CN106810689A - 可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物材料 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物，它是由己内酰胺、α‑氨基酸和磷酸酯制备而成，其中，己内酰胺、α‑氨基酸先聚合形成多元氨基酸酰胺结构聚合物，多元氨基酸酰胺结构聚合物再与磷酸酯形成聚磷酸酯氨基酸共聚物。本发明聚磷酸酯氨基酸共聚物具有良好亲水性以及降解性能，力学性能优良，降解产物的pH值为6.5‑7.5之间，不会引起刺激反应，用于体内修复的效果优良，临床应用前景良好。

Description

可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物材料

技术领域

本发明涉及一种可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物材料，属于生物医用降解材料领域。

背景技术

可生物吸收材料应用于医疗，环保等领域已有很长历史。尤其在医药卫生领域内，生物可降解的医用材料得到了大力开发。一般所指的可吸收材料，即生物降解材料，为一种人工合成的高分子有机物，或天然高分子材料，其在体内经水解、氧化反应，最终产物为CO₂和H₂O，通过呼吸系统或泌尿系统排出体外，不在体内蓄积，几乎没有毒性作用，亦不需再次手术取出，同时其分解吸收周期视材料的不同分子结构、不同环境条件而异。

一般而言，可吸收高分子材料最重要的降解机制为水解作用，但同时会因不同的水解基团设计而有截然不同的降解速率和降解周期，如在机体中非特异性水解作用下，聚酐、酸酯、聚酯以及聚酰胺的分解基团的水解半衰期分别为0.1小时、4小时、3.3年以及8300年。除此之外，影响聚合物降解吸收和强度维持时间的因素主要有材料的化学特性、分子量、分子量分布、纯度、结晶度、分子趋向、基质/增强纤维形态、孔隙率、表面特性、大小、形状、重量/表面积比、局部组织的耐受性和清除能力、清毒和储存条件。因此，在临床应用方面，需根据不同组织器官的修复周期不同来选择相匹配的可降解高分子材料。同时，不同化学构成的高分子材料其降解方式和降解产物也千差万别，一般来说，人工合成高分子材料多设计为可水解的酯键、醚键、酰酐键以及酰胺键等其降解过程主要是水解、氧化反应，非特异性酶也有一定作用，最终通过三羧酸循环形成CO2和H2O而排出体外，如PGA，PLA等，其降解产物多数为羧酸类，醇类等小分子物质被机体所代谢排出；而如今应用于医学领域的天然高分子可吸收材料多数具有更为复杂的化学结构，在机体内更多需要酶的作用才能水解，在体内的降解除了溶菌酶、蛋白酶的作用外，可能还与其它体液的作用有关。其在体内的降解过程主要为解聚，其降解产物多为中性的多糖类和氨基酸类化合物。从生物安全性考虑，用于医疗的可吸收高分子材料不仅需要结合其降解速率和降解方式，同时更多需要考虑降解产物安全性以及功效性。

如今常用的可吸收天然高分子材料如壳聚糖、甲壳质纤维、胶原蛋白等，不仅表现出独特的无毒、良好的生物相容性、良好的可吸收性以外同时具有抗菌、抗炎、止血、、能促进伤口愈合等优异的生物特性，如胶原蛋白、甲壳质等已经长期应用于手术缝合线、中空纤维管、止血棉、烧伤敷料等领域。但由于其自身缺陷如取材成本高，加工性差、免疫原性，机械强度差，降解速率不可控等极大的限制了天然高分子可降解材料在医学领域的应用。

人工合成可降解材料具有材料来源可控、数量不受限制等优点，因而，其临床应用日益增多。目前研究比较多的可生物吸收的人工合成高分子主要集中在聚乳酸，聚(对-二氧杂环己酮)，聚乙醇酸，不同组合的丙交酯、乙交酯共聚物、聚三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯的共聚物等。这些材料具有可设计性，可以针对目标产物设计分子链基团，材料的表面性能和降解性能都能进行相对应的加工便于标准化和规模化生产。相比于天然高分子材料，具有优异的稳定性和机械强度。但同样的面临着不少瓶颈和问题，如亲水性较差生物活性低；存在体内降解速率无法控制，属于本体降解，导致材料崩塌，特别是应用于正骨材料，机械强度衰减过快；酸性降解产物或材料本身对机体产生刺激引起局部非特异性炎症反应等。

