CN111481813A - 药物输送装置及其制备方法和药物输送系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种药物输送装置及其制备方法和药物输送系统，包括导管本体、设置于导管本体远端的球囊和与导管本体的充盈腔和给药腔连接的压力监测调节装置，球囊充盈后的形状贴附于目标腔道内壁，给药腔的远端设置至少一给药口，药物经所述给药口直接输送至球囊的外表面，由顺应性贴附的球囊的外表面直接作用于目标腔道内壁，给药效率和药物利用率较高，且所述给药口的孔径和数量与所述药物的粘度相匹配，被配置为在一定的注射所述药物的压力下，所述药物能够以一定的体积流量进行输送，从而在所述压力监测调节装置的监测和/或调节下，药物能够经额定的压力和流量输送，适用于不同自然腔道的不同给药需求，有助于均匀给药。

Description

药物输送装置及其制备方法和药物输送系统

技术领域

本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种药物输送装置及其制备方法和药物输送系统。

背景技术

在临床治疗上，通过给药载体可以将药物输送至动物体尤其是人体的多个自然腔道内，例如生殖自然腔道、呼吸道（鼻管、咽管、气管和支气管）、消化道（食管和直肠）或其他自然腔道。这些治疗中均需要将药物均匀快速地给至目标腔道内壁，且大部分情况下，还要求药物有效利用，尽量减少浪费。目前市面上的给药载体存在各种各样的缺陷，如给药效率和药物利用率低、无法均匀给药，且给药载体容易对目标腔道造成二次损伤等问题，无法满足治疗需求和使用需求。

例如市面上的一种药物输送装置，位于导管本体远端的球囊为双层结构，以折叠形态进入目标腔道后，通过导管本体的给药腔向内外球囊的夹层之间填充药物，填充的药物从外层球囊的出口流出，作用于目标腔道内壁。

基于上述现有技术，发明人发现现有技术中至少存在以下技术问题：首先，由于球囊夹层空间有限，且球囊充盈后会导致夹层空间被进一步压缩，大量药物滞留于夹层中，造成药物浪费、药物利用率较低、可操作性不佳；进一步导致了操作时间延长，增加了患者不必要的痛苦。其次，球囊的双层结构还导致药物输送装置的整体外径较大，尤其是球囊部分，较难插入目标腔道，可能对目标腔道造成损伤。此外，现有技术的药物输送装置在球囊充盈后，导管本体的远端端部超出球囊较多，容易刮伤目标腔道内壁，造成二次损伤。

同时，现有药物输送装置的导管本体多采用硅胶等软质材料，支撑性较差，进入目标腔道时需要器械辅助，不仅增加了使用难度，还可能给患者带来一定生理痛苦。且由于不同患者的目标腔道的曲度不同，可能出现曲度较大，即使在器械辅助下依旧无法插入目标腔道的情况。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物输送装置及其制备方法和药物输送系统，可以实现不同自然腔道内给药，给药效率和药物利用率较高且给药较为均匀。

为了实现上述目的，根据本发明的第一方面提供了一种药物输送装置，所述药物输送装置包括导管本体、球囊和压力监测调节装置，所述导管本体和所述球囊相互连接，所述球囊设置在所述导管本体的远端，所述导管本体具有相互隔离的充盈腔和给药腔，所述充盈腔包裹所述给药腔，所述充盈腔用于向所述球囊输送充盈介质，所述充盈腔与所述给药腔均与所述压力监测调节装置连接，所述球囊充盈后的形状贴附于目标腔道内壁，且所述给药腔的远端设置至少一给药口，所述给药腔通过所述给药口将药物输送至所述球囊的外表面，所述给药口的孔径、所述给药口的数量与所述药物的粘度相匹配，被配置为在一定的注射所述药物的压力下，所述药物能够以一定的体积流量进行输送，其中，所述给药口的孔径、所述给药口的数量、注射所述药物的压力和所述药物的体积流量满足下述公式：

其中，Q为所述药物的体积流量（mL/s）；μ为所述药物的粘度（mPa.s）；p为注射所述药物的压力（atm）；L₁为所述给药腔的长度（mm）；L₂为所述给药腔的壁厚（mm）；n为所述给药口的数量；D₁为所述给药腔的内径（mm）；D₂为所述给药口的理论孔径（mm）；D_实为所述给药口的实际孔径（mm）。

可选的，所述给药腔的长度配置为200 mm~300 mm，所述给药腔的壁厚配置为 0.1mm~1.0 mm，所述给药口的孔径、所述给药口的数量与所述药物的粘度相匹配，被布置为在以0.5 atm~1 atm的压力注射所述药物时，所述药物在60 s内的流量不小于3 mL。

可选的，所述药物包括凝胶类药物、血浆类药物或水溶液类药物，所述给药口的数量设置为一个，所述给药口设置于所述给药腔的端面且所述给药口的孔径与所述给药腔的内径一致，其中：

当所述药物的粘度为2500 mPa.s~10000 mPa.s时，所述给药口的孔径为2.0 mm~3.0mm；

当所述药物的粘度为500 mPa.s~2500 mPa.s时，所述给药口的孔径为1.5 mm ~2.0mm；

当所述药物的粘度为100 mPa.s~500 mPa.s时，所述给药口的孔径为1.0 mm~1.5 mm；

当所述药物的粘度为0.5 mPa.s~100 mPa.s时，所述给药口的孔径为0.5 mm~1.0 mm。

可选的，当所述药物的粘度为0.1 mPa.s~100 mPa.s时，所述给药口的孔径为0.1mm~0.5 mm，所述给药口的数量至少为两个，设置于所述导管本体的远端的外环面，布置为在以2 atm~4 atm的压力注射所述药物时，所述药物呈喷雾状流出。

可选的，所述给药口的出药方向与所述导管本体的中轴线呈30°~150°夹角分布。

可选的，所述导管本体的远端具有曲度。

可选的，所述导管本体的远端端部光滑且相对充盈后的所述球囊向内凹进。

根据本发明的第二方面提供了一种药物输送系统，所述药物输送系统包括鞘管和本发明任一技术方案所述的药物输送装置；所述药物输送装置用于装载于所述鞘管内，以通过所述鞘管输送所述药物输送装置。

