CN111407927B - 一种可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料及其在制备骨修复材料中的用途 - Google Patents

一种可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料及其在制备骨修复材料中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料及其在制备骨修复材料中的用途，所述复合材料是以可临床塑形的聚氨基酸与硅酸镁为原料制得的；所述可临床塑形的聚氨基酸是以6‑氨基己酸与4‑氨基丁酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酸中的任意3种或4种氨基酸为单体聚合得到的。本发明的复合材料中，基底材料为可热水塑形的聚氨基酸，其玻璃化转变温度为44～55℃，能在较低温度下进行任意塑形，有利于医生在手术过程中根据骨缺损的具体形状进行操作。本发明的复合材料具有良好的生物活性，利于体内骨形成，并能够有效促进骨髓间充质干细胞增殖，在制备修复不规则骨缺损、促进骨缺损再生的骨修复材料中具有很好的应用前景。

Description

一种可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料及其在制备骨 修复材料中的用途
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，及其制备方法和在制备骨缺损修复材料中的用途。
背景技术
骨损伤修复一直是骨科临床的常见难题之一。我国每年因外伤、肿瘤、先天性疾病等原因造成的骨损伤或骨缺损人群超过五千万。对于大面积的损伤，骨组织难以自我修复，需要骨替代材料进行填补修复。因此，研究开发新型骨缺损修复材料在临床上具有重要意义。
人体骨缺损的形状往往是不规则的，如颅骨、颌骨、脊椎骨以及其它如四肢骨的缺损等，这就要求骨修复材料具有可临床塑形的特性，也就是说，该骨修复材料需要能在临床手术过程中根据骨缺损的形状被任意塑形，并且在手术结束后固定成型。但是，目前能够同时满足上述要求的材料鲜有报道，这也是不规则骨缺损的修复在临床上非常棘手的原因。
金属钛网是国内外使用最广泛的头盖骨修复材料，其致炎及致敏性低，无毒，具有良好的生物相容性，耐腐蚀，组织反应性小，机械强度高、质轻。但金属材料硬度高，边缘锐利，特别是头皮较薄的患者术后易发生头皮疼痛，钛网边缘划破头皮可能引起脑脊液漏乃至感染，而且钛网隔热效果不理想，外界环境温度的变化可能导致患者出现相应的症状或不适。
聚氨基酸（Polymer(amino acid）是近年来研究的一种新型高分子材料，它是以多种氨基酸为结构单元组成的以肽键连接的高分子聚合物。四川大学严永刚教授研发出以6-氨基己酸为主链，其它α-氨基酸作为共聚单元的氨基酸共聚物，通过调节各种氨基酸单体配比，可调控氨基酸聚合物的各项理化性能，如热性能、力学性能、降解速率和亲水性。此类氨基酸组织修复材料的结构主链具有很强的极性和刚性，通常具有优异的力学性能，能够在骨缺损愈合过程中提供足够的强度和硬度，可支撑骨折部位生理活动。此外，通过调节各种氨基酸单体配比，可以调控聚氨基酸的玻璃化温度，进而调节其塑形温度。
目前，临床上比较方便的塑形方法是采用热水加热的方式将材料软化，然后进行塑形。在加热时，如果热水温度达到65℃以上，则烫手感强烈，不便于医生手工操作。因此，通过调节各种氨基酸单体配比和制备工艺，制备得到塑形温度较低的聚氨基酸，将有利于解决临床上不规则骨缺损修复的难题。
另一方面，优良的骨修复材料还需要具有良好的生物活性和成骨性。虽然作为骨修复材料的高分子材料近年来也有少量的报道，但是大都缺乏生物活性，无法有效促进成骨细胞的增殖，成骨性不佳。而成骨性是骨缺损修复材料成功修复骨缺损的关键。因此，亟需研制出一种可临床塑形的骨损伤修复材料，使其植入体内后，能够与骨组织界面良好的结合，有效促进体内骨形成，修复骨损伤。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，及其制备方法和在制备骨缺损修复材料中的用途。