现如今生物可吸收高分子材料越来越得到重视，然而医疗技术逐渐多元化以及追求更高品质的医疗模式，传统生物可吸收高分子种类和材料特性已经无法满足实际需求，特别是在相容性、酸性降解产物等问题，造成在医学上的应用受到局限性。

发明内容

针对上述情况，本发明首先提供了一种可生物吸收的新型聚磷酸酯氨基酸共聚物材料及其制备方法和用途。

本发明可生物吸收的新型聚磷酸酯氨基酸共聚物，是由己内酰胺与磷酸酯聚合，同时引入α-多元氨基酸调节共聚物的生物活性和降解性能，其中，己内酰胺、α-氨基酸先聚合形成多元氨基酸酰胺结构聚合物，多元氨基酸酰胺结构聚合物再与磷酸酯形成聚磷酸酯氨基酸共聚物。

磷酸酯摩尔量为原料总摩尔量的0.5％-20％，己内酰胺摩尔量为原料总摩尔量的40％-80％，其余成分为α-多元氨基酸；而α-多元氨基酸由ε-氨基己酸与至少1种其他氨基酸共聚而成，且ε-氨基己酸在全部其他氨基酸总量中的摩尔比例≥50％，其余氨基酸中的每种氨基酸在全部氨基酸总量中的摩尔比例控制在0.5～50％之间。

本发明的上述共聚物基体主要为己内酰胺与磷酸酯共聚。己内酰胺及其聚合而成的聚酰胺高分子材料具有良好的力学性能、阻隔性能、耐磨性能、耐酸碱性能和良好的加工性能。分子链中的酰胺键之间有较大的凝聚力的同时又能形成氢键，相比于其他聚酰胺材料，分子链中烷基链(亚甲基链段)数目较多，表现出较低的熔点和结晶度。为了表现出更加灵活的降解性能，在酰胺结构中引入聚酯结构单元，获得了一类新的生物降解材料——可生物吸收性聚酯酰胺，其结构中同时含有酰胺结构与酯键，既保持了生物降解性，且在机械强度，柔韧性等方面有望超过脂肪族聚酯。

磷酸酯聚合物是近几年来发展较快的一类新型生物可降解医用高分子材料，它具有很好的生物可降解性及结构可变性高。它可应用于药物缓释、组织工程、体内显影及基因治疗等医用领域，特别在药物缓释材料中研究非常活跃，且国内占有一定的优势。磷酸聚酯类生物可降解高分子在生物医用领域具有其更有优势的材料性能：

生物体内大量磷酸酯类活性物质，合成的磷酸酯聚合物具有无可比拟的良好的生物相容性和可降解性；

机体内靶向部位(如病灶部位，肿瘤部位，缺损或损伤部位等)中的磷酸酯酶、磷酰胺酶和酪氨酸蛋白酶的活性好含量更高，对细胞和材料相互作用更强，有利于材料功能性的发挥。

磷酸酯聚合物的结构较易进行修饰和功能化，可以直接通过化学键的方式在聚合物侧链或主链上接枝功能性大分子赋予聚磷酸酯基体更多功能化以及改性。

磷酸酯组分的引入极大改善了酰胺结构主链的玻璃化转变温度降低，亲水性提高，降解速率加快，一定程度上解决了酰胺结构主链分子间作用力较弱，亲水性差的问题。

其中，磷酸酯水解后与己内酰胺共聚脱水形成新的P-N键，并没有形成长程共轭，因而可形成具有柔顺的P-N骨架链。这种P-N骨架链具有很大的自由度及较低的玻璃化温度，再固态时可经受结构变化，因此赋予聚合物良好的低温弹性体与高塑性的特点。一定程度上降低了材料加工的成本，同时拓宽了聚酯酰胺应用范围。另一方面，P-O-C基团的存在，大大提高了此类聚合物再常用溶剂中的溶解性以及可加工性，特别是在缓释材料中具有显著优势。