可选的，所述鞘管的远端设置有刻度标识。

可选的，所述药物输送系统还包括固定件，所述固定件设置于所述鞘管的近端，用于固定所述鞘管与所述导管的相对位置。

可选的，所述药物输送系统还包括导丝，所述导丝可活动地插入所述药物输送装置的内部，以支撑所述药物输送装置。

可选的，所述导丝包括导丝本体和锁定接头，所述锁定接头设置于所述导丝本体的近端，所述导丝本体的远端短于所述导管本体。

可选的，所述药物输送系统还包括压力监测装置，所述充盈腔与所述压力监测装置连接。

可选的，所述药物输送系统还包括牵引绳，所述牵引绳的远端端部固定于所述导管本体的内部的远端，近端与一活动部件连接，由所述活动部件的动作牵引所述牵引绳，并带动所述导管本体的远端端部一同移动弯曲。

可选的，所述活动部件为滑杆，通过推动所述滑杆牵引所述牵引绳，并带动所述导管本体的远端端部一同移动弯曲。

根据本发明的第三方面提供了一种药物输送装置的制备方法，用于制备本发明任一技术方案所述的药物输送装置，包括如下步骤：

步骤一、准备一外导管和一内导管；

步骤二、将所述外导管与一球囊连接，所述球囊位于所述外导管的远端，且所述外导管的远端预留超出所述球囊的一超出区段；

步骤三、将所述内导管插入所述外导管，并将所述内导管的远端与所述超出区段的至少部分区段通过加热熔融粘接，形成粘接段。

可选的，所述超出区段的长度为15 mm~20 mm。

可选的，在步骤三中，所述粘接段的长度为12 mm~17 mm。

可选的，所述导管本体的远端端部光滑且相对充盈后的所述球囊向内凹进，所述制备方法还包括步骤：

步骤四、将所述内导管的远端与所述超出区段一起向内弯折进入所述球囊内部；

步骤五、若准备的所述内导管和所述外导管的远端端面皆贯通，则所述给药口为所述内导管远端端面的开口，若准备的所述内导管或所述外导管之一的远端端面封闭，则所述给药口通过在所述粘接段的远端端面和/或外环面扎孔得到，所述给药口的孔径通过所用针孔的尺寸控制。

可选的，所述药物输送装置用于雾化给药，所述制备方法还包括步骤：

步骤四、若准备的所述内导管和所述外导管的远端端面皆贯通，则将所述粘接段的远端端面加热熔融封闭，接着在所述粘接段的远端外环面扎孔得到所述给药口，若准备的所述内导管或所述外导管之一的远端端面封闭，则直接在所述粘接段的远端外环面扎孔得到所述给药口，所述给药口的孔径通过所用针孔的尺寸控制。

在本发明提供的药物输送装置及其制备方法和药物输送系统中，所述药物输送装置和所述药物输送系统包括导管本体、位于导管本体远端的球囊以及压力监测装置调节装置。所述导管本体具有相互隔离的充盈腔和给药腔，所述充盈腔包裹于所述给药腔，所述充盈腔用于向所述球囊内部输送充盈介质，所述球囊充盈后的形状贴附于目标腔道内壁，且所述给药腔的远端设置至少一给药口，所述药物可以直接经所述给药口流经球囊外表面作用于目标腔道内壁，无需设置双层球囊给药，给药效率和药物利用率较高。特别的，所述充盈腔与所述给药腔分别与所述压力监测调节装置连接，所述压力监测装置调节装置用于监测和/或调节所述球囊内部的压力和注射所述药物的压力，且所述给药口的孔径和数量与药物的粘度相匹配，被配置为在一定的注射所述药物的压力下，所述药物能够以一定的体积流量进行输送，使得在所述压力监测调节装置的监测和/或调节下，所述药物能够以额定的压力和流量经所述给药口输送至目标腔道内壁，适用于不同自然腔道的不同给药需求，有助于提高药物释放率和均匀给药。

优选的，本发明的球囊的外表面具有涂层，所述涂层能够降低球囊表面的药物吸附和/或使药物沿球囊的外表面浸润扩散，因此能够进一步促进均匀给药，并提高药物利用率。

优选的，由于所述给药口和/或所述涂层的设置，本发明的球囊可优选设置为单层球囊，与现有技术的双层球囊相比，药物直接经给药口作用于目标腔道内壁，无需流经夹层，提高了给药效率和药物利用率，且球囊的外表面优选具有涂层，能够使药物沿球囊的外表面浸润扩散，因此能够进一步促进均匀给药。单层球囊折叠后的整体外径也较小，较易通过目标腔道，降低了目标腔道损伤的几率。单层球囊也具有更好的顺应性，贴壁效果好，能够更好地贴合自然腔道的形状改变，可以提升药物的释放率。

优选的，本发明的导管本体的远端光滑且在所述球囊充盈后，不超出邻近的球囊区域，即相对充盈后的所述球囊向内凹进，因此能够防止球囊充盈时导管本体的远端端部刮伤目标腔道内壁，避免造成二次损伤。

优选的，本发明的导丝本体远端短于导管本体，能够防止导丝的远端戳伤导管本体和目标腔道内壁，且导丝本体的近端具有锁定接头，能够防止所述导丝本体的近端端部埋入所述导管本体的内部，方便取出导丝。

优选的，本发明的药物输送系统还包括牵引绳，所述牵引绳内置于导管本体的侧壁，其远端固定于所述导管本体的内部的远端，近端与一活动部件连接，从而在所述药物输送装置进入弯曲的自然腔道时，可由所述活动部件的动作牵引所述牵引绳，并带动所述导管本体的远端端部一同移动弯曲，以适应自然腔道的弯曲形状，从而可以更为顺畅地进入目标腔道，无需额外器械辅助，有助于减少医生的操作难度，以及降低患者的生理痛苦。

