CN101385869B - 多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料及制备方法 - Google Patents

Abstract

多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料及制备方法。修复材料由己内酰胺与至少5种其它氨基酸聚合而成，其中己内酰胺的摩尔比例为40％～90％，其余为各单一种类氨基酸的摩尔比例≥0.5％的其它氨基酸。在惰性气体保护下将各原料氨基酸加热熔融后，依次在210℃～220℃和230℃～250℃下进行预聚合反应及聚合反应即得。所说的其它氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和精氨酸。材料中无任何催化剂和其它助剂，有良好的生物安全性、相容性及良好且可控的力学性能和降解速度，可单独或形成复合材料用于人体组织的修复和重建。

Description

多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料及制备方法

技术领域

本发明涉及的是医用领域中的一种聚合物形式的组织修复材料及其制备方法，具体讲是一种由多组分氨基酸聚合而成的聚合物形式的组织修复材料及其制备方法。

背景技术

目前使用的医用高分子骨组织修复材料可分为非降解型和可降解型两类。非降解型的高分子材料可包括如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香酸酯、聚硅氧烷、聚甲醛等，其在生物环境中能长期保持稳定，不发生降解、交联等变化，并具有良好的物理机械性能。由于这些高分子材料是生物惰性的，一般可长期植入体内、在稳定承力部位处使用，但其在硬组织修复和重建方面功能有限。

可降解的聚合物骨修复材料是近年来研究的热点之一。研究认为可降解高分子骨修复材料在骨愈合过程中能够维持足够的强度和硬度，可支持骨折部位正常生理活动的外力。由于其在骨折愈合过程中可降解，从而可使外力逐渐转移到自体骨上，并使其功能自然恢复到正常骨的水平。因此这类材料应具有良好生物相容性，使其与组织和细胞无不良反应；应有良好的力学性能，以能够提供足够的支撑；应具有可控的降解性能，以便能根据需要实现对降解周期进行调节；还应具有良好的亲水性，以有利于细胞和和组织与材料的相互作用，并且降解产物应无毒等方面的特点。可生物降解型高分子材料可分为天然高分子材料(如胶原、甲壳素、纤维素)和合成可降解聚合物，如线性脂肪族聚酯、聚乙烯醇等。这些材料可在生物环境作用下发生结构破坏和性能退变。现有使用的天然高分子材料的不足在于其力学强度低，有排异反应等。如聚乳酸(PLA)等合成类的可降解高分子材料，在体内的降解速度无法控制，其降解过程和力学性能不能匹配，且降解产物对组织产生刺激、炎症等副作用；可降解脂肪族聚酯系列材料同样存在力学强度低、不能满足承力部位的修复重建的不足。

目前研究最多和应用最广的一类骨修复材料是聚乳酸类材料。这类材料具有良好的降解性能和初始力学性能。如L-PLA分子中的不对称碳链为规整结构，可形成半结晶聚合物，因而具有优良的力学性能和长的降解吸收时间；而聚羟基乙酸(PGA)纤维增强的PLA材料，其降解性能-时间的关系可通过调节D型和L型成分的比例进行调节，常用于骨固定钉和夹骨板。然而这类材料中因缺乏反应性的官能团，不具有亲水性，降解后期由于材料崩塌导致了力学性能不足，且降解后产生的酸性降解物质会引起非感染性炎症和局部积水等，极大的限制了其应用。可降解的另一种天然高分子材料胶原，由20余种氨基酸组成，具有复杂的三维空间结构，有高生物活性和选择性的特点，在作为填充性生物材料方面发挥着重要的生理机能和作用。目前尚没有能达到胶原一样精密的结构和其复杂组成的合成高分子材料。但正由于胶原具有复杂的三维构型，因而柔软性能佳而刚性较差，在加热后即会变性而失去生理活性，因此无法在高温下加工。

发明内容

针对上述情况，本发明将提供一种新的聚合物形式的组织修复材料，具体讲是一种由多组分氨基酸聚合而成的组织修复材料。同时，本发明进一步还将提供该组织修复材料的制备方法。

本发明的多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料，由己内酰胺与至少5种其它氨基酸聚合而成，其中己内酰胺的摩尔比例为40％～90％，其余为各单一种类氨基酸的摩尔比例≥0.5％的其它氨基酸，所说的其它氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和精氨酸。

在此基础上，为使所说的组织修复材料能有更好的生物相容性，对组织和细胞无不良反应，有利于细胞和和组织与材料的相互作用，且降解产物无毒，上述组成中所说的其它氨基酸，以采用能为人体可接受的各种相应L-型氨基酸等天然碱性和/或中性氨基酸为佳。

试验显示，一般情况下，本发明上述的多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料，由己内酰胺与5种其它氨基酸聚合而成即可，特别是将其聚合度控制为240～480，以及在220℃时的粘度为1000～4000Pa·S时，即可以获得较满意的效果。这里所说的较满意效果，包括可使该组织修复材料能具有良好的力学性能及可控制和可调节的降解速度或周期。例如，所得的组织修复材料的力学性能指标中抗压强度可达到60～120Mpa，抗弯强度达40～100Mpa，抗拉强度达50～110Mpa，弹性模量达0.5～5Gpa等。在体外模拟体液中浸泡12周后，材料的降解失重率可根据需要在5％～95％范围内进行调节和控制。

