CN111375060A - 具有pH和近红外光响应药物释放的复合纤维及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种pH和近红外光响应药物释放的复合纤维及其制备方法与应用,复合纤维由聚ε‑己内酯PCL和明胶电纺制成的PG纳米纤维和负载在PG纳米纤维上的载药聚多巴胺纳米颗粒组成。所述载药聚多巴胺纳米颗粒的直径为50‑80nm。其中制备方法包含PCL明胶电纺纤维的合成制备,聚多巴胺纳米颗粒制备,化疗药物阿霉素与聚多巴胺纳米颗粒的结合,结合后的纳米颗粒在PCL明胶电纺纤维上加载。本发明的复合纤维合成方法简单,易于大规模制备。化疗药物加载量高,且具有pH响应和近红外光响应的药物释放,近红外光照射下的光热治疗,实现光热化疗的协同治疗,以期达到更好的肿瘤治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于生物纳米材料领域,涉及一种具有pH和近红外光响应药物释放的复合纤维及其制备方法与应用。具体地说,本发明涉及具有光热治疗和化疗功能,可以实现对肿瘤的光热治疗化疗协同的纳米治疗平台的制备和应用性能评价。
背景技术
肿瘤是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。在过去的几十年中,全球肿瘤的发病率和死亡率一直在上升。虽然常规手术切除适用于一部分肿瘤患者,但手术后高复发率仍然广泛存在。化疗、放疗是无法手术的肿瘤患者的治疗选择,但由于全身性副作用和多药耐药性等局限性,用于无法切除的肿瘤患者的化疗和放疗对患者的生存无法带来满意的结局。目前仍然缺乏有效的治疗肿瘤的方法。高效低毒性的基于纳米材料的诊疗平台已经成为生物技术领域治疗肿瘤的热点问题。
其中基于纳米材料的局部药物传输体系在肿瘤治疗中具有潜在价值。与系统性药物传输体系相比,局部药物传输体系直接作用于肿瘤部位,可以在肿瘤部位长时间保持高治疗浓度,同时减少血液循环中药物浓度,从而避免正常组织和器官的不良反应。目前已经探究了各种形式的局部药物传输体系,如水凝胶、纤维膜等。其中纳米纤维具有高表面积,类似细胞外基质样微结构,孔隙率高,在肿瘤治疗中具有很高的潜在应用价值。聚ε-己内酯(PCL)具有很高的机械强度。明胶来源于胶原蛋白,是天然细胞外基质主要成分,有良好的亲水性和生物相容性,并且可生物降解。PCL和明胶可以实现复合支架功能,使支架具有良好的细胞粘附性,并具有良好的机械强度。
利用细胞毒性药物的化疗是肿瘤治疗的主要方法。但是化疗单独使用时,化疗可能导致耐药,而高剂量会诱发相当大的副作用。光热疗法是一种新兴的具有高效抑制肿瘤的方法,具备微创性,可控性,特异性。具体而言,通过激光辐照光热剂产生的高温能够导致肿瘤细胞直接凋亡或坏死。温和的高温(40.5℃~43℃)可能会促进化疗药物的细胞毒性,并通过增加血流速度和血管通透性促进药物吸收。因此,化疗和光热治疗的结合可能是增强肿瘤治疗的一种高效方法。
通常,近红外照明由于其深层组织穿透而被认为是光热治疗的合适光源,其电磁能通过光吸收剂转化为热量。聚多巴胺(PDA)纳米颗粒可以吸收近红外光,具有出色的光热转化效率,并且可以大量制备。另外,PDA在生理环境中表现出良好的生物相容性和一定的生物降解性,从而使其具有广泛的生物医学应用。