附图说明

本领域的普通技术人员将会理解，提供的附图用于更好地理解本发明，而不对本发明的范围构成任何限定。其中：

图1a为本发明一实施例的药物输送系统的结构示意图；

图1b为发明一实施例的药物输送系统（可调弯）的结构示意图；

图2为本发明一实施例的药物输送系统的导丝的结构示意图；

图3a-3e为本发明一实施例的药物输送装置的给药口的结构示意图；

图4a为本发明一实施例的药物输送装置(雾化给药)的结构示意图；

图4b为本发明一实施例的雾化给药口的结构示意图；

图5a-5c为本发明一实施例的球囊的结构示意图；

图6a-6b为本发明一实施例的药物输送装置的制备方法的示意图；

图7a为本发明一实施例的lgQ残差的正态概率图；

图7b为本发明一实施例的lgQ残差的频率分布直方图；

图7c为本发明一实施例的lgQ残差与拟合值图；

图7d为本发明一实施例的lgQ残差与观测值顺序图。

附图标记说明：100-药物输送装置；101-连接件；1011-充盈支路；1012-给药支路；102-导管本体；102a-外导管；102b-内导管；102c-超出区段；1021-充盈腔；1022-给药腔；1023-给药口；103-球囊；104-鞘管；1041-刻度标识；105-固定件；106-导丝；1061-导丝本体；1062-锁定接头；107-牵引绳；108-滑杆。

具体实施方式

为使本发明的内容更加清楚易懂，以下结合说明书附图和实施例对本发明作进一步说明。但可以理解，本发明并不局限于下面所描述的具体实施例，本领域的技术人员所熟知的一般替换也涵盖在本发明的保护范围内。需说明的是，附图均采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施例的目的。

应该理解，在以下的描述中，可以基于附图进行关于在各部件“上”和“下”的指代。诸如“在…之下”、“在…下面”、“下面的”、“上面的”等空间术语，目的是容易描述附图中所示的一个部件和另一个部件的位置关系，除图中所示的方位之外，空间关系术语可以包括使用或操作中的装置的各种不同的方位。装置可以以其它方式定位，例如旋转90度或在其它方位，并且通过在此使用的空间关系描述进行相应的解释。

还应理解，在以下的描述中，“近端”和“远端”是从使用该医疗器械的医生角度来看相对于彼此的元件或动作的相对方位、相对位置、方向，尽管“近端”和“远端”并非是限制性的，但是“近端”通常指该医疗设备在正常操作过程中靠近医生的一端，而“远端”通常是指首先进入患者体内的一端。

本发明的核心思想是提供一种药物输送装置及其制备方法和药物输送系统，所述药物输送装置包括导管本体、球囊和压力监测调节装置。所述导管本体和所述球囊相互连接，所述球囊位于所述导管本体的远端，所述导管本体具有相互隔离的充盈腔和给药腔，所述充盈腔包裹于所述给药腔，所述充盈腔与所述给药腔均与所述压力监测调节装置连接。所述充盈腔用于充盈所述球囊，所述球囊充盈后的形状贴附于目标腔道内壁。所述给药腔的远端设置至少一给药口，所述给药腔通过所述给药口将药物输送至所述球囊的外表面，所述给药口的孔径、所述给药口的数量与所述药物的粘度相匹配，被配置为在一定的注射所述药物的压力下，所述药物能够以一定的体积流量进行输送，其中，所述给药口的孔径、所述给药口的数量、注射所述药物的压力和所述药物的体积流量满足下述公式：

其中，Q为所述药物的体积流量（mL/s）；μ为所述药物的粘度（mPa.s）；p为注射所述药物的压力（atm）；L₁为所述给药腔的长度（mm）；L₂为所述给药腔的壁厚（mm）；n为所述给药口的数量；D₁为所述给药腔的内径（mm）；D₂为所述给药口的理论孔径（mm）；D_实为所述给药口的实际孔径（mm）。

由于所述球囊充盈后的形状贴附于目标腔道内壁，即具有顺应性，从而所述药物可以从所述给药腔经所述给药口流经球囊的外表面直接作用于目标腔道内壁，给药效率和药物利用率较高，且在所述压力监测调节装置的监测和/或调节下，所述药物经额定的压力和流量输送至目标腔道内壁，用于不同自然腔道的不同给药需求，有助于均匀给药。所述球囊的外表面还优选的设置有涂层，所述涂层与所述药物的特性相匹配，以降低球囊表面的药物吸附和/或使所述药物沿所述球囊的外表面浸润扩散，因此能够进一步促进均匀给药，并提高药物利用率。

以下结合附图1a-7d和具体实施例对本发明一实施例的药物输送装置及其制备方法和药物输送系统进行详细描述。

请参考图1a，其为本发明一实施例的药物输送系统的结构示意图。如图1a所示，所述药物输送系统包括药物输送装置100。药物输送装置100包括导管本体102、球囊103和压力监测调节装置（图未示出），导管本体102和球囊103连接，球囊103设置在导管本体102的远端，导管本体102具有相互隔离的充盈腔1021和给药腔1022，充盈腔1021包裹给药腔1022，充盈腔1021和给药腔1022分别与所述压力监测调节装置连接。充盈腔1021用于向球囊103输送充盈介质，球囊103充盈后能够贴附目标腔道内壁。给药腔1022的远端设置至少一给药口1023（见下文及图3a-图3e），给药腔1022通过给药口1023将药物输送至球囊103的外表面，给药口1023的孔径和数量与所述药物的粘度相匹配，被配置为在一定的注射所述药物的压力下，所述药物能够以一定的体积流量进行输送，其中，给药口1023的孔径、给药口1023的数量、注射所述药物的压力和所述药物的体积流量满足下述公式（公式1和公式2）：

（公式1）

（公式2）

其中，Q为所述药物的体积流量（mL/s）；μ为所述药物的粘度（mPa.s）；L为所述给药腔的长度（mm）；p为注射所述药物的压力（atm）；L₂为所述给药腔的壁厚（mm）；n为所述给药口的数量；D₁为所述给药腔的内径（mm）；D₂为所述给药口的理论孔径（mm）；D_实为所述给药口的实际孔径（mm）。

由于球囊103充盈后的形状贴附于目标腔道内壁，即具有顺应性，所述药物可以从给药腔1022经给药口1023流经球囊103的外表面直接作用于目标腔道内壁，给药效率和药物利用率较高。特别的，由于所述压力监测调节装置可监测和/或调节药物注射过程中球囊103内部以及给药腔1022的压力，所述药物可经额定的压力和流量输送至目标腔道内壁，适用于不同自然腔道的不同给药需求，有助于均匀给药以及避免压力过高对目标腔道内壁造成二次损伤。例如，在一自然腔道的给药中，可设置一定的注射压力（如1.0 atm），实现均匀注射，也可设置注射压力上限（如2.0 atm），在注射压力超过上限时，自动调节充盈腔1021压力，或停止注射，使压力保持在可接受范围，避免压力过高对目标腔道内壁造成二次损伤。

