CN111349021A - 一种甲磺酸卡莫司他晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种甲磺酸卡莫司他的晶型物，其粉末X‑射线衍射2θ值在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°的两处或更多处有特征吸收峰。本发明的甲磺酸卡莫司他晶型稳定性好，溶出速率快，适合于制药工业化生产及使用。

Description

一种甲磺酸卡莫司他晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯甲磺酸盐即甲磺酸卡莫司他晶型及其制备方法和应用。
背景技术
甲磺酸卡莫司他，化学名为N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯甲磺酸盐，结构式为：
Figure BDA0001913118690000011
甲磺酸卡莫司他是由日本小野药品工业研究所研究开发的非肽类蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、补体第一成分的r亚成分(C1r)及补体第一成分酯酶(C1esterase)有很强的抑制作用。本品口服后，迅速作用于机体的激肽生成系统、纤维蛋白溶解系统、凝血系统及补体系统，抑制这些体系酶活性的异常亢进，从而控制胰腺炎的炎症，缓解疼痛，降低淀粉酶值。甲磺酸卡莫司他目前在我国暂未上市，南京长澳医药科技有限公司已获得本品及其片剂的临床批件。开发这类在国内目前未上市的新药具有广阔的市场应用前景，为临床治疗慢性胰腺炎急性症状提供了一种新的治疗方案。
文献药学与临床研究,2016,24(04):321-323和专利US4021472、JP4545911B2、DE950637、CN104402770等报道了甲磺酸卡莫司他的合成方法，到目前为止没有关于甲磺酸卡莫司他晶型方面的专利和文献报道，仅有日本上市片剂说明书描述活性成分熔点为194～198℃。
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
本发明人在甲磺酸卡莫司他的合成研究过程中，发现了一种新的甲磺酸卡莫司他的晶型。
发明内容
本发明一方面提供一种甲磺酸卡莫司他的晶型物质，本发明将其命名为A晶型。
本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A，粉末X-射线衍射2θ值表示在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°的两处或更多处有吸收峰。
在一种实施例中，本发明所述的甲磺酸卡莫司他晶型A，粉末X-射线衍射2θ值表示在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°的五处或更多处有吸收峰。
在一种实施例中，本发明所述的甲磺酸卡莫司他晶型A，粉末X-射线衍射2θ值表示在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°处有吸收峰。
在一种实施例中，本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的粉末X-射线衍射图的衍射峰包括：
Figure BDA0001913118690000021
Figure BDA0001913118690000031
更进一步的，本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的粉末X-射线衍射图如图1所示。
进一步的，本发明所述的晶型A，熔点为188～189℃。
本发明另一方面提供一种甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法。
本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法：将甲磺酸卡莫司他溶于溶剂Ⅰ，加入溶剂Ⅱ，析晶，即得本发明所述的甲磺酸卡莫司他晶型A。
在一种更为具体的实施方式中，本发明提供一种甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法：将甲磺酸卡莫司他溶于溶剂Ⅰ，加热溶解，加入溶剂Ⅱ，降温，析晶，即得本发明所述的甲磺酸卡莫司他晶型A。
进一步的，本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法，所述的溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中的一种或几种。
进一步的，本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法，其特征在于，所述的溶剂Ⅱ为乙腈、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙醚、甲基叔丁基醚或正己烷中的一种或几种。
进一步的，本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法中加热溶解温度按照常规方法即可，在本发明的一种实施例中，为50～80℃。
进一步的，本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法中降温的温度按照常规方法可实现析晶即可，在本发明的一种实施例中，降温至温度为8～12℃。
进一步的，本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法中析晶时间没有特殊的要求，为了实验的操作，优选为3～8小时。
本发明析晶后可以进行常规的过滤和干燥，在本发明的一种实施例中，干燥温度为40～60℃。
本发明第三方面提供包含甲磺酸卡莫司他晶型A的药物组合物。
进一步的，本发明所述的药物组合物包含药理学上有效量的甲磺酸卡莫司他晶型A和至少一种药学上可接受的辅料，如赋形剂。
在一种具体的实施例中，本发明所述的药物组合物包括但不限于为片剂、胶囊剂、冻干粉或输液等，并且可以是缓释或控释剂。
本发明还体用所述的甲磺酸卡莫司他晶型A在作为非肽类蛋白酶抑制剂药物中的应用，例如在制备治疗慢性胰腺炎急性症状有关的药物中的应用。
本发明所提供的甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法的产品纯度达99.6％以上，制备工艺简单，晶型稳定性好，体外溶出速率快，更适合于制药工业化生产及使用。
附图说明
图1为甲磺酸卡莫司他晶型A的粉末X-射线衍射(PXRD)图；
图2为甲磺酸卡莫司他晶型A的片剂在0.1mol/L的盐酸溶液中的累计溶出曲线图；
图3为甲磺酸卡莫司他晶型A的片剂在pH4.0醋酸盐缓冲液中的累计溶出曲线图；
图4为甲磺酸卡莫司他晶型A的片剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中的累计溶出曲线图；
图5为甲磺酸卡莫司他晶型A的片剂在水中的累计溶出曲线图。
具体实施方式：
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
本发明实施例中的原材料和试剂均为市售产品。
本发明产物的相关检测如下：
X射线粉末衍射图谱(XRPD)分析：
检测仪器：Bruker D8Advance XRD
检测方法：使用Cu-Kα辐射，管流管压40KV40mA，扫描角度3.00°～40.00°，扫描步长0.02°，扫描速度0.3秒/步，狭缝1.0/1.0/Ni/0.2。
实施例1甲磺酸卡莫司他晶型A及其制备
将甲磺酸卡莫司他10g加入到50ml甲醇中，加热至回流(60～70℃)，搅拌之固体完全溶解，加入100毫升乙腈，自然降温析晶，降至10℃，继续析晶4小时，抽滤，50℃烘干，制得甲磺酸卡莫司他晶型A样品8.2g。熔点188～189℃。甲磺酸卡莫司他晶型A粉末X-衍射图如附图1所示。
实施例2甲磺酸卡莫司他晶型A及其制备
将甲磺酸卡莫司他10g加入到50ml二甲基甲酰胺中，加热至60℃，搅拌之固体完全溶解，加入70毫升丙酮，自然降温析晶，降至10℃，继续析晶4小时，抽滤，50℃烘干，制得甲磺酸卡莫司他晶型A样品7.9g。熔点188～189℃。
实施例3甲磺酸卡莫司他晶型A及其制备
将甲磺酸卡莫司他10g加入到50ml乙醇与水的混合溶剂(水与乙醇的比例为V/V＝1:10)中，加热80℃，搅拌之固体完全溶解，加入70毫升丙酮，自然降温析晶，降至10℃，继续析晶4小时，抽滤，50℃烘干，制得甲磺酸卡莫司他晶型A样品8.3g。熔点188～189℃。
实施例4甲磺酸卡莫司他晶型A的片剂及其制备
处方：甲磺酸卡莫司他晶型A100g，微晶纤维素8g，乳糖10g，羧甲基淀粉钠6g，硬脂酸镁1g，羟丙基纤维素1g，欧巴代2.5.3.3～5.066g，纯化水适量。
制备工艺：按批处方量称微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、甲磺酸卡莫司他混合均匀；称取羟丙基纤维素,用纯化水配制成5％溶液，作为粘合剂。混粉用5％溶羟丙基纤维素，溶液制软材，过30目筛网制粒；颗粒置于50℃烘箱中干燥，干燥后取出用30目筛网整粒；称取处方量硬脂酸镁颗粒混合均匀；用压片机压成1000片；用10％欧巴代包衣液包衣，即得甲磺酸卡莫司他晶型A的片剂，每片含甲磺酸卡莫司他100mg。
实施例5甲磺酸卡莫司他晶型A的片剂体外溶出度测定
通过实施例制备的甲磺酸卡莫司他晶型A的片剂与日本原研上市甲磺酸卡莫司他片(商品名Foipan)，按照2015版《中国药典》的溶出度测定的方法(转篮法)在四种溶出体系(0.1mol/L的盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及水)中进行测定。结果见图2至图5，可以看出在四种溶出介质中甲磺酸卡莫司他晶型A的片剂比原研片在15min内表现出较高的溶出度即晶型A具有较快的溶出速率，在45min内二者溶出度基本一致。

