CN110893249A - 一种具有成骨活性的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料及其制备方法和用途 - Google Patents

一种具有成骨活性的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有成骨活性的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料及其制备方法和用途。该复合骨修复材料是由珍珠粉和氨基酸通过原位聚合而成；所述氨基酸由γ‑氨基酸和非γ‑氨基酸组成；所述非γ‑氨基酸为α‑氨基酸和/或ε‑氨基酸。本发明复合骨修复材料力学性能优良，降解性能可调控，便于满足不同需求，降解后不会对组织造成伤害，成骨活性高，具有良好的生物相容性和生物活性，可以作为一种优良、无毒性的新型生物医用材料。当氨基酸为本发明特定氨基酸时，得到的复合骨修复材料学强度显著提高，满足人自然皮质骨的强度，可作为性能优异的骨修复材料。此外，本发明制备方法简单，无复杂工艺、易于操作，可实现工业化生产，具有优良的应用前景。

Description

一种具有成骨活性的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料及其制 备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种具有成骨活性的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料及其制备方法和用途。
背景技术
骨组织作为支撑人体的重要组织，长期使用会不可避免地受到损伤、疾病的侵袭，这使得骨修复材料的研究受到了广泛的关注。骨组织的修复重建是临床治疗的难题和研究热点。在脊柱外科领域，脊髓、椎间盘等结构的存在导致手术过程中修复材料植入困难，成骨效率低，容易感染。目前，由于自体骨的缺乏以及同种异体骨的免疫原性，临床上常用的骨修复材料几乎都是人工材料，包括生物医用金属、生物医用聚合物和生物医用复合材料等。生物医用金属，如钛合金，具有良好的力学性能，但没有与人体骨组织相匹配的合适模量且与骨的融合性差；生物医用聚合物可选多种功能的成分且易调控，如聚氨基酸，它是目前主要的生物医用聚合物之一，具有无毒、低成本、合成工艺简单、易加工、与填料颗粒相互作用强、生物相容性好等特点，然而单一聚合物生物活性差、机械强度较低；生物医用复合材料则可弥补单一材料的缺点，使复合材料具有理想的性能。
目前，大多数聚合物通过与具有生物活性的无机含钙化合物(如羟基磷灰石、磷酸钙、硫酸钙等)结合来改性，使其具有生物活性，但几乎没有成骨活性。已有研究证明，生物活性离子加入聚合物中不仅可以改善复合材料的机械性能，而且赋予聚合物生物活性。如以磷灰石和胶原为主要成分的磷酸钙陶瓷基复合材料已得到广泛的研究和应用，但缺乏成骨活性。骨的形成是由骨髓间充质干细胞逐步分化为成熟的成骨细胞，然后形成骨细胞和骨基质。因而生物材料的成骨分化能力和成骨活性对促进新骨形成至关重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有成骨活性的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料及其制备方法和用途。
本发明提供了一种具有成骨活性的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料，它是由珍珠粉和氨基酸通过原位聚合而成；所述氨基酸由γ-氨基酸和非γ-氨基酸组成；所述非γ-氨基酸为α-氨基酸和/或ε-氨基酸。
进一步地，
所述氨基酸质量为骨修复材料质量的30～95％；所述珍珠粉为骨修复材料质量的5～70％；
和/或，所述γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的0.5～40％；所述非γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的60～99.5％；
优选地，
所述氨基酸质量为骨修复材料质量的30～55％；所述珍珠粉为骨修复材料质量的45～70％；
和/或，所述γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的3.5～15％；所述非γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的85～96.5％。
进一步地，
所述氨基酸质量为骨修复材料质量的33～54％；所述珍珠粉为骨修复材料质量的46～67％；
和/或，所述γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的10～13％；所述非γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的87～90％；
优选地，
所述氨基酸质量为骨修复材料质量的33～34％；所述珍珠粉为骨修复材料质量的66～67％；
和/或，所述γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的10～11％；所述非γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的89～90％。
进一步地，所述γ-氨基酸为γ-氨基丁酸；所述α-氨基酸为丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、苏氨酸中任意一种或多种；所述ε-氨基酸为ε-氨基己酸；
优选地，所述α-氨基酸由丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸组成；
更优选地，所述氨基酸由ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸组成。
进一步地，
所述ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸的质量比为(50～100)：(5～20)：(1～5)：(1～15)：(1～30)：(1～15)：(1～15)：(1～5)；
优选地，所述ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸的质量比为(70～80)：(5～16)：(1.5～4.5)：(10～12)：(4～10)：(3～7)：(6～7)：(2～4)；