本发明提供了一种可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，所述复合材料是以可临床塑形的聚氨基酸与硅酸镁为原料制得的；所述可临床塑形的聚氨基酸是以6-氨基己酸与4-氨基丁酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酸中的任意3种或4种氨基酸为单体聚合得到的。
进一步地，所述可临床塑形的聚氨基酸与硅酸镁的质量比为（5~19）：1，优选为5.67：1。
进一步地，所述可临床塑形的聚氨基酸的玻璃化转变温度为44~55℃，优选为51~55℃；
所述可临床塑形的聚氨基酸是以6-氨基己酸、4-氨基丁酸、脯氨酸和赖氨酸为单体聚合得到的；所述6-氨基己酸、4-氨基丁酸、脯氨酸、赖氨酸的质量比为（90~100）：（20~30）：（3~7）：（2~4），优选为95：24：5：3；
或，所述可临床塑形的聚氨基酸是以6-氨基己酸、4-氨基丁酸、脯氨酸、赖氨酸和谷氨酸为单体聚合得到的；所述6-氨基己酸、4-氨基丁酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酸的质量比为（90~100）：（20~30）：（3~7）：（2~4）：（1~2），优选为94：24：5：3：1.5。
进一步地，所述可临床塑形的聚氨基酸是通过以下方法制得的：取各单体，加入催化剂，搅拌并脱水，然后加热进行熔融聚合反应，即得。
进一步地，所述催化剂为质子酸，优选为磷酸，更优选为体积分数0.1~1.0%的磷酸水溶液；
和/或，所述6-氨基己酸与质子酸的质量体积比为（（90~100）g：0.1mL；
和/或，所述脱水的温度为160℃~190℃，脱水的时间为0.5~1小时；
和/或，所述反应的条件为在200℃~220℃下反应2.5~5小时；优选的，所述反应的条件为先在200℃下反应1小时，再在210℃~220℃下反应3~4小时；
和/或，所述反应是在惰性气体的保护下进行的。
进一步地，所述硅酸镁为介孔硅酸镁，优选为介孔硅酸镁粉末。
进一步地，所述介孔硅酸镁是通过以下方法制得的：
（1）将水、盐酸水溶液、模板剂搅拌混合，得到混合溶液；
（2）在步骤（1）所得混合溶液中加入六水硝酸镁和原硅酸乙酯，搅拌得到悬浮液；
（3）将步骤（2）所得悬浮液静置沉淀，分离出沉淀物，干燥，然后煅烧，即得；
优选的，步骤（1）中，所述模板剂为聚合物，更优选为聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)；
和/或，步骤（1）中，所述水、盐酸水溶液、模板剂的体积质量比为（20~40）mL：（100~150）mL：（3~5）g，更优选为30 mL：120 mL：4 g；
和/或，步骤（1）中，所述盐酸水溶液为（1.0~3.0）M的盐酸水溶液，更优选为2.0 M的盐酸水溶液；
和/或，步骤（2）中，所述混合溶液、六水硝酸镁和原硅酸乙酯的体积质量比为（120~190） mL：（9~10）g：（9~10） mL，更优选为150 mL：9.6 g：9.12 mL；
和/或，步骤（2）中，所述搅拌的温度为40~60℃，更优选为50℃；搅拌的时间为4~6小时，更优选为5小时；
和/或，步骤（3）中，所述煅烧的温度为500~700℃，优选为600℃。
进一步地，所述复合材料是通过以下方法制得的：以上述可临床塑形的聚氨基酸与硅酸镁为原料，反应，即得；
优选的，所述反应的温度为200℃~220℃，更优选为210~220℃；所述反应的时间为0.5~2小时，更优选为1小时；
所述反应是在惰性气体的保护下进行的。
本发明还提供了上述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料在制备骨修复材料中的用途。
进一步地，所述骨修复材料为修复不规则骨缺损的骨修复材料；
和/或，所述骨修复材料能够促进成骨细胞增殖，所述成骨细胞优选为骨髓间充质干细胞。
本发明通过熔融聚合法制备了一种可热水塑形的聚氨基酸，该方法合成简单，得到的聚氨基酸理化性质稳定，适宜量产。该聚氨基酸的玻璃化转变温度为44~55℃，能在较低温度下进行任意塑形，有利于医生在手术过程中根据骨缺损的具体形状进行操作；该聚氨基酸降解性能佳，安全无毒。
