CN111377934A - 一类杂环化合物，其制备及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及溴结构域抑制剂，提供了一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物(包括氘取代)，其制备方法，包含其的药物组合物及它们在制药中的用途。

Description

一类杂环化合物，其制备及用途
技术领域
本发明涉及一种溴结构域抑制剂化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。具体而言，本发明涉及一种溴结构域抑制剂化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物(包括氘取代)，所述化合物的制备方法，包含该化合物的药物组合物及其在制药中的用途。
背景技术
溴结构域(bromodomain)是指与在某些蛋白中发现的N-乙酰化赖氨酸残基连接的保守的蛋白质结构折叠。目前已有46种人源溴结构域包含蛋白，根据其序列和结构的相似性分为八个家族。其中BET家族包括BRD2，BRD3，BRD4以及BRDT，这类蛋白在N端有两个高度保守的溴结构域(BD1和BD2)，可识别并结合乙酰化的组蛋白；同时C端还存在高度保守的末端结构域，参与非BRD蛋白调控的蛋白相互作用。除了BRDT外，其他BET家族蛋白在人体内广泛表达并且具有多种细胞功能。BET家族蛋白最重要的功能之一就是与乙酰化的组蛋白结合，从而招募调节蛋白到染色体区域，如NuRD重组复合物的催化亚单位、组蛋白去甲基化酶JMJD6和SWI/SNF核小体重构复合物或甲基转移酶NSD3(Rahman,等.Molecular andcellular biology 2011,31(13),2641-52)等，将组蛋白乙酰化与和染色质的功能相结合，起到识别基因的作用。BET家族蛋白也能与乙酰化的转录因子如NF-KB等相互作用从而促进了核染色质与其他蛋白的结合(Shi,等.Molecular cell 2014,54(5),728-36)。
基因组的数据分析表明染色质与BRD4、BRD3和BRD2的结合位点存在重叠部分，但因其本身的不同功能上也有显著的差异(Anders等.Nat Biotech 2014；32:92-6)。例如缺失BRD4会使得小鼠胚胎致死，这表明BRD4蛋白在小鼠生长发育的重要生理过程中起着至关重要的作用(Houzelstein等.Molecular and Cellular Biology 2002；22:3794-802)；而BRD3蛋白缺失的生理功能缺陷目前没有报道但其在红细胞成熟过程中扮演着重要的角色(Lamonica,等.Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America 2011；108:E159-E68)；BRD2缺失的小鼠可存活但有明显的肥胖症(Wang等.Vitamins and hormones 2013；91:49-75)；BRDT的第一个布罗曼区域的缺失会使染色质的错误重组和转录调控的失常导致精子缺陷(Berkovits等.Current topics indevelopmental biology 2013；102:293-326)。
因此，目前医学上需要开发可以抑制BET家族溴结构域与它们的同源乙酰化赖氨酸蛋白的结合的化合物用于治疗癌症、炎症疾病、肾脏疾病、涉及代谢或脂肪累积的疾病、和一些病毒感染，以及用于提供用于雄性避孕的方法。同时，大量实验也显示，尽管BET家族的结构具有相似性，但是其生理功能确是大相径庭的。因此，需要开发针对BET家族中的特定蛋白的选择性小分子抑制剂，来避免通过抑制其他BET家族蛋白而导致的生理功能障碍，减少小分子化合物的不良反应。综上所述，涉及溴结构域抑制剂的开发目前在业界具有很高的热度，有利于用于与之相关的新药研发。
发明内容
在一个方面，本发明提供通式I化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物(包括氘取代)，
Figure BDA0002130243490000021
Rx为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
Ry为氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
X1为N或CRx1，其中，Rx1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素或CN；
Y1为N或CRy1，其中，Ry1为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、-(C1-C6亚烷基)-OR2a、-C(O)-Rax1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)-Rax1、-C(O)ORax1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rax1)Rax2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rax1)Rax2、-C(O)N(Rax1)Rax2、-S(O)2Rax1、-S(O)2N(Rax1)Rax2、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rax1和Rax2在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Y2为C(O)、S(O)2、或CRy2Ry3；
Ry2和Ry3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)Rya、-C(O)ORya、-C(O)NRybRyc、-S(O)2Rya、-S(O)2NRybRyc、或Gy；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：Gy、-C(O)Rya、-C(O)ORya、-C(O)NRybRyc、-C(O)N(Ryb)NRybRyc、-S(O)Ryd、-S(O)2Rya、-S(O)2NRybRyc、-ORya、-OC(O)Ryd、-NRybRyc、-N(Ryb)C(O)Ryd、-N(Ryb)S(O)2Ryd、-N(Ryb)C(O)ORyd、-N(Ryb)C(O)NRybRyc、-N(Ryb)S(O)2NRybRyc、-N(Ryb)C(NRybRyc)＝NRybRyc；
Rya、Ryb、和Ryc在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gy、或-(C1-C6亚烷基)-Gy；
Ryd在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gy、或-(C1-C6亚烷基)-Gy；
A1为N或CR1、A2为N或CR2、A3为N或CR3，A4为N或CR4，条件是A1、A2、A3、和A4的0、1、2或3个为N；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、或NO2；
R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、NO2、G2a、
Figure BDA0002130243490000031
-OR2a、-OC(O)R2d、-OC(O)NR2bR2c、-SR2a、-S(O)2R2d、-S(＝O)(＝NR2f)R2d、-S(O)2NR2bR2c、-S(＝O)(＝NR2f)NR2bR2c、-C(O)R2d、-C(O)OR2a、-C(O)NR2bR2c、-NR2bR2c、-N(R2e)C(O)R2d、-N(R2e)S(O)2R2d、-N(R2e)S(＝O)(＝NR2f)R2d、-N(R2e)C(O)OR2d、-N(R2e)C(O)NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-OR2a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)(＝NR2f)R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)(＝NR2f)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(＝O)(＝NR2f)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-CN；
R2a、R2b、R2c、和R2e在每次出现时各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、C1-C6烷基、或者被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-ORz1、-NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
R2d在每次出现时各自独立地为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、C1-C6烷基、或者被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-ORz1、-NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
R2f在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、CN、或C1-C6环烷基；
Rz1和Rz2在在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R5为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(S)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(S)NR5bR5c、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、或Gx；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：Gx、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、-N(R5b)C(O)R5d、-N(R5b)S(O)2R5d、-N(R5b)C(O)OR5d、-N(R5b)C(O)NR5bR5c、-N(R5b)S(O)2NR5bR5c、-N(R5b)C(NR5bR5c)＝NR5bR5c；
优选地，R5为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(S)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(S)NR5bR5c、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、或Gx；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：Gx、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-NR5bR5c；
更优选地，R5为氢、C1-C6烷基、-C(O)R5a、-C(S)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)2R5a、或Gx；其中所述C1-C6烷基独立地未被取代或被1或2个Gx取代；
R5a、R5b、和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)ORi、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2NRjRk；
优选地，R5a、R5b、和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk；
更优选地，R5a、R5b以及R5c为C1-C6烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx；
R5d在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)ORi、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2NRjRk；
Ri、Rj、Rk、和Rh在每次出现时各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、-(C1-C6亚烷基)-G2b、C1-C6烷基；
Gx、Gy、Ga、G2a、和G2b在每次出现时各自独立地为环原子数为6-40的芳基、环原子数为5-40的杂芳基、环原子数为3-20的杂环基、环原子数为3-20的环烷基、或环原子数为3-20的环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
其中，所述环原子数是指单环、稠环、螺环或桥环的成环原子数，而不包含环上取代的氢或者其他取代基的原子。
优选地，Gx、Gy、Ga、G2a、和G2b在每次出现时各自独立地为6-12元(成环原子数为6-12)的芳基、5-12元的杂芳基、或3-12元的环烷基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
非限定地，在本发明中，6-12元的芳基包括苯基、萘基；5-12元的杂芳基包括吡啶基、苯并吡啶基；3-12元的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
Rv在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)NRoRp、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2NRoRp、-C(O)Rm、-C(O)-单环杂环、-C(O)-单环杂芳基、-C(O)ORm、-C(O)NRoRp、-NRoRp、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)ORn、-N(Rm)C(O)NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)ORn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)NRoRp、或-(C1-C6亚烷基)-CN；或者2个相邻的Rv彼此连接以形成包含0-3个选自O、N、S的杂原子的5-20个环原子的芳香或非芳香环；
优选地，Rv在每次出现时独立地为C1-C6烷基、卤素、-ORm；
Rm、Ro、Rp在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和Rn在每次出现时独立地为C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
非限定地，在本发明中，烷基包括直链或支链烷基。
优选地，所述通式I所述的化合物为式Ia或Ib所示的化合物：
Figure BDA0002130243490000051
Rx、Ry、Rx1、R5、Ry1、Y2、A1、A2、A3和A4在出现时与上文中所述通式I中的定义相同；
优选地，所述通式I所述的化合物为式Ic或Id所示的化合物：
Figure BDA0002130243490000052
其中，A1、A2、A3、A4、Ry1、Y2、Rx1和R5在出现时与上文中所述通式I中的定义相同；Ry为C1-C3烷基；
优选地，所述通式I所述的化合物为式Ie所示的化合物：
Figure BDA0002130243490000053
其中，R2在出现时与上文中所述通式I中的定义相同；
A4为CH或者N；
Y2为CRy2Ry3；
R5为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(S)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(S)NR5bR5c、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、或Gx；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：Gx、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-NR5bR5c；
R5a、R5b、和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk；
Gx在每次出现时各自独立地为为6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基、或5-12元环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
R5d、Ri、Rj、Rk、Rh和Rv在出现时与上文中所述通式I中的定义相同；
优选地，所述通式I所述的化合物为式If或Ig所示的化合物：
Figure BDA0002130243490000061
其中，
A4为CH或者N；
R2为-S(O)2R2d、-S(＝O)(＝NR2f)R2d、-S(O)2NR2bR2c、-S(＝O)(＝NR2f)NR2bR2c、-NHC(O)R2d、-NHS(O)2R2d、-NHS(＝O)(＝NR2f)R2d、-NHC(O)NR2bR2c、-NHS(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)(＝NR2f)R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)(＝NR2f)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NHS(＝O)(＝NR2f)R2d、-(C1-C6亚烷基)-NHC(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-NHC(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NHS(O)2NR2bR2c；
其中R2a为氢、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基，R2d是未取代的C1-C3烷基，R2b和R2c各自独立地为氢或者未取代的C1-C3烷基；R2f在每次出现时为氢；
R5为C1-C6烷基、-C(O)R5a、-C(S)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)2R5a、或Gx；其中所述C1-C6烷基独立地未被取代或被1或2个Gx取代；
其中，R5a、R5b以及R5c为C1-C6烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx；
Ri以及Gx在出现时与上文中所述通式I中的定义相同；
Ry1为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基；
优选地，所述通式I所述的化合物选自如下化合物：
Figure BDA0002130243490000071
Figure BDA0002130243490000081
Figure BDA0002130243490000091