根据经验分析，上述选用的聚合的磷酸酯类化合物主要六元磷酸酯和五元磷酸酯。六元磷酸酯的开环聚合中存在部分链转移反应，得到的产物分子量较低，但聚合度较高；而五元磷酸酯的聚合产物分子量较高，但产率偏低，各自具有各自的优势，因此本次发明所用的磷酸酯选自环磷酸酯、苯基二氯磷酸酯、甲氧基磷酸酯、乙氧基磷酸酯、二氧磷杂己内酰磷酸酯、二氧磷杂环己烷、二氧磷杂环戊烷、2-甲基-二氧磷杂环己烷、1，3-丙烯-甲基磷酸酯、磷酸酯甲氧基醋酸、异丙基乙烯磷酸酯、甲基乙烯磷酸酯、乙基乙烯磷酸酯中的一种或者多种。这些磷酸酯已经证实具有良好的化学稳定性以及加工性能，同时其降解产物为无毒的磷酸酯、醇及二醇类产物，生物相容性高。据研究表明这些磷酸酯的加入，能够显著改善脂肪族聚酯、聚酰胺以及聚碳酸酯的亲水性，加快降解速率，赋予材料更灵活的可生物降解周期。另一方面，含有不同官能团的磷酸酯侧链赋予材料更多的材料性能，调节磷酸酯的含量也能调节聚磷酸酯氨基酸共聚物的降解性。

α-多元氨基酸的引入，一方面选用人体可接受的弱碱性氨基酸可中和聚磷酸酯降解过程中所产生的酸性降解产物，另一方面赋予这种新型聚酯酰胺共聚物更好的生物活性和可降解性。再聚磷酸酯氨基酸共聚物中α-多元氨基酸的选择上，更加理想的方式是采用由ε-氨基己酸与至少1种其他氨基酸共聚而成，其中包括选自人体可接受或存在的弱碱性氨基酸或中性氨基酸如γ-氨基丁酸、甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、精氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、亮氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸中的一种或者多种。一方面更大程度上降低聚己内酰胺分子链的规整性提高降解速率，特别是带有刚性分子基团的氨基酸如：苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸以及羟脯氨酸等，同时可以赋予多元氨基酸共聚物一定的机械强度；另一方面，多元氨基酸共聚物降解产物为小分子寡肽或氨基酸单体，无毒、无刺激，生物安全性高。该聚合物本身的降解速率可以通过改变氨基酸组成/配比以及聚合反应时间和温度进行灵活调控，从而影响共聚物的降解速率。

本发明的新型聚磷酸酯氨基酸共聚物，其三种成分各自具有独特的优势。聚磷酸酯的结构类似于天然含磷聚合物，具有较强的生物相容性、细胞亲和能力和细胞膜的通透能力，其结构可变性大，可有效地改善材料的物理机械性能，提高聚合物的亲水性和降解性能；己内酰胺能够保持分子链的刚性和强度，具有一般聚酰胺材料的高强柔韧；其它α-氨基酸能够调节共聚物的生物活性和降解性能。三组分有机结合，通过调控磷酸酯、己内酰胺、α-氨基酸的组成与含量以及原位聚合工艺参数，制备的聚磷酸酯氨基酸共聚物，其亲水性、密度、强度、降解性和成型加工性能均可调控，具有非常大的可塑性和应用价值。

采用磷酸酯与己内酰胺开环聚合，以此对聚酰胺结构进行改性，整个开环共聚采用两步完成。一方面考虑己内酰胺以及磷酸酯单体的开环条件，一方面考虑其他氨基酸的熔融聚合的条件。

在此基础上开环聚合步骤基本如下：第一步先将己内酰胺与其他α-氨基酸按照一定比例混合溶于水，在惰性气体保护下和150-200℃条件下充分搅拌并脱水后，于190-260℃条件下进行聚合反应即得由多元氨基酸共聚形成的酰胺结构高聚物。提高反应温度和/或延长反应时间都可以增大酰胺结构高聚物材料的聚合程度和分子量，所得产物的降解速率也相应减慢，反之则加快。第二步，多元氨基酸共聚一定时间后加入一定摩尔比例的磷酸酯在200-260℃继续合成反应，此时磷酸酯开环与酰胺结构中的氨基反应形成P-N键，开环聚合0.5-2小时后结束，氮气冷却至室温记得聚磷酸酯氨基酸共聚物。同时调整其他氨基酸以及磷酸酯种类和配比不仅可调节共聚物清水性以及降解周期，而且可以调节降解环境pH值变化。

试验结果显示，上述的多元氨基酸酰胺结构高聚物母体材料合成过程采用分段方式可以获得更加理想的效果，有利于母体材料降解速率的调整和控制。首先在充分搅拌及惰性气体保护下脱水后，先于190-210℃条件下进行预聚合反应1-3小时，然后在210-260℃条件下反应0.5-5小时完成聚合反应。所得的多元氨基酸共聚物母体材料重复性好，工艺稳定。