药物注射过程理论上符合泊肃叶流动，假定给药口1023开设于给药腔1022的远端端面且给药口1023的孔径与给药腔1022的内径一致，则根据哈根-泊肃叶(Hagen-Poiseuille)方程(公式4)，体积流量Q、压力p，给药口1023的孔径D₂、给药腔1022长度L₁、药物粘度μ的关系如下：

（公式4）

但是，上述理论模型仅适用于给药口1023开设于给药腔1022的远端端面且给药口1023的孔径与给药腔1022的内径一致的情况，而在实际给药过程中，可能于给药腔1022的远端端面开设多个给药口1023，或者于给药腔1022的远端外环面开设给药口1023，因此，上述理论模型难以满足实际使用需求。

本实施例中，可对药物注射过程进行全因子试验设计及分析，推导得出经验公式（公式1），以适用不同的给药口1023开设方式。具体的，选取药物粘度μ，给药口1023孔径D₂，给药口1023的数量n，给药腔1022长度L₁，给药腔1022内径D₁，给药腔1022壁厚L₂，药物注射压力p等7个因子，分别设置3水平，得到7因子3水平全因子设计，如表1所示。

表 1 正交实验设计

按照运行序在各因子水平下进行试验，记录相应的流速值，得到药物的体积流量Q。对实验结果进行分析，对各输入输出做对数处理，并进行回归拟合，结果如表2-表4和图7a-图7d所示。

表 2 方差分析

表 3 模型汇总

表 4 系数

由拟合结果分析可知，模型整体Pr值(即表1中的回归Pr值)及各因子项Pr值（即表1和表4中的常量因子、lgμ、lgp、lgD₁、lgL₁、lgD₂、lgn和lgL₂等因子）均小于0.05，模型有效；残差正态，分布无异常；R-sq，R-sq（调整），R-sq（预测）均大于80%，表明模型精度较为准确，可较好匹配实验结果，并可用于预测。

由此得到下述经验方程（公式3）：

lgQ=3.800 - 1.1654 lgμ + 1.083 lgp + 1.188 lgD₁ - 0.528 lgL₁ + 3.206 lgD₂+1.225 lgn - 0.887 lgL₂ （公式3）

由公式3变形可得到下述经验公式(公式1):

在实际应用过程中，以公式1所限定的特定数值为基准上下浮动一定范围进行修正，最终可得到下述公式（公式2）：

其中，Q为所述药物的体积流量（mL/s）；μ为所述药物的粘度（mPa.s）；L为所述给药腔的长度（mm）；p为注射所述药物的压力（atm）；L₂为所述给药腔的壁厚（mm）；n为所述给药口的数量；D₁为所述给药腔的内径（mm）；D₂为所述给药口的理论孔径（mm）；D_实为所述给药口的实际孔径（mm）。

本实施例的上述经验拟合模型针对临床实际使用情况设置边界条件（因子水平），更适用于球囊导管技术领域，能更好地指导实际产品开发工作。特别的，该模型包含了于给药腔1022的远端端面开多个给药口1023或于给药腔1022的远端外环面给药口1023等多种情况，适用范围更广。

优选的，球囊103的外表面设置有涂层，所述涂层与药物的特性相匹配，通过所述涂层可以降低球囊103的外表面的药物吸附和/或使药物沿球囊103的外表面扩散，因此能够进一步促进均匀给药，并提高药物利用率。

在一个实施例中，所述涂层具有浸润性，此处，浸润性指的是涂层的特性与注射到给药腔1022的药物匹配，能够达到浸润药物的效果，使药物沿球囊103的外表面浸润扩散，并均匀作用于目标腔道内壁。示例性的，假设药物具有亲水亲油特性，则设置的涂层可相应具有亲水性、亲油性中的一种或多种特性，以使得相应的药物能够沿球囊103的外表面浸润扩散。更具体的，涂层的特性与药物的特性一致。假设药物为水溶液类药物，则所述涂层可为具有亲水性的涂层，例如PVP（聚乙烯基吡咯烷酮）涂层，以实现药物在球囊103的外表面的快速浸润。

在另一实施例中，所述涂层具有防粘附性，能够降低球囊103表面的药物吸附，提高药物利用率。例如药物为血浆，则涂层可使用抗凝涂层，以降低血浆在球囊103外表面的吸附，提高药物利用率。再例如药物为干细胞悬液，悬液成分包括大量的水分，则涂层可为疏水涂层，例如PTFE（聚四氟乙烯）涂层，以降低球囊103表面的药物吸附，避免药物成分浪费。

由于给药口1023和/或所述涂层的设置，本实施例的球囊103可优选设置为单层球囊。与双层球囊相比，单层球囊的设置由于不需要预先填充内外囊层之间的夹层，从而可以减少药物用量，提高药物利用率。该单层球囊的设置尤其在治疗药物的费用昂贵时效果显著，能够有效降低医疗成本，减轻患者负担。特别的，具有涂层的单层球囊103适用于向目标腔道内输送抗炎药物、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、富血小板血浆（PRP）或干细胞悬液等药物。

请继续参考图1a，本实施例的药物输送装置100还包括连接件101，连接件101位于导管本体102的近端，用于与外部装置连接，以输入药物和充盈介质，外部装置例如为医用注射器。可选的，球囊103、导管本体102和连接件101可通过热焊、胶粘或其它方式连接，本发明对此不做限制。

进一步，充盈腔1021具有位于导管本体102近端的进口和位于导管本体102远端的出口。给药腔1022也具有位于导管本体102近端的进口和位于导管本体102远端的出口，所述给药腔1022的出口与给药口1023连通。连接件101包括充盈支路1011和给药支路1012。其中，充盈支路1011与充盈腔1021的进口连通，用于充盈球囊103，给药支路1012与给药腔1022的进口连通，用于输送药物。药物从所述给药支路1012注入给药腔1022，并经给药腔1022远端的给药口1023流经球囊103的外表面直接作用于目标腔道内壁。

较佳的，导管本体102的远端端部光滑，防止导管本体102的远端刮伤目标腔道内壁。这里，“光滑”指的是端部例如是没有凸起的平面或曲面。进一步，球囊103充盈后，导管本体102的远端端部相对球囊103向内凹进，以防止导管本体102的远端戳伤目标腔道内壁，进一步提高使用安全性。优选的，导管本体102的远端超出球囊103的长度小于等于3 mm，这里是指在导管本体102与球囊103的远端的连接点距离导管本体102的端部的距离小于等于3mm，优选的，小于等于3 mm且大于等于1 mm。

