CN111484388A - 一种1,5-二烯衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，提供一种一种1,5‑二烯衍生物的制备方法。以芳基取代丙炔和烯丙基硼酯为反应原料，采用2‑10mol％钯催化剂，加入2mol％‑20mol％的酸和100mol％‑300mol％的醇为添加剂，在有机溶剂中加热搅拌一定时间生成1,5‑二烯化合物。本发明的有益效果是操作简便、条件温和、环境友好、催化剂可循环利用，有实现工业化的可能性，并且以较高收率得到1,5‑二烯化合物；利用该方法所合成的1,5‑二烯化合物可以进一步官能化得到各类化合物，应用于天然产物、功能材料及精细化学品的开发与研究。

Description

一种1,5-二烯衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一种1,5-二烯化合物的制备方法。
背景技术
1,5-二烯是一类重要的有机结构片段，广泛存在于天然化合物和具有生物活性的分子中[(a)Terpenes—Flavors,Fragrances,Pharmaca,Pheromones,ed.E.Breitmaier,Wiley-VCH,Weinheim,2006；(b)Agustín,J.-A.；Emmanuel,F.F.；Uwe,S.etal.Chem.Commun.,2011,47,9456]。此外，1,5-二烯也是合成很多配体、高分子聚合物的骨架结构。因此，发展一种绿色高效的合成方法制备1,5-二烯具有重要研究意义。
目前，过渡金属催下化的烯丙基-烯丙基偶联反应是合成1,5-二烯最通用的方法之一。近年来，使用以钯、镍、铱等为代表过渡金属为催化剂，已经成功实现了带有不同离去基团的烯丙基化原料酯、烯丙基醇等底物与烯丙基硅试剂或烯丙基硼试剂的偶联，从而选择性生成支链或线性的1,5-二烯化合物。这些含有离去基团烯丙基原料包括：烯丙基碳酸酯[Zhang,P.；Brozek,L.A.；Morken,J.P.J.Am.Chem.Soc.2010,132,10686]、烯丙基卤代物[Brozek,L.A.；Ardolino,M.J.；Morken,J.P.J.Am.Chem.Soc.2011,133,16778]、烯丙基醋酸酯[Hai Le,Batten,A.；Morken,J.P.Org.Lett.2014,16,2096]、烯丙基胺[Li,M.-B.；Wang,Y.；Tian,S.-K.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2968]、烯丙基醇[Hamilton,J.Y.；Hauser,N.；Sarlah,D.et al.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,10759]等。这些合成方法收率高，选择性好，但从绿色化学角度上看，烯丙基底物上离去基团的存在降低了这一经典方法的原子经济性。
发明内容
本发明提供了一种新颖的制备1,5-二烯化合物的方法，该方法以炔烃为原料，不需要离去基团可以在金属氢催化剂的作用与烯丙基金属试剂反应来得到1,5-二烯化合物。该反应方法更高效直接，原子经济性好。
本发明的技术方案：
一种1,5-二烯化合物的合成方法，以芳基取代的丙炔和烯丙基硼酯为原料，以烷基醇为添加剂，在钯-有机酸催化下，于有机溶剂中和一定温度下反应4-20个小时，合成路线如下：
Figure BDA0001959710600000011
式中：
Ar为吸电子或供电子基团取代的芳烃基团
芳基丙炔与烯丙基频哪醇硼酯的摩尔比为1:1.0～3.0；
芳基丙炔与钯催化剂的摩尔比为1:0.02～0.10；
芳基丙炔与配体的摩尔比为1:0.04～0.20；
芳基丙炔与酸的摩尔比为1:0.02～0.20；
芳基丙炔与添加剂的摩尔比为1:1.0～3.0；
芳基丙炔的摩尔浓度为0.1mmol/mL～1mmol/mL。
有机酸包括1-金刚烷甲酸、苯甲酸、乙酸、特戊酸等，优选1-金刚烷甲酸
添加剂包括甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类，优选正丁醇。
所述钯催化剂为钯的金属前体和单磷配体的配合物，钯的金属前体和单齿磷配体均为市售且无需任何处理。
钯金属催化剂前体包括三二亚苄基丙酮二钯、四三苯基磷钯、醋酸钯等，优选三二亚苄基丙酮二钯。
溶剂包括二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺等，优选二氧六环。
分离方法包括重结晶、柱层析等。重结晶方法使用的溶剂包括苯、乙醇、石油醚、乙腈、四氢呋喃、氯仿、正己烷、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷；用柱层析方法进行产物分离时，可以使用硅胶或氧化铝作为固定相，展开剂一般为极性与非极性的的混合溶剂，如乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷、二氯甲烷-石油醚、甲醇-石油醚。
本发明的有益效果是该反应方法高效直接，操作简便、条件温和、环境友好、催化剂可循环利用，原子经济性好、有实现工业化的可能性，并且以较高收率得到1,5-二烯化合物；利用该方法所合成的1,5-二烯化合物可以进一步官能化得到各类化合物，应用于天然产物、功能材料及精细化学品的开发与研究。
本发明优势：
本发明所述的烯丙基芳烃化合物的制备方法，具有原料价格低廉、反应步骤少、反应条件温和、环境友好、便于操作和反应收率高等优点。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
具体实施方式
下面将以具体的实施例来对本发明加以说明，但本发明的保护范围不局限于这些实例。
1：钯催化芳基丙炔与烯丙基硼酯偶联反应
在手套箱中，向装有转子的反应瓶中依次称入钯催化剂(底物用量的2.5mol％)和单齿膦配体(底物用量的10mol％)，酸(底物用量的10mol％)，添加剂(底物用量的200mol％)，再加入芳基丙炔底物(0.2mmol)，烯丙基硼酯底物(0.4mmol)以及有机溶剂(0.5mL)。将反应瓶中封好，取出手套箱，在70-110℃下搅拌反应6小时；除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：
Figure BDA0001959710600000031
其产率为GC收率，以1,3,5-三甲氧基苯作为内标，详见表1。
表1.钯催化芳基丙炔1a与烯丙基硼酯2偶联反应条件优化a
Figure BDA0001959710600000032
由表1结果可以看出，不加醇类添加剂或不加酸时，产率均较低(实施例1-5)。在加入0.1当量的1-金刚烷甲酸和2.0当量的醇以后，反应收率得到显著提高(实施例6-9)，其中正丁醇效果最好，收率可达到85.8％。反应温度的考察表面升高或降低反应温度均会导致收率的降低(实施例10-11)。进一步考察溶剂表明1,4-二氧六环、甲苯和四氢呋喃的收率较好，达到70％以上(实施例12-17)。其他催化剂前体和配体，反应效果均不如Pd2(dba)3和三环己基膦配体(实施例18-23)。
2.底物类型
在手套箱中，向装有转子的反应瓶中依次称入三二亚苄基丙酮二钯(底物用量的2.5mol％)和三环己基磷配体(底物用量的10mol％)，1-金刚烷甲酸(底物用量的10mol％)，正丁醇(底物用量的200mol％)，再加入芳基丙炔底物(0.2mmol)，烯丙基硼频那醇酯底物(0.4mmol)以及二氧六环(1.0mL)。将反应瓶中封好，取出手套箱，在70-110℃下搅拌反应一定时间；除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：
Figure BDA0001959710600000041
产率为分离收率，详见表2。
表2.钯催化芳基丙炔与烯丙基硼酯偶联合成取代的1,5-二烯3a
Figure BDA0001959710600000042
Figure BDA0001959710600000051
Figure BDA0001959710600000061

