CN111419840A - 坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗新型冠状病毒肺炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗新型冠状病毒肺炎药物中的应用。本发明所述坎地沙坦酯、其水解产物坎地沙坦均与引发肺部等炎症的新型冠状病毒靶点3CL水解酶(Mpro)具有较强结合强度，可显著性地抑制3CL水解酶活性，其中坎地沙坦酯、其水解产物坎地沙坦对3CL水解酶(Mpro)的IC50分别为2.78±0.31μM、9.45±0.73μM，表明所述坎地沙坦酯和其水解产物坎地沙坦具有防治新型冠状病毒引发肺炎的作用，可制备为抗肺炎药物进行应用。

Description

坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗新 型冠状病毒肺炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及药学技术和肺部疾病技术领域，更具体地，涉及坎地沙坦酯或其 药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物中的应用。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是指由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染 导致的肺炎，其临床特征为发热，干咳，乏力，并逐步进展为气喘，呼吸乏力等 症状。尽管部分轻症患者可自愈，但仍有较多患者在后期病情快速进展，发展为 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、肾功能衰竭、难以纠正的代谢性酸中 毒和出血凝血障碍。该病主要经呼吸道飞沫传播和接触传播，人群普遍易感，具 有高度传染性。
新型冠状病毒肺炎尚无特效治疗药物，目前治疗多采取抗病毒药物治疗和对 症治疗，然而这两种治疗仍不能满足临床需求。一方面，如利巴韦林等抗病毒药 物易引起腹泻，心律失常，肝功能异常等副作用，尤其是对于具有高血压糖尿病 等多种基础疾病的老年人需要谨慎使用。另一方面，采取对症治疗无法有效逆转 重症患者疾病进展，部分患者在经过抗病毒和抗炎治疗后效果不佳，容易合并感 染，造成多发性，弥漫性病变。因此开展针对新型冠状病毒的靶向药物研究将具 有重大意义。
新型冠状病毒属于β冠状病毒属，其控制RNA复制的关键水解酶3CL(Mpro) 是研制新型冠状病毒靶向药物的关键靶点。3CL水解酶可以水解生成病毒复制的 非结构性蛋白(non-structural proteins，NSPs)，如RNA依赖性RNA聚合酶和解 旋酶。抑制3CL水解酶活性后，病毒的转录和复制将被影响，从而抑制病毒的 繁殖和扩散。3CL水解酶是抗冠状病毒感染的良好药物靶标。
坎地沙坦酯是坎地沙坦的前药，主要用于治疗原发性高血压，在胃肠道可以 被吸收，并迅速转化为活性物质坎地沙坦。坎地沙坦在服用3-4小时后在血浆中 达峰，并主要分布在外周，极少透过血脑屏障。坎地沙坦酯作为抗压药，其不良 反应和副作用较少，且长期服药无累积现象，安全性较高，在临床上得到广泛使 用。但目前未曾有坎地沙坦酯作用于新型冠状病毒3CL水解酶，抑制其活性并 应用于新型冠状病毒炎症的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于针对目前由新型冠状病毒引起的肺部等相关炎症疾病缺 乏有效防治药物的问题，提供坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐在制备预防和/ 或治疗新型冠状病毒炎症药物中的应用。本发明利用分子对接，绝对自由能微扰 等方法预测了坎地沙坦酯及其水解产物坎地沙坦与新型冠状病毒3CL靶点 (Mrpo)的结合模式，通过酶活性测试，验证了坎地沙坦酯及其水解产物坎地 沙坦对3CL水解酶的抑制活性，表明所述坎地沙坦酯及其水解产物坎地沙坦可 以结合在新型冠状病毒3CL水解酶靶点，抑制3CL水解酶活性，抑制非结构性 功能蛋白的产生，从而阻止病毒的转录和复制，表明所述坎地沙坦酯及其水解产 物坎地沙坦具有预防和/或治疗新型冠状病毒炎症的作用，可制备成为预防和/或 治疗新型冠状病毒炎症药物进行应用。