更优选地，所述ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸的质量比为78.7：13.4：4.46：11.51：4.39：3.93：6.61：2.66。
进一步地，所述珍珠粉为天然珍珠粉或经过处理的可溶性珍珠粉；
优选地，所述天然珍珠粉为淡水珍珠粉和/或海水珍珠粉；
更优选地，所述珍珠粉的粒径为0.5～10μm。
进一步地，
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述原位聚合的方法如下：将氨基酸与珍珠粉混合，加入溶剂，氮气保护下，升温，加入催化剂，脱水，然后熔融进行聚合反应，氮气保护下冷却，即得；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述原位聚合的方法如下：将氨基酸溶于溶剂中，氮气保护下，升温，加入催化剂，反应；然后加入珍珠粉，继续在氮气保护下聚合反应，即得；
优选地，
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述溶剂为蒸馏水；所述升温为升温至150～200℃；所述催化剂为催化量的磷酸溶液；所述聚合反应的反应条件为升温至180～250℃反应1～8h，然后升温至220～260℃反应1～6h；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述溶剂为蒸馏水；所述升温为升温至150～200℃；所述催化剂为催化量的磷酸溶液；所述反应为150～200℃反应1～5h；所述继续在氮气保护下聚合反应为反应1～5h；
更优选地，
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述升温为升温至170～190℃；所述磷酸溶液的浓度为7.3mol/L；所述聚合反应的反应条件为升温至190～230℃反应4～5h，然后升温至230～250℃反应2～3h；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述升温为升温至190～200℃；所述磷酸溶液的浓度为7.3mol/L；所述反应为190～200℃反应2～4h；所述继续在氮气保护下聚合反应为反应3～5h。
本发明还提供了一种制备前述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料的方法，它包括如下步骤：
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述原位聚合的方法如下：将氨基酸与珍珠粉混合，加入溶剂，氮气保护下，升温，加入催化剂，脱水，然后熔融进行聚合反应，氮气保护下冷却，即得；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述原位聚合的方法如下：将氨基酸溶于溶剂中，氮气保护下，升温，加入催化剂，反应；然后加入珍珠粉，继续在氮气保护下聚合反应，即得；
优选地，
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述溶剂为蒸馏水；所述升温为升温至150～200℃；所述催化剂为催化量的磷酸溶液；所述聚合反应的反应条件为升温至180～250℃反应1～8h，然后升温至220～260℃反应1～6h；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述溶剂为蒸馏水；所述升温为升温至150～200℃；所述催化剂为催化量的磷酸溶液；所述反应为150～200℃反应1～5h；所述继续在氮气保护下聚合反应为反应1～5h；
更优选地，
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述升温为升温至170～190℃；所述磷酸溶液的浓度为7.3mol/L；所述聚合反应的反应条件为升温至190～230℃反应4～5h，然后升温至230～250℃反应2～3h；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述升温为升温至190～200℃；所述磷酸溶液的浓度为7.3mol/L；所述反应为190～200℃反应2～4h；所述继续在氮气保护下聚合反应为反应3～5h。
本发明还提供了前述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料在制备骨修复植入物中的用途。
本发明还提供了一种骨修复植入物，它是由前述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料为原料，在温度160-280℃、压力40-200MPa的条件下，经注塑成型得到；
优选地，所述原料为粉碎至粒径为1-5mm的前述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
本发明是用三角帆蚌、褶纹冠蚌、马氏珠母贝等贝类动物所产珍珠磨细而成的天然珍珠粉或经过处理的可溶性珍珠粉。天然珍珠粉是不可溶的珍珠粉，使用酸(多为乳酸)或者酶对珍珠粉进行处理后，得到可溶性珍珠粉。天然珍珠粉按来源又分为淡水珍珠粉和海水珍珠粉：淡水珍珠粉是用淡水天然珍珠或淡水人工养殖珍珠的珍珠层加工而成的粉末，其贝种为马氏珠母贝；海水珍珠粉是用海水天然珍珠或海水人工养殖珍珠的珍珠层加工而成的粉末，其主要贝种为三角帆蚌、褶纹冠蚌，其中以用海水天然珍珠制成的珍珠粉最为珍贵，总体产量较少。本发明中珍珠粉的平均粒径为0.5～10μm，所述珍珠粉主要由95％文石型碳酸钙和5％有机质组成。
本发明制备的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料力学性能优良，降解性能可调控，便于满足不同修复部分对降解速率的需求，而降解后pH值接近人体体液，不会对组织造成伤害，且成骨活性高，具有良好的生物相容性和生物活性，可以作为一种优良、无毒性的新型生物医用材料，特别是作为具有优良成骨性能的骨修复材料使用。当氨基酸由本发明特定氨基酸：ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸组成时，得到的复合骨修复材料性能显著优于其他氨基酸制备的复合骨修复材料，特别是力学强度显著提高，满足人自然皮质骨的强度，可作为性能优异的生物医用骨修复材料。此外，本发明制备方法简单，无复杂工艺、易于操作，可实现工业化生产，具有优良的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别取ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸各104.94g、4.12g、3.56g、4.61g、5.85g、5.24g与海水珍珠粉5.8g加入250mL三颈烧瓶中，用100mL蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至180℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，进行脱水后，继续升温至190℃使其成熔融状进行预聚合反应3h，然后升温至220℃反应1h，在氮气保护下冷却至室温，得到珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