本发明中,制备了由PCL明胶纳米纤维和PDA纳米颗粒组成的多功能纳米纤维,该纳米纤维中PDA纳米颗粒装有化疗药物阿霉素,并组装在PCL明胶纳米纤维表面。复合纳米纤维具有出色的光热性能,响应pH和近红外光辐射而控制化疗药物释放。实现肿瘤中的光热治疗化疗协同治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有pH和近红外光响应药物释放的复合纤维及其制备方法与应用。化疗药物响应pH和近红外光响应可控,化疗和光热治疗协同,具有更加高效的肿瘤治疗作用,避免单一功能治疗引起的缺陷。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:一种pH与近红外光响应药物释放的复合纳米纤维,其特征在于,由PG纳米纤维和负载在PG纳米纤维上的载药聚多巴胺纳米颗粒组成。所述PG纳米纤维由聚ε-己内酯和明胶分子按照质量比1:1-5比例在三氟乙醇溶液中混合,25-45摄氏度搅拌2-22小时形成电纺前驱体,电纺前驱体静电纺丝后烘干获得。所述载药聚多巴胺纳米颗粒的直径为50-80nm。聚多巴胺纳米颗粒(PDA)可以吸收近红外光,将光能转化为热能进而导致肿瘤局部温度升高,而杀死肿瘤。另外,酸性环境和近红外光照射会破坏PDA中π-π键的稳定性,减弱载药聚多巴胺纳米颗粒中PDA纳米颗粒和化疗药物阿霉素(DOX)之间的相互作用,使得DOX能够响应pH值和近红外光,实现化疗药物可控释放。在近红外光作用下,复合纤维可以同时产生光热治疗和化疗协同,实现更强的肿瘤杀伤作用。
本发明还提供了一种上述复合纳米纤维的制备方法,包含以下步骤:
(2)将1.5-2mg/mL的PDA纳米颗粒水溶液与1-5mg/mL的盐酸阿霉素水溶液按体积比1:1混合,在室温搅拌8-15小时。溶液10000-20000rpm离心10-20min,去离子水清洗后获得PDA-DOX复合纳米颗粒。
(3)将PDA-DOX复合纳米颗粒与PG纳米纤维在乙醇溶液中室温搅拌24h,其中,PDA-DOX复合纳米颗粒与PG纳米纤维的质量比为1:3-10,PG纳米纤维与乙醇的质量体积比为1:5-15mg/mL。搅拌结束后取出烘干获得复合纳米纤维。即PG@PDA-DOX复合纳米纤维。
进一步地,所述步骤1中,静电纺丝的流速控制在1-2mL/h,电压值范围为6-8kV。
进一步地,所述步骤1中,烘干的温度为37摄氏度,烘干时间为24h。
进一步地,所述步骤2中,PDA纳米颗粒溶液通过下述方法制备得到:40mL乙醇,90mL去离子水,3mL氨水在30摄氏度搅拌30min,将溶解0.5g盐酸多巴胺的10mL去离子水加入上述搅拌完成的溶液中,30摄氏度缓慢搅拌24小时。溶液15000rpm离心15min,用去离子水清洗后获得PDA纳米颗粒。将PDA纳米颗粒溶解于去离子水中,制得1.5-2mg/mL的PDA纳米颗粒溶液。
本发明还提供了一种上述的pH与近红外光响应药物释放的复合纳米纤维在制备肿瘤的光热化疗协同治疗制剂中的应用。
本发明的有益效果是:PG@PDA-DOX复合纳米纤维,PDA可以吸收近红外光,并将光能转化为热能,高效的光热转换作用产生的热量,使得肿瘤部位温度升高,高温杀伤肿瘤细胞,达到光热治疗肿瘤的目的。同时PDA负载的化疗药物阿霉素在复合纳米纤维中载量高,并且可以响应pH和红外光照射释放,具有可控性。在这样的设计下,实现光热治疗和化疗协同,实现更高效的肿瘤杀伤,在肿瘤治疗中具有重要意义。
本发明中,通过复合纳米纤维实现光热治疗化疗协同治疗平台,实现肿瘤部位高效治疗。本发明制备方法工艺简单,价格低廉,原材料生物相容性好,安全可靠,并适合大规模生产。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明;
图1为PG纳米纤维的扫描电镜(SEM)图;
图2为PDA纳米颗粒SEM图;
图3为PDA纳米颗粒水动力半径;
