CN111407926A - 生物修补网片及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物修补网片及其制备方法和应用。上述生物修补网片的制备方法包括如下步骤：将动物肌腱组织沿纤维轴向切片，然后进行反复冻融，复融后进行辊压、陈化，得到胶原纤维束；采用化学试剂对胶原纤维束进行脱细胞、去DNA、去α‑Gal抗原和除去可溶性杂蛋白，得到去除免疫原性后的胶原纤维束；将去除免疫原性后的胶原纤维束进行冷冻干燥，然后在真空条件下、100℃～115℃下进行交联，得到交联后的胶原纤维束；将交联后的胶原纤维束进行辊压展纤，然后编织，得到生物修补网片。上述生物修补网片的制备方法能够制备得到免疫安全性高且力学性能好的生物修补网片。

Description

生物修补网片及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物材料领域，特别是涉及一种生物修补网片及其制备方法和应用。
背景技术
传统的补片材料分为合成补片和生物补片。合成补片的原理是在缺损区域形成以补片为中心的牢固的类似疤痕的纤维组织复合体。但局部组织的弹性有所降低，如果疤痕样的纤维结缔组织形成过多的话患者术后常会有绷紧感、牵拉感或有人觉得是异物感。部分患者甚至可能会出现浆液肿、感染、慢性疼痛、补片皱缩、肠粘连、肠梗阻、肠瘘和复发等问题。
生物补片是由胶原、弹性纤维、糖蛋白、黏连蛋白、蛋白多糖所构成的细胞外基质纤维状支架。主要特点是本身无血管及活细胞，植入后早期有新生血管长入，同时诱导宿主成纤维细胞进入，分泌胶原置换异体胶原实现与宿主组织无差别的整合，在局部形成一层物理屏障，防止创伤局部的组织黏连和病理性增生并最终实现对组织缺损及损伤的再生修复。
目前国内生物补片市场中常见的有以下几种：猪小肠粘膜下层(如库克公司、大清生物公司)，主要应用领域：伴有污染或者潜在感染的腹股沟疝/腹壁疝、食道裂孔疝、肛瘘修补、阴道再生、脑膜修复。人尸真皮(如清源伟业公司)，主要应用领域：牙周补片、伴有污染或潜在感染的腹股沟疝或腹壁疝。交联补片：交联牛心包(如冠昊生物或佰仁医疗)，主要应用领域：脑膜补片、腹股沟疝/腹壁疝。
但传统的生物补片植入体内后会与机体发生反应，开始降解而导致力学强度下降，从而导致机体复发。另外生物补片在机体内受力局部产生应力集中而破裂、存在免疫安全性问题也是复发的诱因。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够使制备得到的生物修补网片的力学性能好、免疫安全性高的生物修补网片的制备方法。
此外，还提供一种生物修补网片和生物修补网片的应用。
一种生物修补网片的制备方法，包括如下步骤：
将动物肌腱组织沿纤维轴向切片，然后进行反复冻融，复融后进行辊压、陈化，得到胶原纤维束；
采用化学试剂对所述胶原纤维束进行脱细胞、去DNA、去α-Ga1抗原和除去可溶性杂蛋白，得到去除免疫原性后的胶原纤维束；
将所述去除免疫原性后的胶原纤维束进行冷冻干燥，然后在真空条件下、100℃～115℃下进行交联，得到交联后的胶原纤维束；及
将所述交联后的胶原纤维束进行辊压展纤，然后编织，得到生物修补网片。
在其中一个实施例中，所述将动物肌腱组织沿纤维轴向切片的步骤中，切片的厚度为1mm～5mm。
在其中一个实施例中，所述反复冻融的次数为3次～8次，且反复冻融的步骤中，冷冻的温度为-80℃～-60℃。
在其中一个实施例中，所述复融后进行辊压、陈化的步骤包括：将复融后的所述胶原纤维束进行辊压1次～3次，每次辊压后，在2℃～8℃下进行陈化2h～4h。