同时，为了提高磷酸酯开环聚合的产率，对磷酸酯提前进行预处理。预处理过程主要进行提纯和除水。根据不同磷酸酯单体的熔点和沸点不同进行蒸馏提纯，随后在加样之前采用无水氯化钙进行除水处理。

经试验分析，比较理想的己内酰胺与其他氨基酸种类和比例为：己内酰胺、ε-氨基己酸与其他两种氨基酸共聚，其中己内酰胺占总摩尔用量(此处的总摩尔用量是指己内酰胺、ε-氨基己酸与氨基酸的总摩尔量)不低于50％，ε-氨基己酸不低于25％。同时，磷酸酯摩尔比例控制在所有原料总摩尔量的2-10％。在这种条件下制备的聚磷酸酯氨基酸共聚物表现出更合适的亲水性以及降解性能，上述共聚物亲水性可控制在接触角15-50之间，同时降解后浸泡液pH值为6.5-7.5之间，对局部生理环境影响小，不会引起刺激反应，最有利于细胞生长和组织修复。而模拟体液失重率可控制在4-24周内，具有非常广的降解周期。同时在植入前期具有一定的力学性能，其抗压强度可保持在45-95之间。在此基础上对每个工艺参数进行进一步调控所得到的共聚物降解性能具有规律性变化。

基于本发明可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物的优势，可以其为原料制备修复用制品。所述修复用制品是由所述的可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物加工成的符合临床使用的修复用制品。其中，所述修复用制品是缝合线、组织固定装置、组织和骨螺钉、骨板、假体、骨修复填充剂、组织工程支架、药物递送装置和支架。

本发明还提供了前述聚磷酸酯氨基酸共聚物与其他材料形成的聚合物共混物。本发明的聚合物共混物可包含其他常规组分和试剂。可存在其他组分、添加剂或试剂以向本发明的聚合物共混物提供附加效果，包括抗微生物特性、受控药物洗脱、缓释和骨整合修复因子等。上述多组分复合的方式主要通过热加工来实现，可以是挤出机中的熔融共混，其包括双螺杆共混或单螺杆挤出、共挤出、带有同时排气螺杆真空脱挥的双螺杆共混。而另外可行的热加工方法可包括选自于下述的方法：注塑、压塑、吹塑、吹塑膜、热成型、膜挤出、纤维挤出、片材挤出、型材挤出、共挤出、发泡注塑。后期所得到的共混物可通过诸如粒化、制粒和研磨等常规方式来设定尺寸。

如用于骨缺损修复的聚磷酸酯氨基酸共聚物复合材料，可采用目前已有报道和/或使用的单/双螺杆挤塑机等常用形式的螺杆挤塑设备进行聚磷酸酯氨基酸共聚物与骨结合试剂或填料挤出形成可控降解型聚磷酸酯氨基酸共聚物复合骨植入物材料。其中骨结合试剂或填料主要为适合的生物玻璃或陶瓷成分，但不仅限于硅酸盐和钙磷酸盐，例如：硅酸三钙、硅酸二钙、硅酸镁、改性硅酸镁、羟基磷灰石、取代的磷灰石、α和β磷酸三钙、磷酸八钙、磷酸氢钙、磷酸氢二钙、偏磷酸盐、焦磷酸盐、磷酸盐玻璃、钙和镁的碳酸盐、硫酸盐、氧化物和氯化物、以及它们的组合。具体地，可以是可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物与硫酸钙、磷酸氢钙的共混物，其中，聚磷酸酯氨基酸共聚物、硫酸钙、磷酸氢钙的重量比为100：68.75g：81.25；或者是可生物吸收聚磷酸酯氨基酸共聚物与羟基磷灰石的共混物，其中，聚磷酸酯氨基酸共聚物与羟基磷灰石的重量比为100：150。其中骨结合剂的总含量控制在40-70％之间，可以得到更加理想的降解周期以及pH值变化。后期可采用直接粉碎过筛造粒也可以进行发泡注塑制备多孔块材。