将上述珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料粉碎得直径为2-5mm的颗粒，在注塑机以210℃的温度和130MPa的注塑压力制得10×4×80mm3的样条，之后切成10×4×10mm3的正方体以5mm/min的试验速度在万能力学测试机上测得其抗压强度为105MPa(每个样品5个平行试样)。
将该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料进行X射线衍射测试，并在模拟体液中浸泡28天后失重3.2％，在降解过程中pH保持7.0-7.4。用该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料与小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)进行共培养7天后，用实时荧光定量聚合酶联反应(PCR)对其成骨相关因子I型胶原(COL I)、Runt相关转录因子2(RunX2)、骨钙素(OCN)以及骨桥蛋白(OPN)的基因表达水平进行测试，相比于单一形式的聚氨基酸，其成骨相关基因表达水平显著提高，说明该复合骨修复材料具有较高的成骨活性。
实施例2、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别取ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、苯丙氨酸、羟脯氨酸、天冬氨酸、甘氨酸各104.94g、8.25g、1.78g、11.56g、1.31g、1.33g、0.75g与淡水珍珠粉74.62g加入250mL三颈烧瓶中，用100mL蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至170℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，进行脱水后，继续升温至200℃使其成熔融状进行预聚合反应3h，然后升温至240℃反应4h，在氮气保护下冷却至室温，得到珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
将上述珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料粉碎得直径为2-5mm的颗粒，在注塑机以210℃的温度和140MPa的注塑压力制得10×4×80mm3的样条，之后切成10×4×10mm3的正方体以5mm/min的试验速度在万能力学测试机上测得其抗压强度为140MPa(每个样品5个平行试样)。
将该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料进行X射线衍射测试，并在模拟体液中浸泡28天后失重2.07％，在降解过程中pH保持7.1-7.4。用该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料与小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)进行共培养7天后，用实时荧光定量聚合酶联反应(PCR)对其成骨相关因子I型胶原(COL I)、Runt相关转录因子2(RunX2)、骨钙素(OCN)以及骨桥蛋白(OPN)的基因表达水平进行测试，相比于单一形式的聚氨基酸，其成骨相关基因表达水平显著提高，说明该复合骨修复材料具有较高的成骨活性。
实施例3、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别取ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸各91.82g、15.47g、4.455g、7.31g、6.56g与淡水珍珠粉107.6g加入250mL三颈烧瓶中，用100mL蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至180℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，进行脱水后，继续升温至230℃使其成熔融状进行预聚合反应4h，然后升温至250℃反应2h，在氮气保护下冷却至室温，得到珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
将上述珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料粉碎得直径为2-5mm的颗粒，在注塑机以210℃的温度和150MPa的注塑压力制得10×4×80mm3的样条，之后切成10×4×10mm3的正方体以5mm/min的试验速度在万能力学测试机上测得其抗压强度为160MPa(每个样品5个平行试样)。
将该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料进行X射线衍射测试，并在模拟体液中浸泡28天后失重1.51％，在降解过程中pH保持7.2-7.4。用该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料与小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)进行共培养7天后，用实时荧光定量聚合酶联反应(PCR)对其成骨相关因子I型胶原(COL I)、Runt相关转录因子2(RunX2)、骨钙素(OCN)以及骨桥蛋白(OPN)的基因表达水平进行测试，相比于单一形式的聚氨基酸，其成骨相关基因表达水平显著提高，说明该复合骨修复材料具有较高的成骨活性。