本发明以上述可热水塑形的聚氨基酸为基底材料，与介孔硅酸镁复合得到了一系列介孔硅酸镁含量不同的、可临床塑形的介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料。实验表明，本发明提供的介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料具有良好的生物活性，利于体内骨形成，并能够有效促进骨髓间充质干细胞增殖；特别地，本发明在介孔硅酸镁添加量最大的情况下所得的复合材料0.01 m-MS/PAA反而具有最佳的体外生物活性和促进细胞增殖的性能，取得了意料不到的技术效果。
本发明提供的介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料作为骨修复材料，不仅能够方便的进行临床塑形，其植入体内后，还能够与骨组织界面良好的结合，有效促进体内骨形成，在制备修复不规则骨缺损、促进骨缺损再生的骨修复材料中具有很好的应用前景。
本发明的制备方法简单，原料易得，成本低廉，适合工业化扩大生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为m-MS(a)，PAA(b)，0.01M m-MS/PAA(c)，0.05M m-MS/PAA(d)，0.10M m-MS/PAA(e)的XRD谱图。
图2为m-MS(a)，PAA(b)，0.01M m-MS/PAA(c)，0.05M m-MS/PAA(d)，0.10M m-MS/PAA(e)的FT-IR谱图。
图3为PAA(a)和0.10M m-MS/PAA(b)样品的表面形貌图片。
图4为0.10M m-MS/PAA样品的表面EDS图谱。
图5为浸泡SBF 溶液7天后0.01M m-MS/PAA(a)，0.05M m-MS/PAA(b)，0.10M m-MS/PAA(c)的SEM图片。
图6为浸泡SBF 7天后0.01M m-MS/PAA的表面EDS图谱。
图7为各样品浸提液与细胞接触共同培养时测得的OD值（a）和稀释50%的各样品浸提液与细胞接触共同培养时测得的OD值（b）。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1 氨基酸共聚物的制备
称取6-氨基己酸95g、4-氨基丁酸24g、脯氨酸5g、赖氨酸3g，放入250ml的三颈烧瓶内，同时加去离子水60mL，并加入催化剂磷酸0.1mL，油浴加热并持续搅拌至160℃下脱水1h，升温至200℃反应1h，继续升高温度至210℃反应3h。为了避免氧化，实验全程通氮气保护，所得产物即氨基酸共聚物，命名为PAA。
实施例2 氨基酸共聚物的制备
称取6-氨基己酸95g、4-氨基丁酸24g、脯氨酸5g、赖氨酸3g，放入250ml的三颈烧瓶内，同时加去离子水60mL，并加入催化剂磷酸0.1mL，油浴加热并持续搅拌至160℃下脱水1h，升温至200℃反应1h，继续升高温度至220℃反应4h。为了避免氧化，实验全程通氮气保护，所得产物即氨基酸共聚物。
实施例3 氨基酸共聚物的制备
称取6-氨基己酸94g、4-氨基丁酸24g、脯氨酸5g、赖氨酸3g，谷氨酸1.5g，放入250ml的三颈烧瓶内，同时加去离子水60mL，并加入催化剂磷酸0.1mL，油浴加热并持续搅拌至160℃下脱水1h，升温至200℃反应1h，继续升高温度至220℃反应3h。为了避免氧化，实验全程通氮气保护，所得产物即氨基酸共聚物。
实施例4介孔硅酸镁（m-MS）的制备
参照文献（Colloids and Surfaces B: Biointerfaces,2014,120.）中的方法制备介孔硅酸镁，具体过程如下：
在30 mL H2O和120 mL 2.0M HCl的水溶液中加入4 g聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)（P 123），水浴搅拌1小时，制得P 123溶液。再加入9.6g六水硝酸镁，滴加9.12 mL原硅酸乙酯 (TEOS)，在50 ℃下搅拌5 h。将得到的白色悬浮液置于空气中的烟罩中，在室温下沉淀24 h，离心分离沉淀，用去离子水彻底清洗，60℃真空干燥，制得粉末。采用单轴等静压(2 MPa)法制备了Φ为12×2mm的盘状合成粉体，在空气中以1℃/min的升温速率煅烧至600 ℃，除去模板P 123，得到介孔硅酸镁(m-MS)。
实施例5 介孔硅酸镁/聚氨基酸（m-MS/PAA）复合材料的制备