本发明上述多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料，可以采用由己内酰胺和至少5种上述的其它氨基酸为原料进行制备。在惰性气体保护下将各原料氨基酸于80℃～200℃加热熔融后，先升温于210℃～220℃条件下进行预聚合反应，然后再继续在升温至230℃～250℃条件下进行聚合反应即可完成。反应过程为：

所说原料中的己内酰胺摩尔用量比例为上述的40％～90％，其余的则为各单一种类氨基酸的摩尔比例≥0.5％的其它氨基酸，且优选上述能为人体可接受的各种相应L-型氨基酸等天然碱性和/或中性氨基酸。

试验显示，一般情况下上述制备过程中的预聚合反应和聚合反应时间分别在0.5～5小时范围内即可完成。在制备过程中根据反应物料粘度增加的改变和/或其颜色逐渐变深的情况及相应的指标检测，对各步聚合反应的进程进行控制，及判断反应的完成情况，特别是将聚合产物的聚合度控制为240～480，以及在220℃时的粘度为1000～4000Pa·S的范围内为佳。

试验结果表明，由于上述组织修复材料的结构主链具有很强的极性和刚性，因而可具有优异的力学性能，且结构中由肽键联接的各氨基酸，特别是采用的是多种能为人体可接受的各种相应L-型氨基酸等天然碱性和/或中性氨基酸时，具有类似人体蛋白质的化学结构，其降解产物即为寡肽或氨基酸小分子。试验显示，通过改变和调节聚合物组成中的己内酰胺和其它天然氨基酸的摩尔比例，和/或通过控制反应时间而改变产物聚合度及其分子量，都可以改变和调节所得修复材料产物的力学性能和/或降解速度。例如，增加聚合物材料组成中己内酰胺的含量，可以相应提高聚合物产物的力学性能，减慢所得聚合物材料的降解速度。通过延长聚合反应的时间，增大产物的聚合度和分子量，同样可相应提高产物的力学性能和减慢降解速度。因此，通过适当调整和改变聚合物材料的组成比例和/或聚合反应时间，就可以得到符合使用的力学性能要求和/或降解速度的上述聚合物形式组织修复材料。

由于本发明上述多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料可以通过采用能为人体可接受的多种天然中性或碱性氨基酸，合成具有类似人体蛋白质的化学结构聚合物，因而使产物能具有良好的生物相容性和生物活性，以及良好的亲水性(经检测，吸水率可达10％～45％)，有利于组织和细胞与材料间的相互作用，其降解产物通常为接近中性的寡肽或氨基酸小分子，或进一步经代谢降解为二氧化碳和水排出，安全性非常高。动物实验结果表明：该材料无毒、无刺激、无过敏，材料和组织之间无任何不良反应。该聚合物组织修复材料植入生物体后，在机体组织的作用下，可按照预先设计的降解速度周期被逐步降解为寡肽或氨基酸单体。因而可以成为一种具有可控制降解速度、良好的生物力学性能和良好的生物活性和相容性的仿生生物医用/组织工程复合材料，克服了目前聚酯类材料降解聚合物力学性能不足，或类似聚乳酸类材料虽能降解但难以控制，以及在降解过程中产生的刺激反应等问题。

另一方面，本发明的多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料可以采用低熔点(低于80℃)的己内酰胺作为原料，因此制备时在加热过程中，其可先于其它氨基酸熔融，并可成为其余氨基酸原料的分散介质而逐步熔融于其中能实现均匀分散，因此制备过程中即无需再使用其它的反应助剂和/或分散介质，使前期的反应时间大为缩短。且己内酰胺作为原料的成本低，也更有利于规模化的批量生产，满足医疗需要。

以下结合实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1～9

己内酰胺和其他氨基酸用量如表1所示，加入250ml三颈瓶中，在氮气保护下，搅拌缓慢升温至80℃～200℃熔融后，升温至210～220℃反应进行预聚合，再升温至230～250℃进行聚合反应。反应时间如表1所示。冷却到室温，得橙黄色产品，产率大于95％；所得可降解聚合物的力学性能、失重率、聚合度和粘度等也如表1所示。

实施例10

己内酰胺90g、甘氨酸1g、丙氨酸6g、苯丙氨酸7g、赖氨酸2g、羟脯氨酸6g，加入250ml三颈瓶中，在氮气保护下，加入250ml三颈瓶中，在氮气保护下，搅拌缓慢升温至200℃，熔融。升温至220℃反应3小时，再升温至230℃反应3.5小时，冷却到室温，得橙黄色产品，产率96％；熔点为175℃，所得可降解聚合物抗压强度为90Mpa，抗拉强度为83Mpa，抗弯强度65Mpa，弹性模量2.6Gpa；其聚合度310，220℃时粘度为3100Pa·S；在模拟体液中浸泡12w后，失重32％。