实施例4、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别取ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、羟脯氨酸、甘氨酸各91.82g、5.16g、8.91g、5.76g、1.652g、6.55g、3g与海水珍珠粉44.94g加入250mL三颈烧瓶中，用100mL蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至180℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，进行脱水后，继续升温至210℃使其成熔融状进行预聚合反应2h，然后升温至250℃反应1h，在氮气保护下冷却至室温，得到珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
将上述珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料粉碎得直径为2-5mm的颗粒，在注塑机以210℃的温度和140MPa的注塑压力制得10×4×80mm3的样条，之后切成10×4×10mm3的正方体以5mm/min的试验速度在万能力学测试机上测得其抗压强度为135MPa(每个样品5个平行试样)。
将该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料进行X射线衍射测试，并在模拟体液中浸泡28天后失重2.23％，在降解过程中pH保持7.1-7.4。用该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料与小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)进行共培养7天后，用实时荧光定量聚合酶联反应(PCR)对其成骨相关因子I型胶原(COL I)、Runt相关转录因子2(RunX2)、骨钙素(OCN)以及骨桥蛋白(OPN)的基因表达水平进行测试，相比于单一形式的聚氨基酸，其成骨相关基因表达水平显著提高，说明该复合骨修复材料具有较高的成骨活性。
实施例5、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别取ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、羟脯氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、苏氨酸各91.82g、6.19g、3.45g、7.31g、4.96g、6.56g、3.99g、2.25g、2.38g与淡水珍珠粉27.73g加入250mL三颈烧瓶中，用100mL蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至170℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，进行脱水后，继续升温至190℃使其成熔融状进行预聚合反应3h，然后升温至240℃反应3h，在氮气保护下冷却至室温，得到珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
将上述珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料粉碎得直径为2-5mm的颗粒，在注塑机以200℃的温度和130MPa的注塑压力制得10×4×80mm3的样条，之后切成10×4×10mm3的正方体以5mm/min的试验速度在万能力学测试机上测得其抗压强度为128MPa(每个样品5个平行试样)。
将该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料进行X射线衍射测试，并在模拟体液中浸泡28天后失重2.8％，在降解过程中pH保持7.0-7.4。用该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料与小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)进行共培养7天后，用实时荧光定量聚合酶联反应(PCR)对其成骨相关因子I型胶原(COL I)、Runt相关转录因子2(RunX2)、骨钙素(OCN)以及骨桥蛋白(OPN)的基因表达水平进行测试，相比于单一形式的聚氨基酸，其成骨相关基因表达水平显著提高，说明该复合骨修复材料具有较高的成骨活性。
实施例6、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别取ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、羟脯氨酸、甘氨酸各78.7g、5.16g、1.78g、3.45g、29.24g、4.96g、6.56g、1.5g与淡水珍珠粉170g加入250mL三颈烧瓶中，用100mL蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至190℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，进行脱水后，继续升温至230℃使其成熔融状进行预聚合反应4h，然后升温至230℃反应3h，在氮气保护下冷却至室温，得到珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
将上述珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料粉碎得直径为2-5mm的颗粒，在注塑机以220℃的温度和150MPa的注塑压力制得10×4×80mm3的样条，之后切成10×4×10mm3的正方体以5mm/min的试验速度在万能力学测试机上测得其抗压强度为166MPa(每个样品5个平行试样)。
将该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料进行X射线衍射测试，并在模拟体液中浸泡28天后失重1.25％，在降解过程中pH保持7.1-7.4。用该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料与小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)进行共培养7天后，用实时荧光定量聚合酶联反应(PCR)对其成骨相关因子I型胶原(COL I)、Runt相关转录因子2(RunX2)、骨钙素(OCN)以及骨桥蛋白(OPN)的基因表达水平进行测试，相比于单一形式的聚氨基酸，其成骨相关基因表达水平显著提高，说明该复合骨修复材料具有较高的成骨活性。
