацетил-5 -(метоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-дигид ропирид ин-4ил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоновой кислоты

Метил-5-ацетил-4-(5-(циклопропилкарбамоил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(5-((циклопропилметил)карбамоил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6диметил-1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

Метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензо[Ь]тиофен3 -ил)-1,4-дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(5-(морфолин-4-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

Метил-5 -ацетил-2,6-д иметил-4-(тиено [3,2-с] пиридин-3 -ил)-1,4-дигидропир идин-3 карбоксилата

Метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-с]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата

Метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Диметил-2,6-дициклопропил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)- 1,4-дигидропир ид ин3,5-дикарбоксилата

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Диметил-2,6-дициклопропил-4-(тиено[2,3-Ь]пир идин-3-ил)-1,4-дигидропир ид ин3,5-дикарбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Диметил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-(циклопропилкарбамоил)бензо[Ь]тиофен-3ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин- 115 040842

3,5- дикарбоксилата

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропиридин-З -карбоксилата

Диметил-2,6-дициклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилата

3-(3-ацетил-6-циклопропил-5-(метоксикарбонил)-2-метил-1,4-дигидропиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-7-карбоновой кислоты

Бензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пир идин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Бис(пиридин-4-илметил)-2,6-дициклопропил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3,5 -дикарбоксилата

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропиридин-З -карбоксилата

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропиридин-З -карбоксилата

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилата

Бензил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропиридин-З -карбоксилата

Дибенз ил-2,6-дициклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4дигидропир ид ин-3 , 5-дикарбоксилата

Бензил-5-ацетил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7карбоксилата

3-(3,5 -диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7карбонитрила

Пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-дигидропиридин-З -карбоксилата

4-фторбензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Бис(4-фторбензил)-2,6-дициклопропил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилата

4-цианобензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(7-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4- 116 040842 дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-(трифторметил)бензо[Ь]тиофен-3ил)-1,4-д игидропир идин-3 -карбоксилата

-хл орбенз ил-5 -ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь] пиридин-3 -ил)-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-д игидропир идин-3 -карбоксилата

Циклогексил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3ил)-1,4-д игидропир идин-3 -карбоксилата

1-(4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-циклопропил-2метил-1,4-д игидропир идин-3 -ил)этан-1 -она

3-хлорбензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2циклопропил-6-метил-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилата

2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3Ь]пир идин-3 -ил)-1,4-дигидропир идин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Циклопропилметил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пир идин-3ил)-1,4-д игидропир идин-3 -карбоксилата

Циклопентил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Циклопропилметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-д игидропир идин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклобутил-6-метил- 1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилата

Метил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопентил-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклогексил-6-метил-1,4д игидропирид ин-3 -карбоксилата

Метил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4- 117 040842 дигидропиридин-3 -карбоксилата

3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата

3-(циклопропилметил)-5-метил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-д игидропиридин-3,5 -дикарбоксилата

3-(циклопропилметил)-5-метил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6дициклопропил-1,4-дигидропир ид ин-3,5-дикарбоксилата

Циклопропилметил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6метил-1,4-д игидропиридин-3 -карбоксилата

Диметил-2-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4д игидропирид ин-3,5 -дикарбоксилата

Диметил-2-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-

3,5- дикарбоксилата

Метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-д игидропиридин-3 -карбоксилата

Гидрохлорида метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропир ид ин-3 -карбоксилата

Трифторметансульфоната метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-д игидропиридин-3 -карбоксилата

4-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4 дигидропиридин-3 -карбоксилата

4-(пиридин-3-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

3-(пир идин-4-ил)бенз ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пир идин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

-(пиридин-3 -ил)бенз ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3 -Ь]пир идин-3 -ил)-1,4дигидропирид ин-3 -карбоксилата

2-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

2-(пиридин-3-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3 -карбоксилата

[3,4'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-3-карбоксилата

[3,3'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-3-карбоксилата

[2,4'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)1,4-дигидропир идин-3-карбоксилата

[2,3'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-3-карбоксилата

[2,3'-бипиридин]-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-3-карбоксилата

[2,4'-бипиридин]-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-3-карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-(пиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-

1,4- дигидропир идин-3-карбоксилата

Метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-циклопропилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-

1,4- дигидропир идин-3-карбоксилата

3-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-

-ил)-1,4-д игидропирид ин-3 -карбоксилата

1,Г-(2,6-диметил-4-(5-(пиридин-3-ил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидро-пиридин-

3,5 -д иил)диэтанона

- 118 -

Claims (24)

1. Метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-фенилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилат.