可选的，导管本体102选用具有适中硬度（80A~30D）的医用塑料，例如聚酰胺、Pebax、聚氨酯、PE、PVC或硅胶等材料，或者选择两种或两种以上这些材料的混合物或复合材料。可选的，导管本体102的制作材料中可添加B超显影剂，例如钨，硫酸钡等。

请继续参考图1a，本实施例的药物输送系统还包括鞘管104，用于装载并输送药物输送装置100。具体的，药物输送装置100装载于鞘管104内，由鞘管104引导药物输送装置100进入目标腔道。药物输送系统还可包括固定件105，固定件105位于鞘管104的近端，用于固定鞘管104与药物输送装置100的相对位置，防止药物输送装置100滑动。鞘管104的远端可设置刻度标识1041，刻度标识1041的长度可设置为4 cm~10 cm，以方便判断药物输送装置100进入目标腔道的尺寸及位置。优选的，鞘管104选用摩擦系数较小的材料，例如 PTFE、FEP及HDPE等材料中的一种或其组合。可选的，鞘管材料中可添加B超显影剂，例如钨，硫酸钡等。

请参考图1b，其在图1a基础上增加了可调弯功能，主要通过内置于导管本体102侧壁的牵引绳107实现。牵引绳107的远端固定于导管本体102内部，近端连接至一可活动的滑杆108（或其他活动部件）。推动滑杆108（或其他活动部件）时，牵引绳107可带动导管本体102的远端一同移动弯曲，实现弯度调节目的。牵引绳107的外径尺寸可为0.1 mm~1.0 mm，材料可选用具有较高强度及韧性的金属材料（例如不锈钢，镍合金等）或高分子纤维材料（例如PE、PP、PET、PA等材料中的一种或其组合）。

请参考图2，其为本发明一实施例的药物输送系统的导丝106的结构示意图。如图2所示，可选的，本发明实施例的药物输送系统还包括导丝106，所述导丝106用于可活动地插入药物输送装置100的内部（即给药腔1022内部），例如导丝106由药物输送装置100的近端插入药物输送装置100内部的给药腔1022，用于支撑药物输送装置100进入目标腔道。较佳的，导丝106包括导丝本体1061，导丝本体1061的远端短于导管本体102，能够防止导丝本体1061损伤药物输送装置100的远端及目标腔道内壁。且导丝本体1061的近端可具有锁定接头1062，锁定接头1062比药物输送装置100的近端的开口宽，使用时锁定接头1062卡设于药物输送装置100的近端，以防止导丝本体1061的近端埋入药物输送装置100内，并方便取出导丝本体1061。

请参考图3a-图3e，其为本发明一实施例的药物输送系统的药物输送装置100的给药口1023的结构示意图。如图3a-图3e所示，给药腔1022的远端设置有至少一个给药口1023，以便药物从给药腔1022中流出，给药口1023的位置、大小及数量由药物成分、粘度等特性，以及临床所需给药效果决定。粘度较小，给药量小的药物可使用多个小尺寸给药口1023，以实现均匀给药需求，粘度大的药物需要使用单个大尺寸给药口1023，以实现快速给药。例如图3a所示，设置一个给药口1023，或者如图3b-图3e所示，设置多个给药口1023，例如设置有两个、四个或八个，给药口1023可设置于导管本体102的顶部和/或侧部，所述顶部指导管本体102的远端端面，特别适用于目标部位为腔体的给药需求，所述侧部指导管本体102的远端外环面，特别适用于目标部位为自然腔道的给药需求。侧部的多个给药口1023沿导管本体102的轴向排列，和/或沿导管本体102的周向排列，可以排列成一排或多排。给药口1023的最大尺寸（孔径）范围可为0.1 mm-3.0 mm，例如0.2 mm，0.3 mm，0.5 mm，1 mm，1.5mm，1.8 mm，2.0 mm，2.5 mm或3.0 mm。

在一自然腔道的给药过程中，给药腔1022的长度配置为200 mm~300 mm，给药腔1022的壁厚配置为 0.1 mm~1.0 mm，给药口1023的孔径、给药口1023的数量与所述药物的粘度相匹配，被布置为在以0.5 atm~1 atm的压力注射所述药物时，所述药物在60 s内的流量不小于3 mL。所述药物包括凝胶类药物、血浆类药物或水溶液类药物，给药口1023的数量优选设置为一个，并设置于给药腔1022的端面，且给药口1023的孔径与给药腔1022的内径一致，常规使用条件下，假设手动注射药物的压力恒定为 1 atm，给药腔1022长度为200 mm~300 mm，由经验拟合方程（公式1和公式2）可知，为满足60 s内流量Q≥3mL（优选为不小于3mL，且不超过50 mL），所述药物的粘度和给药口1023的尺寸关系如下：

对于高粘度的药物，粘度μ的范围为2500 mPa.s~10000 mPa.s，给药口1023的孔径D₂可为2.0 mm~3.0 mm，药物例如具有缓释作用的载药凝胶（通常具有较高的粘度），例如海藻酸盐、明胶、果胶、纤维素衍生物、淀粉及其衍生物、β-环糊精、聚维酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸或凡士林等构建的载药凝胶；

例如，β-环糊精载药凝胶，粘度μ为2500 mPa.s~3000 mPa.s，给药口1023的孔径D₂设置为2.0 mm时，长度设置为200 mm时，可在60 s内完成4 mL注射；

又例如，凡士林，粘度μ为9000 mPa.s~10000 mPa.s，给药口1023的孔径设置为3.0 mm时，长度设置为200mm时，可在60 s内完成6 mL注射。

对于较高粘度的药物，粘度μ的范围为500 mPa.s~2500 mPa.s，给药口1023的孔径D₂可为1.5 mm~2.0 mm，药物例如雌二醇凝胶、透明质酸钠凝胶、羧甲基壳聚糖凝胶、黄体酮凝胶、HGH生长素凝胶、阿司匹林凝胶、布洛芬凝胶、利多卡因凝胶、盐酸奥布卡因凝胶、复方苯佐卡因凝胶、芬太尼凝胶或其他凝胶状药物；