实施例7、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别取ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、羟脯氨酸、天冬氨酸各78.7g、13.4g、4.46g、11.51g、4.39g、6.61g、3.93g、2.66g与海水珍珠粉251.2g加入250mL三颈烧瓶中，用100mL蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至190℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，进行脱水后，继续升温至230℃使其成熔融状进行预聚合反应5h，然后升温至240℃反应3h，在氮气保护下冷却至室温，得到珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
将上述珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料粉碎得直径为2-5mm的颗粒，在注塑机以220℃的温度和150MPa的注塑压力制得10×4×80mm3的样条，之后切成10×4×10mm3的正方体以5mm/min的试验速度在万能力学测试机上测得其抗压强度为178MPa(每个样品5个平行试样)。
将该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料进行X射线衍射测试，并在模拟体液中浸泡28天后失重1.12％，在降解过程中pH保持7.2-7.4。用该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料与小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)进行共培养7天后，用实时荧光定量聚合酶联反应(PCR)对其成骨相关因子I型胶原(COL I)、Runt相关转录因子2(RunX2)、骨钙素(OCN)以及骨桥蛋白(OPN)的基因表达水平进行测试，相比于单一形式的聚氨基酸，其成骨相关基因表达水平显著提高，说明该复合骨修复材料具有较高的成骨活性。
实施例8、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别取ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸各118.1g、5.16g、2.23g、2.48g、1.33g与淡水珍珠粉59.9g加入250mL三颈烧瓶中，用100mL蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至170℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，进行脱水后，继续升温至200℃使其成熔融状进行预聚合反应3h，然后升温至230℃反应2h，在氮气保护下冷却至室温，得到珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
将上述珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料粉碎得直径为2-5mm的颗粒，在注塑机以210℃的温度和150MPa的注塑压力制得10×4×80mm3的样条，之后切成10×4×10mm3的正方体以5mm/min的试验速度在万能力学测试机上测得其抗压强度为131MPa(每个样品5个平行试样)。
将该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料进行X射线衍射测试，并在模拟体液中浸泡28天后失重2.21％，在降解过程中pH保持7.1-7.4。用该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料与小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)进行共培养7天后，用实时荧光定量聚合酶联反应(PCR)对其成骨相关因子I型胶原(COL I)、Runt相关转录因子2(RunX2)、骨钙素(OCN)以及骨桥蛋白(OPN)的基因表达水平进行测试，相比于单一形式的聚氨基酸，其成骨相关基因表达水平显著提高，说明该复合骨修复材料具有较高的成骨活性。
实施例9、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别取ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸各118.1g、2.58g、1.34g、1.15g、6.56g与淡水珍珠粉37.22g加入250mL三颈烧瓶中，用100mL蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至170℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，进行脱水后，继续升温至250℃使其成熔融状进行预聚合反应4h，然后升温至260℃反应3h，在氮气保护下冷却至室温，得到珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
将上述珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料粉碎得直径为2-5mm的颗粒，在注塑机以220℃的温度和150MPa的注塑压力制得10×4×80mm3的样条，之后切成10×4×10mm3的正方体以5mm/min的试验速度在万能力学测试机上测得其抗压强度为126MPa(每个样品5个平行试样)。
将该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料进行X射线衍射测试，并在模拟体液中浸泡28天后失重2.04％，在降解过程中pH保持7.1-7.4。用该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料与小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)进行共培养7天后，用实时荧光定量聚合酶联反应(PCR)对其成骨相关因子I型胶原(COL I)、Runt相关转录因子2(RunX2)、骨钙素(OCN)以及骨桥蛋白(OPN)的基因表达水平进行测试，相比于单一形式的聚氨基酸，其成骨相关基因表达水平显著提高，说明该复合骨修复材料具有较高的成骨活性。