   Вариант осуществления 14: соединение по любому из вариантов осуществления 1-13 для применения в лечении заболевания или патологического состояния, восприимчивого к улучшению посредством антагонизма андрогенового рецептора и/или глюкокортикоидного рецептора.

   Вариант осуществления 15: соединение для применения по варианту осуществления 14, где заболевание или патологическое состояние, восприимчивое к улучшению посредством антагонизма андрогенового рецептора и/или глюкокортикоидного рецептора, выбрано из рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных опухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома поликистоза яичников (PCOS), выпадения волос, гирсутизма, акне, гипогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией и кахексии, синдрома Кушинга, вызываемого антипсихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.

   Вариант осуществления 16: фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-13 и фармацевтически приемлемый дилюент или носитель.

   Вариант осуществления 17: фармацевтическая композиция по варианту осуществления 16, дополнительно содержащая терапевтически эффективное количество терапевтического средства, выбранного из средств для лечения рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных опухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома поликистоза яичников (PCOS), выпадения волос, гирсутизма, акне, гипогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией и кахексии, синдрома Кушинга, вызываемого антипсихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.

   Вариант осуществления 18: комбинированный продукт, содержащий соединение по любому из вариантов осуществления 1-13 и терапевтическое средство, используемое для лечения рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных опухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома поликистоза яичников (PCOS), выпадения волос, гирсутизма, акне, гипогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией и кахексии, синдрома Кушинга, вызываемого антипсихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.

   Вариант осуществления 19: комбинированный продукт по варианту осуществления 18, где терапевтическое средство выбрано из агониста или антагониста рецептора гонадолиберина (GnRH), антагониста андрогенового рецептора, ингибитора CYP17, ингибитора VEGF, ингибитора EGFR, ингибитора PI3K, ингибитора AKT, ингибитора mTOR, ингибитора c-Met, ингибитора Src, ингибитора PARP, ангиопоэтина, ингибитора ALK, ингибитора ROS-1, антител против IGF, таксанового противоопухолевого средства, ингибитора топоизомеразы II, противоопухолевого антибиотика, ингибитора HSP90, ингибитора киназ Aurora, вакцины, направленной против PSA, антагонистов GR, ингибиторов И-бета-HSD, одного или более иммунотерапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из антител против CTLA4, антител против PD1 и антител против PDL1.

   Вариант осуществления 20: комбинированный продукт по варианту осуществления 19, где иммунотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ипилимумаба, тремелимумаба, ниволумаба, пембролизумаба, СТ-011, АМР-224, MPDL3280A, MEDI4736 и MDX-1105.

   ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   Y³^Xf

   Х^Х^А λ I

   H (I) где R¹ является группой, выбранной из:

   a) -COR⁵,

   - 119 040842

   b) -COOR⁵,

   c) -CN,

   d) -C(O)NH₂,

   R⁵ является группой, выбранной из:

   а) линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из -N(R⁶)R⁷ и -OR⁶, атома галогена, C₃-C₆-циклоалкила, этинила и Me-C^C-,

   b) C₃-C₆-циклоалкила,

   R² является группой, выбранной из:

   a) -COOR⁸,

   b) -COR⁸,

   c) -C(O)N(R⁸)R⁹,

   d) -CN,

   e) -S(O)_nR⁸, где n является целым числом от 1 до 2,

   R⁸ и R⁹ независимо выбраны из:

   a) линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из А¹ или В²,

   b) группы А¹,

   c) атома водорода, или

   R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, необязательно содержащий 1 гетероатом, выбранный из О и N, и указанный гетероцикл необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из линейного или разветвленного C₁-C4-алкила;

