CN111420056A - 一种微波触控释放plga外壳的纳米粒子、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子、制备方法及其应用，涉及纳米粒子药物载体技术领域。该纳米粒子至少以PLGA为外壳，并且内部至少包裹有离子液体类的微波敏化剂。本发明制备的微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子在微波场作用下，当纳米粒子达到目标组织时，对组织使用微波治疗仪进行局部辐照，纳米粒子内的微波敏化剂在接受辐照后产生大量的热能，促进纳米材料局部释放药物。
Description
技术领域
本发明涉及纳米粒子药物载体技术领域，尤其是涉及一种微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子、制备方法及其应用。
背景技术
纳米粒子载药系统是指利用粒径为1～1000nm的纳米粒子作为药物载体，以实现在分子水平上控制药物的递送及释放。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)是由两种单体-乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜性能。PLGA作为一类重要的纳米粒子外壳材料，其生物安全性及稳定性好，但是也存在其内部包载治疗药物释放率较低，无法在靶区域实现治疗药物的有效富集，限制了其应用。
在药物触控释放领域包括内源性触控释放和外源性触控释放，其中，内源性触控释放包括pH响应和酶响应等手段，但是其主要缺点在于对目标组织内源性pH值改变、响应酶含量等具有很强的依赖性，无法进行人为干预，控制强度等。外源性触控释放包括光响应和磁响应，但光响应其穿透深度低(约10mm)，当局部组织病变存在部位离体表距离大于1cm时，则无法实现触发聚集在目标区域的纳米粒子；而磁响应存在触控释放所需设备体积大以及价格昂贵等缺点。因此针对具有全身副作用大的药物无法有效实现在靶区域的有效富集，容易对人体全身产生副作用，因此，需要一种成本低廉且可以有效实现药物载靶区域有效富集的纳米粒子。
发明内容
本发明的目的在于提供一种微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子、制备方法及其应用。本发明提供的诸多技术方案中的优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子，所述纳米粒至少以PLGA为外壳，并且内部至少包裹有离子液体类的微波敏化剂。
根据一种优选实施方式，所述微波敏化剂为1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐。
根据一种优选实施方式，所述纳米粒子的外壳还包括DPPC或DSPC。
根据一种优选实施方式，所述纳米粒子内部还包裹有具有全身副作用的实体瘤治疗药物。
根据一种优选实施方式，所述具有全身副作用的实体瘤治疗药物为紫杉醇或阿霉素。
本发明还提供了一种所述的微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)称取用于形成纳米粒子外壳的材料并将其置于离心管内，加入二氯甲烷或三氯甲烷形成溶液；
(b)将微波敏化剂与纯水或超纯水混合形成溶液；
(c)将步骤(b)中形成的微波敏化剂溶液加入步骤(a)的离心管内；
(d)将所述离心管置于冰浴中，使用超声波细胞破碎以对离心管内混合液体进行分散；
(e)配置聚乙烯醇溶液；并将其加入至所述离心管内；
(f)再次使用超声波细胞破碎仪分散；
(g)在处理过的离心管内加入磁转子，使用磁力搅拌器或旋转蒸发仪对离心管内的混合溶液进行搅拌，结束后管内剩余乳浊液即为微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子；
(h)将所得乳浊液使用高速离心机进行离心；弃上清液，取沉淀物，加入纯水或磷酸缓冲盐溶液或生理盐水进行重悬，再次形成乳浊液；
(i)将所得乳浊液进行保存。
根据一种优选实施方式，其中，所述微波敏化剂所形成的溶液与步骤(a)中的溶液的体积比为1:4，所述微波敏化剂为1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐。
根据一种优选实施方式，所述步骤(a)中的用于形成纳米粒子外壳的材料包括PLGA或者PLGA和DPPC。
根据一种优选实施方式，所述步骤(a)还包括：称取具有全身副作用的实体瘤治疗药物并将其加入离心管内，其中，所述具有全身副作用的实体瘤治疗药物包括紫杉醇或阿霉素。
本发明还提供了所述的制备方法制备的微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子在制备治疗实体瘤药物中的应用。
基于上述技术方案，本发明的一种微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子、制备方法及其应用至少具有如下技术效果：
本发明的微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子至少以PLGA为外壳，并且内部至少包裹有离子液体类的微波敏化剂。微波敏化剂在微波场作用下，介质内部产生极化，由于超高频波动，可使微波敏化剂在短时间内温度迅速升高。通过在以PLGA为外壳的纳米材料内包裹微波敏化剂，当纳米粒子达到目标组织时，对组织使用微波治疗仪进行局部辐照，纳米粒子内的微波敏化剂在接受辐照后产生大量的热能，促进纳米材料局部释放药物。
