CN111467341A - 3,4-二甲氧基苯基-苯并[d]恶唑作为肿瘤耐药逆转剂的应用 - Google Patents
3,4-二甲氧基苯基-苯并[d]恶唑作为肿瘤耐药逆转剂的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明具体涉及3,4‑二甲氧基苯基‑苯并[d]恶唑作为肿瘤耐药逆转剂的应用。肿瘤治疗后期，化疗方案失败的主要原因来源于肿瘤细胞耐药性，现有相关研究表明肿瘤细胞耐药性形成的原因与药物转运蛋白相关。本发明研究表明4,6‑二叔丁基‑2‑(3,4‑二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑‑7‑ol能够抑制肿瘤细胞中转运相关蛋白，逆转肿瘤细胞耐药性，提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，可用于化疗方案的辅助治疗及配合其他抗肿瘤药物共同用药，具有良好的临床用药意义。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及3,4-二甲氧基苯基-苯并[d]恶唑类化合物——4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol作为肿瘤耐药逆转剂的应用，及包含所述4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol的药物组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
恶性肿瘤居高不下的致死率往往与癌症后期的抗药性相关，尤其是多药抗药性(multidrug resistance,MDR)。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构及作用机理不同的其他抗肿瘤药物产生了交叉抗药性。也就是说，MDR肿瘤病人不仅对已用的化疗方案无效，对其他化疗方案可能也无效，病人预后差。因此，MDR是化疗失败的主要原因，也是化疗领域急需解决的主要难题。
MDR的形成机制复杂，其中ABC药物转运泵的过表达是介导MDR的主要原因。结构上，ABC转运泵为跨膜糖蛋白；功能上，ABC转运泵如乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)，P-糖蛋白(P-gp)和多药耐药蛋白1(MRP1)等将抗肿瘤药物从细胞内泵至胞外，使抗肿瘤药物于细胞内积累减少，从而产生抗药性。因此，开发MDR逆转剂，与传统抗癌药物联合应用，恢复MDR细胞对传统抗癌药物的敏感性被认为是克服MDR的主要策略。
ABCG2属于ABC转运蛋白超家族G亚族的第二位成员，由Doyle等从阿霉素抗性的MCF-7乳腺癌细胞株MCF-7/AdrVP中首先克隆得到的。ABCG2不仅与乳腺癌的分期，转移和预后有直接临床相关性，还与弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病和非小细胞肺癌等癌症患者的生存率和治疗反应有明确的联系。ABCG2的转运底物广泛而复杂，包括喜树碱类似物伊立替康和托泊替康，酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼，伊马替尼和厄洛替尼，蒽环霉素类的阿霉素和柔红霉素等。同时许多抗HIV病毒药物，抗风湿药，免疫抑制剂和抗生素也是ABCG2底物。因此，阻断ABCG2外排作用在耐药性肿瘤的治疗中具有十分重要的意义。
发明内容
基于上述研究背景，本发明研究发现化合物4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol(CAS：175881-00-2)具有逆转肿瘤细胞耐药性，增加肿瘤细胞对药物敏感性的作用。
基于上述研究结果，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供一种化合物，所述化合物选自式Ⅰ所示化合物，或其药用盐、溶剂化物及水合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用。
本发明研究表明，式Ⅰ所示化合物能够逆转肿瘤细胞耐药性，提高所述肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性。优选的，上述化合物表现出对转运蛋白、特别是对ABCG2转运蛋白的具有抑制作用。基于该研究结论，所述化合物能够降低肿瘤细胞中ABCG2表达含量，提高ABCG2耐药途经相关的抗肿瘤药物的敏感性，用于辅助耐药性肿瘤的治疗，以及与抗肿瘤药物的联合治疗。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括第一方面所述及药用载体。
本发明第三方面，提供第一方面所述化合物或第二方面所述药物组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。
本发明第四方面，提供一种肿瘤治疗方法，所述治疗方法包括采用第一方面所述化合物或第二方面所述药物组合物进行治疗。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
1.本发明研究结果证实了4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol(即式Ⅰ所示化合物)，能够改善肿瘤细胞耐药性。本发明研究结果首次提供了上述化合物在抗肿瘤、特别是抗耐药性肿瘤中的作用。
2.本发明研究发现4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol能够改善非小细胞肺癌对米托蒽醌的耐药性。依据现有研究表明，米托蒽醌耐药性与癌细胞中ABCG2蛋白表达含量相关。本发明研究结果启示了所述化合物能够通过抑制ABCG2增加肿瘤细胞对米托蒽醌的敏感性，降低米托蒽醌的用量，提高治疗效果，降低药物毒性。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，针对现有技术中存在的不足，为了解决如上的技术问题，本发明提出了4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol作为肿瘤耐药逆转剂的应用。
本发明第一方面，提供一种化合物，所述化合物选自式Ⅰ所示化合物，或其药用盐、溶剂化物及水合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用。
优选的，所述肿瘤耐药逆转剂为转运泵抑制剂。
进一步优选的，所述转运泵抑制剂对耐药蛋白(ABCG2)，P-糖蛋白(P-gp)和多药耐药蛋白1(MRP1)中一种或几种具有抑制作用。