Figure BDA0002130243490000101
。
优选地，所述经同位素标记的化合物例如为氘取代的化合物。经同位素标记的化合物可以用于例如代谢检测等方面的应用。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据上文所述的通式(I)化合物、其可药用盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物和可药用载体。
在另一方面，本发明提供了治疗或预防由抑制BET改善的疾病或病症或疾病状态的方法。这样的方法包括给予个体治疗有效量的通式(I)化合物、其可药用盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物，单独地或与药学上可接受的载体组合。
在另一方面，本发明提供了所述化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物或所述的药物组合物在制备治疗对象的疾病或病症或疾病状态的药物中的用途。
某些方法或用途涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
在另一方面，所述方法或用途涉及癌症，所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞系白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫型大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴癌、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。在某些实施方案中，该方法或用途进一步包括给予或添加治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂为抗癌剂。在特定的实施方案中，该另外的治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米和5-阿扎胞苷。
在另一方面，所述疾病或病症或疾病状态选自：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺疾病、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。在某些实施方案中，所述方法或用途进一步包括给予或添加治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，所述疾病或病症或疾病状态选自：糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV-相关的肾病、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶性阶段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变疾病、多囊肾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，所述方法或用途进一步包括给予或添加治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，所述疾病或病症或疾病状态为急性肾损伤或其相关疾病状态，其中所述急性肾损伤或其相关疾病状态选自：缺血再灌注诱导的、强心剂和大外科手术诱导的、经皮冠状动脉介入干预诱导的、放射性造影剂诱导的、脓毒症诱导的、肺炎诱导的、和药物中毒诱导的急性肾损伤或其相关疾病状态。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予或添加治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，所述疾病或病症或疾病状态为AIDS。在某些实施方案中，所述方法或用途进一步包括给予或添加治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，所述疾病或病症或疾病状态为肥胖、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔兹海默病、代谢综合征、脂肪肝、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病或糖尿病性神经病。在某些实施方案中，所述方法或用途进一步包括给予或添加治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明提供一种预防怀孕的方法，所述方法包括给予需要其的个体治疗有效量的通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或经同位素标记的化合物。本发明提供通式(I)化合物、其可药用盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物用于制备预防怀孕的药物的用途。在某些实施方案中，所述方法或用途进一步包括给予或添加治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。根据本发明的通式(I)化合物、其可药用盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物在个体中通过抑制精子生成达到预防怀孕的目的。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备本发明化合物的方法，其中，所述方法如下面的方案一至方案三之一所示：
方案一：
Figure BDA0002130243490000121
如方案一所示，可以使用芳基硼酸或其衍生物(例如，硼酸酯)在Suzuki偶联条件下处理芳基卤代物、芳基甲磺酸酯或芳基三氟甲磺酸酯，式(1)化合物，其中R101为Br、Cl、I、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，与式(2)化合物，其中R102为硼酸或其衍生物(例如，硼酸酯)，偶联提供通式(3)化合物。或者，式(1)化合物，其中R101为硼酸或其衍生物(例如，硼酸酯)，与式(2)化合物，其中R102为Br、Cl、I、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，偶联，提供通式(3)化合物。通常，偶联反应在钯催化剂和碱的存在下，并且任选在配体存在下，和在适当溶剂中在升高温度下(例如在约80℃至150℃)实现。反应可以通过微波辐射促进。钯催化剂的实例包括但不限于四三苯基膦钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化烯丙基钯(II)二聚物、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯((dppf)PdCl2)、醋酸钯(II)。可以使用的适当的碱的实例包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐和氟化铯。适当的配体的实例包括但不限于2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-phos)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷、2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物和1,1’-双(二苯基磷烷基)二茂铁。适当溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙腈、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯和水或其混合物。
亦如方案一所示，可以通过在酸性条件下采用式(4)醛或酮处理通式(3)化合物制备通式(5)化合物。一般而言，该环化反应可以在酸，例如乙酸或盐酸存在下，在不存在或存在溶剂例如但不限于甲醇或乙醇的情况下，在约50℃至约150℃的温度下进行。或者，该环化反应可以在试剂例如四氯化钛存在下在溶剂例如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷中在约0℃至约50℃的温度下进行。
方案二：
Figure BDA0002130243490000131
如方案二所示，可以使用芳基硼酸或其衍生物(例如，硼酸酯)在Suzuki偶联条件下处理芳基卤代物、芳基甲磺酸酯或芳基三氟甲磺酸酯，式(1)化合物，其中R101为Br、Cl、I、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，与式(6)化合物，其中R102为硼酸或其衍生物(例如，硼酸酯)，偶联提供通式(7)化合物。或者，式(1)化合物，其中R101为硼酸或其衍生物(例如，硼酸酯)，与式(6)化合物，其中R102为Br、Cl、I、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，偶联，提供通式(7)化合物。通常，偶联反应在钯催化剂和碱的存在下，并且任选在配体存在下，和在适当溶剂中在升高温度下(例如在约80℃至150℃)实现。反应可以通过微波辐射促进。钯催化剂的实例包括但不限于四三苯基膦钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化烯丙基钯(II)二聚物、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯((dppf)PdCl2)、醋酸钯(II)。可以使用的适当的碱的实例包括但不限于钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐和氟化铯。适当的配体的实例包括但不限于2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-phos)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷、2′-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1′-联苯基-3-磺酸钠水合物和1,1’-双(二苯基磷烷基)二茂铁。适当溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙腈、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯和水或其混合物。
亦如方案二所示，可以通过在酸性条件下采用式(4)醛或酮处理通式(7)化合物制备通式(8)化合物。一般而言，该环化反应可以在酸，例如乙酸或盐酸存在下，在不存在或存在溶剂例如但不限于甲醇或乙醇的情况下，在约50℃至约150℃的温度下进行。或者，该环化反应可以在试剂例如四氯化钛存在下在溶剂例如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷中在约0℃至约50℃的温度下进行。
方案三：
Figure BDA0002130243490000141
如方案三所示，可以在还原剂和酸(例如但不限于乙酸)的存在下，采用合适的醛或者酮来处理通式(8)化合物，发生还原胺化反应得到通式(9)化合物，其中R5为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其各自任选被取代，或者R5为C1-C6卤代烷基。上述可使用的还原剂的实例包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或者氰基硼氢化钠，反应溶剂例如但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇或者乙醇，反应温度为0℃至100℃。或者，可通过式(8)化合物与氯甲酸酯、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、硫异氰酸酯、碳酸酯等在碱例如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或者碳酸铯存在下，在溶剂例如但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷或者二氯甲烷中，在反应温度约0℃至100℃的条件下，反应1至72小时，得到通式(9)化合物，其中R5为-C(O)R5a、-C(S)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(S)NR5bR5c、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c；或者，可通过式(8)化合物与适合的羧酸在碱例如但不限于三乙胺、或者二异丙基乙胺以及缩合试剂例如但不限于羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(-3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯存在下，在溶剂例如但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷或者二氯甲烷中，在反应温度约0℃至100℃的条件下，反应1至72小时，得到通式(9)化合物，其中R5为-C(O)R5a。
每一独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用特定反应物和所有反应物中存在的取代基改变。除非另外规定，溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域技术人员容易选择。具体步骤提供在合成实施例部分。反应可以常规方式进一步处理，例如通过从残留物除去溶剂并根据本领域通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱进一步纯化。除非另外说明起始原料和反应剂是可商业购买的或者可以由本领域技术人员从可购买的材料使用化学文献描述的方法制备。
常规试验，包括适当调节反应条件、合成路线的反应剂和顺序、任意化学官能团的保护、其可以不与反应条件相适应，和在该方法的反应顺序的适当点进行脱保护，均包括在本发明范围内。适当保护基和使用这样的适当保护基进行保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例发现在T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups inChemical Synthesis(第三版)，John Wiley&Sons,NY(1999)，其以整体并入本文作为参考。本发明化合物的合成可以由类似于上文和具体实施例中描述的合成方案中描述的那些方法来实现。
起始材料如果不可从商业渠道购买，可以由选自下列的步骤制备：标准有机化学技术、类似于合成已知结构类似物的技术、或类似于上述方案或合成实施例部分描述的步骤的技术。当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可以由进行本文所述步骤之一使用光学活性起始材料(例如通过适当反应步骤的不对称诱导制备)获得，或者通过使用标准步骤(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异构体混合物获得。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以由使用纯几何异构体作为起始材料进行上述步骤之一获得，或者通过使用标准步骤，例如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体混合物获得。
具体实施方式
为了示例性目的，可以使用下列实施例，以下实施例仅用于解释说明本发明的技术方案，并不意图将本发明限制为这些实施例。
实施例1:中间体I-6的制备
Figure BDA0002130243490000151
化合物I-2的合成：
将3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(I-1)(2.298g,15mmol)溶于8mL N-甲基吡咯烷酮和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(3.843g,19.5mmol)的混合物中，室温下分批加入60％氢化钠(720mg,18mmol)。将溶液在氩气保护下加热到130℃反应5个小时后冷却至室温。向溶液中加入水稀释，萃取，干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化，得到化合物I-2为白色固体(2.7g)。HPLC-MS:[M+H]+＝270.1。
化合物I-3的合成：
将化合物I-2(2.7g,10mmol)溶于60mL乙醇/水1:1的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(2.402g,57mmol)，加热至75℃反应过夜后冷却至室温。真空旋转蒸发除去乙醇，加水稀释后加入2M的盐酸溶液，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到化合物I-3为白色固体(2.156g)。HPLC-MS:[M-H]+＝240.2。
化合物I-4的合成：
将化合物I-3(1.674g,6.94mmol)，氯化铵(928mg,17.36mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(3.950g,10.41mmol)混合，溶于20mL无水二甲基甲酰胺(DMF)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(4.6mL,27.77mmol)，搅拌过夜。加水稀释后，用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗三次后，无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化，得到化合物I-4为白色固体(1.467g)。HPLC-MS:[M+H]+＝241.1。
化合物I-5的合成：
化合物I-4(1.678g,6.98mmol)溶解于30mL冰醋酸中，加热至105℃反应4个小时。真空旋转蒸发除去绝大部分冰醋酸后，加入30mL正己烷稀释，真空旋转蒸发除去溶剂，得到化合物I-5(1.023g)为浅棕色固体。HPLC-MS:[M+H]+＝149.1。
化合物I-6的合成：
化合物I-5(1.226g,8.27mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(1.325g,7.45mmol)溶于24mL二氯甲烷(DCM)中，0℃下加入15mL三氟乙酸(TFA)，搅拌1h后真空旋转蒸发除去二氯甲烷和大部分三氟乙酸。0℃下一边搅拌一边加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20分钟后，析出固体，过滤得到化合物I-6为浅灰色固体(1.01g)。HPLC-MS:[M+H]+＝227.1/229.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),7.01(d,J＝5.9Hz,1H),6.60(d,J＝5.9Hz,1H),6.52(s,1H),2.43(s,3H).