例如，雌二醇凝胶，粘度μ为500 mPa.s~700 mPa.s，给药口1023的孔径D₂设置为1.5 mm时，长度设置为200mm时，可在30 s内完成2.5 mL注射，60 s内至少完成5 ml注射；

又例如，利多卡因凝胶，粘度μ为2300 mPa.s~2500 mPa.s，给药口1023的孔径D₂设置为2.0 mm时，长度设置为200mm时，可在60 s内完成5 mL注射。

对于中等粘度的药物，粘度μ的范围为100 mPa.s ~500 mPa.s，给药口1023的孔径D₂可为1.0 mm~1.5 mm，长度设置为200mm时，药物例如高浓度甘油溶液类或甘露醇等；

例如，甘露醇，粘度μ为100 mPa.s~150 mPa.s，给药口1023的孔径D2设置为1.0 mm时，长度设置为200mm时，可在60 s内完成5 ml注射；

又例如，高浓度甘油润滑剂，粘度μ为400 mPa.s~500 mPa.s，给药口1023的孔径D₂设置为1.5 mm时，长度设置为200mm时，可在60 s内至少完成5 mL注射。

对于较低粘度的水溶液类或甘油溶液类等药物，或者气体，粘度μ的范围为0.5mPa.s~100 mPa.s，给药口1023的孔径可为0.5 mm~1.0 mm，药物例如干细胞悬液、羊水、血浆、PRP（富血小板血浆）、黄体酮注射剂、孕激素、人绒毛膜促性腺激素注射剂、促性腺激素释放激素激动剂、枸橼酸西地那非、他莫昔芬、骨髓间充质干细胞、人脐带华通胶间充质干细胞、月经血子宫内膜干细胞、高压氧或臭氧等气体；

例如，血浆，粘度μ为1.1 mPa.s~1.3 mPa.s，给药口1023的孔径D₂置为0.5 mm时，长度设置为200mm时，可在20 s内完成10 mL注射，60 s内至少完成30 ml注射；

又例如，甘油润滑剂，粘度μ为90 mPa.s~100 mPa.s，给药口1023的孔径D₂设置为1.0mm时，长度设置为200mm时，可在60 s内完成5 mL注射。

可见，可以根据所用药物不同，选用相应的给药口规格的药物输送装置，在减少药物浪费的同时，可以在额定时间内完成药物输送，避免操作时间过长；而且，随着需要注射的药物的粘度降低，可相应降低给药腔1022的尺寸，以及相应的导管本体102及鞘管104的尺寸，进一步提升药物输送装置100在目标腔道内的通过性。

请参考图4a和4b，在一实施例中，药物输送装置100被配置为用于雾化给药。例如，当所述药物的粘度为0.1 mPa.s~100 mPa.s时，给药口1023的孔径为0.1 mm~0.5 mm，给药口1023的数量至少为两个，设置于导管本体102的远端的端面或外环面，布置为在以2 atm~4 atm的压力注射所述药物时，所述药物呈喷雾状流出，可在最大限度节省药物的同时，实现均匀雾化给药，特别适用于在内镜下针对自然腔道中的病灶部位进行定向给药。例如，给药口1023分布在导管本体102的外环面，能够向四周定向给药，可用于气管等自然腔道给药。

优选的，给药口1023出药方向与导管本体102的中轴线呈30°~150°夹角分布，所述至少两个给药口1023的出药方向可以一致，以实现定向给药，出药方向也可以不一致，以保证药物可喷洒至各个方向。

给药口1023可环绕导管本体102的外环面分布，即如图4a-图4b所示的导管本体102的双侧（上下两侧）均具有雾化给药口1023，以实现均匀雾化给药。在另一实施例中，优选的，针对定向给药，导管本体102的远端可设置一定曲度，给药口1023可设置于导管本体102的单侧，即靠近曲率中心的一侧或远离曲率中心的一侧，以实现定向给药。

请参考图5a-图5c，其为本发明一实施例的球囊103的结构示意图。如图5a-图5c所示，球囊103可为低硬度顺应性球囊，其充盈后的形状可贴合目标腔道内壁。球囊103可选用较低硬度（70A~30D）的医用塑料，例如聚酰胺、Pebax、聚氨酯、PE、PVC或硅胶等材料，或者选择两种或两种以上这些材料的混合物或复合材料。

请参考图6a-图6b，其为本发明一实施例的一种药物输送装置100的制备方法的示意图，包括如下步骤：

步骤一、准备一外导管102a和一内导管102b；

步骤二、将外导管102a与一球囊103连接，球囊103位于外导管102a的远端，且外导管102a的远端预留超出球囊103的一超出区段102c；

步骤三、将内导管102b插入外导管102a，并将内导管102b的远端与超出区段102c的至少部分区段通过加热熔融粘接，形成粘接段。

可见，在制作完成后，外导管102a和内导管102b将构成导管本体102，外导管102a和内导管102b之间的间隙形成充盈腔1021，内导管102b的内腔为给药腔1022。优选的，超出区段102c的长度为15 mm~20 mm。优选的，在步骤三中，所述粘接段的长度为12 mm~17mm。

在一实施例中，所述制备方法用于制作导管本体102的远端端部相对充盈后的球囊103向内凹进的药物输送装置100，还包括下述步骤：

步骤四、将内导管102b的远端与超出区段102c一起向内弯折进入球囊103内部；此处，“向内弯折”是指沿着内导管102b的轴线方向向近端弯折。

步骤五、若准备的内导管102b和外导管102a的远端端面皆贯通，则给药口1023为内导管102b远端端面的开口，若准备的内导管102b或外导管102a之一的远端端面封闭，则给药口1023通过在所述粘接段的远端端面和/或外环面扎孔得到，给药口1023的孔径通过所用针孔的尺寸控制。