   R³ является группой, выбранной из:

   а) линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена, -N(R⁶)R⁷ и -OR⁶,

   b) C₃-C₆-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена,

   c) атома водорода,

   d) -NH2,

   e) -CN,

   R⁴ является группой, выбранной из:

   a) группы А¹,

   b) линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из А¹ или В²,

   c) -N(R⁶)R⁷,

   d) -CN,

   e) -СО-Н,

   f) -СО-Ме и

   g) СО-ОМе,

   h) атома водорода,

   X¹ и X⁴ независимо выбраны из С-В¹, N и С-Н,

   X², X³ и X⁵ независимо выбраны из С-В¹ и С-Н,

   А¹ выбрана из:

   a) C₃-C₆-циклоалкильного кольца, необязательно замещенного 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из =O и В³;

   b) 3-6-членного насыщенного гетероциклильного кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S и N, и где кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из =O и В³;

   c) фенильной или 6-членной гетероарильной группы, содержащей один или два атома N, любая из которых необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из В¹;

   каждый В¹ независимо выбран из атома галогена, группы -CF₃, 6-членного гетероарила, содержащего один или два атома N, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, -CN, -N(R⁶)R⁷, -OR⁶, -C(=O)R⁶, -C(=O)OR⁶, -C(=O)N(R⁶)R⁷, -OC(=O)-R⁶, -N(R⁶)C(=O)R⁷, -NR⁷SO2R⁶, -SO2N(R⁶)R⁷, -SR⁶, -S(O)R⁶ и -S(O)2R⁶, каждый В² независимо выбран из атома галогена, -CN, -N(R⁶)R⁷, -OR⁶, -C(=O)R⁶, -C(=O)OR⁶, -C(=O)N(R⁶)R⁷, -OC(=O)-R⁶, -N(R⁶)C(=O)R⁷, -NR⁷SO2R⁶, -SO2N(R⁶)R⁷, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, этинила и Me-C C-, каждый В³ независимо выбран из атома галогена, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, -CN, -N(R⁶)R⁷, -OR⁶, -C(=O)R⁶, -C(=O)OR⁶, -C(=O)N(R⁶)R⁷, -OC(=O)-R⁶, -N(R⁶)C(=O)R⁷, -NR⁷SO2R⁶, -SO2N(R⁶)R⁷, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, каждый R⁶ и R⁷ независимо представляет собой:

   атом водорода, линейный или разветвленный C₁-C₁2-алкил или C₃-C₆-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2

   - 120 040842 или 3 заместителями, выбранными из =0 (оксогруппы), атома галогена, гидроксигруппы, фенила, C3-C6циклоалкила, линейной или разветвленной C₁-C₆-алкоксигруnпы, аминогруппы, C₁-C₆алкиламиногруппы, C₁-C₆-диалкиламиногруппы, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкилкарбонила, фенильную или 6-членную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, линейного или разветвленного C₁-C₆-алкила, линейного или разветвленного C₁-C₆-галогеналкила, гидроксигруппы, линейной или разветвленной C₁-C₆-алкоксигруnпы, аминогруппы, C₁-C₆-алкиламиногруnпы, Q-C₆диалкиламиногруппы;

   R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и где кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из =O (оксогруппы), линейного или разветвленного C₁C₆-алкила, линейного или разветвленного C₁-C₆-галогеналкила, линейного или разветвленного C₁-C₆алкилкарбонила;

   при условии, что если R¹ представляет собой -COOR⁵ и R² представляет собой -COOR⁸, то R⁴ не является метильной группой, и его фармацевтически приемлемые соли.
2. 2. Соединение по п.1, где X¹, X², X³ и X⁵ представляют собой С-Н или С-В¹, где В¹ представляет собой атом галогена.
3. 3. Соединение по п.2, где X⁴ является группой, выбранной из С-В¹ и N.
4. 4. Соединение по п.3, где В¹ выбран из группы -CN и атома галогена.
5. 5. Соединение по любому из пп.2-4, где R¹ является группой, выбранной из -COR⁵, -COOR⁵ и группы -CN.
6. 6. Соединение по п.5, где R⁵ выбран из:

   C₁-C₄-алкила, где концевой метил является незамещенным или замещенным тремя атомами фтора (-CF3),

   C₁-C₃-алкила, необязательно замещенного в любом положении этинилом и Me-C^C-, и

   C₃ -C₅-циклоалкила.
7. 7. Соединение по любому из пп.2-4, где R² представляет собой -COOR⁸.
8. 8. Соединение по п.7, где R⁸ независимо представляет собой:

   линейный или разветвленный C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов фтора и С₃-С₅-циклоалкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора, или группу А¹, представляющую собой C₃-C₆-циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов фтора и C₁-C₃-алкильных групп.
9. 9. Соединение по любому из пп.2-4, где R³ является группой, выбранной из линейного или разветвленного C₁-C₄-алкила и C₃-C₄-циклоалкила, где указанные группы необязательно замещены 1, 2 или 3 атомами фтора.
10. 10. Соединение по любому из пп.2-4, где R⁴ является группой, выбранной из:

    N(R⁶)R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из атома водорода и линейного или разветвленного C₁-C₃алкила, группы А¹, представляющей собой C₃-C₆-циkлоалкил, линейного или разветвленного C₁-C₃-алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из 1, 2 или 3 атомов фтора или 1 гидроксильной группы.
11. 11. Соединение по п.1, где X¹, X², X³ и X⁵ представляют собой -СН, X⁴ представляет собой С-В¹, где В¹ представляет собой группу -CN или атом брома, R¹ является группой, выбранной из -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2-этинила, -C(O)OCH2-CΞC-Ме и CN, R² является группой, выбранной из -C(O)Oлинейной или разветвленной C1-C₃-алкильной группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 атомами фтора и C(O)OCH₂-циkлопропила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора, R³ является группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C3-алкила и C3-C4-циклоалкила, и R⁴ является группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C₃-алкила, C₃-C₄-циkлоалкила и -NH₂.
12. 12. Соединение по п.1, где X¹, X², X³ и X⁵ представляют собой -СН, X⁴ представляет собой С-В¹, где В¹ представляет собой группу -CN, R¹ является группой, выбранной из -C(O)CH3, -C(O)OCH3, R² является группой, выбранной из -C(O)OCH2-циkлопропила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора, и -C(O)OCH₂-CF₃, R³ является группой, выбранной из метила и циклопропила, и R⁴ является группой, выбранной из циклопропила и -NH₂.
13. 13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

    метил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (энантиомера 1);

    метил-5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата (энантиомера 2);

    - 121 040842

    5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида;

    1 -(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-5-бензоил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3 -ил)этан-1 -она;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    1-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-никотиноил-1,4-дигидропиридин-3-ил)этан-1-она;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидро-[2,3'-бипиридин]-3-карбоксилата;

    2,2,2-трифторэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

    1 -(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-1,4-дигидропиридин-3ил)этан-1-она;

    5-ацетил-4-(бензо[b]тиофен-3-ил)-N,N-диэтил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида;

    1 -(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-5-(морфолин-4-карбонил)-1,4-дигидропиридин-3 -ил)этан-1 она;

    2-метоксиэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата; 3-ацетамидопропил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    бензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    2-морфолиноэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    2-(диметиламино)этил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    2-ацетамидоэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метuл-5-ацетuл-4-(бензо[Ь]тuофен-3-uл)-2-(метоксuметuл)-6-метuл-1,4-дuгuдропuрuдuн-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-((диметиламино)метил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    4-метоксибензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    пиридин-2-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(морфолино-метил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    диметил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-бис(морфолинометил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    2-гидроксиэтил-5 -ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    1 -(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-циклопропил-2-метил-1,4-дигидропиридин3-ил)этан-1-она;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    (1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    циклогексилметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата;

    5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-N-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида;

    тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-5 -ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    циклогексил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(2-метокси-2-оксоэтил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(2-метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата; циклопропилметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(2-метоксиэтил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    - 122 040842 метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-((бензилокси)метил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(феноксиметил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    фенэтил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циkлопропанкарбонил)-6-циклопропил-2-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-бензил-2-метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-5-(2-фенилацетил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(2-метоксиацетил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-(метоксиметил)-2-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(фторметил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклопропилметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    циклопентилметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклопропилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    1-метилпиперидин-4-ил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклопентил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    4,4-диметилциклогексил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклобутил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[3,2-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-6-(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклопропилметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклогексилметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклогексилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклопентилметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклогексил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклопентил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    бензил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    бензил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    бензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    - 123 040842 пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    4-фторбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    1,1 '-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2-бензил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)бис(этан-1 -она);

    1 -(5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3 -ил)-2-фенилэтан-1 -она;

    метил-5-ацетил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    1-(2-метил-5-(пиперидин-1-карбонил)-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3-ил)этан-1 -она;

    4-(((5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбонил)окси)метил)бензойной кислоты;

    бензил-5-ацетил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    пиридин-3-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    пиридин-3-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    4-(циклопропилкарбамоил)бензил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    пиридин-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    4-бромбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    3-бромбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    2-бромбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    (3-фторпиридин-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    пиримидин-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    (5-бромпиридин-3-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    3-цианобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    4-цианобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    (6-хлорпиридин-3-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    3-морфолинобензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    4,4-диметилциклогексил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата;

    (2-хлорпиридин-4-ил)метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    4,4-дифторциклогексил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    - 124 040842

    5-ацетил-N-бензил-N,2,6-триметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксамида;

    оксетан-3-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    изопропил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-2-(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циkлопропилметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циkлопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-циkлопропил-6-метил-4-(7-(2,2,2-трифторацетил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    2-фенилпропан-2-ил-5 -ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-амино-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-амино-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклопентил-5-ацетил-2-амино-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    диметил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    циклопентил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    диметил-2,6-диамино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    циkлопропилметил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    4,4-дифторциклогексил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-2-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    4-фторбензил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-амино-4-(5-фтортиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-2-ацетамидо-5-ацетил-4-(5-фтортиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циkлопентилметил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    диметил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циkлопропил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    диметил-2,6-диамино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    5-(циkлопропилметил)-3-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-(4-фторбензил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилата;

    3-(4-фторбензил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    циkлопропилметил-2-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата;

    4-фторбензил-2-амино-5-циано-4-(7 -цианобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклопропилметил-6-амино-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-1,4- 125 040842 дигидропиридин-3-карбоксилата;

    3-циклопентил-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    цuклопропuлметuл-5-ацетuл-2-амuно-4-(6-цuанобензо[Ь]тuофен-3-uл)-6-метuл-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    циклогексил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    циклогексилметил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата;

    цuклопропuлметuл-2-амuно-4-(7-цuанобензо[Ь]тuофен-3-uл)-5-(цuклопропанкарбонuл)-6-метuл1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    3-фторбензил-5-ацетил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    3-(циклобутилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-((3,3-дифторциклобутил)метил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    цuклопропuлметuл-2-амuно-5-карбамоuл-4-(7-цuанобензо[Ь]тuофен-3-uл)-6-метuл-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    3-((2,2-дифторциклопропил)метил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    5-циклопропил-3-(циклопропилметил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-((2,2-дuфторцuклопропuл)метuл)-5-метuл-2-амuно-4-(7-цuанобензо[Ь]тuофен-3-uл)-6циклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-циано-5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-циано-4-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-изопропил-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    3-((2,2-дuфтор-3,3-дuметuлцuклопропuл)метuл)-5-метuл-2-амuно-4-(7-цuанобензо[Ь]тuофен-3-uл)6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    5-метил-3-неопентил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    3-(цuклопропuлметuл)-5-метuл-2-амuно-4-(7-цuанотuено[3,2-Ь]пuрuдuн-3-uл)-6-метuл-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    5-метил-3-неопентил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    бис(циклопропилметил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    3-(циклопропилметил)-5-(проп-2-ин-1-ил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(5,7-дицианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    5-(бут-2-ин-1-ил)-3-(циклопропилметил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    5-метил-3-(2,2,2-трифторэтил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-(циклопропилметил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(6-хлор-7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-(2-фтор-2-метилпропил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-циано-6-(трифторметил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    5-метил-3 -проп-2-ин-1 -ил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилата;

