CN1113074A - 含水组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含水组合物，其中通过使用
DL-乳酸作为加溶剂使难溶于水的活性化合物
6-[3-(3，4-二甲氧基苄基)氨基-2-羟基丙氧基]喹
诺酮或其盐以有效量溶于水中，特别是以足以显示药
理活性的量溶于水中。
Description
技术领域
本发明涉及含水组合物，该组合物含有难溶于水并且适用于作为药物的弱碱性化合物等。尤其是，本发明涉及含有活性成分6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐以及作为加溶剂的DL-乳酸的含水组合物。
背景技术
已知在本发明中用作活性成分的6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐具有增强收缩力的活性，并且适于用作心肌收缩增进剂，特别是用作治疗心脏病例如充血性心力衰竭等的强心剂（参见US 5，053，514，1991年10月1日出版），它们还适于用作抗组胺药（参见JP-56-008319），以及鉴于其具有极好的血小板聚集抑制活性、磷酸二酯酶抑制活性、脑血流增加活性和血小板聚集离解活性，它们还可以用作治疗血栓形成的药物和磷酸二酯酶抑制剂（参见EP 0531548 A1，1993年3月17日公开）。
上述活性化合物是弱碱性化合物，它难溶于水，因此难以制备含有该化合物的含水组合物。为了将此弱碱性化合物溶于水中，通常通过向该含水混合物中加入酸性化合物使该含水混合物保持在酸性pH范围内使其离解和溶解。
例如，在JP-55-031028（1980年3月5日公开）中公开了通过使用乳酸-乳酸钠缓冲液制备含1-[1-{3-（4-氟苯甲酰基）丙基}-4-哌啶基]-2，3-二氢苯并咪唑-2-硫酮的非肠道注射组合物，该组合物适于用作治疗精神病和神经病的药物。在该专利中还公开了当使用含其它有机酸如乙酸、酒石酸、柠檬酸等的缓冲液时，该活性化合物沉淀，而当使用乳酸盐缓冲液时，不发生沉淀。
Klaus Grohe等人的US 4705789（1987年11月10日出版）公开了易于使用的哌嗪基-喹诺酮-甲酸乳酸盐和哌嗪基-氮杂喹诺酮-甲酸乳酸盐的注射液和/或输注液，该专利提到，如果除了至少一种该活性物质的乳酸盐以及（如果需要）常规的助剂之外，该制剂还含有至少一种不会导致沉淀的酸、特别是乳酸的话，该溶液可以贮存。但是没有具体说明乳酸的光学活性。
根据本发明人的研究，本发明活性化合物6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮与为了保持酸性pH范围而加入的酸性化合物容易地形成难溶的盐，因此难以制备具有足够浓度活性化合物（以达到所需的有效药理活性）的水溶液。因此，难以配制含有所述活性化合物的注射液或口服制剂，所以适于用作药物的剂型是非常有限的。
本发明的公开
本发明人还深入研究了本发明活性化合物及其盐的物理性质和溶解性，并且出人意料地发现该活性化合物及其盐与光学活性的L-乳酸和其它各种酸形成低水溶性的盐，而与无光学活性的DL-乳酸不会形成这种低水溶性的盐，还发现在DL-乳酸共存下该活性化合物及其盐的溶解性明显改善。
本发明的目的之一是提供一种含水组合物，该组合物含有有效量的6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐作为活性成分以及DL-乳酸作为加溶剂和任选的常规添加剂。本发明的另一个目的是提供一种含水组合物，该组合物含有用作药物有效的足够浓度的活性6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其可药用盐。本发明的这些和其它目的及优点将通过下面的描述来阐明。
实施本发明的最佳方式
本发明的含水组合物含有在水中的上述活性化合物6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐以及DL-乳酸。该活性化合物的盐包括与酸、优选与可药用有机酸或无机酸形成的任何常规盐，例如与有机酸（如琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或马来酸）形式的盐和与无机酸（如盐酸或硫酸）的盐。
该含水组合物中所含活性6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐的量取决于所需的用途。当用作药物时，该含水组合物含有足以显示所需治疗效果量的活性化合物，一般其含量为约0.01-70%（重量）（以组合物总重计）。作为加溶剂掺入的DL-乳酸的量对于任何具体用途没有限制，但是当活性化合物以所需量充分溶解时其掺入量就足够了。通常，对于100份重量活性6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐，DL-乳酸的用量为约1-2000份重量、优选10-200份重量、更优选20-80份重量、特别优选30-60份重量。当对于100份重量活性6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐来说DL-乳酸的用量低于10份重量时，达不到所需的加溶效果，相反，当DL-乳酸的用量太大时，该含水组合物会产生不良的刺激。本发明含水组合物的pH一般是约1.0-8.0，优选约2.0-7.0。
此含水组合物中所含的活性6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮最好是游离碱，但是也可以是其盐、优选酸式琥珀酸盐和酸式酒石酸盐。
