CN111402989A - 一种中药综合品质评价方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，提供一种中药综合品质评价方法，包括中药批间综合品质波动评价。该方法基于中药制造过程中原料、提取、制剂、包装、留样以及产品上市后研究过程中的物料、工艺、质量指标、消费者反馈及其具体数据，经过数据标准化、与历史数据比较和权重分配，计算得到的一个介于0至1之间的一个小数（b）；同时，以前述所有涉及指标数据中超出历史统计偏差范围的数量形成一个自然数（a）；进而合并（求和）成“a.b”的形式以表达本生产批次的品质状态，其中a为前述的自然数代表异常指标的数量，b为前述小数代表综合状态；以该品种所有批次的“a.b”均值作为该品种的总体品质状态；将相关产品平均“a.b”作为这一组产品的总体品质状态。

Description

一种中药综合品质评价方法

技术领域：

本发明属于中药领域，具体涉及中药产品生产制造及其产品全生命周期过程的质量评价方法。

背景技术：

中药是中医防病治病的主要工具，具体的应用形式上包括中药材、饮片、中成药（制剂）。中药的“真假优劣”对应其采用感官、物理化学等检验获得的结果与其标准数值（范围）而获得的“质量”合格与否。中药的好坏与合格与否都是用质量标准进行最终评定。由于目前中药可直接控制的化学成分比例很小，因此，中药质量（药品）标准采用了全程的质量控制，如中成药质量标准内容一般包括原料（处方）、过程（制法）、成品（定性定量检查）这三个环节。药材（饮片）因素可控性最差且控制面广，成品检测可控性好但控制面最小，制法的可控性与控制面居中，是影响中成药质量的中间环节。

中成药的制法除了保证制剂成型并达到成品标准外，其内在要求是保留药品可能需要但尚未能定性定量检测的多数物质。这些物质一般以一定的产品形式存在于生产过程中，如提取液、浓缩液、浸膏等，其一般采用相对密度做为判别依据，如“浓缩至相对密度为1.10-1.20（50℃±3℃）”。因此，在这种情况下的生产控制具有很大的质量不确定性。

由于原料药材（饮片）天然产物质量波动大、生产控制不确定性强的双重影响，中成药的质量波动很大，突出表现为指标成分含量及转移率、固形物（浸膏）波动大，同一处方和制法的不同厂家产品相差巨大。如六味地黄丸，不同厂家的含量之间具有显著性差异，RSD达到11-33%（鲜洁晨，张宁，冯怡.六味地黄丸质量差异分析[J].中成药2009，31:882-886）。

中药品质综合指数（评价方法）（肖小河，等. 一种中药品质的综合评价方法[P].北京：CN106353469A，2017-01-25）采用三角形面积法对中药经验、化学、生物3个维度的数据进行处理，利用各样品的三角形面积除以最大三角形面积，即得品质综合指数。体现了中医药整体观，融合了传统认知与现代认识，关联了功效与安全性。以此为基础，形成了中国中医药协会行业推荐标准《中药品质评价方法指南》，2017年5月发布。该技术是目前最具有可操作性的技术，但评价范围仍旧局限于药材、饮片。

专利（201711345051.8）一种中药品质评价方法提出“品质指数”，将可能影响中成药安全、有效、批稳定性、批均一等的物料、质量、工艺参数以及制剂的稳定性数据、临床前后数据、消费者反馈数据进行了权重分解后，与历史数据比较评价，可以全面评价中药的内外在质量。但是，该技术方案仅表达一个“综合状态”，不能直观地反映所涉及众多参数中发生变异的数量范围，因此，该指标是“混沌”的。

因此，需要一个能够不仅仅综合全部中药产品各要素综合状态，而且能同时表达涉及参数变异范围的品质评价方法。

发明内容：

为了克服目前中药品质评价方法的不足，本发明提供一种中药品质评价方法，特别是采用复合数值组合的方式，在全面评价中药品质的同时，实现对涉及参数范围的灵敏反馈。

本发明所述的中药综合品质评价方法，包括如下步骤：

（1）收集该中药生产过程历史及待评价批次的物料、生产过程工艺设备、检验指标及其实际数值（即指标数据）；其中，N为产品批号或流水号；指标名称记为An，其中n为指标编号；n的最大值即为涉及指标的总数；

（2）以上指标数据进行标准化处理，使之形成一个介于0-1之间的数；

（3）对以上指标进行权重e设置，且权重合计为1；

（4）分别计算N-1批次各指标数据An的统计学均值和标准偏差；

（5）将各批次产品各指标An数据与步骤（4）的结果比较，当批次N的指标An与N-1批次An指标数据均值的偏差超过N-1批次An的标准偏差时（超限），进行指标个数的计数，结果为a；