实施例2:化合物VII-7的合成
Figure BDA0002130243490000161
步骤一：
将对硝基溴化苄(10.8g,50mmol)和甲烷亚磺酸钠(7.6g,75mmol)溶于25mL N,N-二甲基甲酰胺中，65℃下搅拌2个小时后，加入100mL水，搅拌10分钟后过滤得到中间体VII-2(9.9g,46.3mmol)。
步骤二：
将中间体VII-2(2.15g,10mmol)溶解在200mL四氢呋喃中，加入2g 10％的Pd/C，40℃下搅拌24个小时，硅藻土过滤掉Pd/C后，真空旋转蒸发除去溶剂后，得到中间体VII-3(1.67g,9.03mmol)。
步骤三：
将中间体VII-3(8.6g,46.43mmol)溶于80mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(8.32g,46.43mmol)，搅拌1个小时后，加入200mL饱和亚硫酸氢钠溶液，200mL×3的乙酸乙酯萃取，正空旋转蒸发除去乙酸乙酯后，加入200mL水，搅拌10分钟后过滤得到中间体VII-4(9.79g,37.09mmol)。
步骤四：
将中间体VII-4(9.7g,37.09mmol)，乙酸钾(10.9g,111.27mmol)，联硼酸频那醇酯(28.2g,111.27mmol)溶于250mL 1,4-二氧六环中，在氩气保护下，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(1.5g,1.85mmol)，加热至100℃，反应14个小时后，冷却至室温，反应液经硅藻土过滤，向滤液中加入水和乙酸乙酯分层，取有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶出层析纯化得到中间体VII-5(7.7g,24.98mmol)。
步骤五：
将化合物I-6(2.8g,12.49mmol)、中间体VII-5(3.8g,12.49mmol)溶于120mL 1,4-二氧六环中，加入40mL 2M的碳酸钠溶液，在Ar的环境下加入氯化烯丙基钯(II)二聚物(457mg,1.25mmol)和2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯基-3-磺酸钠水合物(sSPhos,CAS:1049726-96-6)(1.324g,2.50mmol)。110℃搅拌2个小时后，加入500mL水稀释，用500mL×3的乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析纯化后得到中间体VII-6(1.472g,4.44mmol)。
步骤六：
在封管中将中间体VII-6(665mg,2mmol)和多聚甲醛(66mg,2.2mmol)悬浮于10mL甲醇中，加入10mL 4.0M的氯化氢-二氧六环溶液，90℃下搅拌2个小时后，冷却至室温，过滤得到化合物VII-7(510mg,1.485mmol)。HPLC-MS:[M+H]+＝344.2.
实施例3:化合物VIII-2的合成
Figure BDA0002130243490000171
在封管中将中间体VII-6(665mg,2mmol)和乙醛(100mg)悬浮于10mL甲醇中，加入10mL 4.0M的氯化氢-二氧六环溶液，90℃下搅拌2个小时后，冷却至室温，过滤得到化合物VIII-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(d,J＝5.5Hz,1H),7.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.08(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.38(d,J＝5.7Hz,1H),4.38(s,2H),4.28–4.20(m,1H),3.56(s,1H),2.88(s,3H),2.49(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝358.3.
实施例4:化合物ZB-BD-205的合成
Figure BDA0002130243490000172
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和甲烷磺酰氯(18mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应6小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(69mg,0.5mmol)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-205。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.01(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(s,1H),6.69(s,1H),4.95(d,J＝16.5Hz,1H),4.57(d,J＝8.7Hz,2H),4.37(d,J＝15.8Hz,1H),2.98(s,3H),2.59(s,3H),2.53(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝422.20
实施例5:化合物ZB-BD-206的合成
Figure BDA0002130243490000181
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和异烟酰氯(23mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应2小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(69mg,0.5mmol)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-206。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(d,J＝5.1Hz,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,2H),8.03(s,1H),7.10–7.01(m,J＝10.1Hz,2H),6.96(d,J＝5.5Hz,2H),6.91(s,1H),6.75(d,J＝4.8Hz,1H),5.62(d,J＝15.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.14(d,J＝14.7Hz,1H),2.87(s,3H),2.55(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝449.2.
实施例6:化合物ZB-BD-226的合成
Figure BDA0002130243490000182
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和对氟苯甲酰氯(25mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应2小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(69mg,0.5mmol)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-226。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.02(s,1H),7.15–6.98(m,6H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),5.66(d,J＝15.3Hz,1H),4.48(s,2H),4.10(d,J＝15.2Hz,1H),2.87(s,3H),2.55(s,3H).
实施例7:化合物ZB-BD-208的合成
Figure BDA0002130243490000191
将化合物VIII-2(34mg,0.1mmol)和环丙基甲酰氯(25mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应6小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-208。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(d,J＝5.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.46(dd,J＝21.3,8.3Hz,2H),6.97(s,1H),6.64(d,J＝5.5Hz,1H),5.87(q,J＝7.4Hz,1H),4.59(d,J＝3.9Hz,2H),2.97(s,3H),2.52(s,3H),1.49–1.41(m,1H),0.85–0.72(m,4H).
HPLC-MS:[M+H]+＝426.38.
实施例8:化合物ZB-BD-250的合成
Figure BDA0002130243490000192
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和2,4-二氟苯甲酰氯(27mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应2小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-250。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.48–7.38(m,1H),7.10–7.00(m,3H),6.98(s,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(d,J＝5.5Hz,1H),5.57(d,J＝15.3Hz,1H),4.46(s,2H),4.13(d,J＝15.2Hz,1H),2.85(s,3H),2.54(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝484.2.
实施例9:化合物ZB-BD-210的合成
Figure BDA0002130243490000193
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和烟酰氯(22mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应2小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-210。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.46(d,J＝3.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝1.3Hz,1H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.32–7.19(m,1H),7.06(s,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),5.66(d,J＝15.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.14(d,J＝15.2Hz,1H),2.88(s,3H),2.55(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝449.26
实施例10:化合物ZB-BD-211的合成
Figure BDA0002130243490000201
将化合物VIII-2(34mg,0.1mmol)和环己甲酰氯(22mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应12小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-211。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.01(s,1H),7.45(dd,J＝16.4,7.7Hz,2H),6.94(s,1H),6.64(s,1H),5.78(d,J＝7.2Hz,1H),4.61(q,J＝13.7Hz,2H),2.93(s,3H),2.51(s,3H),2.26–2.05(m,1H),1.85–1.73(m,J＝11.5Hz,2H),1.69–1.60(m,2H),1.40–1.19(m,6H).HPLC-MS:[M+H]+＝468.21
实施例11:化合物ZB-BD-212的合成
Figure BDA0002130243490000202
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和苯甲酰氯(20mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应2小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-212。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(d,J＝3.2Hz,1H),8.01(d,J＝1.3Hz,1H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,2H),7.12–6.93(m,4H),6.81(s,1H),6.71(s,1H),5.66(d,J＝15.0Hz,1H),4.47(s,2H),4.09(d,J＝14.0Hz,1H),2.86(s,3H),2.56(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝448.34
实施例12:化合物ZB-BD-213的合成
Figure BDA0002130243490000203
将化合物VIII-2(34mg,0.1mmol)和苯甲酰氯(25mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应1小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-213。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.00(s,J＝1.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),7.18(t,J＝7.3Hz,2H),7.10–7.03(m,2H),6.99(d,J＝7.0Hz,2H),6.88–6.71(m,2H),6.16(s,1H),4.48(s,2H),2.82(s,3H),2.56(s,3H),1.04(d,J＝7.3Hz,3H).
HPLC-MS:[M+H]+＝462.29
实施例13:化合物ZB-BD-192的合成
Figure BDA0002130243490000211
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和环己甲酰氯(22mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应6小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-192。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.01(s,1H),7.44(dd,J＝36.4,7.5Hz,2H),6.94(s,1H),6.57(s,1H),5.28(d,J＝15.0Hz,1H),4.59(q,J＝13.5Hz,2H),3.88(d,J＝14.6Hz,1H),2.95(s,3H),2.50–2.48(m,3H),1.89–1.77(m,1H),1.50–1.40(m,2H),1.29–0.80(m,8H).HPLC-MS:[M+H]+＝454.35
实施例14:化合物ZB-BD-219的合成
Figure BDA0002130243490000212
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和4,4-二氟环己甲酰氯(4,4-Difluorocyclohexanecarbonyl chloride，CAS:376348-75-3)(30mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应6小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-219。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.02(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.59(d,J＝4.7Hz,1H),5.30(d,J＝15.6Hz,1H),4.64–4.54(m,2H),3.91(d,J＝14.8Hz,1H),2.96(s,3H),2.69(s,1H),2.52(s,3H),1.98(s,2H),1.86(s,2H),1.71(d,J＝17.2Hz,4H).HPLC-MS:[M+H]+＝490.3.
实施例15:化合物ZB-BD-89的合成
Figure BDA0002130243490000221
中间体IX-1的合成：
将中间体VII-4(260mg,1mmol)、碘苯(612mg,3mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环中，加入碳酸铯(652mg,2mmol)，在Ar的环境下加入醋酸钯(12mg,0.05mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(60mg,0.1mmol)。110℃搅拌18个小时后，加入100mL水稀释，用100mL×3的乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析纯化后得到中间体IX-1(1.472g,4.44mmol)。
中间体IX-2的合成：
将IX-1(320mg)，乙酸钾(380mg,3.87mmol)，联硼酸频那醇酯(665mg)溶于15mL二氧六环中，在氩气保护下，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(47mg,0.065mmol)，加热至100℃，反应2个小时后，冷却至室温，反应液经硅藻土过滤，向滤液中加入水和乙酸乙酯分层，取有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去溶剂，硅胶出层析得到硼酸酯IX-2(80mg).
中间体IX-3的合成：
将化合物I-6(46mg,0.2mmol)，硼酸酯IX-2(155mg,0.4mmol)溶于9mL 1,4-二氧六环中，加入3mL 2M的碳酸钠水溶液，在氩气环境下加入氯化烯丙基钯(II)二聚物(7.3mg,0.02mmol)和2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯基-3-磺酸钠水合物(21mg,0.04mmol)。110℃搅拌2个小时后，加入20mL水稀释，用20mL×3的乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析纯化，得到化合物IX-3.