图4为DOX、PDA纳米颗粒、PDA-DOX复合纳米颗粒的UV-Vis光谱
图5为DOX、PDA纳米颗粒、PDA-DOX复合纳米颗粒的FTIR光谱;
图6为PG纳米纤维和PG@PDA-DOX复合纤维的形貌,a为SEM图,b为光学照片;
图7为DSC测试图;
图8为不同pH值PG@PDA-DOX复合纤维中DOX释放曲线图;
图9为近红外光照射PG@PDA-DOX复合纤维中DOX释放曲线图;
图10为不同浓度PG@PDA-DOX复合纤维溶液在不同光照时间下温度变化图;
图11为近红外光循环照射下PG@PDA-DOX复合纤维溶液温度变化图;
图12为正常胆管细胞HiBEC在不同浓度PG@PDA孵育24h、48h、72h细胞活性图;
图13为CCLP1细胞在不同浓度PG@PDA,PG@PDA-DOX复合纤维及近红外光照射情况下细胞活性图;
图14为CCLP1细胞在不同浓度PG@PDA,PG@PDA-DOX复合纤维的细胞活性图;
图15为CCLP1细胞活死染色图;
图16为CCLP1细胞DOX荧光染色图;
图17为PG@PDA-DOX复合纤维微创植入过程,a-e分别是过程步骤图;
图18为不同组别动物体重变化图;
图19为不同组别小鼠经过治疗后的肿瘤光学图片;
图20为不同组别小鼠经过治疗后的肿瘤质量图;
图21为不同组别小鼠治疗期间肿瘤体积变化图。
具体实施方式
以下结合附图和下述实施方式仅有必须说明本发明,应理解,附图及下述实施方式仅用于说明本发明,而非限制本发明。
本发明提供的一种pH和近红外光响应药物释放的复合纤维,PDA纳米颗粒合成后,与化疗药物阿霉素(DOX)负载形成载药聚多巴胺复合纳米颗粒,进一步地,再与由聚ε-己内酯PCL和明胶电纺制成的PG纳米纤维混合,PDA纳米颗粒表面的-OH基团可以通过静电吸引作用与PG纳米纤维的-NH2基团相互连接,从而以自组装的形式形成最终的复合纤维。PDA可以吸收近红外光,将光能转化为热能进而导致肿瘤局部温度升高,而杀死肿瘤。另外,酸性环境和近红外光照射会破坏PDA中π-π键的稳定性,减弱PDA纳米颗粒和DOX之间的相互作用,使得DOX能够响应pH值和近红外光,实现化疗药物可控释放。在近红外光作用下,复合纤维可以同时产生光热治疗和化疗协同,实现更强的肿瘤杀伤作用。
本发明的PDA纳米颗粒尺寸在50-80nm左右,具有纳米效应,对近红外光区域的光具有很强的吸收作用,而且将吸收的光能转化为热能。
化疗药物的负载提供化疗必须的细胞毒性药物,具体将1-5mg/mL DOX溶液与1.5-2mg/mL PDA溶液室温搅拌24h,溶液15000rpm离心,去离子水离心洗涤3次之后可以得到PDA-DOX复合纳米颗粒,制备方法简单,可大量制备,成本低廉。
PG纳米纤维是通过静电纺丝方法制备。将聚ε-己内酯(PCL)和明胶按照质量比1:1-5比例在3-氟乙醇溶液中混合,其中,聚ε-己内酯和在三氟乙醇的质量体积比为1:10-30g/ml;35摄氏度搅拌12小时形成电纺前驱体。电纺前驱体置于静电纺丝装置中,静电纺丝的流速控制在1.5mL/h,电压值范围为6-8kV。获得的PG纳米纤维在37摄氏度烘箱烘干24h获得最终的PG纳米纤维。
PDA-DOX复合纳米颗粒与PG纳米纤维在乙醇溶液中室温搅拌24h,取出的纤维烘干获得最终的PG@PDA-DOX复合纳米纤维。
