CN111432846A - 生物成像用半导体swcnt分散液及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供半导体SWCNT不聚集、在对生物体给药时不会积聚于特定的部位、不会堵塞肺等的血管、毒性低的生物成像用SWCNT分散液。为了解决上述问题，本发明的生物成像用半导体SWCNT分散液的特征在于，包含平均粒径小于10nm的半导体单层碳纳米管、以及涂布前述半导体单层碳纳米管的表面的包含两亲性物质的分散剂。
Description
技术领域
本发明涉及生物成像用的半导体单层碳纳米管(SWCNT)分散液及其制造方法。
背景技术
碳纳米管(以下也称为CNT)为具有将碳原子在平面上以六边形配置而构成的碳片(由所谓的石墨形成的片)封闭为圆筒状的结构的碳结构体。已知该CNT有多层的和单层的，单层CNT(以下也称为SWCNT)的电子物性取决于其卷绕方法(直径、螺旋度)而显示出金属性质或半导体性质。
半导体SWCNT由于在生物透过性好的近红外区域(800～2000nm)进行光吸收和发射，因此期待其作为检测细胞、生物体的功能的荧光探针是有用的。特别是1200～1400nm的波长区域是生物透过性最好的区域。
通过在该半导体SWCNT中导入氧原子、官能团，可以使发射波长变化。例如，已知有如下技术：通过在用表面活性剂分散了SWCNT的水溶液中添加臭氧水并混合，一边照射光一边进行化学反应，从而将纳米管壁中的一部分碳置换为氧原子(非专利文献1和2)。在如此导入有氧原子的情况下，几乎所有氧原子与SWCNT的壁以醚键键合，SWCNT的发光能量比原始的发光能量减小约150meV。这种化学修饰还具有增加SWCNT的发光量子产率的优点。
然而，关于非专利文献1和2中报告的发射波长的长波长化，对于作为目前研究最多的SWCNT之一的、具有手性指数(6，5)的SWCNT，其发射波长短于被认为作为近红外荧光探针最优选的约1300nm～1400nm，主要产物在约1140nm(约1.088eV)具有峰。
与此相对，专利文献1中公开了一种在近红外发光的半导体单层碳纳米管的制造方法，其特征在于，通过在大气中对半导体单层碳纳米管直接照射紫外线，从而生成臭氧对半导体单层碳纳米管进行氧化处理。
根据上述专利文献1，对于克量级的SWCNT，可以以短时间简便地导入氧原子，此外，可以使其发射波长的峰从980nm(1.265eV)变化为1280±13nm(0.9686±0.01eV)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2016/117633号
非专利文献
非专利文献1：Ghosh et al.,Science,330,1656-1659(2010).
非专利文献2：Miyauchi et al.,Nat.Photonics,7,715-719(2013).
发明内容
发明要解决的问题
然而，通过上述专利文献1记载的方法制造的半导体SWCNT如果作为生物成像用分散液(生物用探针)对生物体(小鼠)给药，则会在短时间内积聚于特定的部位(特别是肝脏)，检测荧光分布时，引起光晕，并且无法检测在其他区域的荧光分布。此外，半导体SWCNT由于聚集性高，因此存在如下问题：如果对小鼠等的生物体内给药，则发生聚集，堵塞肺等而存在致死的风险。进而，还存在由于半导体SWCNT聚集而导致半导体SWCNT的发光量子效率降低的问题。
因此，本发明鉴于上述现有的情况，其目的在于提供半导体SWCNT不聚集、在对生物体给药时不会积聚于特定的部位、不会堵塞肺等的血管、毒性低的生物成像用SWCNT分散液及其制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等进行了深入研究，结果发现，通过用两亲性物质涂布特定的半导体SWCNT，使得半导体SWCNT的分散性提高。还发现，在制造半导体SWCNT分散液时，首先，将半导体SWCNT分散在表面活性剂的溶液中，然后，通过透析用包含两亲性物质的分散剂置换表面活性剂，由此可得到分散性优异的半导体SWCNT分散液，完成了发明。即，本发明的要旨如下。
(1)一种生物成像用半导体SWCNT分散液，其包含平均粒径小于10nm的半导体单层碳纳米管、以及涂布前述半导体单层碳纳米管的表面的包含两亲性物质的分散剂。