在封管中将中间体IX-3(500mg)和多聚甲醛(66mg)悬浮于10mL甲醇中，加入10mL4.0M的氯化氢-二氧六环溶液，90℃下搅拌2个小时后，冷却至室温，旋干溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-89.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.33(s,2H),7.12(t,J＝7.9Hz,2H),6.88–6.75(m,4H),6.70(t,J＝7.2Hz,1H),4.56(s,2H),3.56(s,2H),2.97(s,3H),2.45(s,3H).
实施例16:化合物ZB-BD-107的合成
Figure BDA0002130243490000231
将化合物VII-7(9mg,0.027mmol)和异丁醛(10mg,0.136mmol)溶于1mL 1,2-二氯乙烷中，加入0.5mL的冰醋酸，0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg,0.136mmol)，室温反应过夜后加入20mL的水，用20mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，HPLC纯化得到ZB-BD-107。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(t,J＝5.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(s,1H),6.46(d,J＝5.3Hz,1H),4.41(s,2H),3.10(s,2H),2.90(s,3H),2.48(s,3H),2.04–1.87(m,2H),0.84(d,J＝7.0Hz,1H),0.77(d,J＝6.5Hz,6H).HPLC-MS:[M+H]+＝400.2
实施例17:化合物ZB-BD-108的合成
Figure BDA0002130243490000232
将化合物VII-7(15mg)和环丙甲醛(10mg)溶于1mL 1,2-二氯乙烷中，加入0.5mL的冰醋酸，0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg,0.136mmol)，室温反应过夜后加入20mL的水，用20mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，HPLC纯化得到ZB-BD-108。HPLC-MS:[M+H]+＝398.2
实施例18:化合物ZB-BD-10的合成
Figure BDA0002130243490000233
将化合物VII-7(15mg)和环己烷基甲醛(12mg)溶于1mL 1,2-二氯乙烷中，加入0.5mL的冰醋酸，0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg,0.136mmol)，室温反应过夜后加入20mL的水，用20mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，HPLC纯化得到ZB-BD-10。HPLC-MS:[M+H]+＝440.2
实施例19:化合物ZB-BD-160的合成
Figure BDA0002130243490000241
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和乙酰氯(12mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应12小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-160。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.00(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝6.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.61(d,J＝5.3Hz,1H),5.30(d,J＝15.2Hz,1H),4.62–4.50(m,2H),3.88(d,J＝14.0Hz,1H),2.96(s,3H),2.51(s,3H),1.92(s,3H).
实施例20:化合物ZB-BD-161的合成
Figure BDA0002130243490000242
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和环丙基甲酰氯(18mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应12小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-161。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),δ8.03(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),6.93(s,1H),6.58(s,1H),5.35(d,J＝4.4Hz,1H),4.62–4.54(m,2H),3.95–3.88(m,1H),2.98(s,3H),2.53(s,3H),1.47–1.45(m,1H),0.86-0.83(m,4H).HPLC-MS:[M+H]+＝412.2
实施例21:化合物ZB-BD-245的合成
Figure BDA0002130243490000243
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和间苯二甲酸单甲酯单酰氯(CAS:3441-03-0)(25mg)溶于2mL吡啶中，室温下下反应2小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-245。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.34(t,J＝8.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.09–6.96(m,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,1H),5.67(d,J＝15.3Hz,1H),4.47(d,J＝6.8Hz,2H),4.13(d,J＝15.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.83(s,3H),2.56(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝506.2
实施例22:化合物ZB-BD-233的合成
Figure BDA0002130243490000251
将化合物VIIIII-7(34mg,0.1mmol)和苯磺酰氯(25mg)溶于2mL吡啶中，105℃下反应12小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-233。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(d,J＝5.7Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.30(tt,J＝6.8,1.9Hz,1H),7.10–7.02(m,4H),6.61(d,J＝5.3Hz,1H),6.49(s,1H),4.98(d,J＝16.5Hz,1H),4.54(q,J＝13.6Hz,2H),4.40(d,J＝16.4Hz,1H),2.92(s,3H),2.30(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝484.2
实施例23:化合物ZB-BD-251的合成
Figure BDA0002130243490000252
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和2-萘甲酰氯(28mg)溶于2mL吡啶中，室温下反应2小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-251。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.04(s,1H),7.87–7.74(m,3H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),7.10(s,1H),6.99–6.88(m,2H),6.85–6.70(m,2H),5.74(d,J＝17.6Hz,1H),4.44(s,2H),4.15(d,J＝15.2Hz,1H),2.82(s,3H),2.58(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝498.2。
实施例24:化合物ZB-BD-222的合成
Figure BDA0002130243490000253
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和甲氧基乙酰氯(15mg)溶于2mL吡啶中，在105℃下反应6小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-222。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.63(d,J＝5.4Hz,1H),5.32(d,J＝15.3Hz,1H),4.57(dd,J＝16.6,13.8Hz,2H),4.19(d,J＝14.8Hz,1H),3.93–3.85(m,1H),3.69(d,J＝14.8Hz,1H),3.04(s,3H),2.95(s,3H),2.51(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝416.2。
实施例25:化合物ZB-BD-11的合成
Figure BDA0002130243490000261
将化合物VII-7(34mg,0.1mmol)和1-萘甲酰氯(30mg)溶于2mL吡啶中，室温下反应2小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-11。HPLC-MS:[M+H]+＝498.2。
实施例26:化合物ZB-BD-12的合成
Figure BDA0002130243490000262
将喹啉-4-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺,室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应2小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-12。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(d,J＝5.6Hz,1H),8.75(s,1H),7.96–7.82(m,2H),7.75–7.13(m,4H),6.99–6.82(m,4H),5.69(d,J＝15.2Hz,1H),4.33(s,2H),4.27(d,J＝15.0Hz,1H),2.73(s,3H),2.60(s,3H).
实施例27:化合物ZB-BD-13的合成
Figure BDA0002130243490000263
将4-异喹啉甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺,室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-13。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例28:化合物ZB-BD-14的合成
Figure BDA0002130243490000271
将异喹啉羧酸(CAS:486-73-7)(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-14。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例29:化合物ZB-BD-15的合成
Figure BDA0002130243490000272
将8-喹啉甲酸(CAS:86-59-9)(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-15。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例30:化合物ZB-BD-16的合成
Figure BDA0002130243490000281
将8-异喹啉甲酸(CAS:61563-43-7)(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-16。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例31:化合物ZB-BD-17的合成
Figure BDA0002130243490000282
将5-异喹啉甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-17。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例32:化合物ZB-BD-18的合成
Figure BDA0002130243490000283
将喹啉-5-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-18。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例33:化合物ZB-BD-19的合成
Figure BDA0002130243490000291
将喹啉-3-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-19。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例34:化合物ZB-BD-20的合成
Figure BDA0002130243490000292
将异喹啉-3-甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-20。HPLC-MS:[M+H]+＝499.3。
实施例35:化合物ZB-BD-21的合成
Figure BDA0002130243490000293
将喹啉-2-甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-21。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例36:化合物ZB-BD-22的合成
Figure BDA0002130243490000301
将喹啉-6-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-22。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例37:化合物ZB-BD-23的合成
Figure BDA0002130243490000302
将6-异喹啉甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-23。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例38:化合物ZB-BD-24的合成
Figure BDA0002130243490000303
将7-异喹啉甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-24。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例39:化合物ZB-BD-25的合成
Figure BDA0002130243490000311
将7-喹啉甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-25。HPLC-MS:[M+H]+＝499.2。
实施例40:中间体I-6-B的合成
Figure BDA0002130243490000312
将中间体I-6(702mg,3.09mmol)，联硼酸频那醇酯(2.355g,9.28mmol)，乙酸钾(913mg,9.28mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(71mg,0.08mmol)，2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(147mg,0.31mmol)置于两口瓶中，氩气保护下加入1,4-二氧六环(30mL)，90℃下反应2h后，硅藻土过滤掉钯，旋干溶剂，硅胶柱层析纯化得到中间体I-6-B(654mg,77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),7.71(d,J＝5.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.36(d,J＝5.9Hz,1H),2.53(s,3H),1.32(s,12H).