下面通过实施例以详细说明本发明。应理解为以下实施例只用于对本发明进行进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述实例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例,即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择,而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1:PG纳米纤维的制备
称取1g PCL和1g明胶,溶于20mL 3氟乙醇中,35摄氏度搅拌12小时形成电纺前驱体。电纺前驱体置于静电纺丝装置中,将电纺条件按以下参数设置:静电纺丝的流速控制在1.5mL/h,电压值范围为6-8kV。电纺获得的PG纳米纤维在37摄氏度烘箱烘干24h获得最终的PG纳米纤维。
如图1所示,电纺PG纳米纤维表面光滑,形态均匀,平均直径约2μm。
实施例2:PDA-DOX复合纳米颗粒的制备
40mL乙醇,90mL去离子水,3mL氨水在30摄氏度搅拌30min备用。称取0.5g盐酸多巴胺溶解于10mL去离子水中,将多巴胺溶液加入上述搅拌完成的溶液中,30摄氏度缓慢搅拌24小时。15000rpm离心15min,获得聚多巴胺(PDA)纳米颗粒。PDA纳米颗粒15000rpm去离子水离心清洗3遍后获得最终的PDA纳米颗粒。将PDA纳米颗粒溶解于去离子水形成1.9mg/mL的PDA纳米颗粒溶液,取10mL将其与10mL 2mg/mL的阿霉素溶液室温搅拌12小时。溶液15000rpm离心15分钟,获得聚多巴胺阿霉素(PDA-DOX)复合纳米颗粒。PDA-DOX复合纳米颗粒15000rpm去离子水清洗3遍后获得最终的PDA-DOX复合纳米颗粒。
如图2和3所示,PDA纳米颗粒呈均匀球形,直径约为80nm。在紫外-可见光谱中,由于DOX在480nm处呈现特征吸收峰。PDA-DOX复合纳米颗粒合成后,紫外-可见光谱检测可以发现DOX与PDA纳米颗粒成功结合(图4)。同时,红外光谱也证实PDA-DOX复合纳米颗粒的吸收峰由PDA纳米颗粒和DOX的所有特征峰组成(图5),进一步证实DOX与PDA纳米颗粒成功结合。
实施例3:PG@PDA-DOX复合纳米纤维的制备
取50mg实施例1制得的PG纳米纤维与10mg实施例2制得的PDA-DOX复合纳米颗粒在10ml乙醇溶液中室温搅拌24h,取出的纤维烘干。通过PDA-DOX复合纳米颗粒和PG纳米纤维的自组装,最终合成了PG@PDA-DOX复合纳米纤维。
如图6所示,将PG@PDA-DOX复合纳米纤维在扫描电子显微镜下观察(图6a),可以发现大量纳米颗粒均匀分布在PG纳米纤维表面。同时,纤维的颜色由白色变为黑色(图6b),表明黑色PDA纳米颗粒附着在纤维上。此外,采用差示扫描量热法(DSC)检测表明(图7),由于半结晶PCL基质,PG纳米纤维在59.04℃时显示出一个尖锐的吸热峰。PDA纳米颗粒中存在一个宽峰,表明其为非晶相,负载DOX对宽吸热峰没有明显的影响。PG@PDA-DOX复合纳米纤维在58.57℃时有一个明显的吸热峰,在82.32℃时有一个较宽的吸热峰。证明PDA-DOX复合纳米与PG纤维成功结合。
实施例4:PG@PDA-DOX复合纤维的PH响应
将10mg PG@PDA-DOX复合纤维放置于pH值分别为7.4、5.8、4.7的20mL PBS中,37摄氏度下震荡孵育。如图8所示,在中性溶液(pH=7.4)中孵育后,药物在最初的24小时内仅释放约6%,即使在96小时后,药物释放总量也低至约8%,表明药物在生理条件下可以良好保存在治疗平台中,不产生化疗作用。相比之下,孵育96小时后,在pH=5.8和pH=4.7的酸性溶液中,化疗药物分别释放约75%和约45%。说明,PG@PDA-DOX复合纤维具有PH响应。在人体中,正常组织和血液呈中性,而癌组织与细胞内呈酸性,因此,PG@PDA-DOX复合纤维在正常组织和血液中不会释放药物,而在肿瘤部位中PH响应释放药物,具有PH响应性的化疗效果。