(2)根据上述(1)所述的生物成像用半导体SWCNT分散液，其中，氧原子以环氧化物的形式导入到前述半导体单层碳纳米管。
(3)根据上述(1)或(2)所述的生物成像用半导体SWCNT分散液，其中，前述半导体单层碳纳米管在1200nm以上且1400nm以下的波长区域具有发射波长的峰。
(4)根据上述(1)所述的生物成像用半导体SWCNT分散液，其中，前述半导体单层碳纳米管为通过在大气中直接照射紫外线而进行了氧化处理的半导体单层碳纳米管。
(5)根据上述(1)～(4)中的任一项所述的生物成像用半导体SWCNT分散液，其中，前述分散剂为聚乙二醇脂质衍生物。
(6)一种生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，其为上述(1)所述的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，包括下述工序：
将平均粒径小于10nm的半导体单层碳纳米管分散在表面活性剂的溶液中的工序；
将包含两亲性物质的分散剂溶解于所得分散液的工序；以及
通过透析从所得溶液中去除表面活性剂的工序。
(7)根据上述(6)所述的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，其中，氧原子以环氧化物的形式导入到前述半导体单层碳纳米管。
(8)根据上述(6)或(7)所述载的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，其中，前述半导体单层碳纳米管在1200nm以上且1400nm以下的波长区域具有发射波长的峰。
(9)根据上述(6)所述的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，其中，前述半导体单层碳纳米管为通过在大气中直接照射紫外线而进行了氧化处理的半导体单层碳纳米管。
(10)根据上述(6)～(9)中的任一项所述的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，其中，前述分散剂为聚乙二醇脂质衍生物。
(11)根据上述(6)～(10)中的任一项所述的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，其中，前述表面活性剂为月桂基苯硫酸钠。
发明的效果
本发明的生物成像用半导体SWCNT分散液由于在半导体SWCNT的粒径微小的基础上还通过分散剂维持分散状态，因此不会积聚于特定的内脏器官(主要是肝脏)，能够减小检测荧光分布时的光晕，能够防止发出的荧光的光量降低。此外，不会堵塞肺等的血管，毒性极小。具体而言，虽然半导体SWCNT有时会散布并保持在细胞与细胞的间隙处，但不至于表现出毒性。
此外，在制造生物成像用半导体SWCNT分散液时，通过利用透析法去除表面活性剂，利用分散剂置换表面活性剂，使得毒性显著减小，半导体SWCNT的分散性提高。
附图说明
图1是示出实施例1的体内成像的图。
图2是示出比较例1的体内成像的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的生物成像用半导体SWCNT分散液的特征在于，包含平均粒径小于10nm的半导体SWCNT、以及涂布该半导体SWCNT的表面的包含两亲性物质的分散剂。
此外，上述半导体SWCNT优选为通过在大气中直接照射紫外线而进行了氧化处理的。通过在大气中直接照射紫外线，从而生成臭氧，将氧原子导入到半导体SWCNT。在大气中直接照射紫外线而得到的半导体SWCNT可以使发光能量向低能量侧移动296±10meV，特别是如果应用于具有手性指数(6，5)的SWCNT，则其发射波长的峰从约980nm变化为1200nm以上且1400nm以下的波长区域。具体而言，例如变化为1280±13nm，成为作为近红外荧光探针所优选的、在具有生物透过性的波长区域具有发射波长的峰的半导体SWCNT。
关于基于照射紫外线的氧化处理，上述非专利文献1和2等的现有的湿式方法(使SWCNT在水溶液中反应的方法)由于几乎所有的氧都与SWCNT以醚键键合，因此难以进行超过290meV的低能量移动。与此相对，在大气中照射直接紫外线的情况下，所导入的氧原子几乎全部以环氧化物的形式导入到SWCNT，由此，可以使SWCNT的发光能量向低能量侧移动296±10meV。