实施例10、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别取ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸各129.9g、1.03g与海水珍珠粉12.54g加入250mL三颈烧瓶中，用100mL蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至160℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，进行脱水后，继续升温至200℃使其成熔融状进行预聚合反应4h，然后升温至230℃反应2h，在氮气保护下冷却至室温，得到珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
将上述珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料粉碎得直径为2-5mm的颗粒，在注塑机以210℃的温度和150MPa的注塑压力制得10×4×80mm3的样条，之后切成10×4×10mm3的正方体以5mm/min的试验速度在万能力学测试机上测得其抗压强度为114MPa(每个样品5个平行试样)。
将该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料进行X射线衍射测试，并在模拟体液中浸泡28天后失重3.16％，在降解过程中pH保持7.0-7.4。用该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料与小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs)进行共培养7天后，用实时荧光定量聚合酶联反应(PCR)对其成骨相关因子I型胶原(COL I)、Runt相关转录因子2(RunX2)、骨钙素(OCN)以及骨桥蛋白(OPN)的基因表达水平进行测试，相比于单一形式的聚氨基酸，其成骨相关基因表达水平显著提高，说明该复合骨修复材料具有较高的成骨活性。
实施例11、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别称取γ-氨基丁酸、ε-氨基己酸、L-丙氨酸、羟脯氨酸各41.25g、52.4g、8.91g、13.11g加入250mL三颈烧瓶中，用45mL的蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至190℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，反应2h，加入可溶性珍珠粉50g，继续在氮气保护下聚合反应3h，得到可溶性珍珠粉-聚氨基酸复合材料。其降解性能为一周内降解为15％、四周内降解为35％。模拟体液中显示出良好的生物活性。
实施例12、本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料
分别称取γ-氨基丁酸、ε-氨基己酸、L-丙氨酸、羟脯氨酸各41.25g、52.4g、8.91g、13.11g加入250mL三颈烧瓶中，用45mL的蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至190℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，反应2h，加入可溶性珍珠粉80g，继续在氮气保护下聚合反应3h，得到可溶性珍珠粉-聚氨基酸复合材料。其降解性能为一周内降解为25％、四周内降解为45％。模拟体液中显示出良好的生物活性。
上述实施例说明本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料具有良好的力学强度，其抗压缩强度高，可到100～180MPa；同时，本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料降解速率可控，使用淡水珍珠粉和海水珍珠粉制备的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料体外降解稳定性好，在模拟体液中浸泡28天后的降解失重基本在5％以下，使用可溶性珠粉制备的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料降解速度较快，一周内降解大于10％、四周内降解大于30％，本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料降解后pH接近人体体液，不会对组织造成伤害，具有优良的生物相容性；此外，该珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料具有良好的生物活性，其具有较高的成骨活性，可促进成骨相关因子I型胶原(COL I)、Runt相关转录因子2(RunX2)、骨钙素(OCN)以及骨桥蛋白(OPN)的基因表达提高。本发明珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料可作为具有高成骨活性的复合骨修复材料。
上述实施例还说明氨基酸种类不同对制备而成的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料性能有很大影响。当氨基酸由ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸组成时，得到的复合骨修复材料性能最优良：压缩强度显著优于其他氨基酸制备的复合医用材料，可达到178MPa，达到人自然皮质骨的强度，在模拟体液中浸泡28天后的降解失重为1.12％，体外降解稳定性优异，成骨性能优良，具有良好的生物相容性和生物活性，可作为性能优异的骨修复材料。
对比例1、聚氨基酸骨修复材料
分别称取ε-氨基己酸、L-丙氨酸、羟脯氨酸、L-脯氨酸、L-赖氨酸、苯丙氨酸各245.00g、2.30g、8.00g、2.80g、3.60g、3.10g加入250mL三颈烧瓶中，用45mL的蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至190℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，反应8h后，得到聚氨基酸材料。