实施例5:PG@PDA-DOX复合纤维的红外光响应
将10mg PG@PDA-DOX复合纤维放置于pH值分别为7.4的20mL PBS中,37摄氏度下震荡孵育,按设定时间点进行近红外光照射(1.0W·cm-2,5min)。间隔不同时间点取出10mL溶液进行UV测试,并同时加入新的10mL相同pH值PBS溶液继续孵育,探究pH值和近红外光对药物释放的作用。
结果如图9所示,近红外辐射照射下,药物的释放呈现典型的“关-开”方式。说明药物释放受pH值和近红外光响应。
不同浓度(0、0.25、0.50、0.75、1.00mg/mL)的PG@PDA-DOX复合纤维溶液,近红外光(1.0W·cm-2)照射不同时间(1,2,3,4,5min)后,进行热成像仪温度测试。1mg/mL PG@PDA-DOX复合纤维溶液进行5个循环热稳定测试。每个循环,溶液近红外光(1.0W·cm-2)照射120秒,等待溶液温度自然冷却后,进行下一个循环。每隔10秒进行温度测试。
如图10所示,近红外辐射下,纯水的温度几乎没有变化。相比之下,含有PG@PDA-DOX复合纳米纤维的溶液温度迅速升高,其升高与复合纳米纤维的浓度和照射时间有关。照射5分钟后,纳米纤维溶液(1mg/mL)的温度升高了约20℃,说明PG@PDA-DOX复合纳米纤维能将808nm的近红外能量迅速转化为热。含有PG@PDA-DOX复合纳米纤维的溶液在循环的808nm近红外光辐射下(1.0w·cm-2 600s)(图11)进行光热稳定性检测。在5个周期的照射过程中,峰值温度保持在相似的水平,证实了PG@PDA-DOX复合纳米纤维具有良好的光稳定性。
实施例6:PG@PDA复合纤维的生物相容性
细胞层面探究PG@PDA复合纤维的生物相容性。未负载化疗药物的PG@PDA复合纤维与正常胆管细胞HiBEC和人胆管细胞癌CCLP1细胞孵育,共同孵育24、48和72小时,即使浓度高达1mg/mL,细胞存活无明显影响,说明PG@PDA复合纤维具有良好的细胞相容性(图12)。近红外光照射下,PG@PDA复合纤维表现出光热效应,光热杀伤导致约50%的细胞凋亡。负载DOX的PG@PDA-DOX复合纤维在没有近红外照射的条件下,释放的化疗药物也能够导致50%的细胞凋亡。而近红外光照射后,PG@PDA-DOX复合纤维对癌细胞的杀伤作用显著增强,体现了化疗和光热治疗的联合作用(图13)。如图14所示,没有复合纳米纤维的情况下,单一的近红外光辐射(1.0W·cm-2,1-3min)不会对细胞活力产生明显的抑制作用。随着红外光照射时间的延长,PG@PDA-DOX复合纤维比PG@PDA复合纤维的细胞杀伤作用明显增强,这是由于在近红外光的光照响应下,化疗药物DOX加速释放。
细胞活体和死亡的荧光染色分析细胞存活情况,荧光染色结果也同样证实了上述发现(图15)。由于化疗药物DOX自身带有红色荧光,荧光显微镜观察发现,经近红外光照射后,与PG@PDA-DOX复合纤维培养的CCLP1细胞的红色荧光强度比未经近红外辐射的PG@PDA-DOX纤维高(图16)。细胞荧光实验结果表明近红外光辐射触发DOX药物释放后,能够有效促进细胞摄取DOX药物,从而提高化疗的疗效。
实施例7:动物异种移植肿瘤模型中复合纤维的治疗作用