（6）将各批次的各指标数据An按照其权重分别做乘法后累加，结果为b；

（7）将a与b算数求和，表示为“a.b”形式，进一步以“Q（N）=a.b”表示批次N的产品综合品质；

（8）以各指标历史批次a、b数值均值±标准偏差范围判断待评价批次a、b数值是否异常，以各指标在各批次发生前述异常的频率判断该指标数值的波动性（异常率A%）；上述异常和波动性越小，越说明该产品的品质在批间越稳定；

（9）以“a.b”具体批次数值、历史批次曲线，以及独立“a”和“b”的均值及标准偏差，作为为该产品综合品质状态的表示方式。

所述的综合品质评价方法，所述步骤（2）的标准化处理，包括但不限于归一化、投影法。

所述的综合品质评价方法，所述步骤（3）的权重可以根据需要进行调整。

所述的综合品质评价方法，所述步骤（5）进行指标个数的计数时，结果还可以乘以“该指标数据与其历史均值的偏差”相对于历史标准偏差的倍数（取整）。

所述的综合品质评价方法，所述“a.b”形式是通过a与b加法运算形成的，其中a间计算取整；在进行多批次“a.b”间计算时，需要分别独立计算a和b，完成计算后再合并成“a.b”形式。

以上述形式表示的中药品质状态，信息量丰富、直观，直接表达了当前批次产品与历史产品之间的各种受控指标的统计学差异，同时显示了当前批次中具有偏差情况的受控指标数量，可以更加全面直观地评价中药综合质量。

本发明采用复合数值组合的方式对中药的全产品生命周期过程的各个指标进行整体评价，同时将变异指标的数量范围表达出来，可以用于产品具体批次、产品总体状态、甚至相关（若干个）产品的总体品质状态分析，对中药产品品质的综合评价及其评价结果的进一步应用具有十分显著的意义。

附图说明

图1为“a.b”形式（左纵轴数值）在与“b”形式（右纵轴数值）绝对振幅比较图。

图2为批次内发生异常的参数范围比例（a%，左纵轴数值）图，含与b值（右纵轴数值）的比较。

图3为本发明技术方案品质指数可视化趋势图，显示所有批次“a.b”趋势、平均值、具体分析批次数值（左纵轴数值），含与“b”形式（右纵轴数值）的比较。

具体实施方式

下面结合实施例、附图对本发明技术方案进一步说明。但实施例不代表对本发明技术方案的限制，本专业或相关人员可以根据本发明说明书和实施例，并结合具体中药产品或其他产品的常规理解进行细节设置、应用和发展本技术方案。

实施例1

根据本发明技术方案，收集到S中药片剂的主要指标A1-A10数据(576批×10个)。批号编码为7位阿拉伯数，分别对应“年年-月月-三位批次流水号”，以下以“流水号”表示各批号。各批次按照现行产品的各标准检验均合格，拟据此评价S产品综合品质,并判断571-576等6批次综合品质指数。基础数据如下：

表1-1

结合历史批次a=均值±标准偏差=3.6±1.4,b=均值±标准偏差=0.8631±0.0127判断，571-576批次的b值均在前述均值±标准偏差范围内，但a数值有变化，其中571、574、575三个批次的异常参数较多，应予以关注。检查571-576批次原始数据，发现前述三批的A2为共同的异常指标。

同时计算各指标的异常发生率A%=该参数超出（历史均值±标准偏差）范围频率，结果见表1-3。结果表明，指标A4在该六批中异常率为6/6=100%，是最容易波动的指标；A10是＞0的最小数值33%，是最敏感的指标。这两个指标可以作为进一步优化该品种品质的依据。

以批号、“a.b”和“b”分别为横纵坐标作图如图1所示。结果表明，“a.b” 在与“b”形式具有同样相对波动幅度的情况下，绝对振幅范围更大、信息量更丰富的优势。

实施例2

数据同实施例1，根据本发明技术方案，按照如下步骤操作对S中药片进行评价：

1、逐批次计算各指标历史均值、标准偏差，即，第2批A1指标均值为第1-2批次A1指标数值之和的2分之一，第n批A1指标均值为第1-n批次A1指标数值之和的n分之一；标准偏差则自第2批开始计算，结果见表2-1、表2-2。