在其中一个实施例中，所述将动物肌腱组织沿纤维轴向切片，然后进行反复冻融，复融后进行辊压、陈化，得到胶原纤维束的步骤之后，还包括将所述胶原纤维束进行剥离，以除去断裂的纤维束的步骤。
在其中一个实施例中，所述采用化学试剂对所述胶原纤维束进行脱细胞、去DNA、去α-Gal抗原和除去可溶性杂蛋白的步骤包括：依次采用碱溶液、去离子型去垢剂、酸溶液和tris碱液对所述胶原纤维束进行浸泡，以使胶原纤维束脱细胞、去DNA、去α-Gal抗原和除去可溶性杂蛋白。
在其中一个实施例中，所述碱溶液的浓度为0.1mol/L～1.0mol/L，所述碱溶液浸泡所述胶原纤维束的时间为4h～8h。
在其中一个实施例中，所述非离子型去垢剂为TritonX-100、吐温-60或吐温-80，且所述非离子型去垢剂的质量浓度为1％～2％，所述非离子型去垢剂浸泡所述胶原纤维束的时间为4h～8h。
在其中一个实施例中，所述酸溶液的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L，且所述酸溶液浸泡所述胶原纤维束的时间为4h～8h。
在其中一个实施例中，采用tris碱液对所述胶原纤维束进行浸泡的步骤包括：使用浓度为0.1mol/L～2.0mol/L的tris碱液调节pH为7.5～10.0，反复浸泡1次～5次，每次浸泡2h～6h，然后用同体积的水清洗2次～6次。
在其中一个实施例中，冷冻干燥的步骤包括：将所述去除免疫原性后的胶原纤维束在-80℃～-60℃下进行速冻4h～8h，然后进行冷冻干燥24h～36h。
在其中一个实施例中，所述将所述交联后的胶原纤维束进行辊压展纤的步骤包括：将所述交联后的胶原纤维束置于辊压机中，调节辊间距离从厚至薄，最薄不超过0.3mm，进行辊压2次～10次，每次辊压后进行陈化2h～4h。
由上述生物修补网片的制备方法制备得到的生物修补网片。
上述生物修补网片在制备疝修复材料、腹壁缺损修复材料或盆底修复材料中的应用。
上述生物修补网片的制备方法选用动物肌腱组织为原料，肌腱组织中I型胶原含量最高，且纤维束定向排列整齐，有利于提高最终得到的生物修补网片的力学性能，且依次采用碱溶液、非离子型去垢剂、酸溶液和tris碱液对胶原纤维束进行处理，能够去除免疫原性，提高生物修补网片在使用过程中的免疫安全性。然后进行冷冻干燥除去溶剂，且冷冻干燥过程中对胶原纤维束的影响较小。通过对胶原纤维束进行高温交联一方面能够封闭残留的抗原基团，使某些活性基团失活，另一方面高温交联过程中未添加任何交联剂，从而提高了免疫安全性。最后对胶原纤维束进行展纤和编织，提高了力学性能。因此，上述生物修补网片的制备方法能够制备得到免疫安全性高且力学性能好的生物修补网片。
附图说明
图1为一实施方式的生物修补网片的制备方法的工艺流程图；
图2为实施例1的肌腱组织切片后进行苏木精-伊红染色后的微观结构图；
图3为实施例1的肌腱组织在扫描电子显微镜下的微观结构图；
图4为实施例1的步骤(1)中剥离后得到的胶原纤维束图；
图5为实施例1的步骤(3)中冷冻干燥后的胶原纤维束的SEM图；
图6为实施例1制备得到的生物修补网片植入大鼠皮下后大鼠的皮下组织的SEM图；
图7为大鼠体内植入实施例1的生物修补网片后不同时间点的荧光强度图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体实施方式对本发明进行更全面的描述。具体实施方式中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
请参阅图1，一实施方式的生物修补网片的制备方法，包括如下步骤：
步骤S110：将动物肌腱组织沿纤维轴向切片，然后进行反复冻融，复融后进行辊压、陈化，得到胶原纤维束。
