CN111423378A - 一步制备取代3-氨基吲唑类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一步制备取代3‑氨基吲唑类化合物的方法，属于有机化学合成技术领域。该方法采用简单的腈类和肼类化合物为起始原料，通过碱促进的环化反应，得到3‑氨基吲唑类化合物。该反应原料和促进剂廉价易得，合成工艺简单，大大降低了合成成本；反应条件温和，产率高，易于工业化；反应原料和促进剂清洁无毒，对环境污染小。该类化合物及其衍生物作为重要的精细化学品，在医药、农药、香料和光电等行业获得广泛应用。
Description
技术领域
本发明涉及技术领域，具体涉及一种。本发明涉及一种一步制备取代3-氨基吲唑类化合物的制备方法，具体地来说，利用简单的腈类和肼类为原料，通过碱促进剂下发生环化反应，得到取代3-氨基吲唑类化合物。属于有机化学合成技术领域。
背景技术
3-氨基吲唑是一类重要的N杂环化合物，广泛存在于各种天然产物，农用化学品，医药农药和材料化学中。特别是取代的3-氨基吲唑，通常表现出特殊价值的理化性质和重要的生物学活性。并且，取代的3-氨基吲唑是治疗精神分裂症、心脑血管病、受体疾病和抗高血压药、抗病毒抗菌的关键药物(CCR4、JAK-2)。由于3-氨基吲唑在医学科学上高的应用价值，所以发展一类3-氨基吲唑的高效合成方法在过去几十年里引起了很多化学工作者的关注。特别是，发展一种能将廉价易得原料转化为3-氨基吲唑，并避免产生有毒有害副产品的合成方法在医药合成领域具有里程碑意义。
早期报道的3-氨基吲唑的合成方法，主要运用复杂的原料以及活性试剂。这样，不仅要求苛刻的反应条件，而且导致反应原料的官能团耐受性差，底物范围较窄，反应过程繁琐，反应的产率较差，且难以合成复杂的多取代3-氨基吲唑化合物。尽管，各种有效的过渡金属催化合成3-氨基吲唑的方法被发现，然而这些策略通常具有过渡金属的介入和昂贵有毒配体的参与等缺点。解决此类问题的一种有效的方法就是，在没有采用金属配合物、易反应的配体或高活性的添加剂的情况下，使用绿色的催化剂催化廉价易得原料直接缩合而获得3-氨基吲唑。
迄今为止，只有邻氟腈和水合肼的化合物合成3-氨基吲唑的方法被报道。然而，该合成方法不仅需要较高的反应温度，而且需要大大过量的水合肼类化合物，反应条件较为苛刻。即使如此，3-氨基吲唑的合成方法依然面临底物基团耐受性较差和产率较低等问题。更重要的是，该合成方法大量使用水合肼，只能化学计量地合成甲基和苄基取代的3-氨基吲唑，无法合成其他官能化的3-氨基吲唑。因此，发展一类绿色、快速、实用和方便的1,3,5-三取代-1,2,4-三氮唑合成方法成为了亟待解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种简洁高效的取代3-氨基吲唑类化合物的制备方法。
本发明的技术方案为：
制备取代3-氨基吲唑类化合物的方法，利用腈类和肼类化合物为原料，在碱的促进下发生环化反应，得到取代3-氨基吲唑类化合物，反应式如下：
其中R1和R2各自独立地选自下列基团：氢、直链C1-C10、支链C1-C10、芳香基团、卤素、含氧官能团或含氮官能团；R3选自卤素。
优选地，具体制备步骤如下：在手套箱里，向反应器中加入腈类化合物、肼类化合物、碱和溶剂，搅拌均匀后于25-140℃下反应1min-10h，反应结束后抽干溶剂，柱层析即可得到取代3-氨基吲唑类化合物。
优选地，R1和R2各自独立地选自直链C1-C10或支链C1-C10烷基。
优选地，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基或环己基。
优选地，R1和R2各自独立地选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、1-萘基、2-萘基、取代的萘基、杂环或取代基的杂环。
优选地，所述碱选自叔丁醇钾(t-BuOK)、叔丁醇钠(t-BuONa)、叔丁醇锂(t-BuOLi)、氢化钾(KH)、氢化钠(NaH)、氨基钾(NaNH2)、氨基钠(KNH2)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)或六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)。
优选地，所述碱为叔丁醇钾(t-BuOK)或六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)。
优选地，所述腈类和肼类化合物的摩尔比为0.1-5：1。
优选地，所述碱的用量为肼类化合物摩尔量的1-200％。
优选地，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、苯、硝基甲烷、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和特戊醇中的一种或两种。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
1.本发明在工业上廉价易得的促进剂碱的催化下，由简单的腈类和肼类化合物通过环化反应，仅一步即可高效制备取代3-氨基吲唑类化合物，该反应的原料及促进剂廉价易得、清洁无毒，对环境污染小，合成工艺简单，大大降低了合成成本。
2.本发明的反应条件温和，操作简单，产率高，底物适用性范围宽，易于工业化。
3.本发明反应中的促进剂仅需要碱即可起到促进反应的作用，经济价值和实用价值较高。
具体实施方式
实施例1取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
其合成路线如下：
在手套箱里，往带有磁力搅拌子的干燥封管里加入2-氯苯甲腈(1.0mmol)、苯肼(2.0mmol)、t-BuOK(1.3mmol)、和乙二醇二甲醚(2mL)。反应在室温下搅拌均匀后，在油浴130℃下反应1h。待反应完成后抽干溶剂，柱层析即可得到取代3-氨基吲唑4a，分离收率95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71–7.64(m,3H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(m,2H),7.41(m,J＝7.5Hz,1H),7.24(m,1H),7.13(m,1H),4.22(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.1,140.4,139.5,129.2,127.7,124.9,121.2,119.7,119.6,116.5,110.1。
实施例2取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于将实施例1的t-BuOK变为KHMDS。停止反应后，加入正十六烷作为内标，GC收率为68％。
实施例3取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于将实施例1的t-BuOK变为t-BuONa。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为60％。
实施例4取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于将实施例1的乙二醇二甲醚变为1,4-二氧六环。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为87％。
实施例5取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于将实施例1的乙二醇二甲醚变为DMSO。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为74％。
实施例6取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于将实施例1的乙二醇二甲醚变为1,2-Dimethoxyethane。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为80％。
实施例7取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于将实施例1的乙二醇二甲醚变为Anisole。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为77％。