这种多孔支架不仅限于用于骨修复，同时与多生物因子复合形成具有不同生物活性的修复植入材料，如添加抗菌剂，包括多氯苯氧基苯酚、三氯羟基二苯醚、二苯基甲烷衍生物。可用于本发明聚合物共混物的其他药物治疗剂种类可以多元化的。一般而言，可通过本发明组合物来给药的治疗剂包括但不限于：抗感染剂，例如抗生素和抗病毒素试剂；止痛药以及止痛药的组合；抗关节炎药；抗炎剂；抗肿瘤药；抗精神病药；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂和β阻滞剂，如吲哚洛尔和抗心律失常药；免疫抑制剂；天然源或基因工程蛋白质，多糖，糖蛋白或脂蛋白；寡核苷酸；抗体；抗原。治疗有效剂量可通过体内或体外方法来决定。对于每种具体的添加剂，可作出单独测量以决定所要求的最佳剂量。同时添加的药物计量根据不同的药物特点和疾病的个体化特点进行调控。这种载药的医疗器械也可以聚磷酸酯氨基酸共聚物与抗菌剂或治疗药物或活性因子直接共混而得。

虽然不是优选的，但本发明的医疗装置可包含除本发明的可吸收的聚合物共混物之外的不可吸收的聚合物。此类装置的例子包括骨螺钉、骨板、假体。合适的不可吸收的聚合物包括但不限于：丙烯酸类树脂；聚酰胺-酰亚胺(PAI)；酰亚胺(PEEK)；聚碳酸酯；热塑性聚烯烃，例如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)；聚酰胺(PA)，例如尼龙6和尼龙66；聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和它们的组合物以及等同物。

因此由本发明聚合物共混物制造的本发明可生物吸收的医疗装置包括但不限于常规医疗装置，尤其是可植入医疗装置，包括缝合线、组织固定装置、组织和骨螺钉、骨板、假体、骨修复填充剂、组织工程支架、药物递送装置和支架。

针对目前传统的可生物吸收的人工材料不足之处，本发明采用己内酰胺与磷酸酯开环聚合，同时加入人体可吸收的天然氨基酸调控聚磷酸酯氨基酸共聚物这种新型填充型降解性能。这种新型的聚磷酸酯氨基酸共聚物相比与传统的可降解高聚物具有：1，磷酸酯与己内酰胺共聚能够显著提高聚氨基酸基体的亲水性、结晶度低、低相对分子质量、分子链线性化程度高和较大的比表面积等，能够更容易被组织吸收、生物活性更高；2，己内酰胺与磷酸酯开环聚合形成P-N键，使得这类聚合物键具有很大的自由度及较低的玻璃化温度，再固态时可经受结构变化，因此具有良好的低温弹性体，加工性能更高，可塑形成为不同的形状、如颗粒、棒状、块状等，具有多种临床适应症；3，该类新型聚磷酸酯氨基酸共聚物能够通过氨基酸种类和分子量高低以及磷酸酯含量从而控制降解速度，降解周期可控，扩大了聚磷酸酯材料再医学上的应用；4，在整个降解和吸收过程中，pH保持为6.0-7.5，为中性环境，有利于细胞生长、不产生炎症、毒性和过敏等副作用，同时其降解产物主要为磷酸酯以及氨基酸单体，多数是细胞的营养物质，在吸收过程称能为组织提供营养、不但有利于新组织形成以及快速生长愈合；5、良好的力学性能。

综上，本发明聚磷酸酯氨基酸共聚物具有良好亲水性以及降解性能，力学性能优良，降解产物的pH值为6.5-7.5之间，不会引起刺激反应，用于体内修复的效果优良，临床应用前景良好。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1椎体支撑体示意图

图2颈椎融合器示意图

具体实施方式

本实例采用的原料均买自上海旭森非卤消烟阻燃剂有限公司。

实施例1

分别取己内酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各55.17g(0.4875mol)、31.94g(0.2438mol)、25.14g(0.2437mol)加入250ml三颈瓶中，加入70ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌逐步升温至150℃～200℃进行缓慢脱水,脱水完成后预聚合反应0.5小时，升温至210℃聚合反应1.5小时，加入氯化钙除水后的环磷酸酯7.15g(0.025mol)，升温至220℃开环反应1h后在氮气保护下冷却至室温，得浅黄色固体101.4g。获得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成为1-3mm的颗粒。该共聚物中聚磷酸酯含量为2.5％。

将该聚磷酸酯氨基酸共聚物进行体外模拟体液浸泡实验、清水性测试以及其提取液培养L929成纤维细胞实验。模拟体液中浸泡12周后失重58％，在降解过程中pH保持6.7-7.3。亲水性测试结果显示接触角为43，用该试验样提取液培养L929成纤维细胞72小时后，用MTT法计算，细胞增值率为120％，毒性为0级。