其中，动物为哺乳动物。动物的肌腱组织中I型胶原含量最高，纤维束定向排列整齐，而其他组织如韧带或腹膜、真皮等含有弹性纤维、III型胶原等，且非定向、杂乱排列。而胶原纤维束的定向排列为后续的展纤和编织步骤提供了基础。
具体地，切片的厚度为1mm～5mm。反复冻融的次数为3次～8次。反复冻融的步骤中，冷冻的温度为-80℃～-60℃。复融的温度为2℃～10℃。通过反复冻融方法，对细胞外基质无损伤，能够保留胶原纤维的结构。
具体地，复融后进行辊压、陈化的步骤包括：将复融后的胶原纤维束进行辊压1次～3次，每次辊压后，在2℃～8℃下进行陈化2h～4h。进一步地，陈化的温度为4℃。经过反复冻融及辊压使纤维束间的组织松散，易于剥离。
进一步地，步骤S110之后，还包括将胶原纤维束进行剥离，以除去断裂的纤维束的步骤。在其中一个实施例中，将胶原纤维束进行剥离的步骤中采用手工剥离的方式。通过除去断裂的纤维束，能够使胶原纤维束定向整齐排列，为后续展纤和编织提供方便，进一步提高生物修补网片的力学性能。
通过上述步骤S110能够得到I型胶原含量最高且纤维束定向排列整齐的胶原纤维束。
步骤S120：采用化学试剂对所述胶原纤维束进行脱细胞、去DNA、去α-Gal抗原和除去可溶性杂蛋白，得到去除免疫原性后的胶原纤维束。
具体地，步骤S120包括：依次采用碱溶液、去离子型去垢剂、酸溶液和tris碱液对胶原纤维束进行浸泡，以使胶原纤维束脱细胞、去DNA、去α-Gal抗原和除去可溶性杂蛋白。具体地，碱溶液浸泡、去离子型去垢剂浸泡、酸溶液浸泡后，均包括用水清洗的步骤，以除去多余的碱溶液、去离子型去垢剂和酸溶液。
其中，碱溶液的浓度为0.1mol/L～1.0mol/L。碱溶液浸泡胶原纤维束的时间为4h～8h。在其中一个实施例中，碱溶液为氢氧化钠溶液。可以理解，碱溶液还可以为氢氧化钾溶液。
非离子型去垢剂为TritonX-100、吐温-60或吐温-80。非离子型去垢剂的质量浓度为1％～2％。非离子型去垢剂浸泡的时间为4h～8h。上述非离子型去垢剂通过溶解脂质以增加细胞膜的通透性，进而破坏细胞膜，使细胞溶解，提高去除DNA效果，且对胶原纤维束的影响较小。
酸溶液的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L。酸溶液浸泡的时间为4h～8h。在其中一个实施例中，酸溶液为盐酸溶液、醋酸溶液或柠檬酸溶液。
采用上述方式能够对胶原纤维束进行脱细胞、去DNA和去α-Gal抗原，以避免后续制备的生物修补网片在使用过程中对机体产生免疫反应。且在上述步骤中每个化学试剂使用后均用水清洗，以避免残留化学试剂会对制备得到的生物修补网片在使用过程中对机体造成炎症等。
具体地，利用tris碱液对胶原纤维束进行浸泡的步骤包括：使用浓度为0.1mol/L～2.0mol/L的tris碱液调节pH为7.5～10.0，反复浸泡1次～5次，每次浸泡2h～6h，再用同体积的水清洗2次～6次。通过上述步骤能够除去胶原纤维素中的可溶性杂蛋白。
步骤S130：将去除免疫原性后的胶原纤维束进行冷冻干燥，然后在真空条件下、100℃～115℃下进行交联，得到交联后的胶原纤维束。
其中，冷冻干燥的步骤包括：将去除免疫原性后的胶原纤维束在-80℃～-60℃下进行速冻4h～8h，然后进行冷冻干燥24h～36h。具体地，将去除免疫原性后的胶原纤维束在-80℃～-60℃下进行速冻4h～8h的步骤中，在低温冰箱中进行。冷冻干燥24h～36h的步骤在冷冻干燥机中进行。通过上述步骤对去除免疫原性后的胶原纤维束进行冷冻干燥，不会引起胶原纤维束的变性，同时使胶原纤维束干燥。