称取6-氨基己酸95g、4-氨基丁酸24g、脯氨酸5g、赖氨酸3g，放入250ml的三颈烧瓶内，同时加去离子水60mL，并加入催化剂磷酸0.1mL，油浴加热并持续搅拌至160℃下脱水1h，升温至200℃反应1h，继续升高温度至210℃反应3h，得到氨基酸共聚物。然后在三颈瓶中加入过200目筛的实施例4所得介孔硅酸镁粉末（控制m-MS与氨基酸共聚物的质量比为1：5.67），于210℃反应1 h。在反应全程通入氮气，避免材料氧化，等到反应完成后关闭加热器，继续通氮气直至材料冷却凝固，关闭氮气。最后将所得产物置于去离子水中搅拌清洗，2h换水一次，清洗五次。将去离子水抽滤后，放入真空干燥箱烘干24 h，即得本发明的第一个介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料，命名为0.01M m-MS/PAA。
采用上述相同的方法，控制m-MS与氨基酸共聚物的质量比为1:9，制备得到本发明的第二个介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料，命名为0.05M m-MS/PAA。
采用上述相同的方法，控制m-MS与氨基酸共聚物的质量比为1:19，制备得到本发明的第三个介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料，命名为0.10M m-MS/PAA。
对比例1 对照氨基酸聚合物的制备
称取6-氨基己酸95g，放入250ml的三颈烧瓶内，同时加去离子水60mL，并加入催化剂磷酸0.1mL，油浴加热并持续搅拌至160℃下脱水1h，升温至200℃反应1h，继续升高温度至220℃反应4h，为了避免氧化，实验全程通氮气保护，所得产物即对照氨基酸聚合物。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1 m-MS 、PAA、m-MS/PAA复合材料的结构表征
（1）实验样品
取实施例1制得的氨基酸共聚物PAA、实施例4制得的m-MS、实施例5制得的介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料（0.01M m-MS/PAA，0.05M m-MS/PAA，0.10M m-MS/PAA），用粉碎机打成粉末，粉末过100目筛，备用。
（2）实验方法
将上述各粉末样品用X-射线衍射（XRD）仪、傅里叶红外光谱（FT-IR）仪进行测试，分析样品的晶型和结构。
（3）实验结果
图1所示为m-MS(a)，PAA(b)，0.01M m-MS/PAA(c)，0.05M m-MS/PAA(d)，0.10M m-MS/PAA(e)的XRD谱图。图1a只有在2θ=28.4°，31.3°，35.9°，36.8°处有几个较宽的反射，衍射峰不尖锐、不突出，其结晶度十分的差，与文献（Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2014,120.）中一致。图1b在2θ=20.1°和23.8°都有明显的衍射峰，为PAA的特征结晶峰，表明PAA是半结晶高分子聚合物。而在图1c，d，e的复合材料中，上述两个峰都存在，只是高度降低，角度变宽，峰的位置没有发生明显的移动，也没有新的衍射峰，说明在聚氨基酸材料中加入介孔硅酸镁，使得复合材料的结晶度降低，无机材料加的越多，结晶度越低，同时，聚氨基酸与介孔硅酸镁在聚合过程中没有生成新的化学物质。从图中还可以看出，随着硅酸镁含量的增加，在图1e中出现了硅酸镁的衍射峰。上述结果表明本发明的m-MS/PAA复合材料是由聚氨基酸和硅酸镁复合而成。
图2所示为m-MS(a)，PAA(b)，0.01M m-MS/PAA(c)，0.05M m-MS/PAA(d)，0.10M m-MS/PAA(e)的FT-IR谱图。在图2a中，482 cm-1处出现了Si-Mg-O的弯曲振动峰，507 cm-1为Mg-O振动峰，862 cm-1，896 cm-1，943 cm-1，1014 cm-1，1087 cm-1为硅酸盐的Si-O-Si特征峰。在图2b中，3301 cm-1为N-H的伸缩振动峰，2935 cm-1，2867 cm-1处出现 -CH2- 和 -CH-的伸缩振动峰，在1639 cm-1出现 C=O 伸缩振动峰（酰胺I带）,在1542 cm-1出现C-N的伸缩振动峰和 N-H 的弯曲振动峰（酰胺II带）,688 cm-1处出现 C-N弯曲振动峰（酰胺Ⅳ面）,说明该PAA具有典型的酰胺共聚物特征。而在介孔硅酸镁与聚氨基酸的复合材料中，同时具有硅酸镁与聚氨基酸的特征峰，同时对比复合材料的图谱可以看出，随着硅酸镁含量的增加，复合材料中的硅酸镁特征峰变得更加明显，说明复合材料是由介孔硅酸镁与聚氨基酸合成得到的，这与XRD分析的结果一致。在复合材料的图谱中，峰的位置没有发生变化，表明材料无机/有机相界面没有产生键合。