本发明含水组合物可以任意地掺入常规添加剂，例如缓冲剂、抗氧剂、防腐剂、等渗剂和pH调节剂等。缓冲剂包括例如磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、硼酸、硼酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、乙酸、乙酸钠、ε-氨基己酸和谷氨酸钠等。抗氧剂包括例如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠和抗坏血酸等。防腐剂包括例如氯丁醇、洁尔灭、氯苄乙胺、苯基汞化卤、硫柳汞、苯乙醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯等。等渗剂优选非电解物质，包括例如糖如葡萄糖、山梨醇、甘露糖醇、果糖、木糖醇和右旋糖，多元醇如甘油，等等，优选非还原糖如D-甘露糖醇和D-山梨醇。pH调节剂包括例如氢氧化钠和盐酸等。本发明的含水组合物也可以将增溶助剂与DL-乳酸一起掺入。该增溶助剂包括例如聚氧乙烯甘醇醚（例如聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油基醚等）、聚乙二醇高级脂肪酸酯（例如聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单油酸酯等）、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯等。
本发明含水组合物优选用于制备各种药物制剂，例如注射液、滴眼液、经粘膜用药的制剂和适用于口服的制剂等。对于这些药物制剂，除了上述缓冲剂、抗氧剂、防腐剂、等渗剂和pH调节剂之外，可以任意地掺入其它常规可药用载体或稀释剂，例如稳定剂、增稠剂、半固体基质、固体基质、赋形剂、崩解剂和调味剂等。
实施例
通过下列实施例和制剂说明本发明的含水组合物，而非限制本发明。
实施例1
将本发明的活性化合物：6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮（100份重量）和DL-乳酸（30份重量）溶于水，于20℃测定活性化合物的溶解度。结果，该活性化合物的溶解度大于70w/v%，结果示于下列表1中。为了进行比较，表1中还示出了在没有DL-乳酸存在下该活性化合物及其各种盐的溶解度。
表1
| 20℃时的溶解度 | pH | |
| 活性化合物＊＋DL－乳酸 | 大于70 | N.D. |
| 活性化合物活性化合物的盐酸盐活性化合物的硫酸盐活性化合物的氢溴酸盐活性化合物的一柠檬酸盐活性化合物的酸式丙二酸盐活性化合物的酸式琥珀酸盐活性化合物的琥珀酸盐活性化合物的马来酸盐活性化合物的酸式酒石酸盐活性化合物的酒石酸盐活性化合物的甲磺酸盐活性化合物酸式富马酸盐活性化合物的L－乳酸盐 | 0.0120.260.310.320.300.340.840.160.190.630.270.120.150.34 | 7.64.65.65.34.24.44.96.14.53.76.76.73.76.0 |
＊）活性化合物=6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮（下文中相同）
制剂1
成分 含量
活性化合物 1.0g
DL-乳酸 0.4g
甘露糖醇 4.0g
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
总量 100ml
将上述成分溶于注射用水，用0.2μm膜过滤器过滤，然后装入安瓿或小瓶中，将其密封，并在121℃用蒸汽加热灭菌20分钟，得到注射制剂。
制剂2
成分 含量
活性化合物 1.0g
DL-乳酸 0.4g
甘油 2.0g
洁尔灭 0.01g
氢氧化钠 适量
无菌纯化水 适量
总量 100ml
将上述成分溶于无菌纯化水中，用0.2μm膜过滤器过滤，然后装入滴眼液瓶中，将其密封得到滴眼液。
制剂3
成分 含量
活性化合物 1.0g
DL-乳酸 0.1g
聚乙二醇400 20.0g
聚乙二醇1540 33.0g
聚乙二醇6000 37.0g
纯化水 适量
总量 100g
将本发明的活性化合物溶于含DL-乳酸的水中。将该溶液加入聚乙二醇基质中，充分搅拌该混合物至其均匀，然后装入容器中，使其冷却形成栓剂。
制剂4
成分 含量
活性化合物 20.0g
DL-乳酸 6.0g
单糖浆 8.0g
桔子香精 0.1g
纯化水 适量
总量 100ml
将上述成分溶解得到糖浆剂。
制剂5
成分 含量
活性化合物 2.0g
DL-乳酸 1.2g
D-甘露糖醇 3.0g
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
总量 100ml
按照与实施例1所述相同的方式，用上述成分制备注射制剂。
制剂6
成分 含量
活性化合物的琥珀酸盐 1.0g
DL-乳酸 0.4g
D-山梨醇 4.0g
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
总量 100ml
按照与制剂1中所述相同的方式，用上述成分制备注射制剂。
制剂7
成分 含量
活性化合物 0.1g
DL-乳酸 0.03g
甘油 1.5g
洁尔灭 0.01g
磷酸二氢钠 0.04g
磷酸氢二钠 0.01g
无菌纯化水 适量
总量 100ml
按照与制剂2中所述相同的方式，用上述成分制备滴眼液。
Claims (6)
1、一种含水组合物，该组合物含有有效量的6-[3-(3，4-二甲氧基苄基)氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐作为活性成分以及DL-乳酸作为加溶剂和任选的常规添加剂。
2、按照权利要求1的含水组合物，其中以组合物总重计活性6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐的含量为0.01-70%（重量）。
3、按照权利要求1的含水组合物，其中对于100份重量活性6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐，DL-乳酸的用量为1-2000份重量。
4、按照权利要求3的含水组合物，其中对于100份重量活性6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐，DL-乳酸的用量为10-200份重量。
5、按照权利要求3的含水组合物，其中对于100份重量活性6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐，DL-乳酸的用量为20-80份重量。
6、按照权利要求3的含水组合物，其中对于100份重量活性6-[3-（3，4-二甲氧基苄基）氨基-2-羟基丙氧基]喹诺酮或其盐，DL-乳酸的用量为30-60份重量。
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