具体地，在真空条件下、100℃～115℃下进行交联的步骤在真空干燥箱中进行。在实际过程中，先抽真空至真空度下降至最低并且稳定后，再升温至100℃～115℃。交联反应的时间为8h～16h。
通过高温交联反应能封闭胶原分子上残留的抗原基团，如α-Gal抗原等，而且高温能使某些活性基团失活，免疫原性较一般生物补片含量更低，提高了生物补片的免疫安全性和生物相容性。另外，采用高温交联方式，未添加任何交联剂，使得生物修补网片中不会残留交联剂，不会有细胞毒性及组织毒性等。
步骤S140：将交联后的胶原纤维束进行辊压展纤，然后编织，得到生物修补网片。
具体地，将交联后的胶原纤维束进行辊压展纤的步骤包括：将胶原纤维束置于辊压机中，调节辊间距离从厚至薄，最薄不超过0.3mm，进行辊压2次～10次，每次辊压后进行陈化2h～4h。经过辊压展纤工艺后，其力学性能得到进一步提升，使之柔顺性提高，强度提高，更有利于编织。
编织后得到的生物补片通过调节编制参数可以制备不同的孔洞，且孔洞处不会产生应力集中。
传统脱细胞生物补片柔顺性能差，质地致密需要打孔，而打孔处容易应力集中，体内降解与组织重建速率不匹配等。而在本实施方式中，无需进行大孔，而是通过展纤和编织方式，提高生物补片的柔顺性，并制备不同的空洞。
传统技术中公开了一种医用生物线、医用生物修补网片及其制备方法，该医用生物线以动物的组织为原料，去除细胞、DNA等免疫成分，切成细条状后捻成线，编织成补片。异种脱细胞材料通过加捻成线获得更大的强度从而不那么容易断裂，并且编织后因为线与线之间有交织，拉伸撕裂的外力不是作用在一个点上而是多个交织点上，因此具有良好的力学性能，解决了生物补片力学强度差及需要引入交联剂或合成材料的缺点，而且所述网的结构由编织工艺制得，网片孔径的大小可以很容易通过编织参数调节，以达到满足实际应用的需求。同时，该医用生物线保留了细胞外基质中原有的三维结构、胶原纤维、非胶原蛋白及生长因子等成分，促进了组织的功能性重建及术后愈合。
但上述传统技术中未对生物补片进行任何交联处理，其力学性能和降解性能必然较交联处理过的生物补片差，新生组织力学性能未达到要求时补片的力学性能已快速下降；另外在制备生物补片的过程中使用了胰蛋白酶、DNA酶和α-半乳糖苷酶三种具有生物活性物质，工艺完成后并未对这些活性物质进行灭活，有导致生物安全性的风险。
而本本实施方式中的生物修补网片的制备方法采用真空高温交联方式，可以使胶原分子间发生交联，提高补片在机体内的降解性能。而且能封闭胶原分子上残留的抗原基团，如α-Gal抗原等，并使某些活性基团失活，提高生物补片的免疫安全性。且在制备过程中并未使用任何生物活性物质去除免疫原性因子，更不会因此而引入新的生物安全性风险因子。
另有一种传统技术中公开了一种生物补片的交联方法以及交联生物补片。该交联方法工艺简单，交联效率较高，能够保留胶原的天然三维结构，所获得的交联生物补片的机械强度和柔韧性较高，长期保存不会出现发黄以及易于钙化的现象。但上述方法中生物补片为脱细胞后的细胞外基质，先将生物补片置于含有脱水缩合剂的溶液中进行脱水缩合反应；其中，脱水缩合剂为碳化二亚胺；或者，将生物补片置于含有天然生物交联剂的溶液中，使得生物补片上的胶原分子与天然生物交联剂进行交联反应；然后对生物补片进行清洗，停止反应。
上述方法通过对传统脱细胞外基质补片进行化学交联，试图改善补片在体内的降解性能，但引入的化学交联剂必然会对机体产生一定的影响。如碳化二亚胺被证明对活体组织和细胞具有一定的毒性作用。且传统生物补片本身较致密，需要打孔而增加血管化速度，但可能会导致应力集中。而本实施方式的生物修补网片的制备方法得到的并非传统整片脱细胞生物补片，而是对天然纤维束进行编织，其血管化速度高于致密组织。另外，本实施方式中使用高温物理交联，不会残留任何交联剂。且真空高温能封闭胶原分子上残留的抗原基团，如α-Gal抗原等，高温还能使某些活性基团失活，提高了生物补片的免疫安全性和生物相容性。
