CN111423418A - 一种甲磺酸奥希替尼的无定型物及其药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甲磺酸奥希替尼的无定型物，使用Cu‑Ka辐射，以度2θ表示的X‑射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，其X‑射线粉末衍射如图1所示。本发明的甲磺酸奥希替尼无定型物，与现有晶型甲磺酸奥希替尼相比，其溶解性明显增加且流动性更佳，更有助于提高药物制剂的生物利用度，该无定型物在苛刻试验条件下，显示出良好的物理稳定性和化学稳定性。此外，本发明还提供所述无定型物的制备方法和药用组合物。

Description

一种甲磺酸奥希替尼的无定型物及其药用组合物
技术领域
本发明涉及药物化合物的无定型，特别涉及N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物及其制备方法和药用组合物。
背景技术
甲磺酸奥希替尼(英文名:Osimertinib Mesylate)，代号:AZD9291，其化学名称为N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐，是阿斯利康公司研发的第3代口服表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKI)，于2015年11月10日被美国食品药品管理局(FDA)批准作为转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗药物，商品名:Tagrisso。甲磺酸奥希替尼制成的靶向制剂，可作为表皮生长因子受体(EGFR)的野生型和某些突变的激酶抑制剂；也抑制HER2，HER3，HER4，ACK1和BLK的活性，同时减小了高血糖、胃肠道及皮肤不良反应发生的风险。
瑞典阿斯利康有限公司在专利CN105348266B公开了游离碱或其盐的多种晶型(游离碱有晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型K；其甲磺酸盐有晶型A和晶型B)。其中，晶型D、晶型E和晶型F均为水合物，溶解度不高；另外，在可供选择的情况下，相对于其盐晶型，三个晶型都不利于提高药物的生物利用度及疗效。
药物的不同晶型，在溶解度和稳定性方面可能存在明显差异，从而影响其药物组合物体外的溶出、释放，进而影响到药物在体内的生物利用度。因奥希替尼的盐晶型对比其游离碱晶型，有更佳的生物利用度，所以，开发不同形态的N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐具有重大的意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物，该无定型物流动性和稳定性俱佳、制备方法简便、增大了甲磺酸奥希替尼的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度等优点。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐的无定型物，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰。
优选地，所述的X-射线粉末衍射光谱在度2θ为8.0～40.0之间有一个宽峰，如图1所示。
本发明提供一种甲磺酸奥希替尼的无定型物的制备方法，包括：
将0.5g甲磺酸奥希替尼溶解于20～40倍混合有机溶媒和1～2倍水中，室温下搅拌，升至50℃溶清；减压浓缩干燥，得到甲磺酸奥希替尼的无定型物。
进一步，所述混合有机溶媒选自丙酮与二氯甲烷、三氯甲烷之一或其混合物。
更进一步，所述混合有机溶媒体积比为5～10:1。
本发明的无定型态的物质具有高度分散性，因晶态物质分子的排列高度有序且结构单元较统一，削弱了分子间相互作用的能量，使分子总能量处于较稳定状态；相反，无定型态下的固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子具有更高的表面自由能，使得无定型态药物的溶解度明显改善，更有利于机体对药物的吸收，进一步提高药物的生物利用度。
本发明的甲磺酸奥希替尼无定型物，在高温、光照、机械力条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性，因此，本发明具有广阔的应用前景。
本发明的另一个目的是提供含有上述无定型物的药用组合物。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：X-射线衍射仪Rigaku D/max-rA型(日本理学)；Cu靶、石墨弯晶单色器、管电压40kv、管电流100mA、波长
Figure BDA0002436407360000021
扫描范围3～70°。
本发明所涉及的有关物质高效液相色谱检测条件及方法为：色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为磷酸水和乙腈，进行梯度洗脱(流动相A:0.1％磷酸水溶液，流动相B:乙睛)；检测波长210nm；理论塔板数按N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐峰计算应不低于5000。N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐与相邻杂质峰的分离度应符合要求，梯度程序见下表1。
表1梯度程序
Figure BDA0002436407360000022
Figure BDA0002436407360000031
溶出度的测定条件及方法：照中国药典2015年版四部通则0931第一法测定。
取本品制成的片剂，照溶出度测定法，以pH 1.3介质(含2g/L NaCl，用盐酸或氢氧化钠调节pH值至1.3)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经60分钟时，取溶液适量，滤过，弃去初滤液4mL，取续滤液稀释作为供试品溶液。另精密称取N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐对照品适量，用甲醇制成每1ml中约含N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐18μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0931第一法，在270nm波长处测定吸光度，按外标法以吸光度计算每片的溶出量。
N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐特性测定
一、稳定性
试验用样品：实施例1所制备的N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐。
1、研磨试验
取样品适量，加入到玛瑙研钵中，保持研杵垂直研磨后取样测定，测试指标并将结果与研磨前比较，结果见表2。
表2研磨试验