本发明的第二目的在于提供坎地沙坦或其药学上可接受的盐在制备预防和/ 或治疗2019新型冠状病毒炎症药物中的应用。
本发明第三目的，提供坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐在制备冠状病毒 3CL水解酶抑制剂药物中的应用。
本发明第四目的，提供坎地沙坦或其药学上可接受的盐在制备冠状病毒3CL 水解酶(Mpro)抑制剂药物中的应用。
本发明的第五目的在于，提供包含坎地沙坦酯、坎地沙坦酯药学上可接受的 盐、坎地沙坦或坎地沙坦药学上可接受的盐中的一种或多种的预防和/或治疗新 型冠状病毒炎症药物。
本发明的第六目的在于，提供包含坎地沙坦酯、坎地沙坦酯药学上可接受的 盐、坎地沙坦或坎地沙坦药学上可接受的盐中的一种或多种的冠状病毒3CL水 解酶(Mpro)抑制剂药物。
上述发明目的，是通过以下方案予以实现的：
坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐或含二者任何一种的药物组合物在制备 预防和/或治疗2019新型冠状病毒炎症药物中的应用。
所述坎地沙坦酯的结构如式(I)：
Figure BDA0002405640090000031
进一步地，所述坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐可与冠状病毒3CL水解 酶(Mpro)具有较强结合强度。
进一步地，所述坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐抑制冠状病毒3CL水解 酶(Mpro)活性。
进一步地，所述预防和/或治疗2019新型冠状病毒炎症药物适用于人或动物。
进一步地，所述动物包括但不限于猫、狗、鹦鹉、鱼或八哥等宠物。
本发明同时还保护坎地沙坦或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗 2019新型冠状病毒炎症药物中的应用。
所述坎地沙坦酯的结构如式(II)：
Figure BDA0002405640090000032
进一步地，所述坎地沙坦或其药学上可接受的盐可与冠状病毒3CL水解酶 具有较强结合强度。
进一步地，所述坎地沙坦或其药学上可接受的盐抑制冠状病毒3CL水解酶 活性。
进一步地，所述预防和/或治疗2019新型冠状病毒炎症药物适用于人或动物。
进一步地，所述动物包括但不限于猫、狗、鹦鹉、鱼或八哥等宠物。
本发明还保护坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐在制备冠状病毒3CL水解 酶(Mpro)抑制剂药物中的应用。
进一步地，所述冠状病毒3CL水解酶(Mpro)抑制剂药物适用于人或动物。
进一步地，所述动物包括但不限于猫、狗、鹦鹉、鱼或八哥等宠物。
本发明还保护坎地沙坦或其药学上可接受的盐在制备冠状病毒3CL水解酶(Mpro)抑制剂药物中的应用。
进一步地，所述冠状病毒3CL水解酶(Mpro)抑制剂药物适用于人或动物。
进一步地，所述动物包括但不限于猫、狗、鹦鹉、鱼或八哥等宠物。
本发明还保护一种预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物，包含坎地沙坦酯、 坎地沙坦酯药学上可接受的盐、坎地沙坦或坎地沙坦药学上可接受的盐中的一种 或多种。
本发明还保护一种冠状病毒3CL水解酶(Mpro)抑制剂药物，包含坎地沙 坦酯、坎地沙坦酯药学上可接受的盐、坎地沙坦或坎地沙坦药学上可接受的盐中 的一种或多种。
进一步地，所述冠状病毒是新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。
进一步地，所述预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物、冠状病毒3CL水解 酶(Mpro)抑制剂药物为胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、冲剂、注射药剂或喷剂。
进一步地，所述预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物、冠状病毒3CL水解 酶(Mpro)抑制剂药物适用于人或动物。
进一步地，所述动物包括但不限于猫、狗、鹦鹉、鱼或八哥等宠物。
进一步地，所述药物还可以包括药学上可接受的载体或辅料。