上述生物修补网片的制备方法至少具有以下优点：
(1)上述生物修补网片的制备方法制备得到的生物补片，柔顺性良好，与组织贴合较好。且上述生物补片的韧性好无显著应力集中，且胶原纤维束定向排列，其力学性能优于杂乱排列的膜组织，缝合强度、拉伸强度等力学性能提高。
(2)上述生物修补网片的制备方法通过化学处理方式进行脱细胞、去DNA、去抗原和可溶性杂蛋白等，从而去除免疫原性，并结合高温交联方式，进一步去除免疫原性，提高了生物修补网片的免疫安全性和生物相容性。
(3)上述修补网片的制备方法制备得到的生物修补网片的血管化速度快，优于传统致密膜状生物补片，从而加快新生组织的生成。
(4)上述修补网片的制备方法得到的生物修补网片的体内降解时间延长至5个月～9个月，且能够完全降解吸收。
一实施方式的生物修补网片，由上述生物修补网片的制备方法制备得到。
一实施方式的生物修补网片在制备疝修复材料、腹壁缺损修复材料或盆底修复材料中的应用。
以下为具体实施例部分：
实施例1
本实施例的生物修补网片的制备过程具体如下：
(1)胶原纤维束的制备：将动物肌腱组织沿纤维轴向切片，切片厚度3mm。反复低温冻融5次，低温速冻温度：-80℃。复融后进行辊压2次，每次辊压后在4℃下陈化4h，陈化后进行纤维束分离，除去断裂纤维束。
(2)胶原纤维束去除致免疫因子：先使用0.1M氢氧化钠溶液浸泡胶原纤维束，时间为8h，之后用纯化水清洗至中性；再使用浓度为1.5％的TritonX-100水溶液浸泡胶原纤维束，时间为4h，之后用纯化水清洗；然后使用0.2M盐酸溶液浸泡胶原纤维束，时间为8h，之后用纯化水清洗至中性；最后使用Tris碱液，浓度为0.5M，调节pH至10.0，反复浸泡2次，每次浸泡6h，之后用同体积纯化水清洗6次，得到去除免疫原性后的胶原纤维束。
(3)冷冻干燥、高温交联：先将去除免疫原性后的胶原纤维束放入低温冰箱进行速冻，低温速冻温度：-60℃，速冻时间8h，至中心完全结冰后置于冷冻干燥机内冷冻干燥，时间为24h，至完全干燥。然后将胶原纤维束置于真空干燥箱进行真空高温交联，先抽真空至真空度已下降至最低并且稳定后再开始升温至110℃，高温交联12h。
(4)辊压展纤和编织：调节辊压机辊间距离，从厚至薄，厚度从2mm调至最薄不超过0.5mm，每次下调0.5mm，每辊压一次后进行陈化2h，辊压4次，得到展纤后的胶原纤维束；再将展纤后的胶原纤维束进行编织，得到生物修补网片。
实施例2
本实施例的生物修补网片的制备过程具体如下：
(1)胶原纤维束的制备：将动物肌腱组织沿纤维轴向切片，切片厚度5mm。反复低温冻融8次，低温速冻温度：-60℃。复融后进行辊压1次，每次辊压后在2℃下陈化2h，陈化后进行纤维束分离，除去断裂纤维束。
(2)胶原纤维束去除致免疫因子：先使用1.0M氢氧化钠溶液浸泡胶原纤维束，时间为4h，之后用纯化水清洗至中性；再使用浓度为2％的吐温-60水溶液浸泡胶原纤维束，时间为6h，之后用纯化水清洗；然后使用0.5M醋酸溶液浸泡胶原纤维束，时间为6h，之后用纯化水清洗至中性；最后使用Tris碱液，浓度为2M，调节pH至9.0，反复浸泡5次，每次浸泡4h，之后用同体积纯化水清洗5次，得到去除免疫原性后的胶原纤维束。
(3)冷冻干燥、高温交联：先将去除免疫原性后的胶原纤维束放入低温冰箱进行速冻，低温速冻温度：-70℃，速冻时间6h，至中心完全结冰后置于冷冻干燥机内冷冻干燥，时间为36h，至完全干燥。然后将胶原纤维束置于真空干燥箱进行真空高温交联，先抽真空至真空度已下降至最低并且稳定后再开始升温至115℃，高温交联8h。