实施例41:中间体X-7的合成
Figure BDA0002130243490000313
1)中间体X-2的合成：
将2-硝基-5-甲基吡啶(5.525g,40mmol)溶于400mL四氯化碳，依次加入N-溴代丁二酰亚胺(6.763g,38mmol)和偶氮二异丁腈(657mg,4mmol)，在氩气保护下80℃反应12h，用饱和碳酸氢钠溶液(500mL)和二氯甲烷(500mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，HPLC纯化得到中间体X-2(3.656g,16.8mmol)。HPLC-MS:[M+H]+＝217.1/219.1
2)中间体X-3的合成：
将中间体IX-2(3.656g,16.8mmol)和甲烷亚磺酸钠(2.580g,25.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，65℃下反应2h后，加入水(100mL)，搅拌10min后过滤得到中间体X-3(2.936g,15.7mmol)。HPLC-MS:[M+H]+＝217.0
3)中间体X-4的合成：
将中间体X-3(2.162g,10mmol)溶解在四氢呋喃(200mL)中，加入2g 10％的Pd/C，40℃下反应24h，硅藻土过滤掉Pd/C后，真空旋转蒸发除去溶剂后，得到中间体X-4(1.682g,9.03mmol)。HPLC-MS:[M+H]+＝187.1
4)中间体X-5的合成：
将中间体X-4(2.760g,13.58mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.417g,13.58mmol)，40℃下反应1h，加入饱和亚硫酸氢钠溶液(100mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯后，加入水(100mL)，搅拌10min后过滤得到中间体X-5(3.016g,11.38mmol)。HPLC-MS:[M+H]+＝265.1/267.1
5)中间体X-6的合成：
将中间体X-5(638mg,2.44mmol)和中间体I-6-B(3.300g,12.04mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL)，加入2M的碳酸钠溶液(40mL)，在氩气的环境下加入氯化烯丙基钯(II)二聚物(88mg,0.24mmol)和2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯基-3-磺酸钠水合物(sSPhos,CAS:1049726-96-6)(0.48mmol)。110℃搅拌2h后，加入水(500mL)稀释，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，硅胶柱层析纯化后得到中间体X-6(622mg,1.87mmol)。HPLC-MS:[M+H]+＝333.1
6)中间体X-7的合成：
将中间体X-6(844mg,2.54mmol)和多聚甲醛(92mg,3.05mmol)置于封管中，加入12M浓盐酸(25mL)，加热至90℃，反应12h后冷却至室温，将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤后得到中间体X-7(351mg,1.05mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(d,J＝5.3Hz,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(t,J＝4.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.60–6.50(m,1H),4.44(s,2H),4.07(d,J＝4.0Hz,2H),2.93(s,3H),2.48(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝345.1
实施例42:中间体XI-8的合成：
Figure BDA0002130243490000321
1)中间体XI-2的合成：
将3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(I-1,613mg,4mmol)和溴丙酮(1.096g,8mmol)溶于乙腈(20mL)中，向其中加入碳酸铯(2.606g,8mmol)。将反应液加热到60℃反应12个小时后冷却至室温。向溶液中加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化，得到中间体XI-2为白色固体(816mg,3.9mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(d,J＝2.6Hz,1H),6.08(d,J＝2.6Hz,1H),4.98(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),2.21(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝210.1
2)中间体XI-3的合成：
将中间体XI-2(816mg,3.9mmol)溶于乙醇(10mL)和水(10mL)中，加入氢氧化钠(312mg,7.8mmol)，加热至75℃反应12h后冷却至室温。真空旋转蒸发除去乙醇，加水稀释后加入2M的盐酸溶液(3.9mL)，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到中间体XI-3为白色固体(682mg,3.76mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.71(d,J＝2.6Hz,1H),6.10(d,J＝2.5Hz,1H),4.97(s,2H),2.39(s,3H),2.18(s,3H).HPLC-MS:[M-H]-＝180.1。
3)中间体XI-4的合成：
将中间体XI-3(682mg,3.76mmol)，氯化铵(604mg,11.29mmol)和HATU(2.147g,5.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入DIPEA(3mL,18.82mmol)，反应12h。HPLC纯化后得到中间体XI-4为白色固体(317mg,1.76mmol)。HPLC-MS:[M+H]+＝181.1
4)中间体XI-5的合成：
中间体XI-4(1.76mmol)溶解于10mL冰醋酸中，加热至105℃反应4h。真空旋转蒸发除去绝大部分冰醋酸后，加入30mL正己烷稀释，真空旋转蒸发除去溶剂，得到中间体XI-5(262mg,1.62mmol)为浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),6.91(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(s,1H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),2.57(s,3H),2.13(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝163.0
5)中间体XI-6的合成：
化合物XI-5(262mg,1.62mmol)和NBS(273mg,1.54mmol)溶于6mL二氯甲烷中，0℃下加入4mL三氟乙酸，搅拌1h后真空旋转蒸发除去二氯甲烷和大部分三氟乙酸。0℃下一边搅拌一边加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min后，析出固体，过滤得到中间体XI-6(332mg,1.40mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),6.75(s,1H),6.35(s,1H),2.56(s,3H),2.18(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝241.1/243.1。
6)中间体XI-7的合成：
将中间体XI-6(241mg.1mmol)和中间体VII-5(778g,2.5mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加入2M的碳酸钠溶液(10mL)，在氩气的环境下加入氯化烯丙基钯(II)二聚物(36mg,0.1mmol)和2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯基-3-磺酸钠水合物(0.2mmol)。110℃搅拌2h后，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，硅胶柱层析纯化后得到中间体XI-7(236mg,0.71mmol)。HPLC-MS:[M+H]+＝346.1
7)中间体XI-8的合成：
将中间体XI-7(200mg,0.58mmol)和多聚甲醛(18mg,0.58mmol)置于封管中，依次加入甲醇中(2mL)和4M HCl-二氧六环溶液(2mL)，加热至90℃，反应2h后冷却至室温，将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤后得到中间体XI-8(172mg,0.48mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),7.81(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.34(s,1H),4.38(s,2H),4.03(s,2H),2.89(s,3H),2.48(s,3H),2.08(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝358.1
实施例43:化合物ZB-BD-268的合成
Figure BDA0002130243490000341
将羧酸A-1(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-268。HPLC-MS:[M+H]+＝532.2。
实施例44:化合物ZB-BD-269的合成
Figure BDA0002130243490000342
将7-氯萘-1-羧酸(A-2,30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-269。HPLC-MS:[M+H]+＝532.2。
实施例45:化合物ZB-BD-270的合成
Figure BDA0002130243490000343
将苯并噻吩-2-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-270.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.13(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.14–6.99(m,2H),6.73(s,1H),5.65(d,J＝15.3Hz,1H),4.65–4.51(m,2H),4.16(d,J＝15.4Hz,1H),2.94(s,3H),2.53(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝504.1
实施例46:化合物ZB-BD-271的合成
Figure BDA0002130243490000351
将2,3-二甲基苯甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-271.HPLC-MS:[M+H]+＝476.2
实施例47:化合物ZB-BD-272的合成
Figure BDA0002130243490000352
将2,3-二氢-1,4-苯并二烷-5-羧酸(CAS:4442-53-9,30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-272.HPLC-MS:[M+H]+＝506.1
实施例48:化合物ZB-BD-273的合成
Figure BDA0002130243490000361
将吲哚-3-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-273.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51–11.35(m,1H),10.46(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.18–7.14(m,1H),7.13–7.07(m,2H),7.07–7.01(m,2H),6.65(s,1H),6.46(s,1H),5.73(d,J＝15.3Hz,1H),4.60–4.50(m,2H),4.01(d,J＝15.3Hz,1H),2.91(s,3H),2.54(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝487.0
实施例49:化合物ZB-BD-274的合成
Figure BDA0002130243490000362
将5,6,7,8-四氢-1-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-274.HPLC-MS:[M+H]+＝502.2
实施例50:化合物ZB-BD-275的合成
Figure BDA0002130243490000363
将苯并噻吩-3-羧酸(CAS:5381-25-9,30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-275.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.99(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.19(m,3H),7.01(s,2H),6.90(s,1H),6.75(s,1H),5.70(s,1H),4.51–4.39(m,2H),4.16(d,J＝15.4Hz,1H),2.81(s,3H),2.57(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝504.1
实施例51:化合物ZB-BD-276的合成
Figure BDA0002130243490000371
将2,3-二氢-1,4-苯并二烷-6-羧酸(CAS:4442-54-0,30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-276.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.02(s,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.72–6.54(m,3H),6.44(d,J＝8.6Hz,1H),5.63(d,J＝15.3Hz,1H),4.55–4.44(m,2H),4.27–4.10(m,4H),4.05(d,J＝15.2Hz,1H),2.87(s,3H),2.55(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝506.1
实施例52:化合物ZB-BD-277的合成
Figure BDA0002130243490000372
将6-氟萘-1-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-277.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(d,J＝5.4Hz,1H),7.93–7.59(m,4H),7.45–7.18(m,2H),6.99–6.67(m,5H),5.70(d,J＝15.2Hz,1H),4.34(s,2H),4.22(d,J＝15.1Hz,1H),2.75(s,3H),2.60(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝516.1
实施例53:化合物ZB-BD-278的合成
Figure BDA0002130243490000381
将1-萘磺酰氯(30mg)放入反应瓶中。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，在45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-278.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(d,J＝5.5Hz,1H),7.94(t,J＝7.8Hz,2H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.66–7.50(m,3H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),6.41(d,J＝5.5Hz,1H),5.74(s,1H),5.02(d,J＝16.4Hz,1H),4.63–4.49(m,2H),4.44(d,J＝16.4Hz,1H),2.97(s,3H),2.12(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝534.1
实施例54:化合物ZB-BD-279的合成
Figure BDA0002130243490000382
将2-萘磺酰氯(30mg)放入反应瓶中。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，在45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-279.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(d,J＝5.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.71–7.65(m,2H),7.62–7.50(m,4H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝5.1Hz,1H),6.16(s,1H),5.03(d,J＝16.4Hz,1H),4.63–4.49(m,2H),4.42(d,J＝16.3Hz,1H),2.94(s,3H),1.81(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝534.1
实施例55:化合物ZB-BD-280的合成
Figure BDA0002130243490000391
将喹喔啉-5-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-280.HPLC-MS:[M+H]+＝500.2
实施例56:化合物ZB-BD-281的合成
Figure BDA0002130243490000392
将苯并[B]噻吩-4-甲酸(CAS:10134-95-9,30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-281.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),7.99–7.86(m,2H),7.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝10.9Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.85–6.76(m,2H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),5.73(d,J＝15.2Hz,1H),4.39(s,2H),4.17(d,J＝15.2Hz,1H),2.78(s,3H),2.58(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝504.1
实施例57:化合物ZB-BD-282的合成
Figure BDA0002130243490000393
将1-苯并噻吩-5-羧酸(CAS:2060-64-2,30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-282.HPLC-MS:[M+H]+＝504.1
实施例58:化合物ZB-BD-283的合成
Figure BDA0002130243490000401
将1-苯并噻吩-6-甲酸(CAS:6179-26-6,30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-283.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.85(d,J＝5.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.09(s,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.90–6.77(m,2H),6.74(s,1H),5.72(d,J＝15.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.12(d,J＝15.2Hz,1H),2.85(s,3H),2.57(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝504.1
实施例59:化合物ZB-BD-284的合成
Figure BDA0002130243490000402
将1-苯并噻吩-7-甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VII-7(34mg,0.1mmol)，室温下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-284.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.03(s,1H),7.89–7.75(m,2H),7.44(d,J＝5.4Hz,1H),7.15–7.01(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.84–6.54(m,3H),5.76(d,J＝15.1Hz,1H),4.46(s,2H),4.16(d,J＝15.2Hz,1H),2.85(s,3H),2.57(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝504.1
实施例60:化合物ZB-BD-285的合成
Figure BDA0002130243490000411
将1-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物X-7(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-285.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.32(s,1H),7.95–7.59(m,4H),7.51–7.19(m,3H),7.04(s,1H),6.87(s,2H),5.83(d,J＝15.4Hz,1H),4.53–4.32(m,2H),4.27(d,J＝15.3Hz,1H),2.79(s,3H),2.59(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝499.1
实施例61:化合物ZB-BD-286的合成
Figure BDA0002130243490000412
将2-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物X-7(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-286.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.92–7.77(m,4H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(dt,J＝15.9,7.0Hz,2H),7.15(s,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(s,1H),5.85(d,J＝15.5Hz,1H),4.49(q,J＝13.5Hz,2H),4.20(d,J＝15.4Hz,1H),2.86(s,3H),2.59(s,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝499.1
实施例61:化合物ZB-BD-287的合成
Figure BDA0002130243490000421
将2,4-二氟苯甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物X-7(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-287.HPLC-MS:[M+H]+＝485.1.
实施例62:化合物ZB-BD-288的合成
Figure BDA0002130243490000422
将1-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VIII-2(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-288.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.00–7.64(m,4H),7.54–7.17(m,3H),7.02–6.63(m,5H),6.22(q,J＝7.5Hz,1H),4.33(s,2H),2.65(s,3H),2.61(s,3H),1.09(d,J＝7.3Hz,3H).HPLC-MS:[M+H]+＝512.1
实施例63:化合物ZB-BD-289的合成
Figure BDA0002130243490000423
将2-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物VIII-2(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-289.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.04(s,1H),7.87–7.60(m,4H),7.57–7.44(m,2H),7.14(s,1H),7.05–6.70(m,4H),6.25(s,1H),4.45(s,2H),2.76(s,3H),2.59(s,3H),1.08(d,J＝7.3Hz,3H).
