CN111450232B - 一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用。该融合蛋白的氨基酸序列选自如下一种：1)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；2)至少80％同一性的氨基酸序列；3)修饰后的氨基酸序列。本发明研究发现，融合蛋白通过阻断细胞凋亡通路，来减少丙型肝炎产生的肝损伤，以达到保护肝功能的作用。本发明作为治疗丙型肝炎的一种新型候选药物，作用机理新颖、靶点明确，疗效显著，安全性高，极具开发潜力。

Description

一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用。
背景技术
丙型肝炎为丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的全球性传染病。目前全球感染率约为3％，感染者约为2亿人。我国在2010年公布了一般人群的血清抗HCV阳性率为0.43％。丙型肝炎以输血为主要传播途径。15％-40％的感染者6个月内感染症状可自行消失，剩余60％-85％发展为慢性丙型肝炎，其中约20％的慢性丙型肝炎患者在慢性感染HCV后20年左右的时间内发展为肝硬化甚至肝脏衰竭或HCV相关的肝细胞癌。
丙型肝炎病毒的感染是一个世界性卫生问题。普遍认为机体对病毒抗原的免疫应答参与了HCV感染性肝组织损伤，而且应答强度与病毒感染的发病过程及结局相关，然而这一机制的分子细胞学依据尚不明确。越来越多的证据表明，肝细胞凋亡在病毒性肝炎的发病机制中起重要作用。丙型肝炎中肝细胞出现凋亡的形态学改变早在七十年代末就已有报道，随后人们又逐渐认识到急慢型肝炎中的特征性病理改变，如肝小叶内的点状坏死及汇管区边缘的嗜酸性坏死的实质均为凋亡，而且原位末端转移标记实验显示，丙型肝炎病人肝组织中肝细胞凋亡的数量显著高于正常人，表明肝细胞凋亡是病毒性肝炎的一重要病理现象。早期实验表明，抑制细胞凋亡将减轻甚至不引起炎症反应，提示肝细胞凋亡可能是肝组织随后出现炎症的先决条件。TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)是TNF家族的成员，主要表达在CD11c+树突状细胞、气道上皮细胞、人外周血T淋巴细胞、自然杀伤细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和单核细胞中，能够被细胞因子或抗原活化。研究表明，采用组织培养模式系统研究TRAIL介导的细胞凋亡，结果发现丙型肝炎病毒非结构蛋白是活化TRAIL的重要调节因子，推测丙型肝炎病毒感染激活TRAIL介导的细胞凋亡，代表了一个新的机体抵抗病毒机制，说明丙型肝炎病毒感染的肝细胞对TRAIL诱导的凋亡敏感性较正常肝细胞高。已有研究报道，相对健康人，慢性HCV感染的病人外周血淋巴细胞的Trail基因表达水平显著升高，TRAIL蛋白表达水平也显著升高。HCV感染通过上调死亡受体4和死亡受体5使肝细胞对TRAIL诱导的凋亡更敏感。在HCV感染病人的临床治疗中，已发现随着PEG-干扰素2a的治疗，病人血清中HCV-RNA和可溶性TRAIL的水平逐渐下降。这些结果表明，TRAIL通路的相关分子可以成为治疗丙型肝炎的关键靶点。
目前丙型肝炎的预防尚无疫苗可用。早期最有效的丙型肝炎标准治疗方案是聚乙二醇化干扰素ɑ(PEG-IFN-ɑ)与利巴韦林(ribavirin,RBV)联合应用24-48周，但只有40％-50％的基因型为1型患者或约80％的基因型为2或3型患者得到有效治愈。2011年，新的标准三联疗法获美国FDA认证，该疗法在传统抗丙型肝炎标准方案基础上加入了两种新批准的蛋白酶抑制剂中的一种，使得对HCV基因1型感染治愈率提高到约70％，但是其副反应、抗药性以及药物间相互作用等问题依然严重。因此，寻找有效的并且安全的新型抗炎药对治疗丙型肝炎有着重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用。该蛋白可有效治疗丙型肝炎。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用，该融合蛋白的氨基酸序列选自如下一种：
1)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；
2)与SEQ ID NO：1氨基酸序列有至少80％同一性的氨基酸序列；
3)在SEQ ID NO：1氨基酸序列基础上进行修饰后的氨基酸序列。
本发明融合蛋白是通过与TRAIL分子结合，阻断TRAIL通路诱导的细胞凋亡，减轻肝细胞损伤，从而起到有效延缓疾病进展，达到抗炎保肝的作用。因此融合蛋白药物作为一种全新靶点的治疗丙型肝炎的药物，作用机理明确新颖，作用效果独特，填补了目前药物的空白，疗效显著，安全性高，极具开发潜力。
在本发明中，治疗丙型肝炎药物还包括药学上可接受的辅料。
作为优选，治疗丙型肝炎药物的剂型为注射制剂。
本发明还提供了一种融合蛋白，其氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
本发明还提供了另一种融合蛋白，其氨基酸序列为与SEQ ID NO：1氨基酸序列有至少80％同一性的氨基酸序列。
本发明还提供了另一种融合蛋白，其氨基酸序列为在SEQ ID NO：1氨基酸序列基础上进行修饰后的氨基酸序列。
本发明还提供了编码上述融合蛋白的核苷酸序列。
本发明还提供了一种重组载体，包括上述核苷酸序列。
本发明还提供了一种宿主细胞，包括上述重组载体。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述融合蛋白中的一种或几种。
本发明提供了一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用，该融合蛋白的氨基酸序列选自如下一种：1)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；2)与SEQ ID NO：1氨基酸序列有至少80％同一性的氨基酸序列；3)在SEQ ID NO：1氨基酸序列基础上进行修饰后的氨基酸序列。本发明具有的技术效果为：
本发明所述融合蛋白具有在丙型肝炎小鼠模型中，能够减少肝细胞凋亡，减少肝脏炎症，提高小鼠生活质量。
本发明研究发现，该融合蛋白通过阻断细胞凋亡，来减少丙型肝炎产生的肝损伤，以达到保护肝功能的作用。
本发明作为治疗丙型肝炎的一种新型候选药物，作用机理新颖、靶点明确，疗效显著，安全性高，极具开发潜力。
附图说明
图1示HCV(JFH1)以MOI＝10感染肝细胞LO2后TRAIL(T)处理变化图(1-1)以及加融合蛋白处理变化图(1-2)；JFH1简写为J；
图2示血清(2-1)和肝脏(2-2)中HCV拷贝数；其中非治疗组为感染HCV小鼠模型没有给予融合蛋白治疗后三周内HCV在血清中的拷贝数以及在肝脏的复制；治疗组为感染HCV小鼠模型给予融合蛋白治疗后三周内HCV在血清中的拷贝数以及在肝脏的复制。