在本研究中通过动物异种移植肿瘤模型来研究复合纤维的治疗作用。复合纤维通过微创手术方式植入小鼠肿瘤部位,如图17a-e所示。将小鼠分为以下5组:(1)对照组;(2)静脉注射DOX溶液;(3)植入PG@PDA复合纳米纤维加近红外光照射组;(4)植入PG@PDA-DOX复合纳米纤维组;(5)植入PG@PDA-DOX复合纳米纤维加近红外光照射组。涉及近红外光照射的小鼠于手术后第1、5和11天进行3次808nm近红外光照射(1.0w cm-2,5min)。整个治疗周期为14天,治疗期间每两天测量一次体重和肿瘤大小。可以发现,各组之间小鼠体重差异不大,说明植入的生物材料体内生物相容性好(图18)。如图19-21所示,根据肿瘤重量和生长速度的结果,2、3、4组小鼠的肿瘤较对照组有部分抑制作用。第5组肿瘤生长明显抑制,与肉眼肿瘤照片结果相似(图19)。第3组和第4组分别为单一光热治疗,单一化疗,均有一定治疗效果。在光热治疗和化疗协同治疗后,第5组展现出显著的肿瘤治疗效果,肿瘤体积与质量明显变小。动物实验说明PG@PDA-DOX复合纤维具有优异的肿瘤杀伤效果,在肿瘤治疗方面具有重大意义。
Claims (6)
1.一种pH与近红外光响应药物释放的复合纳米纤维,其特征在于,由PG纳米纤维和负载在PG纳米纤维上的载药聚多巴胺纳米颗粒组成。所述PG纳米纤维由聚ε-己内酯和明胶分子按照质量比1:1-5比例在三氟乙醇溶液中混合,25-45摄氏度搅拌2-22小时形成电纺前驱体,电纺前驱体静电纺丝后烘干获得。所述载药聚多巴胺纳米颗粒的直径为50-80nm。
2.一种权利要求1所述复合纳米纤维的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
(1)聚ε-己内酯和明胶分子按照质量比1:1-5比例在三氟乙醇溶液中混合,25-45摄氏度搅拌2-22小时形成电纺前驱体。其中,聚ε-己内酯和三氟乙醇的质量体积比为1:10-30g/ml;电纺前驱体静电纺丝后烘干获得PG纳米纤维。
(2)将1.5-2mg/mL的PDA纳米颗粒水溶液与1-5mg/mL的盐酸阿霉素水溶液按体积比1:1混合,在室温搅拌8-15小时。溶液10000-20000rpm离心10-20min,去离子水清洗后获得PDA-DOX复合纳米颗粒。
(3)将PDA-DOX复合纳米颗粒与PG纳米纤维在乙醇溶液中室温搅拌24h,其中,PDA-DOX复合纳米颗粒与PG纳米纤维的质量比为1:3-10,PG纳米纤维与乙醇的质量体积比为1:5-15mg/mL。搅拌结束后取出烘干获得复合纳米纤维。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1中,静电纺丝的流速控制在1-2mL/h,电压值范围为6-8kV。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1中,烘干的温度为37摄氏度,烘干时间为24h。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2中,PDA纳米颗粒溶液通过下述方法制备得到:40mL乙醇,90mL去离子水,3mL氨水在30摄氏度搅拌30min,将溶解0.5g盐酸多巴胺的10mL去离子水加入上述搅拌完成的溶液中,30摄氏度缓慢搅拌24小时。溶液15000rpm离心15min,用去离子水清洗后获得PDA纳米颗粒。将PDA纳米颗粒溶解于去离子水中,制得1.5-2mg/mL的PDA纳米颗粒溶液。
6.一种权利要求1所述的pH与近红外光响应药物释放的复合纳米纤维在制备肿瘤的光热化疗协同治疗制剂中的应用。
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