半导体SWCNT的合成方法没有特别限定，可以使用公知的化学气相沉积法、电弧放电法、激光蒸发法等方法来适当合成。特别优选在催化剂的存在下通过化学气相沉积法来合成。
半导体SWCNT的平均粒径小于10nm，优选在6nm以上且小于10nm的范围内。平均粒径小于10nm的微小的半导体SWCNT不会堵塞肺的血管等，毒性低。在此，半导体SWCNT的平均粒径是指通过离心沉降法测得的、重量基准的粒度分布中的平均直径。
在大气中直接照射紫外线来生成臭氧时，优选在密闭的空间内进行，例如优选使用紫外线臭氧清洗机等通过对大气照射紫外线来生成臭氧的装置。此外，紫外线的照射条件根据所使用的装置而不同，优选在不因照射而破坏半导体SWCNT的条件下进行。
此外，为了在大气中对半导体SWCNT直接照射紫外线，优选预先在基材上将半导体SWCNT形成为膜状，特别是为了使要导入氧原子的半导体SWCNT均匀地发生化学反应，优选在将半导体SWCNT制成厚度1μm左右的薄膜状的状态下照射紫外线。
作为涂布半导体SWCNT的表面的包含两亲性物质的分散剂，并没有特别限定，只要对生物体的毒性小、与半导体SWCNT的亲和性优异，则可以适当使用。具体可列举出在疏水性的脂质部位结合亲水性的PEG而得的聚乙二醇脂质衍生物、核酸、牛血清白蛋白等。特别优选使用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)等聚乙二醇脂质衍生物。
通过利用DSPE-PEG2000等分散剂涂布半导体SWCNT的表面，可维持半导体SWCNT的分散状态，与半导体SWCNT的粒径微小这一情况相结合，半导体SWCNT不会积聚于特定的内脏器官，此外，不会堵塞肺的血管等。
进行了氧化处理的半导体SWCNT与包含两亲性物质的分散剂的重量比例只要可以在半导体SWCNT的表面充分涂布、维持分散状态，则并没有特别限定，进行了氧化处理的半导体SWCNT：分散剂的重量比优选在1：2～1：20的范围内。
在制造如上所述的生物成像用半导体SWCNT分散液时，首先，如上所述优选将通过在大气中直接照射紫外线而进行了氧化处理的、平均粒径小于10nm的半导体SWCNT分散在表面活性剂的溶液中。
在此，作为表面活性剂，只要能够分散半导体SWCNT即可，可以从阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子性表面活性剂等公知的各种表面活性剂中适当选择来使用。
作为阴离子表面活性剂，例如可列举出：烷基苯磺酸盐、烷基萘磺酸盐、烷基磺酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐、烷基硫酸盐、聚氧亚乙基烷基醚硫酸盐、烷基磷酸盐、聚氧亚乙基烷基醚磷酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸盐、乙醇酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐等。
此外，作为阳离子表面活性剂，例如可列举出：四烷基铵盐、三烷基苄基铵盐、烷基吡啶鎓盐等。
作为两性离子表面活性剂，例如可列举出：2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱的聚合物、多肽等两性离子高分子、3-(N,N-二甲基硬脂基铵)-丙磺酸内盐、3-(N,N-二甲基硬脂基铵)丙磺酸内盐、3-(N,N-二甲基肉豆蔻基铵)丙磺酸内盐、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵]丙磺酸内盐(CHAPS)、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵]-2-羟基丙磺酸内盐(CHAPSO)、正十二烷基-N,N’-二甲基-3-铵-1-丙磺酸内盐、正十六烷基-N,N’-二甲基-3-铵-1-丙磺酸内盐、正辛基磷酸胆碱、正十二烷基磷酸胆碱、正十四烷基磷酸胆碱、正十六烷基磷酸胆碱、二甲基烷基甜菜碱、全氟烷基甜菜碱和N,N-双(3-D-葡糖酰胺丙基)-胆酰胺、卵磷脂等。