实验例2 氨基酸共聚物的玻璃化温度表征
（1）实验样品
取实施例1~3制得的氨基酸共聚物、对比例1制得的对照氨基酸聚合物，分别工成直径6mm，高度10mm的圆柱，在去离子水中浸泡1天后，真空烘干得到各实验样品。
（2）实验方法
将实验样品分别进行差示扫描量热法（DSC）测试，得到实验样品的玻璃化转变温度（Tg）。
（3）实验结果
实施例1制得的氨基酸共聚物的玻璃化转变温度为51℃，实施例2制得的氨基酸共聚物的玻璃化转变温度为54℃，实施例3制得的氨基酸共聚物的玻璃化转变温度为55℃，对比例1制得的对照氨基酸聚合物的玻璃化转变温度为59℃。所以，本发明实施例1制得的氨基酸共聚物的玻璃化转变温度最低，适合在骨科手术治疗过程中，采用热水浸泡的方式对材料进行塑形，并且不会由于热水温度过高而产生强烈的烫手感，便于医生手工操作。
实验例3 氨基酸共聚物在HCL-Tris溶液中的降解性表征
（1）实验样品
取实施例1~3制得的氨基酸共聚物、对比例1制得的对照氨基酸聚合物，分别工成直径6mm，高度10mm的圆柱，在去离子水中浸泡1天后，真空烘干得到各实验样品。
（2）实验方法
将实验样品分别在HCL-Tris溶液中浸泡（固液比为1g样品/50ml溶液），进行降解实验，浸泡4周后，将实验样品取出，烘干，称重，计算浸泡后样品的重量损失。
重量损失 = （浸泡前重量 - 浸泡后重量）/ 浸泡前重量× 100%
（3）实验结果
实施例1制得的氨基酸共聚物的重量损失为29%，实施例2制得的氨基酸共聚物的重量损失为21%，实施例3制得的氨基酸共聚物的重量损失为27%，对比例1制得的对照氨基酸聚合物的重量损失为1%。所以，本发明实施例1制得的氨基酸共聚物在HCL-Tris溶液中浸泡4周后降解最多，说明其具有最适当的降解速率，在植入人体后能逐渐降解，最终被人体自身的骨细胞与组织替代。
实验例4 PAA、m-MS/PAA复合材料的表面形貌表征
(1)实验方法
取实施例1制得的氨基酸共聚物PAA、实施例5制得的介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料0.01M m-MS/PAA，用切片机切成10x10x2 mm的片状，将样品放在扫描电子显微镜（SEM）下观察其表面形貌，同时通过能谱仪（EDS）进行表面元素分析。
（2）实验结果
图3为PAA和0.10M m-MS/PAA样品的SEM图片。从图中可以看出，PAA表面呈片状，片状表面比较光滑，而0.10M m-MS/PAA样品表面较为平整，表面某些地方略微有些突起。图4为0.10M m-MS/PAA样品的表面EDS图谱，从图中可以看出，样品的镁含量和硅含量非常高，表明复合材料中含有硅酸镁，与XRD和FT-IR实验相符。
实验例5 利用生物矿化实验表征PAA、m-MS/PAA复合材料的生物活性
(1)实验样品
取实施例1制得的氨基酸共聚物PAA、实施例5制得的介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料（0.01M m-MS/PAA，0.05M m-MS/PAA，0.10M m-MS/PAA），用切片机切成10x10x2 mm的片状，备用。
（2）实验方法
a. 模拟体液（SBF溶液）的配制
当生物材料接触相关的生物液体(如SBF溶液)时，诱导生物材料表面形成磷灰石的能力可以用来评价该生物材料的体外生物活性及体内骨形成能力，显示了该生物材料植入体内时与骨组织界面结合的能力。