    3-(циклопропилметил)-5-метил-2-амино-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-(трифторметил)-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила;

    - 126 040842

    4-(6-гидроксибензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила;

    4-(6-метоксибензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила;

    2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пuридин-3-uл)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила;

    4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-метил-6-фенил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрила;

    4-(бензо[Ь]тuофен-3-uл)-2-цuклопропuл-6-метuл-1,4-дuгuдропuрuдuн-3,5-дuкарбонuтрuла;

    5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбонитрила;

    этил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-циано-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    этил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-циано-2-метил-6-фенил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    этил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-циано-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-циано-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    1,1'-(4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)диэтанона;

    1,1 '-(4-(6-гuдроксuбензо[Ь]тuофен-3 -ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)бис(этан-1 -она);

    1,1 '-(4-(6-метоксибензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)диэтанона;

    1,1 '-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)диэтанона;

    1,1'-(4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)диэтанона;

    1,1 '-(4-(5-бромбензо[Ь]тuофен-3-uл)-2,6-дuметuл-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)диэтанона;

    1,1 '-(4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)бис(этан-1 -она);

    1,1 '-(2,6-диметил-4-(5-морфолинобензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)бис(этан-1 она);

    1,1 '-(2,6-диметил-4-(5-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1-она);

    1,1'-(4-(5-(бензиламино)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)бис(этан1-она);

    3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-5-карбонитрила;

    3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-5-карбоновой кислоты;

    N-циклопропил-3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-5карбоксамида;

    N-(циклопропилметил)-3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-5карбоксамида;

    1,1 '-(2,6-диметил-4-(5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-1,4-дигидропиридин3,5 -диил)бис(этан-1 -она);

    1,1'-(2,6-диметил-4-(5-(морфолин-4-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5диил)бис(этан-1-она);

    1,1'-(2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)бис(этан-1-она);

    дuметuл-5-ацетuл-4-(бензо[Ь]тuофен-3-uл)-6-метuл-1,4-дuгuдропuрuдuн-2,3-дuкарбоксuлата; диметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-2,3дикарбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    диметил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата; этил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    1,1 '-(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-диил)диэтанона;

    1 -(4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2,6-диметил-5-(метилсульфонил)-1,4-дигидропиридин-3-ил)этанона; метил-5-ацетил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата; метил-5-ацетил-4-(5-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата; метил-5-ацетил-4-(5-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    3-(3-ацетил-5-(метоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-5карбоновой кислоты;

    метил-5-ацетил-4-(5-(циклопропилкарбамоил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(5-((циклопропилметил)карбамоил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(5-(морфолин-4-карбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата; метил-5-ацетил-2-циkлопропил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    - 127 040842 диметил-2,6-дициклоироиил-4-(5-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидроииридин-3,5дикарбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-циклоироиил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]ииридин-3-ил)-1,4-дигидроииридин-3карбоксилата;

    диметил-2,6-дициклопропил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    диметил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-циклоироиил-4-(7-(циклоироиилкарбамоил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5 -ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3 карбоксилата;

    диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-циклоироиил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    диметил-2,6-дициклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    3-(3-ацетил-6-циклопропил-5-(метоксикарбонил)-2-метил-1,4-дигидропиридин-4ил)бензо[Ь]тиофен-7-карбоновой кислоты;

    бензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    ииридин-4-илметил-5-ацетил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклоироиил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    бис(пиридин-4-илметил)-2,6-дициклопропил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилата;

    пиридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    ииридин-4-илметил-5-ацетил-4-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклоироиил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    ииридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклоироиил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    ииридин-4-илметил-5-ацетил-2-циклоироиил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]ииридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    бензил-5-ацетил-2-циклоироиил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    дибензил-2,6-дициклопропил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[b]тиофен-3-ил)-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилата;

    бензил-5-ацетил-4-(7-(метоксикарбонил)бензо[b]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидроииридин-4-ил)бензо[Ь]тиофен-7-карбоксилата;