HPLC-MS:[M+H]+＝512.1
实施例64:化合物ZB-BD-292的合成
Figure BDA0002130243490000431
将2-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XI-8(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-292.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.07(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.79–7.73(m,2H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.57–7.45(m,2H),7.08(s,1H),6.99–6.89(m,2H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),5.87(d,J＝15.4Hz,1H),4.45(s,2H),3.96(d,J＝15.5Hz,1H),2.84(s,3H),2.56(s,3H),2.29(s,3H).
HPLC-MS:[M+H]+＝512.1
实施例65:化合物ZB-BD-293的合成
Figure BDA0002130243490000432
将1-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XI-8(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-293.HPLC-MS:[M+H]+＝512.1
实施例66:中间体XXI-8的合成：
Figure BDA0002130243490000441
1)中间体XXI-2的合成：
将3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(I-1,613mg,4mmol)和Α-溴代环丙乙酮(CAS:69267-75-0,8mmol)溶于乙腈(20mL)中，向其中加入碳酸铯(2.606g,8mmol)。将反应液加热到60℃反应12个小时后冷却至室温。向溶液中加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化，得到中间体XXI-2为白色固体。
2)中间体XXI-3的合成：
将中间体XXI-2(3.9mmol)溶于乙醇(10mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(312mg,7.8mmol)，加热至75℃反应12h后冷却至室温。真空旋转蒸发除去乙醇，加水稀释后加入2M的盐酸溶液(3.9mL)，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到中间体XXI-3为白色固体。
3)中间体XXI-4的合成：
将中间体XXI-3(3.7mmol)，氯化铵(604mg,11.29mmol)和HATU(2.147g,5.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入DIPEA(3mL,18.82mmol)，反应12h。HPLC纯化后得到中间体XXI-4为白色固体。
4)中间体XXI-5的合成：
中间体XXI-4(300mg)溶解于10mL冰醋酸中，加热至105℃反应4h。真空旋转蒸发除去绝大部分冰醋酸后，加入30mL正己烷稀释，真空旋转蒸发除去溶剂，得到中间体XXI-5。
5)中间体XXI-6的合成：
化合物XXI-5(262mg)和NBS(273mg,1.54mmol)溶于6mL二氯甲烷中，0℃下加入4mL三氟乙酸，搅拌1h后真空旋转蒸发除去二氯甲烷和大部分三氟乙酸。0℃下一边搅拌一边加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min后，析出固体，过滤得到中间体XXI-6。
6)中间体XXI-7的合成：
将中间体XXI-6(200mg)和中间体VII-5(778g,2.5mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加入2M的碳酸钠溶液(10mL)，在氩气的环境下加入氯化烯丙基钯(II)二聚物(36mg,0.1mmol)和2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯基-3-磺酸钠水合物(0.2mmol)。110℃搅拌2h后，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，硅胶柱层析纯化后得到中间体XXI-7。HPLC-MS:[M+H]+＝372.1
7)中间体XXI-8的合成：
将中间体XXI-7(200mg)和多聚甲醛(18mg)置于封管中，依次加入甲醇中(2mL)和4M HCl-二氧六环溶液(2mL)，加热至90℃，反应2h后冷却至室温，将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤后得到中间体XXI-8。HPLC-MS:[M+H]+＝384.1
实施例67:中间体XXXI-8的合成：
Figure BDA0002130243490000451
1)中间体XXXI-2的合成：
将3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(I-1,613mg,4mmol)和溴丁酮(CAS:816-40-0,8mmol)溶于乙腈(20mL)中，向其中加入碳酸铯(2.606g,8mmol)。将反应液加热到60℃反应12个小时后冷却至室温。向溶液中加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化，得到中间体XXXI-2为白色固体。
2)中间体XXXI-3的合成：
将中间体XXXI-2(3.0mmol)溶于乙醇(10mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(312mg,7.8mmol)，加热至75℃反应12h后冷却至室温。真空旋转蒸发除去乙醇，加水稀释后加入2M的盐酸溶液(3.9mL)，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到中间体XXXI-3为白色固体。
3)中间体XXXI-4的合成：
将中间体XXXI-3(3.7mmol)，氯化铵(604mg,11.29mmol)和HATU(2.147g,5.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入DIPEA(3mL,18.82mmol)，反应12h。HPLC纯化后得到中间体XXXI-4为白色固体。
4)中间体XXXI-5的合成：
中间体XXXI-4(300mg)溶解于10mL冰醋酸中，加热至105℃反应4h。真空旋转蒸发除去绝大部分冰醋酸后，加入30mL正己烷稀释，真空旋转蒸发除去溶剂，得到中间体XXXI-5。
5)中间体XXXI-6的合成：
化合物XXXI-5(250mg)和NBS(273mg,1.54mmol)溶于6mL二氯甲烷中，0℃下加入4mL三氟乙酸，搅拌1h后真空旋转蒸发除去二氯甲烷和大部分三氟乙酸。0℃下一边搅拌一边加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min后，析出固体，过滤得到中间体XXXI-6。
6)中间体XXXI-7的合成：
将中间体XXXI-6(200mg)和中间体VII-5(778g,2.5mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加入2M的碳酸钠溶液(10mL)，在氩气的环境下加入氯化烯丙基钯(II)二聚物(36mg,0.1mmol)和2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯基-3-磺酸钠水合物(0.2mmol)。110℃搅拌2h后，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，硅胶柱层析纯化后得到中间体XXXI-7。HPLC-MS:[M+H]+＝360.1
7)中间体XXXI-8的合成：
将中间体XXXI-7(200mg)和多聚甲醛(18mg)置于封管中，依次加入甲醇中(2mL)和4M HCl-二氧六环溶液(2mL)，加热至90℃，反应2h后冷却至室温，将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤后得到中间体XXXI-8。HPLC-MS:[M+H]+＝372.1
实施例68:中间体XII-8的合成：
Figure BDA0002130243490000461
1)中间体XII-2的合成：
将3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(I-1,613mg,4mmol)和1-溴-3-甲基-2-丁酮(CAS:19967-55-6,8mmol)溶于乙腈(20mL)中，向其中加入碳酸铯(2.606g,8mmol)。将反应液加热到60℃反应12个小时后冷却至室温。向溶液中加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，干燥，浓缩，硅胶层析柱纯化，得到中间体XII-2为白色固体。
2)中间体XII-3的合成：
将中间体XII-2(3.0mmol)溶于乙醇(10mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(312mg,7.8mmol)，加热至75℃反应12h后冷却至室温。真空旋转蒸发除去乙醇，加水稀释后加入2M的盐酸溶液(3.9mL)，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到中间体XII-3为白色固体。
3)中间体XII-4的合成：
将中间体XII-3(3.7mmol)，氯化铵(604mg,11.29mmol)和HATU(2.147g,5.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入DIPEA(3mL,18.82mmol)，反应12h。HPLC纯化后得到中间体XII-4为白色固体。
4)中间体XII-5的合成：
中间体XII-4(300mg)溶解于10mL冰醋酸中，加热至105℃反应4h。真空旋转蒸发除去绝大部分冰醋酸后，加入30mL正己烷稀释，真空旋转蒸发除去溶剂，得到中间体XII-5。
5)中间体XII-6的合成：
化合物XII-5(250mg)和NBS(273mg,1.54mmol)溶于6mL二氯甲烷中，0℃下加入4mL三氟乙酸，搅拌1h后真空旋转蒸发除去二氯甲烷和大部分三氟乙酸。0℃下一边搅拌一边加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min后，析出固体，过滤得到中间体XII-6。
6)中间体XII-7的合成：
将中间体XII-6(200mg)和中间体VII-5(778g,2.5mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加入2M的碳酸钠溶液(10mL)，在氩气的环境下加入氯化烯丙基钯(II)二聚物(36mg,0.1mmol)和2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯基-3-磺酸钠水合物(0.2mmol)。110℃搅拌2h后，加入水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，硅胶柱层析纯化后得到中间体XII-7。HPLC-MS:[M+H]+＝374.1
7)中间体XII-8的合成：
将中间体XII-7(200mg)和多聚甲醛(18mg)置于封管中，依次加入甲醇中(2mL)和4M HCl-二氧六环溶液(2mL)，加热至90℃，反应2h后冷却至室温，将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤后得到中间体XII-8。HPLC-MS:[M+H]+＝386.1
实施例69:中间体X-7-Me的合成
Figure BDA0002130243490000471
1)中间体XI-6-B的合成：
将中间体XI-6(700mg)，联硼酸频那醇酯(2.355g,9.28mmol)，乙酸钾(913mg,9.28mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(71mg,0.08mmol)，2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(147mg,0.31mmol)置于两口瓶中，氩气保护下加入1,4-二氧六环(30mL)，90℃下反应2h后过，硅藻土过滤掉钯，旋干溶剂，硅胶柱层析纯化得到中间体XI-6-B(300mg)。
2)中间体X-6-Me的合成：
将中间体X-5(600mg)和中间体XI-6-B(3.300g,12.04mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL)，加入2M的碳酸钠溶液(40mL)，在氩气的环境下加入氯化烯丙基钯(II)二聚物(88mg,0.24mmol)和2'-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-联苯基-3-磺酸钠水合物(sSPhos,CAS:1049726-96-6)(0.48mmol)。110℃搅拌2h后，加入水(500mL)稀释，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，硅胶柱层析纯化后得到中间体X-6-Me。HPLC-MS:[M+H]+＝347.1
6)中间体X-7-Me的合成：
将中间体X-6-Me(800mg)和多聚甲醛(92mg,3.05mmol)置于封管中，加入12M浓盐酸(25mL)，加热至90℃，反应12h后冷却至室温，将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤后得到中间体X-7-Me。HPLC-MS:[M+H]+＝359.1
实施例70:化合物ZB-BD-400的合成
Figure BDA0002130243490000481
将1-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XXI-8(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-400.HPLC-MS:[M+H]+＝538.1
实施例71:化合物ZB-BD-401的合成
Figure BDA0002130243490000482
将2-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XXI-8(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-401.HPLC-MS:[M+H]+＝538.1
实施例72:化合物ZB-BD-402的合成
Figure BDA0002130243490000483
将2,3-二氢-1,4-苯并二烷-5-羧酸(CAS:4442-53-9,30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XXI-8(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-402.HPLC-MS:[M+H]+＝546.2
实施例73:化合物ZB-BD-403的合成
Figure BDA0002130243490000491
将1-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XXXI-8(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-403.HPLC-MS:[M+H]+＝526.1
实施例74:化合物ZB-BD-404的合成
Figure BDA0002130243490000492
将2-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XXXI-8(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-404.HPLC-MS:[M+H]+＝526.1
实施例75:化合物ZB-BD-405的合成
Figure BDA0002130243490000501