进一步地，所述预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物、冠状病毒3CL水解 酶(Mpro)抑制剂药物还可与其他防治新型冠状病毒炎症药物的搭配使用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述坎地沙坦酯、其水解产物坎地沙坦均与引发肺部等炎症的新型冠 状病毒靶点3CL水解酶(Mpro)具有较强结合强度，可显著性地抑制3CL水解 酶活性，其中坎地沙坦酯、其水解产物坎地沙坦对3CL水解酶(Mpro)的IC50分别为2.78±0.31μM、9.45±0.73μM，表明所述坎地沙坦酯和其水解产物坎地 沙坦具有防治新型冠状病毒引发肺炎的作用，可制备为抗肺炎药物进行应用。
附图说明
图1为坎地沙坦酯与新型冠状病毒肺炎靶点3CL水解酶(Mpro)的结合模 式。
图2为坎地沙坦与新型冠状病毒肺炎靶点3CL水解酶(Mpro)的结合模式。
图3为坎地沙坦酯、坎地沙坦对新型冠状病毒肺炎靶点3CL水解酶(Mpro) 的抑制结果。
具体实施方式
下面将结合具体实施例及附图，对本发明进一步详细阐释。所属实施例仅用 于阐释本发明，而非限制本发明范围，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳 动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下述实施例中所 使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特 殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1坎地沙坦酯与代谢物坎地沙坦对新型冠状病毒靶点3CL水解酶(Mpro) 结合模式
本实施例依托天河二号和深圳超算等超级计算机及团队自主研发药物/靶标 结合强度精准预测软件(GA-FEP)，采用分子对接、动力学模拟和绝对自由能微 扰方法(具体方法参考J Med Chem，2019，62，2099-2111)预测坎地沙坦酯与 新型冠状病毒引发肺炎靶点3CL水解酶(Mrpo高分辨晶体结构，PDB ID:6LU7) 的结合强度，其结合模式(如附图1所示)，坎地沙坦酯的苯并咪唑环与Mpro 蛋白的41号组氨酸形成π-π相互作用；且其取代在苯并咪唑上的乙氧基朝向由 44号半胱氨酸和49号甲硫氨酸组成的疏水口袋，而联苯上的四氮唑环与163号 组氨酸形成一对氢键相互作用。坎地沙坦酯的环己氧代羰基上的羰基氧作为氢键 受体与192号谷氨酰胺形成一对氢键相互作用。
同时，本发明人还预测了坎地沙坦酯的代谢物坎地沙坦与新型冠状病毒靶点 3CL水解酶的结合模式(如附图2所示)，坎地沙坦的联苯的一侧苯环伸入由 Mpro蛋白44号半胱氨酸和49号甲硫氨酸组成的疏水口袋，联苯另一侧的苯环 与41号组氨酸形成π-π相互作用；同时坎地沙坦联苯上的四唑环可与143号甘 氨酸形成一对氢键相互作用，坎地沙坦的苯丙咪唑环上的羧基与163号组氨酸形 成一对氢键相互作用。
上述结果表明坎地沙坦酯及代谢物坎地沙坦与新型冠状病毒靶点3CL水解 酶可具有较强的结合强度，通过抑制3CL水解酶活性，从而抑制病毒的转录和 复制。说明坎地沙坦酯对新型冠状病毒所致肺炎有潜在治疗作用。
实施例2坎地沙坦酯对新型冠状病毒靶点3CL水解酶的抑制作用
(1)实验材料：
含有3CL基因的重组质粒由武汉普健生物公司合成，GST Beads购自SmartLifescience公司，多功能酶标仪为美国Molecular Device公司的SpectraMax i3， 96孔黑板购自美国corning,坎地沙坦酯及其他常用试剂购自Sigma。
(2)实验方法：
a.重组3CL水解酶的表达与纯化
将包含SARS-CoV-2来源的3CL重组质粒(pGEX4T1)转化入大肠杆菌菌 株BL21(codonplus)，再将菌株在LB或2x YT培养基中生长至OD600为0.6-0.8， 然后加入0.1mM异丙基-1-硫代-β-D-半乳糖苷(IPTG)在15℃继续生长24小 时进行低温诱导表达，通常1L培养基可收获约8-15克湿菌。按1：5的比例加 入裂解液将菌重悬，经超声、高压破碎等方式破碎菌体后，离心取上清经GST Beads按生产商的说明进行亲和层析纯化，通过牛α-凝血酶切除GST-Tag纯化标 签后，用SDS-PAGE的方法对蛋白纯度进行验证。