实施例2-4

分别取己内酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各56.01g,53.75g,50.92g、32.42g,31.11g,29.48g、25.52g,24.49g,23.20g加入250ml三颈瓶中，加入70ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌逐步升温至150℃～200℃进行缓慢脱水,脱水完成后预聚合反应0.5小时，升温至210℃聚合反应1.5小时，分别加入氯化钙除水后的环磷酸酯2.86g、14.3g以及28.6g，升温至220℃开环反应1h后在氮气保护下冷却至室温，得不同含量聚磷酸酯的共聚物，其含量分别为1％、5％和10％。获得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成为1-3mm的颗粒。

将该聚磷酸酯氨基酸共聚物进行体外模拟体液浸泡实验、清水性测试以及其提取液培养L929成纤维细胞实验。1％、5％和10％的聚磷酸酯氨基酸共聚物模拟体液中浸泡12周后失重分别为41％、68％和89％，在降解过程中pH保持6.2-7.4。亲水性测试结果显示接触角分别为57、35和27，用该试验样提取液培养L929成纤维细胞72小时后，用MTT法计算，细胞增值率为120％、115％和106％，毒性为0级。说明环磷酸酯含量的增加聚酰胺共聚物的亲水性越高，降解速率越快。

实施例5

分别取己内酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸、赖氨酸、脯氨酸各55.17g、30.04g、23.11g、3g、5g加入250ml三颈瓶中，加入70ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌逐步升温至150℃～200℃进行缓慢脱水,脱水完成后预聚合反应0.5小时，升温至210℃聚合反应1.5小时，加入氯化钙除水后的环磷酸酯7.15g，升温至220℃开环反应1h后在氮气保护下冷却至室温，得浅黄色固体103.17g。获得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成为1-3mm的颗粒。该共聚物中聚磷酸酯含量为2.5％。

将该聚磷酸酯氨基酸共聚物进行体外模拟体液浸泡实验、清水性测试以及其提取液培养L929成纤维细胞实验。模拟体液中浸泡12周后失重67％，在降解过程中pH保持6.6-7.4。亲水性测试结果显示接触角为40，用该试验样提取液培养L929成纤维细胞72小时后，用MTT法计算，细胞增值率为118％，毒性为0级。

实施例6

分别取己内酰胺、6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、脯氨酸各55.17g、44.68g、2.4g、5.9g、2g、4.6g加入250ml三颈瓶中，加入70ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌逐步升温至150℃～200℃进行缓慢脱水,脱水完成后预聚合反应0.5小时，升温至210℃聚合反应1.5小时，加入氯化钙除水后的环磷酸酯7.15g，升温至220℃开环反应1h后在氮气保护下冷却至室温，得浅黄色固体97.1g。获得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成为1-3mm的颗粒。该共聚物中聚磷酸酯含量为2.5％。

将该聚磷酸酯氨基酸共聚物进行体外模拟体液浸泡实验、清水性测试以及其提取液培养L929成纤维细胞实验。模拟体液中浸泡12周后失重47％，在降解过程中pH保持6.6-7.2。亲水性测试结果显示接触角为51，用该试验样提取液培养L929成纤维细胞72小时后，用MTT法计算，细胞增值率为123％，毒性为0级。

实施例7-10

分别取己内酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各55.17g、31.94g、25.14g加入250ml三颈瓶中，加入70ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌逐步升温至150℃～200℃进行缓慢脱水,脱水完成后预聚合反应0.5小时，升温至210℃聚合反应1.5小时，分别加入氯化钙除水后的苯基二氯磷酸酯5.4g、甲氧基环磷酸酯7.93g、二氧磷杂环己烷3.46g、甲基乙烯磷酸酯8.23g升温至220℃开环反应1h后在氮气保护下冷却至室温，得到含相应聚磷酸酯的共聚物。该共聚物中聚磷酸酯含量均为2.5％。

将该聚磷酸酯氨基酸共聚物进行体外模拟体液浸泡实验、清水性测试以及其提取液培养L929成纤维细胞实验。四种聚磷酸酯氨基酸共聚物模拟体液中浸泡12周后失重分别为65％、51％、74％和63％，在降解过程中pH保持6.0-7.4。亲水性测试结果显示接触角为49、46、57和61，用该试验样提取液培养L929成纤维细胞72小时后，用MTT法计算，细胞增值率为98％、104％、113％和106％，毒性为0级。结果反应出相同合成条件下不同的环磷酸酯功能性不同对聚酰胺结构有显著影响，可根据后期材料用途选择不同功能团的环磷酸酯进行开环共聚。