另一方面，本发明采用的微波敏化剂为离子液体类微波敏化剂1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐，1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐在室温或接近室温下呈现液态的，是完全由阴阳离子所组成的盐。该离子液体是一种绿色溶剂，可以反复多次使用。相比于无机盐溶液(例如氯化钠、氯化钾、三氯化铝、碘化钠等)的仅具有增强微波的作用，本发明的离子液体的界面张力和界面能低，因而可导致较高的成核速率，产生的粒子非常细小、不易长大且结构规整有序，因此对于制备粒径均一、结构稳定的纳米粒子具有一定作用。
本发明所制备的微波触控释放的纳米粒子能够有效形成以PLGA为外壳，内包裹微波敏化剂的纳米粒子颗粒，并且作为药物载体可以携带实体瘤治疗药物，在达到目标组织后通过微波辐照，微波对纳米粒子乳状液进行辐射处理，对于油包水(W/0)型纳米粒子乳状液，由于水分子吸收微波的能力比油分子吸收能力强(因水的介电常数和损耗角大)，内相水滴吸收更多的能量而膨胀，使界面膜受内压变薄从而使界面膜的机械强度变低而容易破裂，使得药物局部释放。而且由于微波触控释放，本发明的微波触控释放纳米粒子可触发的组织深度可达到5cm，因此可以有效的触发药物在靶区域的释放。另外，本发明采用的微波触控释放设备价格相对较低，使用成本降低。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例3制备的纳米粒子的结构示意图；
图2是本发明实施例3制备的纳米粒子在透射电子显微镜下的结构图；
图3是本发明实施例3制备的纳米粒子与对照组在微波刺激后的温度变化。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
本发明提供了一种微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子，该纳米粒子至少以PLGA为外壳，并且内部至少包裹有离子液体类的微波敏化剂。优选地，所述微波敏化剂为1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐。离子液体是指在室温或接近室温下呈现液态的、完全由阴阳离子所组成的盐，也称为低温熔融盐。离子液体1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐是一种绿色溶剂，可以反复多次使用。相比于无机盐溶液(包括氯化钠、氯化钾、三氯化铝、碘化钠等)仅具有增强微波的作用，离子液体的界面张力和界面能低，因而可导致较高的成核速率，产生的粒子非常细小、不易长大且结构规整有序，因此对于制备粒径均一、结构稳定的纳米粒子具有一定作用。
优选地，纳米粒子的外壳还包括二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC或DSPC。由于细胞膜存在磷脂，使纳米材料外壳上包含磷脂，可以提高纳米材料的与肿瘤细胞的生物相容性。
优选地，纳米粒子内部还包裹有具有全身副作用的实体瘤治疗药物。优选地，具有全身副作用的实体瘤治疗药物为紫杉醇或阿霉素。
本发明还提供了一种所述的微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
(a)称取用于形成纳米粒子外壳的材料并将其置于离心管内，加入二氯甲烷或三氯甲烷形成溶液。优选地，所述步骤(a)中的用于形成纳米粒子外壳的材料包括PLGA或者PLGA和DPPC。优选地，PLGA与DPPC的质量比为2:1。
(b)将微波敏化剂与纯水或超纯水混合形成溶液。优选地，微波敏化剂与纯水或超纯水的体积比为1:1或1:2。
(c)将步骤(b)中形成的微波敏化剂溶液加入步骤(a)的离心管内；
(d)将离心管置于冰浴中，使用超声波细胞破碎以对离心管内混合液体进行分散。优选地，分散时间为2-5min。功率为60-120w；占空比为1:1或1:2。
(e)配置聚乙烯醇溶液；并将其加入至所述离心管内；优选地，聚乙烯醇溶液浓度为2％-4％。
(f)再次使用超声波细胞破碎仪分散；优选地，分散时间为2-5min。功率为60-120w；占空比为1:1或1:2。
(g)将处理过的离心管内加入磁转子，使用磁力搅拌器或旋转蒸发仪进行搅拌，结束后管内剩余乳浊液即为微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子。使用磁力搅拌器或旋转蒸发仪的目的是为了使制备过程中的有机溶剂挥发。
(h)将所得乳浊液使用高速离心机进行离心；弃上清液，取沉淀物，加入纯水或磷酸缓冲盐溶液或生理盐水进行重悬，再次形成乳浊液。高速离心机离心是为了去除未形成的纳米粒子杂质。优选地，离心速度为10000g/min-12000g/min，离心时间为10min-2h。
(i)将所得乳浊液进行保存。优选地，将所得乳浊液置于-20℃或4℃或25℃进行保存。