(4)辊压展纤和编织：调节辊压机辊间距离，从厚至薄，厚度从2mm调至最薄不超过0.5mm，每次下调0.5mm，每辊压一次后进行陈化3h，辊压10次，得到展纤后的胶原纤维束；再将展纤后的胶原纤维束进行编织，得到生物修补网片。
实施例3
本实施例的生物修补网片的制备过程具体如下：
(1)胶原纤维束的制备：将动物肌腱组织沿纤维轴向切片，切片厚度1mm。反复低温冻融3次，低温速冻温度：-70℃。复融后进行辊压3次，每次辊压后在4℃下陈化2h，陈化后进行纤维束分离，除去断裂纤维束。
(2)胶原纤维束去除致免疫因子：先使用0.5M氢氧化钠溶液浸泡胶原纤维束，时间为6h，之后用纯化水清洗至中性；再使用浓度为1％的吐温-80水溶液浸泡胶原纤维束，时间为8h，之后用纯化水清洗；然后使用2M柠檬酸溶液浸泡胶原纤维束，时间为4h，之后用纯化水清洗至中性；最后使用Tris碱液，浓度为0.1M，调节pH至7.5，反复浸泡4次，每次浸泡2h，之后用同体积纯化水清洗4次，得到去除免疫原性后的胶原纤维束。
(3)冷冻干燥、高温交联：先将去除免疫原性后的胶原纤维束放入低温冰箱进行速冻，低温速冻温度：-80℃，速冻时间4h，至中心完全结冰后置于冷冻干燥机内冷冻干燥，时间为30h，至完全干燥。然后将胶原纤维束置于真空干燥箱进行真空高温交联，先抽真空至真空度已下降至最低并且稳定后再开始升温至112℃，高温交联16h。
(4)辊压展纤和编织：调节辊压机辊间距离，从厚至薄，厚度从2mm调至最薄不超过0.5mm，每次下调0.5mm，每辊压一次后进行陈化4h，辊压2次，得到展纤后的胶原纤维束；再将展纤后的胶原纤维束进行编织，得到生物修补网片。
对比例1
对比例1的生物修补网片的制备过程与实施例1的生物修补网片的制备过程相似，区别在于，对比例1的步骤(1)中，所使用的是动物的真皮组织切片。
对比例2
对比例2的生物修补网片的制备过程与实施例1的生物修补网片的制备过程相似，区别在于：对比例2的步骤(3)中，交联的温度为90℃。
对比例3
对比例3的生物修补网片的制备过程与实施例1的生物修补网片的制备过程相似，区别在于：对比例3的步骤(3)中，交联的温度为125℃。
对比例4
对比例4的生物修补网片的制备过程与实施例1的生物修补网片的制备过程相似，区别在于：对比例4的步骤(4)中，未进行辊压展纤的步骤。
以下为测试部分：
1、组织结构观察
将实施例1中的肌腱组织切片后进行苏木精-伊红染色，并在显微镜下观察，得到如图2所示。然后将肌腱组织在扫描电子显微镜下进行观察，得到如图3所示。实施例1的步骤(1)中得到的胶原纤维束的SEM图如图4所示。步骤(3)中冷冻干燥后的胶原纤维束的SEM图如图5所示。
从上述图中可以看出，实施例1制备得到的生物修补网片中的胶原纤维束定向整齐排列。
2、生物修补网片的免疫安全性测试
(1)细胞残留量检测：用10％中性福尔马林固定，石蜡包埋，切成0.4微米的薄片，经二甲苯脱蜡、系列酒精脱水、苏木精-伊红染色，显微镜下观察细胞残留情况和基质纤维结构。
(2)α-Gal抗原含量测试：依据标准YY/T 1561-2017《组织工程医疗器械产品动物源性支架材料残留α-Gal抗原检测》进行检测。
(3)脂质含量测试：参照标准YY/T 1453-2016《组织工程医疗器械产品I型胶原蛋白表征方法》中4.11脂肪含量方法进行测定。
依据上述方法分别对实施例1～实施例3制备得到的生物修补网片进行测试，测试结果如下表1所示。
表1实施例的免疫安全性的测试结果
Figure BDA0002410448110000141
从上表1中可以看出，实施例1～实施例3制备得到的生物修补网片的免疫安全性较好。