实施例8取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于将实施例1的乙二醇二甲醚变为THF。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为82％。
实施例9取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于将实施例1的乙二醇二甲醚变为Toluene。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为85％。
实施例10取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于油浴温度为40℃。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为53％。
实施例11取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于油浴温度为60℃。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为64％。
实施例12取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于油浴温度为80℃。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为72％。
实施例13取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于油浴温度为100℃。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为78％。
实施例14取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于油浴温度为120℃。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为89％。
实施例15取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于油浴温度为140℃。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为95％。
实施例16取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为0.5mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为24％。
实施例17取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为0.6mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为49％。
实施例18取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为0.7mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为50％。
实施例19取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为0.8mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为54％。
实施例20取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为0.9mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为67％。
实施例21取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为1.0mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为70％。
实施例22取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为1.1mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为73％。
实施例23取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为1.2mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为78％。
实施例24取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为1.3mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为82％。
实施例25取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为1.4mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为84％。
实施例26取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为3.0mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为95％。
实施例27取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为4.0mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为94％。
实施例28取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为5.0mmol、1.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为92％。
实施例29取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼的量分别为1.0mmol、3.0mmol，油浴时间为10min。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为40％。
实施例30取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例29，区别之处在于：油浴时间为20min。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为60％。
实施例31取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例29，区别之处在于：油浴时间为30min。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为75％。
实施例32取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例29，区别之处在于：油浴时间为40min。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为83％。
实施例33取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例29，区别之处在于：油浴时间为50min。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为90％。
实施例34取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例29，区别之处在于：油浴时间为2h。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为94％。
实施例35取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例29，区别之处在于：油浴时间为3h。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为96％。