具体实施方式
本发明公开了一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用中所用试剂或仪器均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：融合蛋白在感染性HCV的细胞模型中的治疗效果
融合蛋白(代号：AS1505)用小鼠CHO细胞进行蛋白表达，具体为SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列：
SSPSEGLCPPGHHISEDGRDCISCKYGQDYSTHWNDLLFCLRCTRCDSGEVELSPCTTTRNTVCQCEEGTFREEDSPEMCRKCRTGCPRGMVKVGDCTPWSDIECVHKEESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
将FL-JFH1质粒扩增、酶切鉴定后，体外扩增并纯化，然后电转至Huh7.5.1,常规传代培养转染后的Huh7.5.1，利用荧光定量PCR测定HCV滴度，绘制HCV滴度随时间变化的曲线，大量制备HCV(JFH1)上清。
用MTT法，先确定正常肝细胞LO2对HCV(JFH1)病毒及TRAIL处理的最佳时间及剂量后，再检测LO2分别用50ng/ml TRAIL处理、TRAIL+融合蛋白处理、HCV感染及用HCV感染加50ng/ml TRAIL处理、HCV感染及用HCV感染加TRAIL+融合蛋白处理后，与对照细胞相比，各实验组细胞死亡情况。
试验结果见图1。
由图1可知，LO2对TRAIL不敏感，感染HCV后对TRAIL敏感，融合蛋白能中和TRAIL对细胞的敏感度。
实施例2：融合蛋白在HCV感染小鼠模型中的治疗效果
使用CD81和occludin(OCLN)双转基因小鼠，分为治疗组和非治疗组。HCV通过尾静脉注射，注射时间控制在1-2min，在感染一周后开始对治疗组进行药物治疗，融合蛋白给药持续3周，每周给药2次，每次腹腔注射10mg/ml，剂量为10mg/kg，在治疗后1周和3周，取治疗组和非治疗组小鼠的血清和肝组织。qRT-PCR方法检测血清、肝细胞中HCV RNA拷贝数。
试验结果见图2。
由图2可知，非治疗组为感染HCV小鼠模型没有给予融合蛋白治疗后三周内HCV在血清中的拷贝数以及在肝脏的复制；治疗组为感染HCV小鼠模型给予融合蛋白治疗后三周内HCV在血清中的拷贝数以及在肝脏的复制；结果显示融合蛋白治疗能有效降低HCV在血清中的拷贝数以及在肝脏的复制。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 中国科学院深圳先进技术研究院
<120> 一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用
<130> MP1900805
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 338
<212> PRT
<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum
<400> 1
Ser Ser Pro Ser Glu Gly Leu Cys Pro Pro Gly His His Ile Ser Glu
1 5 10 15
Asp Gly Arg Asp Cys Ile Ser Cys Lys Tyr Gly Gln Asp Tyr Ser Thr
20 25 30
His Trp Asn Asp Leu Leu Phe Cys Leu Arg Cys Thr Arg Cys Asp Ser
35 40 45
Gly Glu Val Glu Leu Ser Pro Cys Thr Thr Thr Arg Asn Thr Val Cys
50 55 60
Gln Cys Glu Glu Gly Thr Phe Arg Glu Glu Asp Ser Pro Glu Met Cys
65 70 75 80
Arg Lys Cys Arg Thr Gly Cys Pro Arg Gly Met Val Lys Val Gly Asp
85 90 95
Cys Thr Pro Trp Ser Asp Ile Glu Cys Val His Lys Glu Glu Ser Lys
100 105 110
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
130 135 140
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
145 150 155 160
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
165 170 175
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
180 185 190
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
195 200 205
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
210 215 220
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
225 230 235 240
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
245 250 255
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
260 265 270
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
275 280 285
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
290 295 300
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
305 310 315 320
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
325 330 335
Gly Lys

Claims (3)

1.一种融合蛋白在制备治疗丙型肝炎药物中的应用，其特征在于，所述融合蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗丙型肝炎药物还包括药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述治疗丙型肝炎药物的剂型为注射制剂。
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