3、生物修补网片的力学性能测试
(1)缝合强度的测试：参照ISO 7198：Cardiovascular implants-Tubularvascular protheses中的测试方法，将样品一端夹持在仪器的上夹头部分，然后使金属缝合线在样品边缘2mm处穿过样品，形成一个半环并在下夹头处加紧。以30mm/min的速度进行拉伸，直至缝合线从补片中抽出或补片被拉坏，此时最大力值即为缝合强度。
(2)拉伸强度的测试：将样品分别裁剪为宽度为10mm的形状，裁剪后在相对湿度为40％～60％、温度为22℃±2℃环境内放置2h后进行试验。夹具间距为25mm。将试样两端固定在CMT6103万能力学试验机的夹具上，以100mm/min的速度拉伸，记录断裂时的最大力值即为拉伸强度。
(3)顶破强度的测试：顶破强度是指以球形顶杆垂直于试样平面方向顶压试样，直至其破坏时测得的最大力。按照《YY 0500-2004心血管植入物人工血管》8.3.3.2探头破裂强度的测量方法选取9.5mm直径探头进行检测。探头以50mm/min的速度顶向测试区域，直至样品破裂。
依据上述方法分别对实施例1～实施例3和对比例1～对比例4制备得到的生物修补网片进行测试，测试结果如下表2所示。
表2实施例和对比例的力学性能的测试结果
缝合强度(N) 拉伸强度(N) 顶破强度(N)
实施例1 16.03±4.16 96.39±3.76 278.67±8.54
实施例2 14.14±2.75 99.04±6.51 279.05±7.63
实施例3 15.22±1.87 97.29±5.87 281.42±10.71
对比例1 6.81±0.87 70.35±6.97 135.48±7.29
对比例2 10.51±3.02 65.07±4.59 165.68±9.35
对比例3 9.41±2.77 58.69±6.94 147.24±11.70
对比例4 11.09±1.72 76.48±8.31 168.79±8.36
从上表2中可以看出，与对比例1相比较，以动物肌腱组织为原料，肌腱组织中胶原纤维排列整齐，具有方向性，切片后将损坏纤维除去，只保留了完整的纤维束，而真皮组织中胶原纤维为杂乱无章的网状结构，切片后会破坏胶原纤维的完整性。实施例1是使用完整纤维束，而对比例是使用真皮组织切片，其力学性能相比较差。另外，与对比例1中采用真皮组织为原料相比较，实施例1中采用的肌腱组织中基本是纯的一型胶原，而真皮组织中含有三型胶原，就胶原的免疫原性来讲，一型胶原的免疫原性最小。另外，真皮组织本身的脂肪含量高于肌腱组织。
与实施例1相比较，步骤(3)中交联温度过高(如对比例3)，交联后会进一步加热而破坏胶原分子中某些化学键的稳定性；交联温度过低(如对比例2)，交联不彻底。因此，对比例2和对比例3中的生物修补网片的力学性能较实施例1明显较差。
与实施例1相比较，步骤(4)中未进行辊压展纤(如对比例4)，得到的生物修补网片的力学性能较差。
3、生物实验
将实施例1制备得到的生物修补网片用FITC染料进行标记，然后植入大鼠皮下进行修复。使用小动物活体成像系统表征植入体内不同时间点的荧光强度，从而来表征不同时间点生物修补网片在大鼠体内的降解情况。实验中发现，在植入期间，大鼠无发热等不良反应，新生组织较密实。如图6所示，为生物修补网片植入大鼠皮下后大鼠的皮下组织的SEM图，虚线框内为新生组织。从图6中可观察到新生组织较致密，说明实施例1制备的生物修补网片能够用于组织修复。
大鼠体内不同时间点的荧光强度图如图7所示。从图中可以看出，实施例1制备得到的生物修补网片在体内完全降解至少大于5个月，基本在7个月左右。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (12)