优选地，微波敏化剂所形成的溶液与步骤(a)中的溶液的体积比为1:4，从而才能够使PLGA外壳有效的包裹微波敏化剂形成纳米粒子。优选地，所述微波敏化剂为1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐。
优选地，步骤(a)还包括：称取具有全身副作用的实体瘤治疗药物并将其加入离心管内，其中，具有全身副作用的实体瘤治疗药物包括紫杉醇或阿霉素。从而将紫杉醇或阿霉素包裹在以PLGA为外壳的纳米粒子内，使其作为实体瘤药物的药物载体。
本发明还提供了所述制备方法制备的微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子在制备治疗实体瘤药物中的应用。优选地，该应用包括在微波触控释放作用下使所述纳米粒子包裹治疗实体瘤的药物在靶区域进行局部药物释放。
下面结合实施例对本发明的技术方案进一步进行描述。
实施例1
本实施例1制备了微波触控释放以PLGA为外壳，内包裹微波敏化剂1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐的纳米粒子，其制备方法如下：
1)称量20mg PLGA置于50ml离心管内，加入2ml二氯甲烷形成溶液。
2)将微波敏化剂1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐与纯水按照体积比1：1混合形成溶液。
3)将200μL步骤2)中的溶液加入步骤1)的50ml离心管内。
4)将上述50ml离心管置于冰浴，使用超声波细胞破碎仪对50ml离心管内混合液体进行分散，分散时间2min，仪器参数：功率98w，50％占空比。
5)称取0.2mg聚乙烯醇粉末，加入10ml纯水，配制成浓度为4％的聚乙烯醇溶液。
6)将10ml浓度为4％的聚乙烯醇溶液加入步骤4)处理过的50ml离心管。
7)再次使用超声波细胞破碎仪对离心管内的混合溶液进行分散，分散时间5min，仪器参数：功率120w，30％占空比。
8)在步骤7)处理过的50ml离心管内置入磁转子，使用磁力搅拌器进行搅拌，转速为1500r/min，时间2h，管内剩余乳浊液即为微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子乳浊液。
9)将上述乳浊液使用高速离心机进行离心，离心速度10000g/min，离心时间20min。
10)弃上清液，取沉淀物，加入4ml纯水进行重悬，再次形成乳浊液。
11)上述10)乳浊液置于4℃保存。
实施例2
本实施例2制备了微波触控释放以PLGA为外壳，内包裹微波敏化剂1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐和实体瘤治疗药物紫杉醇的纳米粒子，其制备方法如下：
1)称量20mg PLGA和2mg紫杉醇置于50ml离心管内，加入2ml二氯甲烷，形成溶液。
2)将微波敏化剂1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐与纯水按照体积比1：1混合，形成溶液。
3)将200μL步骤2)中液体加入步骤1)的50ml离心管内。
4)将上述50ml离心管置于冰浴，使用超声波细胞破碎仪对50ml离心管内混合液体进行分散，分散时间2min，仪器参数：功率98w，50％占空比。
5)称取0.2mg聚乙烯醇粉末，加入10ml纯水，配制成浓度为4％的聚乙烯醇溶液。
6)将10ml浓度为4％的聚乙烯醇溶液加入步骤4)处理过的50ml离心管。
7)再次使用超声波细胞破碎仪对离心管内的混合溶液进行分散，分散时间5min，仪器参数：功率98w，％占空比。
8)在步骤7)处理过的50ml离心管内置入磁转子，使用磁力搅拌器进行搅拌，转速为1500r/min，时间2h，管内剩余乳浊液即为微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子乳浊液。
9)上述乳浊液使用高速离心机进行离心，离心速度10000g/min，离心时间20min。
10)弃上清液，取沉淀物，加入4ml纯水进行重悬，再次形成乳浊液。
11)上述10)乳浊液置于4℃保存。
实施例3
本实施例3制备了微波触控释放以PLGA和DPPC为外壳，内包裹微波敏化剂1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐和实体瘤治疗药物紫杉醇的纳米粒子，其制备方法如下：
1)称量20mg PLGA、10mg二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和2mg紫杉醇置于50ml离心管内，加入2ml二氯甲烷，形成溶液。
2)将微波敏化剂1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐与纯水按照体积比1：1混合，形成溶液。
3)将200μL步骤2)中液体加入步骤1)的50ml离心管内。
4)将上述50ml离心管置于冰浴，使用超声波细胞破碎仪对50ml离心管内混合液体进行分散，分散时间2min，仪器参数：功率98w，50％占空比。
5)称取0.2mg聚乙烯醇粉末，加入10ml纯水，配制成浓度为4％的聚乙烯醇溶液。
6)将10ml浓度为2％的聚乙烯醇溶液加入步骤4)处理过的50ml离心管。
7)再次使用超声波细胞破碎仪对离心管内的混合溶液进行分散，分散时间5min，仪器参数：功率98w，50％占空比。