实施例36取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼、t-BuOK的量分别为1.0mmol、3.0mmol、0.3mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为21％。
实施例37取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼、t-BuOK的量分别为1.0mmol、3.0mmol、0.6mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为31％。
实施例38取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼、t-BuOK的量分别为1.0mmol、3.0mmol、0.9mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为60％。
实施例39取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼、t-BuOK的量分别为1.0mmol、3.0mmol、1.2mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为85％。
实施例40取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼、t-BuOK的量分别为1.0mmol、3.0mmol、1.4mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为94％。
实施例41取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼、t-BuOK的量分别为1.0mmol、3.0mmol、1.5mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为91％。
实施例42取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼、t-BuOK的量分别为1.0mmol、3.0mmol、2.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为78％。
实施例43取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
制备步骤同实施例1，区别之处在于：2-氯苯甲腈、苯肼、t-BuOK的量分别为1.0mmol、3.0mmol、3.0mmol。停止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为52％。
实施例44取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例1，区别之处在于将实施例1的2-氯苯甲腈(1a)变为2-氟苯甲腈(1w)。待反应完成，分离收率78％。
实施例45取代3-氨基吲唑衍生物4a的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例1，区别之处在于将实施例1的2-氯苯甲腈(1a)变为2-溴苯甲腈(1x)。待反应完成，分离收率67％。
实施例46取代3-氨基吲唑衍生物4b的制备
其合成路线如下：
在手套箱里，往带有磁力搅拌子的干燥封管里加入2-氯苯甲腈(1.0mmol)、2b(3.0mmol)、t-BuOK(1.3mmol)和乙二醇二甲醚(2mL)。反应在室温下搅拌均匀后，在油浴130℃下反应1h。停止反应，分离收率为92％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.43–7.38(m,1H),7.36(m,1H),7.12(m,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),3.39(s,2H),2.43(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,140.1,139.2,138.9,128.7,127.4,125.4,121.6,119.6,119.4,117.9,116.3,109.9,21.1。
实施例47取代3-氨基吲唑衍生物4c的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例46，区别之处在于将实施例46的2b变为2c。停止反应，分离收率为93％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(m,J＝13.5,8.0Hz,2H),7.42(m,2H),7.17(m,1H),6.93(m,1H),3.05(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.3,161.9,149.5,142.0,142.0,139.49,130.0,130.0,128.1,120.2,119.8,117.0,116.0,116.0,111.4,111.2,110.2,108.3,108.0.19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-111.28(s)；HRMS(ESI)calcd.for C13H11FN3[M+H]:228.0937,found:228.0940。
实施例48取代3-氨基吲唑衍生物4d的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例46，区别之处在于将实施例46的2b变为2d。停止反应，分离收率为62％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(m,2H),7.42–7.36(m,1H),7.34–7.28(m,2H),7.25(m,2H),7.13(m,1H),4.02(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.7,154.2,149.8,141.1,127.7(dd,J＝14.8,9.7Hz),127.0(d,J＝1.1Hz),124.6(d,J＝3.7Hz),119.7,119.4,116.6(d,J＝19.8Hz),116.1,110.36(d,J＝5.9Hz).；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-120.35(s).HRMS(ESI)calcd.for C13H11FN3[M+H]:228.0937,found:228.0939。
实施例49取代3-氨基吲唑衍生物4e的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例46，区别之处在于将实施例46的2b变为2e。停止反应，分离收率为91％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.48(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.39–7.32(m,3H),7.13(m,2H),4.25(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.5,141.2,137.1,130.3(d,J＝14.8Hz),128.9,128.4,127.2(d,J＝14.6Hz),119.4(d,J＝17.7Hz),115.6,110.2。
实施例50取代3-氨基吲唑衍生物4f的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例46，区别之处在于将实施例46的2b变为2f。停止反应，分离收率为45％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(m,1H),7.40(m,1H),7.22–7.13(m,2H),2.68(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.5,141.6,139.4,134.8,130.2,128.1,124.6,121.0,120.3,119.8,118.7,117.0,110.2。