进而，作为非离子性表面活性剂，例如可列举出：聚氧亚乙基烷基醚、聚氧亚乙基烷基苯基醚、聚氧亚乙基多元醇脂肪酸偏酯、聚甘油脂肪酸酯等。
特别是从半导体SWCNT的分散性优异出发，优选使用月桂基苯硫酸钠(SDBS)等烷基苯磺酸盐。
作为将半导体SWCNT分散在表面活性剂的溶液中的方法，可以使用各种均化器等来进行。
所得分散液通过根据需要进行离心分离来回收上清液，可以提高半导体SWCNT的孤立分散性。孤立分散的半导体单层SWCNT在对生物体给药的情况下，具有荧光量子效率提高、隐形性提高、清除性提高的优点，因此优选。
接着，在将半导体SWCNT分散在表面活性剂的溶液中而得的分散液中溶解包含上述聚乙二醇脂质衍生物等两亲性物质的分散剂，然后，通过透析从所得溶液中去除表面活性剂。由此，在半导体SWCNT的周围存在的表面活性剂被聚乙二醇脂质衍生物等分散剂置换，由分散剂涂布半导体SWCNT的表面。
表面用分散剂涂布了的半导体SWCNT在作为生物成像用半导体SWCNT分散液对生物体给药的情况下，可维持分散状态，因此与半导体SWCNT自身的粒径微小这一情况相结合，不会积聚于特定的内脏器官(主要是肝脏)，能够减小光晕。此外，不会堵塞肺的血管等，通过透析将SDBS等表面活性剂去除，因此毒性极低。此外，通过良好地分散，使得聚集性降低，能够防止发出的荧光的光量降低。
实施例
以下，基于实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于这些实施例。
(实施例1)
将碳纳米管(CoMoCAT SG65i、平均直径0.8nm、以下称为“半导体SWCNT”)1mg加入到乙醇10ml中，用浴超声处理5分钟左右将半导体SWCNT分散于乙醇。接着，在减压过滤器上安装OMNIPORE膜(φ47mm、5μm微孔)，倒入半导体SWCNT/乙醇分散液进行过滤，使导体SWCNT均匀地铺在滤膜上。接着，在铺在滤膜上的状态下将半导体SWCNT用药包纸夹住，一边以不使滤膜卷起的方式轻轻压上重物，一边在60℃下干燥30分钟。然后，对铺在滤膜上的半导体SWCNT与滤膜一起进行60～70秒的臭氧处理(光源为汞灯、半导体SWCNT上的紫外线强度约为19mW/cm2)。
进行臭氧处理后，将半导体SWCNT与滤膜一起放入10ml的1％SDBS-H2O，用芯片型均化器一边进行冰冷一边进行20分钟(ON：OFF＝1秒：1秒)超声波破碎，将半导体SWCNT分散在SDBS溶液中。接着，将去除了滤膜的半导体SWCNT分散溶液用超离心分离机处理(104,000g、3小时)，回收上清液，得到半导体SWCNT孤立分散液。
向半导体SWCNT孤立分散液中添加二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)使其为3mg/ml，用浴超声处理5分钟左右，使DSPE-PEG2000的粉末溶解。然后，将该溶液倒入至透析膜(Spectrum、G235070)，用2升的水进行透析。在该过程中，SDBS被置换为DSPE-PEG2000。
2小时后，将透析外液取5ml用于分析后舍弃，换成水。在1晩后、2天后、3天后换水，分别测定所取的用于分析的透析外液的吸收光谱，计算透析率，在成功确认到95％以上的SDBS的溶出时，结束透析。
最后，测定半导体SWCNT/DSPE-PEG2000分散液的吸收光谱、PL光谱，确认没有CNT的聚集和消光，制造目标生物成像用半导体SWCNT分散液。需要说明的是，对生物成像用半导体SWCNT分散液进行基于离心沉降法的粒径测定，结果分散液中的半导体SWCNT的平均粒径为6.5nm。
(比较例1)
将碳纳米管(CoMoCAT SG65i、平均直径0.8nm、以下称为“半导体SWCNT”)1mg加入到乙醇10ml中，用浴超声处理5分钟左右将半导体SWCNT分散于乙醇。接着，在减压过滤器上安装OMNIPORE膜(φ47mm、5μm微孔)，倒入半导体SWCNT/乙醇分散液进行过滤，使导体SWCNT均匀地铺在滤膜上。接着，在铺在滤膜上的状态下将半导体SWCNT用药包纸夹住，一边以不使滤膜卷起的方式轻轻压上重物，一边在60℃下干燥30分钟。然后，对铺在滤膜上的半导体SWCNT与滤膜一起进行60～70秒的臭氧处理(光源为汞灯、半导体SWCNT上的紫外线强度约为19mW/cm2)。