在实际制作过程中，若准备的内导管102b和外导管102a的远端端面皆贯通，可仅执行上述步骤一至步骤三，以获得常规的药物输送装置100，所述药物输送装置100的导管本体102的远端端部未相对充盈后的所述球囊103向内凹进，给药口1023为所述粘接段的远端端面的开口。若准备的内导管102b和外导管102a的远端端面之一封闭，可仅执行上述步骤一至步骤三、以及步骤五，以获得常规的药物输送装置100，所述药物输送装置100的导管本体102的远端端部未相对充盈后的所述球囊103向内凹进，给药口1023通过在所述粘接段的远端端面和/或外环面扎孔得到。若准备的内导管102b和外导管102a的远端端面皆贯通，可仅执行上述步骤一至步骤四，以获得一种药物输送装置100，导管本体102的远端端部相对充盈后的所述球囊103向内凹进，且给药口1023为所述粘接段的远端端面的开口。若准备的内导管102b和外导管102a的远端端面之一封闭，可执行上述步骤一至步骤五，以获得一种药物输送装置100，导管本体102的远端端部相对充盈后的所述球囊103向内凹进，且给药口1023通过在所述粘接段的远端端面和/或外环面扎孔得到。

在执行上述步骤四的实施例中，球囊103充盈后向导管远端和向四周扩张，进一步使得导管本体102的远端端部相对充盈后的所述球囊103向内凹进，避免导管本体102的远端刮伤目标腔道内壁。

还在一实施例中，所述制备方法用于制备用于雾化给药的药物输送装置100，还包括下述步骤：

步骤四、若准备的内导管102b和外导管102a的远端端面皆贯通，则将所述粘接段的远端端面加热熔融封闭，接着在所述粘接段的外环面扎孔得到给药口1023，若准备的内导管102b或外导管102a之一的远端端面封闭，则给药口1023通过在所述粘接段的远端外环面扎孔得到，给药口1023的孔径通过所用针孔的尺寸控制。

以下以图1a-图7d所示的较佳的实施例说明本发明的药物输送装置100和药物输送系统的工作原理。

工作时，球囊103初始处于折叠状态，并与导管本体102一起被装载于鞘管104之中。使用时，鞘管104首先进入目标腔道，然后在导丝106的支撑下，缓慢向前推送药物输送装置100，并在目标腔道曲度变化时，推动滑杆108，由滑杆108带动牵引绳107，从而带动导管本体102的远端端部一起移动弯曲。在观测到球囊103到达合适位置后，回撤鞘管104，使球囊103暴露于目标腔道中。导管本体102设置有充盈腔1021和给药腔1022。通过充盈腔1021向球囊103内注射一定体积的液体（无菌水，生理盐水等）或气体（空气等），使其充盈并顺应目标腔道内部结构进行形变。然后拔出导丝106，并由给药腔1022注射所需药物，药物经由设置在导管本体102远端端面的给药口1023流出，并流经球囊103的外表面作用于目标腔道内壁，药物利用率较高。在给药的过程中同时通过与充盈腔1021和给药腔1022连接的压力监测装置监测和调节充盈腔1021和给药腔1022内的压力，可均匀给药，以及当压力超过预定值时，降低药物注射速率、停止注射药物和/或回抽部分药物，防止压力过大对目标腔道造成损伤。本实施例中，由于球囊103的外表面设置有涂层，所述涂层例如浸润性涂层，流出的药物将沿球囊103的外表面浸润扩散，并作用于目标腔道内壁，或者所述涂层例如防粘附涂层或者抗凝涂层，将减少药物在球囊103表面的吸附，进一步促进了均匀给药，并提高了药物利用率。

综上所述，在本发明的药物输送装置及其制备方法和药物输送系统中，所述药物输送装置和所述药物输送系统包括导管本体、球囊和压力监测调节装置，所述球囊设置在所述导管本体的远端，所述导管本体具有相互隔离的充盈腔和给药腔，所述充盈腔和所述给药腔均与所述压力监测调节装置连接。所述充盈腔用于充盈所述球囊，所述给药腔的远端设置至少一给药口，所述球囊充盈后的形状贴附于目标腔道内壁。药物可通过设置于所述导管本体的给药口直接输送至球囊外表面，经所述球囊的外表面作用于目标腔道内壁，给药效率和药物利用率较高。特别地，所述给药口的孔径和数量与所述药物的粘度相匹配并满足经验公式（公式1和公式2），在所述压力监测调节装置的监测和调节下，所述药物可经额定的压力和流量输送至目标腔道内壁，有助于均匀给药以及避免压力过大损伤目标腔道。所述球囊的外表面优选具有涂层，所述涂层被配置为与所述药物的特性相匹配，能够使所述药物沿球囊的外表面扩散，从而进一步促进均匀给药，并可减少药物吸附，提升药物利用率。

所述球囊还优选为单层球囊，没有流经夹层造成的药物损耗，提高了药物利用率，折叠后的整体外径也较小，较易插入目标腔道，降低了目标腔道损伤的几率，且规避了双层球囊的夹层被压缩而给药困难的问题。

特别地，所述导管本体的远端的端部光滑且相对充盈后的球囊向内凹进，能够避免对目标腔道造成二次伤害，以及所述药物输送系统还可包括导丝，所述导丝的导丝本体的长度短于药物输送装置，且近端具有锁定接头的设置大为提高了使用安全性和便捷性。

又及，所述药物输送系统还可包括牵引绳，所述牵引绳内置于导管本体的侧壁，所述牵引绳的远端端部固定于所述导管本体的内部的远端，近端与一活动部件连接，由所述活动部件的动作牵引所述牵引绳，并带动所述导管本体的远端端部一同移动弯曲，从而可顺利进入目标腔道，减少患者痛苦。

上述描述仅是对本发明一些实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本发明领域的普通技术人员根据上述揭示内容做的任何变更、修饰，均属于本发明的保护范围。

Claims (20)

1.一种药物输送装置，其特征在于，包括导管本体、球囊和压力监测调节装置，所述导管本体和所述球囊相互连接，所述球囊设置在所述导管本体的远端，所述导管本体具有相互隔离的充盈腔和给药腔，所述充盈腔包裹所述给药腔，所述充盈腔用于向所述球囊输送充盈介质，所述充盈腔与所述给药腔均与所述压力监测调节装置连接，所述球囊充盈后的形状贴附于目标腔道内壁，且所述给药腔的远端设置至少一给药口，所述给药腔通过所述给药口将药物输送至所述球囊的外表面，所述给药口的孔径、所述给药口的数量与所述药物的粘度相匹配，被配置为在一定的注射所述药物的压力下，所述药物能够以一定的体积流量进行输送，其中，所述给药口的孔径、所述给药口的数量、注射所述药物的压力和所述药物的体积流量满足下述公式：