SBF溶液的配制：取一个1000 ml的塑料烧杯，装入700 ml去离子水，一个适当大小的磁子，杯口用塑料薄膜密封，搅拌并调节水温至37 ℃。将8.035 g NaCl，0.355 gNaHCO3，0.225 g KCl，0.231 g K2HPO4·3H2O，0.311 g MgCl2·6H2O，39 mL HCl (1 mol/L)，0.289 g CaCl2和0.072 g Na2SO4按照顺序在37 ℃逐个溶解。加入化合物时需要前一个完全溶解才能加入第二个。加去离子水至总溶液900 mL。将pH计电极插入溶液，溶液温度保持在37 ℃左右，逐次分量的加入6.118 g Tris，加入Tris的过程中，使用HCl (1 mol/L)调节pH值，使之保持在7.42~7.45中，直至Tris加完。调节溶液温度至37 ℃，最终缓慢加入盐酸调节pH为7.40。将SBF转移至1 L的容量瓶中定容，置于5 ℃的冰箱中保存。SBF溶液的有效期为30天。
b. 生物矿化实验
将上述片状样品分别放入离心管中，按照1 g/30 mL的比例加入SBF溶液，置于37℃的恒温水浴振荡器中，两天换一次液，7天后取出，在真空干燥箱中干燥24 h。将样品放在扫描电子显微镜下观察其表面形貌，同时通过能谱仪（EDS）进行表面元素分析。
（3）实验结果
在SBF溶液中浸泡7天后观察发现，PAA样品表面无磷灰石沉积。 0.05M m-MS/PAA和0.10M m-MS/PAA样品表面也未出现磷灰石，同时在0.05M m-MS/PAA和0.10M m-MS/PAA材料表面能够很明显的看出发生了降解，原来较为平整的表面出现了大量的孔隙，表面变的凹凸不平（图5b、c）。说明0.05M m-MS/PAA和0.10M m-MS/PAA材料表面降解太快，导致磷灰石无法沉积在表面，因此不能显示出生物活性。
但是，在SBF溶液中浸泡7天后，0.01M m-MS/PAA样品表面出现了一层针状沉淀物质，这是磷灰石矿床的典型形貌，表明浸泡在SBF中诱导材料表面出现了磷灰石（图5a）。这是因为随着材料在SBF溶液中的降解，释放出了一些正离子，与溶液中的离子发生了快速离子交换，溶液中的Ca2+和PO4 3-离子沉积到材料表面，从而形成磷灰石沉淀。
图6所示为0.01M m-MS/PAA样品在SBF溶液中浸泡7天后的表面EDS图谱，表面钙磷元素分析结果见表1。可以明显的看出，在SBF溶液中浸泡7天后， 0.01M m-MS/PAA的表面存在大量的钙和磷元素，钙磷比Ca/P为1.20，表明材料表面沉积的是含镁的类羟基磷灰石层。
表1 在SBF溶液中浸泡7天后0.01M m-MS/PAA表面钙磷元素分析
Ca浓度 P浓度 Ca/P
0.01M m-MS/PAA 15.02 12.51 1.20
以上结果说明，模拟体液（SBF溶液）能够诱导m-MS/PAA复合材料表面形成磷灰石，本发明制得的m-MS/PAA复合材料，特别是0.01M m-MS/PAA，具有优异的体外生物活性，在植入体内时与骨组织界面具有良好的结合能力，能够促进体内骨形成。
实验例6 PAA、m-MS/PAA复合材料与骨髓间充质干细胞的细胞相容性表征
（1）实验样品
取实施例1制得的氨基酸共聚物PAA、实施例5制得的介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料（0.01M m-MS/PAA，0.05M m-MS/PAA，0.10M m-MS/PAA），用切片机切成10x10x2 mm的片状，备用；
取实施例1制得的氨基酸共聚物PAA、实施例5制得的介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料（0.01M m-MS/PAA，0.05M m-MS/PAA，0.10M m-MS/PAA），用粉碎机打成粉末，粉末过100目筛，备用。
（2）实验方法
细胞增殖与毒性实验：
本实验使用小鼠骨髓间充质干细胞。培养细胞，配置细胞数密度为1x104个/mL的细胞悬液备用。
将上述各粉末样品分别取2 g 放在超净工作台上，用紫外线消毒杀菌两小时，然后将粉末转移至离心管中，分别加入10 mL的细胞培养液，放置于37 ℃恒温，5% CO2含量的细胞培养箱中静置24 h，制备成浸提液备用。
将细胞数密度为1x104个/mL的细胞悬液加入96孔板中，每个孔加入100 µL的细胞悬液，将96孔板放入37 ℃恒温，5% CO2含量的细胞培养箱中培养24 h，等待细胞贴壁。然后将96孔板取出，吸出培养液，换成浸提液，每个样品取三个孔（设置三个平行样），同时取一部分浸提液稀释50%，加入96孔板，每个样品也取三个孔，设置一组含有细胞的对照组加入普通培养液，设置一组空白组只加入培养液（无细胞）。将其置于细胞培养箱中培养，两天换一次液。