进行臭氧处理后，将半导体SWCNT与滤膜一起放入10ml的0.3％二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)水溶液，用芯片型均化器一边进行冰冷一边进行20分钟(ON：OFF＝1秒：1秒)超声波破碎，将半导体SWCNT分散在DSPE-PEG2000水溶液中。接着，将去除了滤膜的半导体SWCNT分散溶液用超离心分离机处理(104,000g、3小时)，回收上清液，最后，测定半导体SWCNT/DSPE-PEG2000分散液的吸收光谱、PL光谱，确认没有CNT的聚集和消光，制造比较例的生物成像用半导体SWCNT分散液。需要说明的是，对生物成像用半导体SWCNT分散液进行基于离心沉降法的粒径测定，结果分散液中的半导体SWCNT的平均粒径为8nm。
(体内成像)
将实施例1和比较例1中得到的生物成像用半导体SWCNT分散液对小鼠给药0.1ml，使用株式会社岛津制作所SAI-1000装置观察0～6小时后的荧光。其结果示于图1(实施例1)和图2(比较例1)。
如图1和图2所示可知，实施例1的半导体SWCNT分散液与比较例1相比，即使在给药后经过时间也不易积聚于特定的内脏器官，能够减小光晕。认为这是由于，比较例1由于不经过将半导体SWCNT分散在表面活性剂(SDBS)的溶液中的工序，因此孤立分散性低，基于DSPE-PEG2000的涂布不充分，半导体SWCNT未良好分散而在局部发生了聚集。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过直接引用而并入本说明书。
Claims (11)
1.一种生物成像用半导体SWCNT分散液，其包含平均粒径小于10nm的半导体单层碳纳米管、以及涂布所述半导体单层碳纳米管的表面的包含两亲性物质的分散剂。
2.根据权利要求1所述的生物成像用半导体SWCNT分散液，其中，氧原子以环氧化物的形式导入到所述半导体单层碳纳米管。
3.根据权利要求1或2所述的生物成像用半导体SWCNT分散液，其中，所述半导体单层碳纳米管在1200nm以上且1400nm以下的波长区域具有发射波长的峰。
4.根据权利要求1所述的生物成像用半导体SWCNT分散液，其中，所述半导体单层碳纳米管为通过在大气中直接照射紫外线而进行了氧化处理的半导体单层碳纳米管。
5.根据权利要求1～4中的任一项所述的生物成像用半导体SWCNT分散液，其中，所述分散剂为聚乙二醇脂质衍生物。
6.一种生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，
其为权利要求1所述的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，包括下述工序：
将平均粒径小于10nm的半导体单层碳纳米管分散在表面活性剂的溶液中的工序；
将包含两亲性物质的分散剂溶解于所得分散液的工序；以及
通过透析从所得溶液中去除表面活性剂的工序。
7.根据权利要求6所述的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，其中，氧原子以环氧化物的形式导入到所述半导体单层碳纳米管。
8.根据权利要求6或7所述的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，其中，所述半导体单层碳纳米管在1200nm以上且1400nm以下的波长区域具有发射波长的峰。
9.根据权利要求6所述的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，其中，所述半导体单层碳纳米管为通过在大气中直接照射紫外线而进行了氧化处理的半导体单层碳纳米管。
10.根据权利要求6～9中的任一项所述的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，其中，所述分散剂为聚乙二醇脂质衍生物。
11.根据权利要求6～10中的任一项所述的生物成像用半导体SWCNT分散液的制造方法，其中，所述表面活性剂为月桂基苯硫酸钠。
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