b.坎地沙坦酯3CL水解酶抑制活性测试
向含1mg底物的管内加入660μL DMSO使底物终浓度为1mM，室温避光 震荡10分钟后，分装30μL/每管备用，剩余冻存于-20℃。取一管分装的30μL 1mM底物，加入1500μL缓冲液(50mM Tris,1mM EDTA,pH 7.3)稀释，并置 于摇床上，室温避光震摇5分钟。从冰箱取出Mpro蛋白并置于室温解冻5分钟 后，向含有缓冲液的96孔板中加入5μM Mpro以及1μL稀释好不同浓度的化 合物，使得终体积为50μL。使用多孔道移液器吸取50μL稀释好的底物，快速 加入96孔板中反应。并立即使用多功能酶标仪测量，激发波长320nm，发射波 长405nm,每分钟读数1次，连续记录10分钟，并计算抑制活性IC50。
(3)实验结果：
a.高纯度3CL水解酶的表达纯化
经GST Beads亲和层析获得了大量的3CL水解酶，经SDS-PAGE鉴定其纯 度达95％以上，用于后续的抑制活性测试实验。
b.坎地沙坦酯及坎地沙坦对3CL水解酶(Mpro)抑制活性测试
试验结果发现，坎地沙坦酯对3CL水解酶(Mpro)的IC50为2.78±0.31μM (如图3所示)，同时其水解产物坎地沙坦同样对3CL水解酶Mpro有抑制作用， 其IC50为9.45±0.73μM(如图3所示)。
由上述实验结果得到的结论为：坎地沙坦酯及其水解产物坎地沙坦均可抑制 新型冠状病毒引发肺炎靶点3CL(Mpro)水解酶活性。表明所述坎地沙坦酯及 其水解产物坎地沙坦均具有防治新型冠状病毒引发肺炎的作用，可制备为抗肺炎 药物进行应用。
本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括 技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同 的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语应该被理解为具有与 现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非像这里一样定义，不会用理想 化或过于正式的含义来解释。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发 明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础 上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予 以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均 应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐或含二者任何一种的药物组合物在制备预防和/或治疗2019新型冠状病毒炎症药物中的应用。
2.坎地沙坦或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗2019新型冠状病毒炎症药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐、坎地沙坦或其药学上可接受的盐抑制冠状病毒3CL水解酶活性。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗2019新型冠状病毒炎症药物适用于人或动物。
5.坎地沙坦酯或其药学上可接受的盐在制备冠状病毒3CL水解酶抑制剂药物中的应用。
6.坎地沙坦或其药学上可接受的盐在制备冠状病毒3CL水解酶抑制剂药物中的应用。
7.一种预防和/或治疗新型冠状病毒炎症药物，其特征在于，包含坎地沙坦酯、坎地沙坦酯药学上可接受的盐、坎地沙坦或坎地沙坦药学上可接受的盐中的一种或多种。
8.一种冠状病毒3CL水解酶抑制剂药物，其特征在于，包含坎地沙坦酯、坎地沙坦酯药学上可接受的盐、坎地沙坦或坎地沙坦药学上可接受的盐中的一种或多种。
9.根据权利要求7或8所述药物，其特征在于，所述药物为胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、冲剂、注射药剂或喷剂。
10.根据权利要求7或8所述药物，其特征在于，所述药物适用于人或动物。
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