Claims (8)

1.一种钯催化的1,5-二烯化合物的方法，其特征在于：以芳基取代的丙炔和烯丙基硼酯作为反应原料，采用钯催化剂，加入的酸和醇为添加剂，在有机溶剂中加热搅拌生成1,5-二烯化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：其特征在于：
Figure FDA0001959710590000011
式中：
Ar为苯基或取代芳烃，取代芳烃上的取代其为甲基、乙基、F、Cl、三氟甲基、苯基、甲氧基、甲酯中的一种到五种，其个数为1-5个。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述钯催化剂为钯的金属前体和单磷配体的配合物；钯金属催化剂前体包括三二亚苄基丙酮二钯、四三苯基磷钯、醋酸钯中的一种或二种以上，优选三二亚苄基丙酮二钯；所述单齿磷配体为三环己基磷。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：反应所用的酸选自1-金刚烷甲酸、苯甲酸、乙酸、特戊酸的一种或两种以上的混合；其中优选1-金刚烷甲酸。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：反应所用的添加剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇等中的一种或两种以上的混合；其中优选正丁醇。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：反应所用的有机溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等中的一种或两种以上的混合；其中优选1,4-二氧六环。
7.如权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于：反应的各物料比例为钯的金属前体、单磷配体、1-金刚烷甲酸、正丁醇、烯丙基硼酯和芳基取代的丙炔底物摩尔比为：0.02～0.10:0.04～0.20:0.02～0.20:1.0～3.0:1.0～3.0:1；其中优选0.025:0.1:0.1:2.0:2.0:1。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述反应温度为70-110℃，其中优选90℃。
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