实施例11-12

分别取己内酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各55.17g、31.94g、25.14g加入250ml三颈瓶中，加入70ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌逐步升温至150℃～200℃进行缓慢脱水,脱水完成后分别预聚合反应0.5和1小时，再分别升温至210℃和220℃聚合反应0.5和3小时，加入氯化钙除水后的环磷酸酯7.15g，分别在220℃开环反应1h以及升温至230℃开环反应1h后在氮气保护下冷却至室温，分别得到不同反应温度和时间的聚磷酸酯氨基酸共聚物。获得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成为1-3mm的颗粒。该共聚物中聚磷酸酯含量为2.5％。

将该聚磷酸酯氨基酸共聚物进行体外模拟体液浸泡实验、清水性测试以及其提取液培养L929成纤维细胞实验。两者模拟体液中浸泡12周后失重分别为100％(第10周降解完全)和36％，在降解过程中pH保持6.5-7.3。亲水性测试结果显示接触角为36和58，用该试验样提取液培养L929成纤维细胞72小时后，用MTT法计算，细胞增值率为110％和116％，毒性为0级。对比试验说明聚合条件对共聚物降解性能有显著影响。

实施例13

分别取己内酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各55.17g、31.94g、25.14g加入250ml三颈瓶中，加入70ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌逐步升温至150℃～200℃进行缓慢脱水,脱水完成后预聚合反应0.5小时，升温至210℃聚合反应1.5小时，加入氯化钙除水后的环磷酸酯7.15g，升温至220℃开环反应1h后在氮气保护下冷却至室温，得浅黄色固体102.6g。获得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成为1-3mm的颗粒。该共聚物中聚磷酸酯含量为2.5％。

取100g聚磷酸酯氨基酸共聚物与68.75g硫酸钙和81.25g磷酸氢钙，充分混合后进行挤塑。挤塑各段料筒温度145℃(机头)，140℃，135℃，130℃，125℃，100℃，喂料频率30Hz。挤塑完成后得聚磷酸酯氨基酸共聚物-钙磷盐复合材料，粉碎得直径为2-5mm的复合物。该复合物中钙磷盐含量为60％，分析得Ca/P比为1.67。将该共聚复合物在模拟体液中浸泡24周，前4周失重48％，12周失重65％，在降解过程中pH保持6.7-7.3。

用该复合物的提取液培养L929成纤维细胞72小时后，用MTT法计算，细胞增值率为131％，毒性为0级。

实施例14

分别取己内酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各55.17g、31.94g、25.14g加入250ml三颈瓶中，加入70ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌逐步升温至150℃～200℃进行缓慢脱水,脱水完成后预聚合反应0.5小时，升温至210℃聚合反应1.5小时，加入氯化钙除水后的环磷酸酯7.15g，升温至220℃开环反应1h后在氮气保护下冷却至室温，得浅黄色固体102.6g。获得的聚磷酸酯氨基酸共聚物碎成为1-3mm的颗粒。该共聚物中聚磷酸酯含量为2.5％。

取100g聚磷酸酯氨基酸共聚物与150g羟基磷灰石，充分混合后进行挤塑。挤塑各段料筒温度145℃(机头)，140℃，135℃，130℃，125℃，100℃，喂料频率30Hz。挤塑完成后进行发泡(发泡剂为偶氮二甲酰胺)注塑成多孔复合材料，加工成直径为5×5×5mm的多孔块材。该复合物中钙磷盐含量为60％，分析得Ca/P比为1.67。将该共聚复合物在模拟体液中浸泡24周，前4周失重18％，12周失重26％，24周失重31％，在降解过程中pH保持6.7-7.3。

用该复合物的提取液培养L929成纤维细胞72小时后，用MTT法计算，细胞增值率为121％，毒性为0级。同时多孔材料中加入1mg/mL的牛血清蛋白溶液0.5mL，观察其血清蛋白释放情况，发现去离子水中浸泡后能够持续释放牛血清蛋白，4周后依然有40ng的血清蛋白释放量。

实施例15-16

取实例14挤塑完成的复合材料，采用常规注塑、热压等方式制备临床所需各种产品。以制备图1椎体支撑体为例，采用颈椎融合器模具在注塑温度范围150-190℃下，注塑压力为90-150Mpa,在此条件下注塑即得颈椎融合器样品；以制备图2颈椎融合器为例，采用热压方式和相应模具，在170±10℃的范围内塑化5-10分钟，冷却即得相应制品。