实施例51取代3-氨基吲唑衍生物4g的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例46，区别之处在于将实施例46的2b变为2g。停止反应，分离收率为90％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(m,3H),7.51–7.47(m,1H),7.23–7.18(m,2H),2.14–2.05(m,2H).；13C NMR(101MHz,DMSO)δ152.3,143.1,139.2,135.3,129.2,122.8,121.8,121.1,118.9,117.6,111.1.HRMS(ESI)calcd.for C13H10Cl2N3[M+H]:278.0252,found:278.0257。
实施例52取代3-氨基吲唑衍生物4h的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例46，区别之处在于将实施例46的2b变为2h。停止反应，分离收率为41％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(m,2H),7.39(m,1H),7.30(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.18–7.09(m,2H),4.34(s,2H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.9,141.5,138.5,133.0,131.4,129.1,128.8,128.6,127.7,120.1,119.5,116.2,110.7；HRMS(ESI)calcd.for C13H10Cl2N3[M+H]:278.0252,found:278.0258。
实施例53取代3-氨基吲唑衍生物4i的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例46，区别之处在于将实施例46的2b变为2i。停止反应，分离收率为88％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(m,2H),7.44(m,1H),7.37–7.30(m,2H),7.16(m,J＝7.5Hz,1H),3.79(s,2H).；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.5,141.7,139.5,130.5,128.2,127.6,124.0,122.9,120.4,119.8,119.2,117.0,110.2；HRMS(ESI)calcd.for C13H11BrN3[M+H]:288.0136,found:288.0140。
实施例54取代3-氨基吲唑衍生物4j的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例46，区别之处在于将实施例46的2b变为2j。停止反应，分离收率为38％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝14.5,8.0Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(m,3H),7.46(m,1H),7.34–7.29(m,1H),7.17–7.11(m,2H),4.28(s,2H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.0,142.3,136.1,134.6,129.8,128.07(d,J＝2.6Hz),127.4,126.6,126.4,125.3,123.9(d,J＝10.3Hz),119.5(d,J＝4.3Hz),115.6,110.2；HRMS(ESI)calcd.for C17H14N3[M+H]:260.1188,found:260.1191。
实施例55取代3-氨基吲唑衍生物4m的制备
其合成路线如下：
在手套箱里，往带有磁力搅拌子的干燥封管里加入1m(1.0mmol)、苯肼(3.0mmol)、t-BuOK(1.3mmol)和乙二醇二甲醚(2mL)。反应在室温下搅拌均匀后，在油浴130℃下反应1h。停止反应，分离收率为92％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(m,3H),7.23(m,2H),6.82(d,J＝7.0Hz,1H),3.93(s,2H),2.72(s,3H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.8,140.3(d,J＝19.6Hz),132.0,129.2,127.9,125.0,121.6,120.9,115.9,107.9,19.1；HRMS(ESI)calcd.for C13H13N3[M+H]:224.1188,found:224.1190。
实施例56取代3-氨基吲唑衍生物4n的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例55，区别之处在于将实施例55的1m变为1n。停止反应，分离收率为94％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(m,2H),7.37(s,1H),7.25–7.19(m,2H),3.91(s,2H),2.46(s,3H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.6,140.6,138.2,129.6,129.20(d,J＝12.5Hz),124.5,120.8,118.8,116.8,109.9,20.99。
实施例57取代3-氨基吲唑衍生物4o的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例55，区别之处在于将实施例55的1m变为1o。停止反应，分离收率为56％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.53–7.43(m,3H),7.26(m,2H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.68(s,2H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.8,141.0,140.0,129.4,128.5,127.0,125.8,122.0,121.7,120.1,113.7,109.0；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-61.63(s).HRMS(ESI)calcd.For C13H11FN3[M+H]:228.0937,found:228.0944。
实施例58取代3-氨基吲唑衍生物4p的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例55，区别之处在于将实施例55的1m变为1p。停止反应，分离收率为85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(m,2H),7.47(m,2H),7.31(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.24(m,1H),4.26(s,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.26(s),140.06(s),138.08(s),129.37(s),128.21(s),125.46(s),125.14(s),121.41(s),119.04(s),117.37(s),111.34(s),77.25(s),76.87(d,J＝32.0Hz),76.65–76.41(m).HRMS(ESI)calcd.for C13H11ClN3[M+H]:244.0642,found:244.0645。