将该聚氨基酸材料进行理化性质测试，以及观察其在模拟体液中的降解和pH变化情况。
本发明聚氨基酸材料，经过测试抗压缩强度为88.4MPa；浸泡16周后的失重为5％，pH值稳定在7.2，无成骨活性。
对比例2、聚氨基酸骨修复材料
分别取ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、羟脯氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、苏氨酸各91.82g、6.19g、3.45g、7.31g、4.96g、6.56g、3.99g、2.25g、2.38g加入250mL三颈烧瓶中，用100mL蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至170℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，进行脱水后，继续升温至190℃使其成熔融状进行预聚合反应3h，然后升温至240℃反应3h，在氮气保护下冷却至室温，得到聚氨基酸材料。
将上述聚氨基酸材料粉碎得直径为2-5mm的颗粒，在注塑机以200℃的温度和130MPa的注塑压力制得10×4×80mm3的样条，之后切成10×4×10mm3的正方体以5mm/min的试验速度在万能力学测试机上测得其抗压强度。
将该聚氨基酸材料进行理化性质测试后，观察其在模拟体液中的降解和pH变化情况。
本发明聚氨基酸材料，经过检测后抗压缩强度为88.4MPa；浸泡16周后的失重为10％，pH值稳定在6.9，偏酸性，无生物活性。
对比例3、硫酸钙聚氨基酸复合材料
分别称取ε-氨基己酸、L-丙氨酸、羟脯氨酸、L-脯氨酸、L-赖氨酸、苯丙氨酸各245.00g、2.30g、8.00g、2.80g、3.60g、3.10g加入250mL三颈烧瓶中，用45mL的蒸馏水使其溶解混合，在氮气保护下搅拌升温至190℃，加入0.2mL浓度为7.3mol/L的磷酸溶液，反应8h后，加入30g硫酸钙，聚合反应3h后得硫酸钙聚氨基酸复合材料。
将该硫酸钙聚氨基酸复合材料进行理化性质测试，以及观察其在模拟体液中的降解和pH变化情况。
本发明硫酸钙聚氨基酸复合材料，经过检测抗压缩强度为95MPa；浸泡16周后的失重为25％，pH值稳定在6.6，偏酸性，成骨活性差。
对比例4、珍珠粉本身成型性与性能比较
取天然珍珠粉压片成型，压成直径5mm高度10mm的圆柱型，将该圆柱型珍珠粉，进行理化性质测试，以及观察其在模拟体液中的降解和pH变化情况。
该天然珍珠粉，经过检测抗压缩强度为50MPa；浸泡2周后的失重为1％，并溃散，pH值在8左右，不能单独作为骨修复材料使用。
对比例5、珍珠粉本身成型性与性能比较
取可溶性珍珠粉压片成型，压成直径5mm高度10mm的圆柱型，将该圆柱型珍珠粉，进行理化性质测试，以及观察其在模拟体液中的降解和pH变化情况。
该可溶性珍珠粉，经过检测抗压缩强度为50MPa；浸泡2周后的失重为100％，完全溶解，pH值在8左右，不能单独作为骨修复材料使用。
综上，本发明制备的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料力学性能优良，降解性能可调控，便于满足不同修复部分对降解速率的需求，而降解后pH值接近人体体液，不会对组织造成伤害，且成骨活性高，具有良好的生物相容性和生物活性，可以作为一种优良、无毒性的新型生物医用材料，特别是作为具有优良成骨性能的骨修复材料使用。当氨基酸由本发明特定氨基酸：ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸组成时，得到的复合骨修复材料性能显著优于其他氨基酸制备的复合骨修复材料，特别是力学强度显著提高，满足人自然皮质骨的强度，可作为性能优异的生物医用骨修复材料。此外，本发明制备方法简单，无复杂工艺、易于操作，可实现工业化生产，具有优良的应用前景。

Claims (10)

1.一种具有成骨活性的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料，其特征在于：它是由珍珠粉和氨基酸通过原位聚合而成；所述氨基酸由γ-氨基酸和非γ-氨基酸组成；所述非γ-氨基酸为α-氨基酸和/或ε-氨基酸。
2.根据权利要求1所述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料，其特征在于：
所述氨基酸质量为骨修复材料质量的30～95％；所述珍珠粉为骨修复材料质量的5～70％；
和/或，所述γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的0.5～40％；所述非γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的60～99.5％；
优选地，
所述氨基酸质量为骨修复材料质量的30～55％；所述珍珠粉为骨修复材料质量的45～70％；
和/或，所述γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的3.5～15％；所述非γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的85～96.5％。
3.根据权利要求2所述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料，其特征在于：
所述氨基酸质量为骨修复材料质量的33～54％；所述珍珠粉为骨修复材料质量的46～67％；
和/或，所述γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的10～13％；所述非γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的87～90％；
优选地，
所述氨基酸质量为骨修复材料质量的33～34％；所述珍珠粉为骨修复材料质量的66～67％；
和/或，所述γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的10～11％；所述非γ-氨基酸的质量是氨基酸质量的89～90％。