Figure BDA0002436407360000032
2、光照试验(5000Lux)
取样品适量，置光照强度5000Lux条件下放置30天，分别于第10、30天取样测定，并将结果与0天比较外观性状，结果见表3。
表3光照试验
Figure BDA0002436407360000041
3、高温试验(60℃)
取样品适量，置温度为60℃条件下放置30天，分别于第10、30天取样测定，取样测定晶体粉末数据，比较外观后，测试指标并将结果与0天比较，结果见表4。
表4高温试验(60℃)
Figure BDA0002436407360000042
4、引湿性试验
将适量N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐晶体原料均匀平铺至具塞玻璃称量瓶中，厚度约1mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为80±2％的恒温恒湿培养箱中，于24小时后取样进行测定，并与0小时的结果进行对照，表明所述晶体有引湿性，结果见表5。
表5引湿性试验(室温，相对湿度、80±2％)
Figure BDA0002436407360000043
Figure BDA0002436407360000051
二、溶解性
参照中国药典2θ15年版二部凡例进行试验。方法：精密称取N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表6。
表6N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐溶解度试验，结果见表6。
表6溶解度试验
Figure BDA0002436407360000052
通过一系列试验验证，研究在高温、光照、机械力等条件下的稳定性。由此可见，本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐适合制备成制剂。
附图说明
图1是本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物的X-射线衍射图谱。
图2是本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物研磨后的X-射线衍射图谱。
图3是本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物光照10天试验X-射线衍射图谱。
图4是本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物光照30天试验X-射线衍射图谱。
图5是本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物高温10天试验X-射线衍射图谱。
图6是本发明N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物高温30天试验X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下实施例和附图对本发明作更具体的描述，但本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1
取10g N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐加入到300ml混合有机溶媒(丙酮:二氯甲烷＝5:1)中，向上述溶液中再加入10ml水，室温下搅拌，升至50℃溶清；减压浓缩干燥，即可收集得到甲磺酸奥希替尼的无定型物，所得产品X-射线衍射图谱如图1所示。
实施例2
取30g N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐加入到1200ml混合有机溶媒(丙酮:二氯甲烷＝8:1)中，向上述溶液中再加入30ml水，室温下搅拌，升至50℃溶清；减压浓缩干燥，即可收集得到甲磺酸奥希替尼的无定型物，所得产品X-射线衍射图谱与实施例1基本一致。
实施例3片剂的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物配制成每片含80mg的片剂，结果见表7。
表7处方情况
Figure BDA0002436407360000071
制备过程：含N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物片剂的制造方法是将上述赋形剂与N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物按等量递增法混合均匀，压片。参比晶体采用相同的方法进行混合、压片。片剂处方溶出度测定结果对比见表8。
表8片剂处方溶出度测定结果对比
Figure BDA0002436407360000081
上述对本发明进行了示例性描述，本发明并不仅限于以上实施例的内容。其他任何将发明的技术方案和原理直接应用于其他场合的，均属于本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种甲磺酸奥希替尼的无定型物，其特征是其X-射线粉末衍射图中无尖锐的衍射峰，如图1所示。
2.一种甲磺酸奥希替尼的无定型物的制备方法，其特征在于，将10g N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐加入到300ml混合有机溶媒中，向上述溶液中再加入10ml水，室温下搅拌，升至50℃溶清；减压浓缩干燥，即可收集得到甲磺酸奥希替尼的无定型物；其中，所述的甲磺酸奥希替尼无定型物，使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为8.0～40.0之间有一个宽峰。
3.权利要求2所述混合有机溶媒选自丙酮与二氯甲烷、三氯甲烷之一或其混合物，其N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐质量与溶媒体积比为0.025～0.05，所述混合有机溶媒体积比为5～10:1。
4.一种包含权利要求1～2所述无定型物的药用组合物。
5.权利要求4所述药用组合物包括甲磺酸奥希替尼、填充剂、崩解剂和润滑剂，和其它药学可接受的辅料。
6.权利要求4所述的药用组合物，其中所述药用组合物单位剂量含权利要求1中权利要求所述N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐无定型物20～300mg。
7.权利要求5所述的辅料包含辅料选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉等做填充剂，低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等做崩解剂，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠等做润滑剂。
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