实施例11

己内酰胺85g、甘氨酸1g、丙氨酸4g、苯丙氨酸6g、赖氨酸2g、羟脯氨酸6g，酪氨酸2g，加入250ml三颈瓶中，在氮气保护下，加入250ml三颈瓶中，在氮气保护下，搅拌缓慢升温至200℃，熔融。升温至220℃反应3小时，再升温至230℃反应3小时，冷却到室温，得橙黄色产品，产率97％；熔点为171℃，所得可降解聚合物抗压强度为91Mpa，抗拉强度为85Mpa，抗弯强度62Mpa，弹性模量2.2Gpa；其聚合度300，220℃时粘度为3000Pa·S；在模拟体液中浸泡12w后，失重21％。

实施例11

己内酰胺90g、甘氨酸1g、丙氨酸3g、苯丙氨酸7g、赖氨酸2g、羟脯氨酸6g，酪氨酸3g，丝氨酸5g，亮氨酸1.31g，加入250ml三颈瓶中，在氮气保护下，加入250ml三颈瓶中，在氮气保护下，搅拌缓慢升温至200℃，熔融。升温至220℃反应4小时，再升温至240℃反应4小时，冷却到室温，得橙黄色产品，产率97％；熔点为171℃，所得可降解聚合物抗压强度为101Mpa，抗拉强度为89Mpa，抗弯强度68Mpa，弹性模量3.2Gpa；其聚合度300，220℃时粘度为3200Pa·S；在模拟体液中浸泡12w后，失重24％。

这些实施例的试验结果显示，通过调整原料中己内酰胺的用量、反应时间、除己内酰胺以外的其他氨基酸成分的用量等，均可以实现对所得产物材料相关性能控制和调整的目的。

对比例1

己内酰胺204g，甘氨酸0.75g，丙氨酸0.9g，苯丙氨酸1.65g，赖氨酸1.46，羟脯氨酸为1.31g，酪氨酸1.81g，丝氨酸1g，精氨酸1.74g，亮氨酸1.31g，加入250ml三颈瓶中，在氮气保护下，搅拌缓慢升温至200℃，熔融。升温至220℃反应5小时，再升温至230℃反应5.5小时，冷却到室温，得橙黄色产品，产率97％；熔点为210℃，所得可降解聚合物抗压强度为110Mpa，抗拉强度为104Mpa，抗弯强度95Mpa，弹性模量5.6Gpa；其聚合度490，220℃时粘度为4500Pa·S；在模拟体液中浸泡12w后，失重5％。

本对比例的试验结果显示，己内酰胺的含量超过范围，且反应时间长，可导致产物的分子量过高，减缓了材料的降解速度，甚至难以满足作为可降解的骨修复材料的需要。

对比例2

己内酰胺15.2g，甘氨酸4g，丙氨酸26.7g，苯丙氨酸24.75g，赖氨酸2.92，羟脯氨酸为5.75g，酪氨酸3.2g，丝氨酸10g，精氨酸17.4g，亮氨酸13.1g，加入250ml三颈瓶中，在氮气保护下，搅拌缓慢升温至200℃，熔融。升温至220℃反应0小时，再升温至230℃反应0.5小时，冷却到室温，得棕红色产品93.8g，产率93％；熔点为120℃，所得可降解聚合物抗压强度为60Mpa，抗拉强度为45Mpa，抗弯强度40Mpa，弹性模量1.1Gpa；其聚合度为260，220℃时粘度为1500Pa·S；在模拟体液中浸泡8w后，失重100％。

本对比例中的己内酰胺含量低于总氨基酸摩尔量的40％，且反应时间短，明显降低了所得产物材料的力学性能，且降解速度过快，同样难以适应作为降解材料所需的要求。

Claims (6)

1.多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料，由己内酰胺与至少5种其它氨基酸聚合而成，聚合度为240～480，220℃时的粘度为1000～4000Pa·S，其中己内酰胺的摩尔比例为40％～90％，其余为各单一种类氨基酸的摩尔比例≥0.5％的其它氨基酸，所说的其它氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和精氨酸。

2.如权利要求1所述的多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料，其特征是所说的其它氨基酸为人体可接受的甘氨酸及天然碱性和/或中性氨基酸。

3.如权利要求1或2所述的多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料，其特征是由己内酰胺与5种其它氨基酸聚合而成。

4.制备多组分氨基酸聚合物形式的组织修复材料的方法，以己内酰胺和至少5种其它氨基酸为原料，在惰性气体保护下将各原料氨基酸于80℃～200℃加热熔融后，升温至210℃～220℃条件下进行预聚合反应，然后继续在升温至230℃～250℃条件下进行聚合反应，预聚合反应和聚合反应时间分别为0.5～5小时，所说原料中的己内酰胺摩尔用量比例为40％～90％，其余为各单一种类氨基酸的摩尔比例≥0.5％的其它氨基酸，所说的其它氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和精氨酸。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所说的其它氨基酸为人体可接受的碱性和/或中性的氨基酸。

6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征是所用的其它氨基酸为5种。