其中，Q为所述药物的体积流量（mL/s）；μ为所述药物的粘度（mPa.s）；p为注射所述药物的压力（atm）；L₁为所述给药腔的长度（mm）；L₂为所述给药腔的壁厚（mm）；n为所述给药口的数量；D₁为所述给药腔的内径（mm）；D₂为所述给药口的理论孔径（mm）；D_实为所述给药口的实际孔径（mm）。

2.如权利要求1所述的药物输送装置，其特征在于，所述给药腔的长度配置为200 mm~300 mm，所述给药腔的壁厚配置为 0.1 mm~1.0 mm，所述给药口的孔径、所述给药口的数量与所述药物的粘度相匹配，被布置为在以0.5 atm~1 atm的压力注射所述药物时，所述药物在60 s内的流量不小于3 mL。

3.如权利要求2所述的药物输送装置，其特征在于，所述药物包括凝胶类药物、血浆类药物或水溶液类药物，所述给药口的数量设置为一个，所述给药口设置于所述给药腔的远端端面且所述给药口的孔径与所述给药腔的内径一致，其中：

当所述药物的粘度为2500 mPa.s~10000 mPa.s时，所述给药口的孔径为2.0 mm~3.0mm；

当所述药物的粘度为500 mPa.s~2500 mPa.s时，所述给药口的孔径为1.5 mm ~2.0mm；

当所述药物的粘度为100 mPa.s~500 mPa.s时，所述给药口的孔径为1.0 mm~1.5 mm；

当所述药物的粘度为0.5 mPa.s~100 mPa.s时，所述给药口的孔径为0.5 mm~1.0 mm。

4.如权利要求1所述的药物输送装置，其特征在于，当所述药物的粘度为0.1 mPa.s~100 mPa.s时，所述给药口的孔径为0.1 mm~0.5 mm，所述给药口的数量至少为两个，设置于所述导管本体的远端的外环面，布置为在以2 atm~4 atm的压力注射所述药物时，所述药物呈喷雾状流出。

5.如权利要求4所述的药物输送装置，其特征在于，所述给药口的出药方向与所述导管本体的中轴线呈30°~150°夹角分布。

6.如权利要求4所述的药物输送装置，其特征在于，所述导管本体的远端具有曲度。

7.如权利要求1所述的药物输送装置，其特征在于，所述导管本体的远端端部光滑且相对充盈后的所述球囊向内凹进。

8.如权利要求1-7中任一项所述的药物输送装置，其特征在于，所述球囊的外表面设置有涂层，所述涂层被配置为与所述药物的特性相匹配，以降低球囊表面的药物吸附和/或使所述药物沿所述球囊的外表面浸润扩散：

当所述药物为水溶液类时，所述涂层被配置为亲水涂层，制造所述亲水涂层的材料包括聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇二缩水甘油醚，聚乙烯醇，透明质酸，聚乙二醇中的任一种；

当所述药物为血浆类时，所述涂层被配置为抗凝涂层，制造所述抗凝涂层的材料包括肝素，聚四氟乙烯，硅氧烷中的任一种。

9.一种药物输送系统，其特征在于，包括鞘管和如权利要求1-8中任一项所述的药物输送装置；所述药物输送装置装载于所述鞘管内，以通过所述鞘管输送所述药物输送装置。

10.如权利要求9所述的药物输送系统，其特征在于，所述鞘管的远端设置有刻度标识。

11.如权利要求9所述的药物输送系统，其特征在于，还包括固定件，所述固定件设置于所述鞘管的近端，用于固定所述鞘管与所述导管的相对位置。

12.如权利要求9所述的药物输送系统，其特征在于，还包括导丝，所述导丝可活动地插入所述药物输送装置的给药腔，以支撑所述药物输送装置。

13.如权利要求12所述的药物输送系统，其特征在于，所述导丝包括导丝本体和锁定接头，所述锁定接头设置于所述导丝本体的近端，所述导丝本体的远端短于所述导管本体。

14.如权利要求9所述的药物输送系统，其特征在于，还包括牵引绳，所述牵引绳内置于所述导管本体的侧壁，所述牵引绳的远端固定于所述导管本体的内部的远端，近端与一活动部件连接，由所述活动部件的动作牵引所述牵引绳，并带动所述导管本体的远端端部一同移动弯曲。

15.如权利要求14所述的药物输送系统，其特征在于，所述活动部件为滑杆，通过推动所述滑杆牵引所述牵引绳，并带动所述导管本体的远端端部一同移动弯曲。

16.一种药物输送装置的制备方法，用于制备如权利要求1-8中任一项所述的药物输送装置，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一、准备一外导管和一内导管；

步骤二、将所述外导管与一球囊连接，所述球囊位于所述外导管的远端，且所述外导管的远端预留超出所述球囊的一超出区段；

步骤三、将所述内导管插入所述外导管，并将所述内导管的远端与所述超出区段的至少部分区段通过加热熔融粘接，形成粘接段。

17.如权利要求16所述的药物输送装置的制备方法，其特征在于，所述超出区段的长度为15 mm~20 mm。

18.如权利要求16所述的药物输送装置的制备方法，其特征在于，在步骤三中，所述粘接段的长度为12 mm~17 mm。

19.如权利要求16所述的药物输送装置的制备方法，其特征在于，所述导管本体的远端端部光滑且相对充盈后的所述球囊向内凹进，所述制备方法还包括步骤：

步骤四、将所述内导管的远端与所述超出区段一起向内弯折进入所述球囊内部；

步骤五、若准备的所述内导管和所述外导管的远端端面皆贯通，则所述给药口为所述内导管远端端面的开口，若准备的所述内导管或所述外导管之一的远端端面封闭，则所述给药口通过在所述粘接段的远端端面和/或外环面扎孔得到，所述给药口的孔径通过所用针孔的尺寸控制。

20.如权利要求16所述的药物输送装置的制备方法，其特征在于，所述药物输送装置用于雾化给药，所述制备方法还包括步骤：

步骤四、若准备的所述内导管和所述外导管的远端端面皆贯通，则将所述粘接段的远端端面加热熔融封闭，接着在所述粘接段的远端外环面扎孔得到所述给药口，若准备的所述内导管或所述外导管之一的远端端面封闭，则直接在所述粘接段的远端外环面扎孔得到所述给药口，所述给药口的孔径通过所用针孔的尺寸控制。

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