4.根据权利要求1～3任一项所述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料，其特征在于：所述γ-氨基酸为γ-氨基丁酸；所述α-氨基酸为丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、苏氨酸中任意一种或多种；所述ε-氨基酸为ε-氨基己酸；
优选地，所述α-氨基酸由丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸组成；
更优选地，所述氨基酸由ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸组成。
5.根据权利要求4所述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料，其特征在于：
所述ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸的质量比为(50～100)：(5～20)：(1～5)：(1～15)：(1～30)：(1～15)：(1～15)：(1～5)；
优选地，所述ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸的质量比为(70～80)：(5～16)：(1.5～4.5)：(10～12)：(4～10)：(3～7)：(6～7)：(2～4)；
更优选地，所述ε-氨基己酸、γ-氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、赖氨酸、羟脯氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸的质量比为78.7：13.4：4.46：11.51：4.39：3.93：6.61：2.66。
6.根据权利要求1所述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料，其特征在于：所述珍珠粉为天然珍珠粉或经过处理的可溶性珍珠粉；
优选地，所述天然珍珠粉为淡水珍珠粉和/或海水珍珠粉；
更优选地，所述珍珠粉的粒径为0.5～10μm。
7.根据权利要求1所述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料，其特征在于：
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述原位聚合的方法如下：将氨基酸与珍珠粉混合，加入溶剂，氮气保护下，升温，加入催化剂，脱水，然后熔融进行聚合反应，氮气保护下冷却，即得；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述原位聚合的方法如下：将氨基酸溶于溶剂中，氮气保护下，升温，加入催化剂，反应；然后加入珍珠粉，继续在氮气保护下聚合反应，即得；
优选地，
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述溶剂为蒸馏水；所述升温为升温至150～200℃；所述催化剂为催化量的磷酸溶液；所述聚合反应的反应条件为升温至180～250℃反应1～8h，然后升温至220～260℃反应1～6h；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述溶剂为蒸馏水；所述升温为升温至150～200℃；所述催化剂为催化量的磷酸溶液；所述反应为150～200℃反应1～5h；所述继续在氮气保护下聚合反应为反应1～5h；
更优选地，
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述升温为升温至170～190℃；所述磷酸溶液的浓度为7.3mol/L；所述聚合反应的反应条件为升温至190～230℃反应4～5h，然后升温至230～250℃反应2～3h；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述升温为升温至190～200℃；所述磷酸溶液的浓度为7.3mol/L；所述反应为190～200℃反应2～4h；所述继续在氮气保护下聚合反应为反应3～5h。
8.一种制备权利要求1～7任一项所述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述原位聚合的方法如下：将氨基酸与珍珠粉混合，加入溶剂，氮气保护下，升温，加入催化剂，脱水，然后熔融进行聚合反应，氮气保护下冷却，即得；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述原位聚合的方法如下：将氨基酸溶于溶剂中，氮气保护下，升温，加入催化剂，反应；然后加入珍珠粉，继续在氮气保护下聚合反应，即得；
优选地，
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述溶剂为蒸馏水；所述升温为升温至150～200℃；所述催化剂为催化量的磷酸溶液；所述聚合反应的反应条件为升温至180～250℃反应1～8h，然后升温至220～260℃反应1～6h；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述溶剂为蒸馏水；所述升温为升温至150～200℃；所述催化剂为催化量的磷酸溶液；所述反应为150～200℃反应1～5h；所述继续在氮气保护下聚合反应为反应1～5h；
更优选地，
当珍珠粉为天然珍珠粉时，所述升温为升温至170～190℃；所述磷酸溶液的浓度为7.3mol/L；所述聚合反应的反应条件为升温至190～230℃反应4～5h，然后升温至230～250℃反应2～3h；
当珍珠粉为可溶性珍珠粉时，所述升温为升温至190～200℃；所述磷酸溶液的浓度为7.3mol/L；所述反应为190～200℃反应2～4h；所述继续在氮气保护下聚合反应为反应3～5h。
9.权利要求1～7任一项所述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料在制备骨修复植入物中的用途。
10.一种骨修复植入物，其特征在于：它是由权利要求1～7任一项所述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料为原料，在温度160-280℃、压力40-200MPa的条件下，经注塑成型得到；
优选地，所述原料为粉碎至粒径为1-5mm的权利要求1～7任一项所述的珍珠粉聚氨基酸复合骨修复材料。
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