Claims (10)

1.一种甲磺酸卡莫司他晶型A，其特征在于，粉末X-射线衍射2θ值表示在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°的两处或更多处有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸卡莫司他晶型A，其特征在于，粉末X-射线衍射2θ值表示在在4.959±0.2°、13.896±0.2°、17.098±0.2°、19.395±0.2°、19.974±0.2°、21.454±0.2°、21.932±0.2°、24.968±0.2°、27.264±0.2°、36.651±0.2°的五处或更多处有吸收峰。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸卡莫司他晶型A，其特征在于，所述晶型的粉末X-射线衍射图的衍射峰包括：
序号 2θ 晶面间距d(A) 相对强度(％) 1 4.959 17.807 21.4 2 9.030 9.785 8.7 3 9.803 9.016 11.7 4 12.592 7.024 12.2 5 13.896 6.368 31.2 6 14.484 6.111 12.4 7 16.200 5.467 16.7 8 17.098 5.182 94.8 9 17.989 4.927 16.1 10 19.395 4.573 39.4 11 19.974 4.442 44.9 12 21.454 4.139 100.0 13 21.932 4.049 20.6 14 22.502 3.946 15.4 15 24.468 3.635 19.3 16 24.968 3.563 33.1 17 27.264 3.268 37.7 18 28.175 3.165 19.3 19 30.088 2.968 18.0 20 31.325 2.853 14.7 21 36.651 2.450 21.7
4.根据权利要求3所述的要求，其特征在于，所述甲磺酸卡莫司他晶型A的粉末X-射线衍射图如图1所示。
5.权利要求1～4任一项所述的甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法，其特征在于，所述甲磺酸卡莫司他晶型A由下述制备方法制得：将甲磺酸卡莫司他溶于溶剂Ⅰ，加入溶剂Ⅱ，析晶，即得权利要求1～4任一项所述的甲磺酸卡莫司他的晶型A。
6.根据权利要求5所述的甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法，其特征在于，所述的溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、丙、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法，其特征在于，所述的溶剂Ⅱ为乙腈、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙醚、甲基叔丁基醚或正己烷中的一种或几种。
8.根据权利要求5所述的甲磺酸卡莫司他晶型A的制备方法，其特征在于，将甲磺酸卡莫司他溶于溶剂Ⅰ，加热至50～80℃溶解；加入溶剂Ⅱ，降温至8～12℃，析晶，即得甲磺酸卡莫司他的晶型A。
9.包含权利要求1～4任一权利要求所述甲磺酸卡莫司他晶型A的药物组合物。
10.权利要求1～4任一权利要求所述甲磺酸卡莫司他晶型A在作为非肽类蛋白酶抑制剂药物中的应用，优选的在制备治疗慢性胰腺炎急性症状有关的药物中的应用。
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