在设定的时间点1天和3天，使用CCK法测定每个孔的细胞增殖：在设定的每个时间点取出96孔板，在每个孔中加入10 µL的CCK-8，置于细胞培养箱中培养2 h，取出后利用酶标仪测定其在450 nm波长下的光密度（OD）值，记录结果。并在倒置相差显微镜下观察细胞的数量和形态。同时根据OD值计算细胞相对增值率（RGR）。计算公式如下：
Figure 360572DEST_PATH_IMAGE001
由GB/T16886.5-2003的毒性分级标准，根据计算的RGR值，对样品的细胞毒性进行评价。
（3）实验结果
图7为各个样品浸提液与小鼠骨髓间充质干细胞接触共同培养时，用酶标仪在450nm波长条件下测得的OD值。由图可知，PAA，0.01M m-MS/PAA，0.05M m-MS/PAA，0.10M m-MS/PAA样品浸提液的OD值均随着培养时间的延长而增加，可得出各组的活细胞的数量都随着培养时间的延长而增加。由计算出的各样品RGR值可知，四个样品的两个浓度梯度培养三天的RGR值最小的为96%，均大于95%，对照标准的细胞毒性评级为0级，所以本发明制得的PAA和各m-MS/PAA复合材料均能促进小鼠骨髓间充质干细胞增殖，并且无细胞毒性。另外，将各组m-MS/PAA复合材料进行对比，可以看出，0.01M m-MS/PAA对细胞的增殖促进作用越强，所以，本发明制得的m-MS/PAA复合材料中，0.01M m-MS/PAA对骨髓间充质干细胞的细胞增殖促进作用最佳。
上述结果表明，本发明制得的m-MS/PAA复合材料，特别是0.01M m-MS/PAA，能够有效促进骨髓间充质干细胞的细胞增殖，作为骨植入材料植入体内后有利于体内骨形成，促进骨缺损再生。
综上，本发明采用介孔硅酸镁与可热水塑形的聚氨基酸复合得到了一系列介孔硅酸镁含量不同的、可临床塑形的介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料。本发明的复合材料中，基底材料为可热水塑形的聚氨基酸，其玻璃化转变温度为44~55℃，能在较低温度下进行任意塑形，有利于医生在手术过程中根据骨缺损的具体形状进行操作。实验表明，本发明提供的介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料具有良好的生物活性，利于体内骨形成，并能够有效促进骨髓间充质干细胞增殖，特别是0.01 m-MS/PAA，其体外生物活性和促进细胞增殖的性能最佳。因此，本发明提供的介孔硅酸镁/聚氨基酸复合材料作为骨缺损修复材料植入体内后，将与骨组织界面具有良好的结合能力，有效促进体内骨形成，在制备修复不规则骨缺损、促进骨缺损再生的骨修复材料中具有很好的应用前景。

Claims (18)

1.一种可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述复合材料是以可临床塑形的聚氨基酸与硅酸镁为原料制得的；所述可临床塑形的聚氨基酸是以6-氨基己酸与4-氨基丁酸、脯氨酸和赖氨酸为单体聚合得到的，所述可临床塑形的聚氨基酸与硅酸镁的质量比为5.67:1。
2.根据权利要求1所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述可临床塑形的聚氨基酸的玻璃化转变温度为51℃。
3.根据权利要求1所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述6-氨基己酸、4-氨基丁酸、脯氨酸、赖氨酸的质量比为（90~100）：（20~30）：（3~7）：（2~4）。
4.根据权利要求3所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述6-氨基己酸、4-氨基丁酸、脯氨酸、赖氨酸的质量比为95：24：5：3。
5.根据权利要求4所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述可临床塑形的聚氨基酸是通过以下方法制得的：取各单体，加入催化剂，搅拌并脱水，然后加热进行熔融聚合反应，即得。
6.根据权利要求5所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述催化剂为质子酸；