1.一种生物修补网片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将动物肌腱组织沿纤维轴向切片，然后进行反复冻融，复融后进行辊压、陈化，得到胶原纤维束；
采用化学试剂对所述胶原纤维束进行脱细胞、去DNA、去α-Gal抗原和除去可溶性杂蛋白，得到去除免疫原性后的胶原纤维束；
将所述去除免疫原性后的胶原纤维束进行冷冻干燥，然后在真空条件下、100℃～115℃下进行交联，得到交联后的胶原纤维束；及
将所述交联后的胶原纤维束进行辊压展纤，然后编织，得到生物修补网片。
2.根据权利要求1所述的生物修补网片的制备方法，其特征在于，所述将动物肌腱组织沿纤维轴向切片的步骤中，切片的厚度为1mm～5mm；及/或，
所述将动物肌腱组织沿纤维轴向切片，然后进行反复冻融，复融后进行辊压、陈化，得到胶原纤维束的步骤之后，还包括将所述胶原纤维束进行剥离，以除去断裂的胶原纤维束的步骤；及/或，
所述冷冻干燥的步骤包括：将所述去除免疫原性后的胶原纤维束在-80℃～-60℃下进行速冻4h～8h，然后进行冷冻干燥24h～36h。
3.根据权利要求1所述的生物修补网片的制备方法，其特征在于，所述反复冻融的次数为3次～8次，且反复冻融的步骤中，冷冻的温度为-80℃～-60℃。
4.根据权利要求1所述的生物修补网片的制备方法，其特征在于，所述复融后进行辊压、陈化的步骤包括：将复融后的所述胶原纤维束进行辊压1次～3次，每次辊压后，在2℃～8℃下进行陈化2h～4h。
5.根据权利要求1所述的生物修补网片的制备方法，其特征在于，所述采用化学试剂对所述胶原纤维束进行脱细胞、去DNA、去α-Gal抗原和除去可溶性杂蛋白的步骤包括：依次采用碱溶液、非离子型去垢剂、酸溶液和tris碱液对所述胶原纤维束进行浸泡，以使所述胶原纤维束脱细胞、去DNA、去α-Gal抗原和除去可溶性杂蛋白。
6.根据权利要求5所述的生物修补网片的制备方法，其特征在于，所述碱溶液的浓度为0.1mol/L～1.0mol/L，所述碱溶液浸泡所述胶原纤维束的时间为4h～8h。
7.根据权利要求5所述的生物修补网片的制备方法，其特征在于，所述非离子型去垢剂为TritonX-100、吐温-60或吐温-80，且所述非离子型去垢剂的质量浓度为1％～2％，所述非离子型去垢剂浸泡所述胶原纤维束的时间为4h～8h。
8.根据权利要求5所述的生物修补网片的制备方法，其特征在于，所述酸溶液的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L，且所述酸溶液浸泡所述胶原纤维束的时间为4h～8h。
9.根据权利要求5所述的生物修补网片的制备方法，其特征在于，采用tris碱液对所述胶原纤维束进行浸泡的步骤包括：使用浓度为0.1mol/L～2.0mol/L的tris碱液调节pH为7.5～10.0，反复浸泡1次～5次，每次浸泡2h～6h，然后用同体积的水清洗2次～6次。
10.根据权利要求1所述的生物修补网片的制备方法，其特征在于，所述将所述交联后的胶原纤维束进行辊压展纤的步骤包括：将所述交联后的胶原纤维束置于辊压机中，调节辊间距离从厚至薄，最薄不超过0.3mm，进行辊压2次～10次，每次辊压后进行陈化2h～4h。
11.由权利要求1～10任一项所述的生物修补网片的制备方法制备得到的生物修补网片。
12.权利要求11所述的生物修补网片在制备疝修复材料、腹壁缺损修复材料或盆底修复材料中的应用。
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