对比例1

分别取己内酰胺、6-氨基己酸、γ-氨基丁酸各56.58g、32.79g、25.78g加入250ml三颈瓶中，加入70ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌逐步升温至150℃～200℃进行缓慢脱水,脱水完成后预聚合反应0.5小时，升温至210℃聚合反应1.5小时，冷却至室温，得多元聚氨基酸材料，并碎成为1-3mm的颗粒。

模拟体液中浸泡12周后失重42％，在降解过程中pH保持6.6-7.2。亲水性测试结果显示接触角为71，用该试验样提取液培养L929成纤维细胞72小时后，用MTT法计算，细胞增值率为93％，毒性为0级。可以看出环磷酸酯的加入可以明显改善聚酰胺材料的亲水性提高对细胞的活性，同时提高材料的降解速率。

对比例2

取己内酰胺133.16g于三颈瓶中，加入70ml蒸馏水，通氮气保护，搅拌逐步升温至150℃～200℃进行缓慢脱水,脱水完成后预聚合反应1小时，升温至230℃聚合反应1.5小时，冷却至室温，得聚酰胺材料，并碎成为1-3mm的颗粒。模拟体液中浸泡12周后仅失重5％，在降解过程中pH保持6.9-7.3。可以看出其他氨基酸的加入提高材料的降解速率。

采用二氧磷杂环己烷开环聚合、氯化、取代等步骤得到的聚磷酸酯聚合物，在模拟体液中浸泡2天即完全降解，由于其结晶温度较低，常温下呈橡胶状，抗压强度13Mpa.可以看出己内酰胺等酰胺结构的加入可以大大提高聚磷酸酯共聚物的机械强度，延长其降解周期。

Claims (10)

1.一种聚磷酸酯氨基酸共聚物，其特征在于：它是由己内酰胺、α-氨基酸和磷酸酯制备而成，其中，己内酰胺、α-氨基酸先聚合形成多元氨基酸酰胺结构聚合物，多元氨基酸酰胺结构聚合物再与磷酸酯形成聚磷酸酯氨基酸共聚物。

2.根据权利要求1所述的聚磷酸酯氨基酸共聚物，其特征在于：所述己内酰胺、α-氨基酸和磷酸酯的摩尔百分比如下：磷酸酯摩尔量为总摩尔量的0.5％-20％，己内酰胺摩尔量为总摩尔量的40％-80％，其余为α-多元氨基酸。

3.根据权利要求2所述的聚磷酸酯氨基酸共聚物，其特征在于：磷酸酯摩尔量为原料总摩尔量的2％-10％。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的聚磷酸酯氨基酸共聚物，其特征在于：所述多元氨基酸酰胺结构聚合物中，己内酰胺用量的摩尔占比不低于50％。

5.根据权利要求1～3所述的聚磷酸酯氨基酸共聚物，其特征在于：所述α-氨基酸为ε-氨基己酸与弱碱性或中性氨基酸的混合物，其中，弱碱性或中性氨基酸为γ-氨基丁酸、甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、精氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、亮氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸中的一种或者多种。

6.根据权利要求5所述的聚磷酸酯氨基酸共聚物，其特征在于：所述α-氨基酸中，ε-氨基己酸的摩尔占比≥50％，其余氨基酸的摩尔占比为0.5～50％。

7.根据权利要求1～3所述的聚磷酸酯氨基酸共聚物，其特征在于：所述磷酸酯为环磷酸酯、苯基二氯磷酸酯、甲氧基磷酸酯、乙氧基磷酸酯、二氧磷杂己内酰磷酸酯、二氧磷杂环己烷、二氧磷杂环戊烷、2-甲基-二氧磷杂环己烷、1，3-丙烯-甲基磷酸酯、磷酸酯甲氧基醋酸、异丙基乙烯磷酸酯、甲基乙烯磷酸酯、乙基乙烯磷酸酯中的一种、两种或者两种以上的组合。

8.以权利要求1～7任意一项所述的聚磷酸酯氨基酸共聚物为原料的修复用制品。

9.根据权利要求8所述的修复用制品，其特征在于：它是由所述的聚磷酸酯氨基酸共聚物加工成的符合临床使用的修复用制品。

10.根据权利要求9所述的修复用制品，其特征在于：所述修复用制品是缝合线、组织固定装置、组织、骨螺钉、骨板、假体、骨修复填充剂、组织工程支架、药物递送装置和支架。