将2,3-二氢-1,4-苯并二烷-5-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XXXI-8(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-405.HPLC-MS:[M+H]+＝534.1
实施例76:化合物ZB-BD-406的合成
Figure BDA0002130243490000502
将1-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XII-8(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-406.HPLC-MS:[M+H]+＝540.1
实施例77:化合物ZB-BD-407的合成
Figure BDA0002130243490000503
将2-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XII-8(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-407.HPLC-MS:[M+H]+＝540.1
实施例78:化合物ZB-BD-408的合成
Figure BDA0002130243490000511
将2,3-二氢-1,4-苯并二烷-5-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XII-8(34mg)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-408.HPLC-MS:[M+H]+＝548.1
实施例79:化合物ZB-BD-409的合成
Figure BDA0002130243490000512
将1-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物X-7-Me(34mg)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-409.HPLC-MS:[M+H]+＝513.1
实施例80:化合物ZB-BD-410的合成
Figure BDA0002130243490000521
将2-萘甲酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物X-7-Me(34mg)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-410.HPLC-MS:[M+H]+＝513.1
实施例81:化合物ZB-BD-411的合成
Figure BDA0002130243490000522
将2,3-二氢-1,4-苯并二烷-5-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物X-7-Me(34mg)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-411.HPLC-MS:[M+H]+＝521.1
实施例82:化合物ZB-BD-412的合成
Figure BDA0002130243490000523
将2,3-二氢-1,4-苯并二烷-5-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物X-7(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-412.HPLC-MS:[M+H]+＝507.1
实施例83:化合物ZB-BD-413的合成
Figure BDA0002130243490000531
将2,3-二氢-1,4-苯并二烷-5-羧酸(30mg)溶于2毫升干燥的四氢呋喃中，加入草酰氯(35mg)和一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应30分钟后，真空旋转蒸发除去溶剂和多余的草酰氯。随后往瓶中依次加入2mL吡啶和化合物XI-8(34mg,0.1mmol)，45℃下反应10小时，真空旋转蒸发除去吡啶后，往反应瓶中再次加入2mL甲醇和碳酸钾(100mg)，继续室温搅拌两个小时后过滤，滤液真空旋转蒸发除去溶剂，HPLC纯化得到化合物ZB-BD-413.HPLC-MS:[M+H]+＝520.1
实施例84：BRD4小分子化合物抑制活性检测实验
BRD4 BD1：
使用AlphaScreen试剂盒(Perkin Elmer)检测化合物对BRD4布罗莫结构域(即溴结构域)与乙酰化的组蛋白H4多肽结合的影响。通过重组构建的布罗莫结构域BRD4_BD1(49-170)蛋白(Org.Biomol.Chem.,2017，15，9352-9361)，纯度大于95％，其氨基酸序列中N端含有6个组蛋白标签，即(His)6tag(以下均简称为(His)6tag)，含有(His)6tag的融合蛋白均可Ni2+识别并结合。
乙酰化组蛋白H4多肽由苏州强耀生物科技有限公司提供，序列为N-C:SGRG-K(Ac)-GG-K(Ac)-GLG-K(Ac)-GGA-K(Ac)-RHRKVGG-K(生物素(biotin))，其中第5、8、12、16位的赖氨酸被乙酰化，并在多肽C端标记生物素5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸(5-(2-oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazole-4-yl)pentanoic acid)，纯度大于95％。
供体微珠和受体微珠购买自Perkin Elmer公司(AlphaScreen HistidineDetection Kit(Nickle Chelate)6760619M Lot：2236078)。供体微珠上包被了链霉亲和素，可以结合标记了生物素的乙酰化的H4多肽。受体微珠上包被了Ni2+离子，可以结合带(His)6tag的BD1蛋白。当BD1蛋白识别乙酰化的H4多肽后，能够将供体微珠和受体微珠拉近到一定距离的范围内，在此范围内，供体微珠经680nm的激发光照射后能产生单线氧并传递到受体微珠，经过一系列级联化学反应，受体微珠将产生520-620nm的发射波，进而能够检测到信号。
在本实验中，测试体系为20μL，需要将化合物稀释在缓冲液1(20mM HEPES pH7.4，150Mm NaCl,1mM二硫苏糖醇)中。20mM的化合物首先连续两次稀释10倍，共稀释100倍至浓度为200μM，再将200μM化合物连续三倍稀释在含有1/100DMSO的缓冲液1中，得到化合物浓度为200μM至10nM的8X化合物稀释系列的工作溶液(终浓度为25.0μM，8.33μM，2.77μM，0.926μM，0.309μM，0.103μM，0.0343μM，0.0114μM，0.00381μM，0.00127μM)，测试时所用阳性化合物为JQ1(Nature 2010，468,1067–1073)，购买于sigma公司。添加2.5μL化合物溶液入白色384孔板中(OptiPlate-384,PerkinElmer6007299)。
将重组BD1蛋白溶液和乙酰化组蛋白H4多肽分别稀释于缓冲液2(20mMHEPESpH7.4，150mM NaCl,0.01％Triton X-100,0.1％牛血清蛋白(w/v，Sigma)1mM二硫苏糖醇)中至100nM和100nM，得到8X的BD1蛋白工作溶液和4X的乙酰化组蛋白H4多肽工作溶液，供体微珠和受体微珠均以1比100的比例一起稀释于缓冲液2中，得到2X微珠混合工作溶液。将2.5μL BD1蛋白工作溶液添加入板中，与化合物室温孵育20min，再加入5μL乙酰化组蛋白H4多肽工作溶液，室温孵育5min后，最后加入10μL微珠混合工作溶液，室温孵育60min后，在EnVision酶标仪(Perkin Elmer)读取数值(激发波长为680nM，检测波长为520-620nM)。经GraphPad Prism 5.0软件拟合计算不同浓度化合物对BD1蛋白与乙酰化H4多肽结合抑制强弱的IC50。
BRD4BD2：
使用AlphaScreen试剂盒(Perkin Elmer)检测化合物对BRD4布罗莫结构域(即溴结构域)与乙酰化的组蛋白H4多肽结合的影响。通过在质粒pET-28a上重组构建的布罗莫结构域BRD4_BD2(342-460)蛋白(2016)Nat.Chem.Biol.12:1089-1096)，在其氨基酸序列N端上设计可以与Ni2+识别并结合的6个组蛋白标签，即(His)6tag(以下均简称为(His)6tag)，从而得到了N端含有(His)6tag的纯度大于95％的目的蛋白。
乙酰化修饰组蛋白H4多肽由苏州强耀生物科技有限公司合成提供，序列为N-C:SGRG-K(Ac)-GG-K(Ac)-GLG-K(Ac)-GGA-K(Ac)-RHRKVGG-K(生物素(biotin))，其中第5、8、12、16位的赖氨酸被乙酰化，并在多肽C端标记生物素5-(2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸(5-(2-oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazole-4-yl)pentanoicacid)，纯度大于95％。
AlphaScreen试剂盒中含有两种微珠分别为供体微珠和受体微珠，均购买自PerkinElmer公司(AlphaScreen Histidine Detection Kit(Nickle Chelate)6760619MLot：2236078)。供体微珠上包被了链霉亲和素，可以与C端被biotin标记了乙酰化的H4多肽结合。受体微珠上包被了Ni2+离子，可以与N端带(His)6tag的BD2蛋白结合。当BD2蛋白识别乙酰化的H4多肽后，能够拉近供体微珠和受体微珠的距离，当距离<200nm时，供体微珠经680nm的激发光照射后能产生单线氧并传递到受体微珠，经过一系列级联化学反应，受体微珠将产生520-620nm的发射波，进而能够检测到信号。
在本实验中，实验反应体系为20μL，需要先将化合物用缓冲液1(20mMHEPESpH7.4，150Mm NaCl)稀释到合适浓度。20mM的化合物首先连续两次稀释10倍，共稀释100倍至浓度为200μM，再将200μM化合物连续三倍稀释在含有1％DMSO的缓冲液1中，得到浓度为200μM至10nM的8X化合物稀释系列的工作溶液(终浓度为25.0μM，8.33μM，2.77μM，0.926μM，0.309μM，0.103μM，0.0343μM，0.0114μM，0.00381μM，0.00127μM，测试时所用阳性化合物为JQ1(Nature 2010，468,1067–1073)，购买于sigma公司。先取2.5μL化合物工作溶液加入白色384孔板中(OptiPlate-384,PerkinElmer6007299)。再将重组BRD4-BD2蛋白溶液和乙酰化组蛋白H4多肽分别用缓冲液2(20mMHEPES pH7.4，150mM NaCl,0.01％TritonX-100,0.1％牛血清蛋白(w/v，Sigma)1mM二硫苏糖醇)稀释至100nM和100nM，得到8X的BD2蛋白工作溶液和4X的乙酰化组蛋白H4多肽工作溶液，将2.5μL BD2蛋白工作溶液添加入板中，与化合物室温孵育15min，再加入5μL乙酰化组蛋白H4多肽工作溶液，室温孵育15min后。然后将供体微珠和受体微珠按照1比100的比例一起稀释于缓冲液2中，得到2X微珠混合工作溶液。最后加入10μL微珠混合工作溶液，室温孵育60min后，在EnVision酶标仪(PerkinElmer)读取信号值(激发波长为680nM，检测波长为520-620nM)。经GraphPadPrism5.0软件拟合计算不同浓度化合物对BD2蛋白与乙酰化H4多肽结合抑制强弱的IC50。
Figure BDA0002130243490000551
Figure BDA0002130243490000561
实施例85：细胞生长抑制实验
急性单核白血病细胞MV4-11细胞(ATCC，CRL-9591)用含10％胎牛血清(Gibco，Life Technologies，10099-141)及1％抗生素(盘尼西林和链霉素，Life Technologies，10378016)的1640培养基(Gibco，Life Technologies，22400-089)于CO2培养箱(37℃，5％CO2)中培养。
在化合物增殖抑制测试中，将MV4-11细胞以10000个/孔的密度种于96孔透明底板中(Corning，3599)，种板体积为100μL,(第A、H行及第1、12列种新鲜培养基，其余60孔种MV4-11细胞)。细胞种板后置于CO2培养箱(37℃，5％CO2)中静置培养1小时。
在96孔板(Corning，3357)中通过三倍连续稀释20mM的化合物(第一个孔使用培养基稀释，后面的孔使用含1/400DMSO的培养基稀释以使各孔中DMSO浓度一致)制备从50μM至7.62nM的化合物稀释系列，并将25μL稀释后的化合物溶液添加到细胞板的适当孔中，使最终化合物浓度为10.0μM，3.33μM，1.11μM，0.370μM，0.123μM，0.0412μM，0.0137μM，0.00457μM和0.00152μM。
添加化合物后，再将细胞置于CO2培养箱(37℃，5％CO2)中培养72小时。使用CellTiter-Glo试剂(Promega，G7572)测定细胞存活率：先将CellTiter-Glo试剂(Promega，G7572)按20μL/孔加入白色不透明384孔板(OptiPlate-384,PerkinElmer 6007299)适当孔中，再分别将96孔板(Corning，3599)中化合物处理后的细胞混匀，吸取40μL至384孔板(PerkinElmer，6007299)对应孔中，室温孵育10min后用多标签阅读器(EnVision,PerkinElmer)在400～700nm波长下进行检测。检测结果通过GraphPad Prism5.0软件分析，拟合得到IC50值。
Figure BDA0002130243490000571
实施例86：MM.1S细胞生长抑制实验:
多发性骨髓瘤细胞MM.1S用含有10％胎牛血清(Gibco，Life Technologies，10099-141)和1％青霉素-链霉素溶液(Penicillin-Streptomycin solution)(Hyclone,Cat.No.SV30010,Lot.No.J180005)的RPMI1640培养基(Invitrogen,Cat.No.11875-093,Lot.No.1960297)，置于CO2培养箱(37℃，5％CO2)中培养。吸取细胞悬液并移入15mL离心管中，800rpm的转速离心3分钟，弃上清。向离心管中加入2mL的培养基，轻柔吹打使细胞重悬均匀。使用血球计数板测量细胞密度，再将细胞悬液稀释至50000个/mL，将稀释后的细胞悬液加入96孔细胞培养板(Corning，3599)中，100μl/孔(第1列为含0.5％DMSO的培养基，其余88孔种MM.1S细胞，置于CO2培养箱中过夜。
将待测化合物以DMSO配置成10mM的溶液，再将化合物在DMSO中配制成2mM溶液加到化合物板中，并以DMSO进行4倍梯度稀释7个点，吸取0.5μL的待测化合物板中的化合物加入细胞培养板中(化合物加入第A-G行，0.5μL DMSO作为对照加入第H行)，化合物最终浓度分别为10000nM,2500nM,625nM,156.25nM,39.06nM,9.77nM，2.44nM。放回CO2培养箱中培养96小时。之后采用CellTiter Glo试剂(Promega,Cat.No.G7573,Lot.No.0000310975)检测细胞存活率。将细胞培养板取出平衡至室温，每孔中加入CellTiter Glo试剂100μL，避光振荡10min，孵育10min.再将培养板放入多功能酶标仪EnSpire(PerkinElmer)读板,在400～700nm波长下进行检测，记录读值数据；按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(1-(RLUcompound-RLU blank)/(RLU DMSO–RLUblank))×100％。利用XLFit绘制药效抑制率曲线(四参数模型[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))])并计算IC50值。
Figure BDA0002130243490000581

Claims (10)

1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：
Figure FDA0002130243480000011
Rx为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