    3-(3,5-диацетил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-4-ил)бензо[b]тиофен-7-κарбонитрила;

    ииридин-4-илметил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклоироиил-6-метил-1,4дигидроииридин-3-карбоксилата;

    4-фторбензил-5-ацетил-2-циклоироиил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]ииридин-3-ил)-1,4-дигидроииридин3-карбоксилата;

    бис(4-фторбензил)-2,6-дициклоироиил-4-(тиено[2,3-Ь]ииридин-3-ил)-1,4-дигидроииридин-3,5дикарбоксилата;

    4-цианобензил-5-ацетил-2-циклоироиил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]ииридин-3-ил)-1,4дигидроииридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(7-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклоироиил-6-метил-1,4-дигидроииридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-циклоироиил-6-метил-4-(7-(трифторметил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4дигидроииридин-3-карбоксилата;

    3-хлорбензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]ииридин-3-ил)-1,4-дигидроииридин-3карбоксилата;

    2-фенилироиан-2-ил-5 -ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3 -ил)-2-циклоироиил-6-метил-1,4- 128 040842 дигидропиридин-3-карбоксилата;

    циkлогексил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата;

    2-фенилпропан-2-ил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    1-(4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-5-(циклопропанкарбонил)-6-циклопропил-2-метил-1,4дигидропиридин-3-ил)этан-1 -она;

    3-хлорбензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата;

    2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    2-(4-фторфенил)пропан-2-ил-5-ацетил-2-циkлопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5 -ацетил-2-циклопропил-4-(7-фторбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3 карбоксилата;

    циклопропилметил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    циkлопентил-5-ацетил-2-циkлопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин3-карбоксилата;

    циклопропилметил-5-ацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циκлопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циkлобутил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    метил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циkлопропил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопентил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклогеκсил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил-5-ацетил-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-диметил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    3-(циkлопропилметил)-5-метил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циkлопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    3-(циkлопропилметил)-5-метил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2,6-дициклопропил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата;

    циkлопропилметил-5-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циkлопропил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    диметил-2-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-циклопропил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    диметил-2-циано-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(7-бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-формил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклопропил-6-(гидроксиметил)-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилата;

    диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-формил-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    диметил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(гидроксиметил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилата;

    диметил-2-циано-6-метил-4-(тиено[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3,5-диkарбоkсилата;

    - 129 040842 циклоироиилметил-5-ацетил-4-(6-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-циклоироиил-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    циклоироиилметил-2,5-диацетил-4-(7-цианобензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидроииридин-3карбоксилата;

    гидрохлорида метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    трифторметансульфоната метил-5-ацетил-2-амино-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    4-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    4-(пиридин-3-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    3-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    3-(пиридин-3-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    2-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    2-(пиридин-3-ил)бензил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3карбоксилата;

    [3,4'-бипиридин] -5 -илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    [3,3'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    [2,4'-бипиридин]-5-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    [2,3'-бипиридин] -5 -илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    [2,3'-бипиридин]-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    [2,4'-бипиридин]-4-илметил-5-ацетил-2,6-диметил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(7-(пиридин-4-ил)бензо[b]тиофен-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    метил-5-ацетил-2-циклопропил-4-(7-циклопропилбензо[b]тиофен-3-ил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    3-(пиридин-4-ил)бензил-5-ацетил-2-циклопропил-6-метил-4-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксилата;

    1,1'-(2,6-диметил-4-(5-(ииридин-3-ил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидроииридин-3,5диил)диэтанона;