和/或，所述6-氨基己酸与质子酸的质量体积比为（90~100）g：0.1mL；
和/或，所述脱水的温度为160℃~190℃，脱水的时间为0.5~1小时；
和/或，所述反应的条件为在200℃~220℃下反应2.5~5小时；
和/或，所述反应是在惰性气体的保护下进行的。
7.根据权利要求6所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述催化剂为磷酸；
和/或，所述反应的条件为先在200℃下反应1小时，再在210℃~220℃下反应3~4小时。
8.根据权利要求7所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述催化剂为体积分数0.1~1.0%的磷酸水溶液。
9.根据权利要求1所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述硅酸镁为介孔硅酸镁。
10.根据权利要求9所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述硅酸镁为介孔硅酸镁粉末。
11.根据权利要求10所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述介孔硅酸镁是通过以下方法制得的：
（1）将水、盐酸水溶液、模板剂搅拌混合，得到混合溶液；
（2）在步骤（1）所得混合溶液中加入六水硝酸镁和原硅酸乙酯，搅拌得到悬浮液；
（3）将步骤（2）所得悬浮液静置沉淀，分离出沉淀物，干燥，然后煅烧，即得。
12.根据权利要求11所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：
步骤（1）中，所述模板剂为聚合物；
和/或，步骤（1）中，所述水、盐酸水溶液、模板剂的体积质量比为（20~40）mL：（100~150）mL：（3~5）g；
和/或，步骤（1）中，所述盐酸水溶液为（1.0~3.0）M的盐酸水溶液；
和/或，步骤（2）中，所述混合溶液、六水硝酸镁和原硅酸乙酯的体积质量比为（120~190） mL：（9~10）g：（9~10） mL；
和/或，步骤（2）中，所述搅拌的温度为40~60℃；搅拌的时间为4~6小时；
和/或，步骤（3）中，所述煅烧的温度为500~700℃。
13.根据权利要求12所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：步骤（1）中，所述模板剂为聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)；
和/或，步骤（1）中，所述水、盐酸水溶液、模板剂的体积质量比为30 mL：120 mL：4 g；
和/或，步骤（1）中，所述盐酸水溶液为2.0 M的盐酸水溶液；
和/或，步骤（2）中，所述混合溶液、六水硝酸镁和原硅酸乙酯的体积质量比为150 mL：9.6 g：9.12 mL；
和/或，步骤（2）中，所述搅拌的温度为50℃；搅拌的时间为5小时；
和/或，步骤（3）中，所述煅烧的温度为600℃。
14.根据权利要求1~13任一项所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述复合材料是通过以下方法制得的：以可临床塑形的聚氨基酸与硅酸镁为原料，反应，即得。
15.根据权利要求14所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述反应的温度为200℃~220℃；所述反应的时间为0.5~2小时；所述反应是在惰性气体的保护下进行的。
16.根据权利要求15所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料，其特征在于：所述反应的温度为210~220℃；所述反应的时间为1小时。
17.权利要求1~16任一项所述的可临床塑形的硅酸镁/聚氨基酸复合材料在制备骨修复材料中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述骨修复材料为修复不规则骨缺损的骨修复材料；
和/或，所述骨修复材料能够促进成骨细胞或骨髓间充质干细胞增殖。
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