实施例59取代3-氨基吲唑衍生物4q的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例55，区别之处在于将实施例55的1m变为1q。停止反应，分离收率为75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.50–7.45(m,3H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),3.54(s,2H).；13C NMR(101MHz,DMSO)δ150.6,140.7,138.0,130.8,129.9,124.9,124.1,120.6,119.3,112.5,111.4.；HRMS(ESI)calcd.for C13H11BrN3[M+H]:288.0136,found:288.0143。
实施例60取代3-氨基吲唑衍生物4r的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例55，区别之处在于将实施例55的1m变为1r。停止反应，分离收率为45％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),7.82–7.69(m,4H),7.64(m,2H),7.37(m,1H),6.16(s,2H).；13C NMR(101MHz,DMSO)δ150.2,140.7,138.2,136.0,130.2,129.9,124.9,120.6,120.1,112.8,82.3；HRMS(ESI)calcd.for C13H11IN3[M+H]:335.9998,found:336.0000。
实施例61取代3-氨基吲唑衍生物4s的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例55，区别之处在于将实施例55的1m变为1s。停止反应，分离收率为95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(s,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),4.11(s,4H).；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ149.2,147.3,141.1,140.6,128.9,124.1,120.7,120.5,110.7,109.8,93.0；HRMS(ESI)calcd.for C13H13N4[M+H]:225.1140,found:225.1143。
实施例62取代3-氨基吲唑衍生物4t的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例55，区别之处在于将实施例55的1m变为1t。停止反应，分离收率为62％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.55–7.41(m,3H),7.28–7.23(m,1H),7.02(m,1H),6.77(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),4.02(s,2H),3.85(s,3H).；13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.7,151.3,141.3,140.6,129.9,124.4,122.4,120.6,112.2,110.7,92.6,55.8；HRMS(ESI)calcd.For C14H14N3O[M+H]:240.1137,found:240.1142。
实施例63取代3-氨基吲唑衍生物4u的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例55，区别之处在于将实施例55的1m变为1u。停止反应，分离收率为89％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(m,2H),7.33(m,2H),4.30(s,2H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.9,139.7,138.6,129.5,126.0,121.8,120.7,118.1,116.3(d,J＝3.3Hz),107.8(q,J＝4.6Hz)；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-61.63(s).；HRMS(ESI)calcd.for C14H11F3N3[M+H]:278.0905,found:278.0909。
实施例64取代3-氨基吲唑衍生物4v的制备
其合成路线如下：
制备步骤同实施例55，区别之处在于将实施例55的1m变为1v。停止反应，分离收率为65％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(m,2H),7.30(m,1H),4.28(s,2H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.7,140.4,139.7,129.4,125.9,124.3(d,J＝3.2Hz),121.8(d,J＝10.2Hz),118.0(d,J＝4.4Hz),115.8,110.6；19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-60.76(s)；HRMS(ESI)calcd.for C14H11F3N3[M+H]:278.0905,found:278.0910。
Claims (10)
1.一步制备取代3-氨基吲唑类化合物的方法，其特征在于，
利用腈类和肼类化合物为原料，在碱的促进下发生环化反应，得到取代3-氨基吲唑类化合物，反应式如下：
其中R1和R2各自独立地选自下列基团：氢、直链C1-C10、支链C1-C10、芳香基团、卤素、含氧官能团或含氮官能团；R3选自卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，具体制备步骤如下：在手套箱里，向反应器中加入腈类化合物、肼类化合物、碱和溶剂，搅拌均匀后于25-140℃下反应1min-10h，反应结束后抽干溶剂，柱层析即可得到取代3-氨基吲唑类化合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自直链C1-C10或支链C1-C10烷基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基或环己基。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、1-萘基、2-萘基、取代的萘基、杂环或取代基的杂环。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钾、氢化钠、氨基钾、氨基钠、六甲基二硅基胺基钾或六甲基二硅基胺基钠。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钾(t-BuOK)或六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述腈类和肼类化合物的摩尔比为0.1-5：1。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述碱的用量为肼类化合物摩尔量的1-200％。
10.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、苯、硝基甲烷、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和特戊醇中的一种或两种。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111978253A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-11-24 | 浙江工业大学 | （e）-n-（4-碘-1h-吲唑-3-基）-1-苯基甲胺类化合物及其制备方法 |
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2020
- 2020-05-15 CN CN202010413513.0A patent/CN111423378A/zh not_active Withdrawn
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