    метил-5-ацетил-2-циклоироиил-6-метил-4-(7-фенилбензо[Ь]тиофен-3-ил)-1,4-дигидроииридин-3карбоксилата.
14. 14. Применение соединения ио любому из ии.1-13 для лечения заболевания или иатологического состояния, восириимчивого к улучшению иосредством антагонизма андрогенового рецеитора и/или глюкокортикоидного рецеитора.
15. 15. Применение ио и.14, где заболевание или иатологическое состояние, восириимчивое к улучшению иосредством антагонизма андрогенового рецеитора и/или глюкокортикоидного рецеитора, выбрано из рака иредстательной железы, кастрационно-резистентного рака иредстательной железы, рака иоджелудочной железы, рака мочевого иузыря, рака иочки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных оиухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гииерилазии иредстательной железы, синдрома иоликистоза яичников (PCOS), выиадения волос, гирсутизма, акне, гииогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией и кахексии, синдрома Кушинга, вызываемого антиисихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, иосттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.
16. 16. Фармацевтическая комиозиция, содержащая от 0,001 до 99% ио массе соединения ио любому из ии.1-13 и фармацевтически ириемлемый дилюент или носитель, для лечения заболевания или иатологического состояния, восириимчивого к улучшению иосредством антагонизма андрогенового рецеитора и/или глюкокортикоидного рецеитора.
17. 17. Фармацевтическая комиозиция ио и.16, доиолнительно содержащая тераиевтически эффективное количество тераиевтического средства, выбранного из средств для лечения рака иредстательной железы, кастрационно-резистентного рака иредстательной железы, рака иоджелудочной железы, рака моче

    - 130 040842 вого пузыря, рака почки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных опухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома поликистоза яичников (PCOS), выпадения волос, гирсутизма, акне, гипогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией и кахексии, синдрома Кушинга, вызываемого антипсихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.
18. 18. Комбинированный фармацевтический продукт, содержащий соединение по любому из пп.1-13 и терапевтическое средство, используемое для лечения рака предстательной железы, кастрационнорезистентного рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных опухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома поликистоза яичников (PCOS), выпадения волос, гирсутизма, акне, гипогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией и кахексии, синдрома Кушинга, вызываемого антипсихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.
19. 19. Комбинированный продукт по п.18, где терапевтическое средство выбрано из агониста или антагониста рецептора гонадолиберина (GnRH), антагониста андрогенового рецептора, ингибитора СУР 17, ингибитора VEGF, ингибитора EGFR, ингибитора PI3K, ингибитора АКТ, ингибитора mTOR, ингибитора c-Met, ингибитора Src, ингибитора PARP, ангиопоэтина, ингибитора ALK, ингибитора ROS-1, антител против IGF, таксанового противоопухолевого средства, ингибитора топоизомеразы II, противоопухолевого антибиотика, ингибитора HSP90, ингибитора киназ Aurora, вакцины, направленной против PSA, антагонистов GR, ингибиторов П-бета-HSD, одного или более иммунотерапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из антител против CTLA4, антител против PD1 и антител против PDL1.
20. 20. Комбинированный продукт по п.19, где иммунотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ипилимумаба, тремелимумаба, ниволумаба, пембролизумаба, СТ-011, АМР-224, MPDL3280A, MEDI4736 и MDX-1105.
21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-13 для производства лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, восприимчивого к улучшению посредством антагонизма андрогенового рецептора и/или глюкокортикоидного рецептора.
22. 22. Применение по п.21, где заболевание или патологическое состояние, восприимчивое к улучшению посредством антагонизма андрогенового рецептора и/или глюкокортикоидного рецептора, выбрано из рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных опухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома поликистоза яичников (PCOS), выпадения волос, гирсутизма, акне, гипогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией и кахексии, синдрома Кушинга, вызываемого антипсихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.
23. 23. Способ лечения заболевания или патологического состояния, восприимчивого к улучшению посредством антагонизма андрогенового рецептора и/или глюкокортикоидного рецептора, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму соединения по любому из пп. 1-13.
24. 24. Способ по п.23, где заболевание или патологическое состояние, восприимчивое к улучшению посредством антагонизма андрогенового рецептора и/или глюкокортикоидного рецептора, выбрано из рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака толстого кишечника, колоректального рака, рака яичников и других солидных опухолей, меланомы, метастазирующих злокачественных новообразований, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, синдрома поликистоза яичников (PCOS), выпадения волос, гирсутизма, акне, гипогонадизма, заболеваний с мышечной атрофией и кахексии, синдрома Кушинга, вызываемого антипсихотическими лекарственными средствами увеличения массы, ожирения, посттравматического стрессового расстройства и алкоголизма.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2

    - 131 -