更进一步的，所述肿瘤耐药逆转剂为对耐药蛋白(ABCG2)转运抑制剂。
在一些具体的实施方式中，所述肿瘤耐药的药物为米托蒽醌或阿霉素。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括第一方面所述及药用载体。
优选的，所述药物组合物中还包括用于治疗或辅助治疗肿瘤的药物。
进一步优选的，所述治疗或辅助治疗肿瘤的药物包括但不限于喜树碱类似物、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环霉素类药物、抗HIV病毒药物，抗风湿药，免疫抑制剂及抗生素。
更为优选的，所述治疗肿瘤的药物为ABCG2耐药相关药物。
更为优选的，所述蒽环霉素类药物为米托蒽醌或阿霉素。
优选的，所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型；进一步优选的，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。
本发明第三方面，提供第一方面所述化合物或第二方面所述药物组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。
优选的，所述抗肿瘤药剂包括用于治疗肿瘤的药物、保健品及模型工具药物。
本发明第四方面，提供一种肿瘤治疗方法，所述治疗方法包括采用第一方面所述化合物或第二方面所述药物组合物进行治疗。
优选的，所述肿瘤为耐药型肿瘤疾病，进一步的，包括但不限于耐药型乳腺癌、耐药型非小细胞肺癌、耐药型弥漫性大B细胞淋巴瘤、耐药型急性髓细胞性白血病。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
本实施例中，以式Ⅰ所示化合物4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol(CAS：175881-00-2)为例，对其作为转运泵抑制剂的应用进行说明。
细胞培养：H460/MX20(ABCG2高表达非小细胞肺癌耐药细胞株)培养在含10％胎牛血清和1％青-链霉素的DMEM培养基中培养，细胞维持在37℃的含5％CO2的潮湿培养箱中。
细胞毒性测试：使用MTT比色细胞增殖测定法确定体外细胞模型中的药物敏感性。准备单细胞悬液，并以每孔3000–8000的密度接种在96孔板上，分别加入一系列浓度的4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol。然后将细胞置于37℃，5％CO2的培养箱中48小时。将20μL 0.5％MTT加入每个孔中，再孵育4小时。然后除去上清液，并将150μLDMSO添加到每个孔中以溶解MTT晶体。用酶标仪在540nm处检测吸光度，测定基本无毒性剂量。经实验测定4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol的最大无毒性剂量为20μmol/L。
耐药逆转活性测试：准备单细胞悬液，并以每孔3000–8000的密度接种在96孔板上，加入20μmol/L4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol，ko143(2.5μmol/L)为阳性对照药。孵育1h后，加入一系列不同浓度的米托蒽醌，然后共孵育68小时。将20μL0.5％MTT加入每个孔中，再孵育4小时。然后除去上清液，并将150μL DMSO添加到每个孔中以溶解MTT晶体。用酶标仪在540nm处检测吸光度，并通过Bliss方法计算最大抑制浓度(IC50)的一半。按公式(1)计算4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol的耐药逆转倍数(RF)。活性结果如表1所示。
表1
由表1中的数据的可以看出，经4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol处理后的非小细胞肺癌耐药细胞株对米托蒽醌的敏感性具有显著的提高，米托蒽醌IC50由720nM下降为210nM。现有研究表明，肿瘤细胞对米托蒽醌的耐药性与ABCG2转运蛋白相关。依据本实施例研究结果，4,6-二叔丁基-2-(3,4-二甲氧基苯基)苯并[d]恶唑-7-ol能够显著抑制耐药型非小细胞肺癌中的转运相关蛋白、降低药物外排量，改善耐药情况。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物选自式Ⅰ所示化合物，或其药用盐、溶剂化物及水合物作为肿瘤耐药逆转剂的应用。
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述肿瘤耐药逆转剂为转运泵抑制剂。
3.如权利要求2所述化合物，其特征在于，所述转运泵抑制剂对耐药蛋白，P-糖蛋白和多药耐药蛋白1中一种或几种具有抑制作用；优选的，所述肿瘤耐药逆转剂为对耐药蛋白转运抑制剂；更为优选的，所述肿瘤耐药的药物为米托蒽醌或阿霉素。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-3任一项所述化合物及药用载体。
5.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包括用于治疗或辅助治疗肿瘤的药物；
优选的，所述治疗或辅助治疗肿瘤的药物包括但不限于喜树碱类似物、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环霉素类药物、抗HIV病毒药物，抗风湿药，免疫抑制剂及抗生素。
6.如权利要求5所述药物组合物，其特征在于，所述治疗肿瘤的药物为ABCG2耐药相关药物；或所述蒽环霉素类药物为米托蒽醌或阿霉素。
7.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型；优选的，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。
8.权利要求1-3任一项所述化合物或权利要求4-7任一项所述药物组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。
9.如权利要求8所述化合物或药物组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药剂包括用于治疗肿瘤的药物、保健品及模型工具药物。
10.一种肿瘤治疗方法，其特征在于，所述治疗方法权利要求1-3任一项所述化合物或权利要求4-7任一项所述药物组合物进行治疗；优选的，所述肿瘤为耐药型肿瘤疾病，进一步的，包括但不限于耐药型乳腺癌、耐药型非小细胞肺癌、耐药型弥漫性大B细胞淋巴瘤、耐药型急性髓细胞性白血病。
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