2、以均值±1倍标准偏差为范围（含等于状态），自第2批开始逐批次判断各指标是否发生偏差（超限），是记录为1，否记录为0，结果见表2-3。

3、按照实施例1计算得到“b”数值，与“a”求和，合并得到“a.b”，结果见表2-3。

表2-1

表2-2

表2-3

4、逐批次计算各批次各指标数据中发生波动的数量，求和，除以各指标数量，得a%，见表2-3；该数值表示本批次发生异常的参数范围，做a%与批次的折线图并与b值比较如图2所示，可以直观地发现能够反映指标参数范围波动的情况。

5、分别计算“a”、“b”、“a.b”与“a%”的相对标准偏差（RSD），即标准偏差/均值，结果分别为39.19%，1.47%，31.85%，39.19%；其中“a.b”的波动显著大于“b”，较之具有高敏感性。

将以上“a.b”、“b”与批次作图如图3所示，“a.b”线的波动明显大于“b”线。

6、在上图中标记“a.b”、“a”、“b”总体均值、标准差、最新批次数值，其含义是：S产品历史平均每批次有4±1个指标预警，各指标的总体质量评价为0.8630±0.0127；当前第576批次的预警指标为3个，在正常范围（3-5）的下限，参数指标数值质量为0.8554，在正常范围（0.8503-0.8757）之内偏下位置；因此，第576批次的总体质量状态正常，其中参数指标预警数较少，可以作为发现改善指标工艺控制方法的入手点或者验证措施有效性的指标。

7、分析第576批次指标数据波动。首先统计历史批次中各指标数据发生波动（超过历史均值±标准偏差）的频率（A%），然后对比第576批次指标数值波动情况，如下表2-4。结果表明，A4、A9、A8是波动率最大的前三个指标，第576批的A8指标波动减小，应结合生产实际情况，分析当前批次A8指标相关影响因素是否产生了积极效应，进行验证和评价。

表2-4

	A1	A2	A3	A4	A5	A6	A7	A8	A9	A10
											A%	19%	30%	41%	52%	33%	20%	42%	43%	44%	40%
576	0	1	0	1	0	0	0	0	1	0

该S中药片现行质量评价内容包括类如《中国药典》的药品标准、制造单位工艺文件所涉及内容，评价指标庞杂、指标之间关联性低，批间比较困难。而本发明技术方案采用复合数值组合的方式对中药的全产品生命周期过程的各个指标进行整体评价，同时将变异指标的数量范围表达出来，得到一个直观量化数字，对理解、研究和稳定中药产品品质具有十分显著的意义。

Claims (5)

1.一种中药综合品质的评价方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、收集该中药生产过程历史及待评价批次的物料、生产过程工艺设备、检验指标及其实际数值；其中，N为产品批号或流水号；指标名称记为An，其中n为指标编号；n的最大值即为涉及指标的总数；

步骤2、以上指标数据进行标准化处理，使之形成一个介于0-1之间的数；

步骤3、对以上指标进行权重e设置，且权重合计为1；

步骤4、分别计算N-1批次各指标数据An的统计学均值和标准偏差；

步骤5、将各批次产品各指标An数据与步骤4的结果比较，当批次N的指标An与N-1批次An指标数据均值的偏差超过N-1批次An的标准偏差时，进行指标个数的计数，结果为a；

步骤6、将各批次的各指标数据An按照其权重分别做乘法后累加，结果为b；

步骤7、将a与b算数求和，表示为“a.b”形式，进一步以“Q（N）=a.b”表示批次N的产品综合品质；

步骤8、以各指标历史批次a、b数值均值±标准偏差范围判断待评价批次a、b数值是否异常，以各指标在各批次发生前述异常的频率判断该指标数值的波动性；上述异常和波动性越小，越说明该产品的品质在批间越稳定；

步骤9、以“a.b”具体批次数值、历史批次曲线，以及独立“a”和“b”的均值及标准偏差，作为该产品综合品质状态的表示方式。

2.根据权利要求1所述的中药综合品质的评价方法，其特征在于，所述步骤2的标准化处理，包括但不限于归一化、投影法。

3.根据权利要求1所述的中药综合品质的评价方法，其特征在于，所述步骤3的权重可以根据需要进行调整。

4.根据权利要求1所述的中药综合品质的评价方法，其特征在于，所述步骤5进行指标个数的计数时，结果还可以乘以“该指标数据与其历史均值的偏差”相对于历史标准偏差的倍数。

5.根据权利要求1所述的中药综合品质的评价方法，其特征在于，所述“a.b”形式是通过a与b加法运算形成的，其中a间计算取整；在进行多批次“a.b”间计算时，需要分别独立计算a和b，完成计算后再合并成“a.b”形式。

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