8)在步骤7)处理过的50ml离心管内置入磁转子，使用磁力搅拌器进行搅拌，转速为1500r/min，时间2h，管内剩余乳浊液即为微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子乳浊液。
9)上述乳浊液使用高速离心机进行离心，离心速度10000g/min，离心时间20min。
10)弃上清液，取沉淀物，加入4ml纯水进行重悬，再次形成乳浊液。
11)上述10)乳浊液置于4℃保存。
图1示出了本发明实施例3的制备方法制备的纳米粒子的示意图，从图1可以看出，1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐能够融入至以PLGA为外壳构建的纳米粒子内部，成功制备纳米粒子。本发明实施例3所制备的纳米粒子的平均粒径为：221.53±3.61nm，PDI为0.186，Zeta电位为-9.68±1.01mV。制备的纳米粒子透射电子显微镜下结构一致，均呈球形结构，表面光滑，如图2所示。经试验证明，本发明以PLGA为外壳的纳米粒子可以携带紫杉醇，申请人采用紫外分光光度计进行检测，得出制备的纳米粒子紫杉醇封装效率为：84.07％。经微波辐照后，含有1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐的纳米粒子(56℃)在红外线热成像仪下可见温度明显高于对照组不含有1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐的纳米粒子(38℃)，如图3所示。
因此，本发明的微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子能够形成以PLGA为外壳，内包裹微波敏化剂1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐的纳米粒子结构，并且在内部可以携带具有全身副作用的实体瘤治疗药物，在微波触控释放作用下，纳米粒子内部产生大量的热量，促使纳米材料局部释放药物。从而可以增强药物在靶区域的富集，减少对全身造成的副作用。而且在触控释放中，微波触控释放采用的设备价格较低；微波穿透深度可达5cm。从而有效降低了成本，同时使药物能够到达靶向组织，不再局限于组织深度的限制。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒至少以PLGA为外壳，并且内部至少包裹有离子液体类的微波敏化剂。
2.根据权利要求1所述的纳米粒子，其特征在于，所述微波敏化剂为1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐。
3.根据权利要求2所述的纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子的外壳还包括DPPC或DSPC。
4.根据权利要求3所述的纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子内部还包裹有具有全身副作用的实体瘤治疗药物。
5.根据权利要求4所述的纳米粒子，其特征在于，所述具有全身副作用的实体瘤治疗药物为紫杉醇或阿霉素。
6.一种权利要求1至5任一项所述的微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)称取用于形成纳米粒子外壳的材料并将其置于离心管内，加入二氯甲烷或三氯甲烷形成溶液；
(b)将微波敏化剂与纯水或超纯水混合形成溶液；
(c)将步骤(b)中形成的微波敏化剂溶液加入步骤(a)的离心管内；
(d)将所述离心管置于冰浴中，使用超声波细胞破碎以对离心管内混合液体进行分散；
(e)配置聚乙烯醇溶液；并将其加入至所述离心管内；
(f)再次使用超声波细胞破碎仪分散；
(g)在处理过的离心管内加入磁转子，使用磁力搅拌器或旋转蒸发仪对离心管内的混合溶液进行搅拌，结束后管内剩余乳浊液即为微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子；
(h)将所得乳浊液使用高速离心机进行离心；弃上清液，取沉淀物，加入纯水或磷酸缓冲盐溶液或生理盐水进行重悬，再次形成乳浊液；
(i)将所得乳浊液进行保存。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中，所述微波敏化剂所形成的溶液与步骤(a)中的溶液的体积比为1:4，所述微波敏化剂为1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸盐。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的用于形成纳米粒子外壳的材料包括PLGA或者PLGA和DPPC。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)还包括：称取具有全身副作用的实体瘤治疗药物并将其加入离心管内，其中，所述具有全身副作用的实体瘤治疗药物包括紫杉醇或阿霉素。
10.权利要求6至9任一项所述的制备方法制备的微波触控释放PLGA外壳的纳米粒子在制备治疗实体瘤药物中的应用。
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