Ry为氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
X1为N或CRx1，其中，Rx1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素或CN；
Y1为N或CRy1，其中，Ry1为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、-(C1-C6亚烷基)-OR2a、-C(O)-Rax1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)-Rax1、-C(O)ORax1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rax1)Rax2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rax1)Rax2、-C(O)N(Rax1)Rax2、-S(O)2Rax1、-S(O)2N(Rax1)Rax2、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rax1和Rax2在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Y2为C(O)、S(O)2、或CRy2Ry3；
Ry2和Ry3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)Rya、-C(O)ORya、-C(O)NRybRyc、-S(O)2Rya、-S(O)2NRybRyc、或Gy；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：Gy、-C(O)Rya、-C(O)ORya、-C(O)NRybRyc、-C(O)N(Ryb)NRybRyc、-S(O)Ryd、-S(O)2Rya、-S(O)2NRybRyc、-ORya、-OC(O)Ryd、-NRybRyc、-N(Ryb)C(O)Ryd、-N(Ryb)S(O)2Ryd、-N(Ryb)C(O)ORyd、-N(Ryb)C(O)NRybRyc、-N(Ryb)S(O)2NRybRyc、-N(Ryb)C(NRybRyc)＝NRybRyc；
Rya、Ryb、和Ryc在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gy、或-(C1-C6亚烷基)-Gy；
Ryd在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gy、或-(C1-C6亚烷基)-Gy；
A1为N或CR1，A2为N或CR2，A3为N或CR3，A4为N或CR4，条件是A1、A2、A3、和A4的0、1、2或3个为N；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、或NO2；
R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、NO2、G2a、
Figure FDA0002130243480000021
-OR2a、-OC(O)R2d、-OC(O)NR2bR2c、-SR2a、-S(O)2R2d、-S(＝O)(＝NR2f)R2d、-S(O)2NR2bR2c、-S(＝O)(＝NR2f)NR2bR2c、-C(O)R2d、-C(O)OR2a、-C(O)NR2bR2c、-NR2bR2c、-N(R2e)C(O)R2d、-N(R2e)S(O)2R2d、-N(R2e)S(＝O)(＝NR2f)R2d、-N(R2e)C(O)OR2d、-N(R2e)C(O)NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-OR2a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)(＝NR2f)R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)(＝NR2f)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(＝O)(＝NR2f)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-CN；
R2a、R2b、R2c、和R2e在每次出现时各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、C1-C6烷基、或者被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-ORz1、-NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
R2d在每次出现时各自独立地为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、C1-C6烷基、或者被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-ORz1、-NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
R2f在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、CN、或C1-C6环烷基；
Rz1和Rz2在在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R5为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(S)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(S)NR5bR5c、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、或Gx；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：Gx、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、-N(R5b)C(O)R5d、-N(R5b)S(O)2R5d、-N(R5b)C(O)OR5d、-N(R5b)C(O)NR5bR5c、-N(R5b)S(O)2NR5bR5c、-N(R5b)C(NR5bR5c)＝NR5bR5c；
R5a、R5b、和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)ORi、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2NRjRk；
R5d在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)ORi、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2NRjRk；
Ri、Rj、Rk、和Rh在每次出现时各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、-(C1-C6亚烷基)-G2b、C1-C6烷基；
Gx、Gy、Ga、G2a、和G2b在每次出现时各自独立地为环原子为6-40的芳基、环原子为5-40的杂芳基、环原子为3-20的杂环基、环原子为3-20的环烷基、或环原子为3-20的环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
Rv在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)NRoRp、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2NRoRp、-C(O)Rm、-C(O)-单环杂环、-C(O)-单环杂芳基、-C(O)ORm、-C(O)NRoRp、-NRoRp、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)ORn、-N(Rm)C(O)NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)ORn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)NRoRp、或-(C1-C6亚烷基)-CN；或者2个相邻的Rv彼此连接以形成包含0-3个选自O、N、S的杂原子的5-20个环原子的芳香或非芳香环；
Rm、Ro、Rp在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和Rn在每次出现时独立地为C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，其中，所述通式I所述的化合物选自式Ia或Ib所示的化合物：
Figure FDA0002130243480000031
Rx、Ry、Rx1、R5、Ry1、Y2、A1、A2、A3和A4与权利要求1中所述通式I中的定义相同。
3.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，其中，所述通式I所述的化合物选自式Ic或者Id所示的化合物：
Figure FDA0002130243480000041
其中，A1、A2、A3、A4、Ry1、Y2、Rx1和R5与权利要求1中所述通式I中的定义相同；Ry为C1-C3烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，其中，所述通式I所述的化合物选自式Ie所示的化合物：
Figure FDA0002130243480000042
其中，R2与权利要求1中所述通式I中的定义相同；
A4为CH或者N；
Y2为CRy2Ry3；
R5为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(S)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(S)NR5bR5c、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、或Gx；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：Gx、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-NR5bR5c；
R5a、R5b、和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk；
Gx在每次出现时各自独立地为为6-12元芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基、或5-12元环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
R5d、Ri、Rj、Rk、Rh和Rv与权利要求1中的定义相同。
5.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，其中，所述通式I所述的化合物选自式If或Ig所示的化合物：
Figure FDA0002130243480000051
其中，
A4为CH或者N；
R2为-S(O)2R2d、-S(＝O)(＝NR2f)R2d、-S(O)2NR2bR2c、-S(＝O)(＝NR2f)NR2bR2c、-NHC(O)R2d、-NHS(O)2R2d、-NHS(＝O)(＝NR2f)R2d、-NHC(O)NR2bR2c、-NHS(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)(＝NR2f)R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)(＝NR2f)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NHS(＝O)(＝NR2f)R2d、-(C1-C6亚烷基)-NHC(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-NHC(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NHS(O)2NR2bR2c；
其中R2a为氢、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基，R2d是未取代的C1-C3烷基，R2b和R2c各自独立地为氢或者未取代的C1-C3烷基；R2f在每次出现时为氢；
R5为氢、C1-C6烷基、-C(O)R5a、-C(S)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)2R5a、或Gx；其中所述C1-C6烷基独立地未被取代或被1或2个Gx取代；
其中，R5a、R5b以及R5c为C1-C6烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx；Ri以及Gx与权利要求1中所述通式I中的定义相同；
Ry1为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，其中
所述通式I所述的化合物选自如下化合物：
Figure FDA0002130243480000052
Figure FDA0002130243480000061
Figure FDA0002130243480000071
Figure FDA0002130243480000081
Figure FDA0002130243480000091
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的通式I化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，和可药用载体。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物或根据权利要求7所述的药物组合物在制备治疗对象的疾病或病症或疾病状态的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述疾病或病症或疾病状态选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞系白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫型大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴癌、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤，
或者，所述疾病或病症或疾病状态选自：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺疾病、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿，
或者，所述疾病或病症或疾病状态选自：糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV-相关的肾病、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶性阶段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变疾病、多囊肾病和肾小管间质性肾炎，
或者，所述疾病或病症或疾病状态选自：缺血再灌注诱导的、强心剂和大外科手术诱导的、经皮冠状动脉介入干预诱导的、放射性造影剂诱导的、脓毒症诱导的、肺炎诱导的、和药物中毒诱导的急性肾损伤或疾病，
或者，所述疾病或病症或疾病状态为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，
或者，所述疾病或病症或疾病状态选自：个体肥胖、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔兹海默病、代谢综合征、脂肪肝、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病或糖尿病性神经病。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物或根据权利要求7所述的药物组合物在制备预防怀孕的药物中的用途。
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