CN111303163A - 具有jak激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，尤其涉及具有JAK激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途，所述化合物是具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
；式中，R1代表氢、羰基、取代或不取代的C1‑C5烷基；R2代表取代或不取代的C1‑C6烷基、取代或不取代的C1‑C6烷基羰基。本发明提供的化合物具有较好的JAK激酶抑制活性，可用于开发治疗肿瘤的药品，并具有特异性高、副作用低的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及具有JAK激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，目前主要治疗有药物治疗、手术治疗、放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的细胞毒药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高治疗水平并降低不良反应率，这使得具有针对性或靶向性的药物研究已成为当前研究的热点。
Janus激酶（JAK）属于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2组成，它在细胞因子信号传导中起重要的作用，JAK/STAT信号通路是一条由多种细胞因子受体刺激的信号转导通路，这些因子包括白介素类（如IL-2~7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21等）、干扰素类（IFN-α，IFN-β）、促红细胞生成等，其在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。JAK/STAT转导途径的异常活化与多种疾病有关，常见的变态反应（哮喘）、自身免疫疾病（移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化）以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。由此可见，确定一种具有JAK激酶抑制活性的化合物对于肿瘤药物的开发具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种具有JAK激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途，该化合物特异性高、副作用低，可应用于对于肿瘤药物的开发，对于肿瘤的预防和治疗具有重要意义。
第一方面，本发明提供一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1代表氢、羰基、取代或不取代的C1-C5烷基；
R2代表取代或不取代的C1-C6烷基、取代或不取代的C1-C6烷基羰基。
本发明提供的化合物为吡咯并[2,3-d]嘧啶类衍生物，该化合物具有较好的JAK激酶抑制活性，可用于开发治疗肿瘤的药品，并且具有特异性高、副作用低的优点。
第二方面，提供了一种第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
中间体IV的合成：
化合物II与化合物III在催化剂作用和配体作用下于碱存在的反应溶剂中加热进行反应，得中间体IV；
中间体V的合成：
中间体IV在还原剂作用下于反应溶剂中加热进行反应，得中间体V；
化合物I的合成：
当所述化合物VI为醛或酮时，中间体V与化合物VI在还原剂作用下于反应溶剂中加热进行反应，得化合物I；
当所述化合物VI为酸时，中间体V与化合物VI在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中加热进行反应，得化合物I。
本发明提供的制备方法，以化合物II与化合物III为起始原料，通过合成中间体IV和中间体V，制备出化合物I。在合成中间体IV时，化合物II与化合物III在催化剂作用和配体作用下于碱存在的反应溶剂中加热进行反应；在合成中间体V时，在先合成的中间体IV在还原剂作用下与反应溶剂中加热进行反应；在合成化合物I时，确定参加反应的化合物VI的结构，当化合物VI为醛或酮时，在先合成的中间体与化合物VI在还原剂作用下于反应溶剂中进行反应，当化合物VI为酸时，中间体V与化合物VI在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中进行反应。该制备方法简单，操作方便，对设备要求不高，适用于工业化大规模生产。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
第四方面，本发明提供了一种JAK抑制剂，其包含治疗有效量的选自第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
第五方面，本发明提供了根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐作为JAK抑制剂在制备用于预防和/或治疗与JAK异常相关的肿瘤疾病药物中的用途。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面，本实施例提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1代表氢、羰基、取代或不取代的C1-C5烷基；
R2代表取代或不取代的C1-C6烷基、取代或不取代的C1-C6烷基羰基。
本实施例提供的化合物为吡咯并[2,3-d]嘧啶类衍生物，该化合物具有较好的JAK激酶抑制活性，可用于开发治疗肿瘤的药品，并且具有特异性高、副作用低的优点。
进一步地，当所述R1代表取代的C1-C5烷基时，取代基为氟。
进一步地，当所述R1代表不取代的C1-C5烷基时，所述R1选自下述结构之一：
进一步地，当所述R2代表取代的C1-C6烷基时，取代基为氰基或氟。
进一步地，当所述R2代表取代的C1-C6烷基羰基时，取代基为氟、氨基、苯基或吡啶基。
进一步地，所述R2选自下述结构之一：
进一步地，式Ⅰ所示结构可以为但不限于下述结构：
第二方面，一种如第一方面任一所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
步骤S10：中间体IV的合成：化合物II与化合物III在催化剂作用和配体作用下于碱存在的反应溶剂中加热进行反应，得中间体IV；
步骤S20：中间体V的合成：中间体IV在还原剂作用下于反应溶剂中加热进行反应，得中间体V；
步骤S30：化合物I的合成，所述化合物I的合成包括：
步骤S301：当所述化合物VI为醛或酮时，中间体V与化合物VI在还原剂作用下于反应溶剂中加热进行反应，得化合物I；
步骤S302：当所述化合物VI为酸时，中间体V与化合物VI在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中加热进行反应，得化合物I。
本实施例提供的制备方法，以化合物II与化合物III为起始原料，通过合成中间体IV和中间体V，制备出化合物I。在合成中间体IV时，化合物II与化合物III在催化剂作用和配体作用下于碱存在的反应溶剂中加热进行反应；在合成中间体V时，在先合成的中间体IV在还原剂作用下与反应溶剂中加热进行反应；在合成化合物I时，确定参加反应的化合物VI的结构，当化合物VI为醛或酮时，在先合成的中间体与化合物VI在还原剂作用下于反应溶剂中进行反应，当化合物VI为酸时，中间体V与化合物VI在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中进行反应。该制备方法简单，操作方便，对设备要求不高，适用于工业化大规模生产。
进一步地，步骤S10中，所述催化剂包括双三苯基磷二氯化钯（PdCl2(PPh3)2）、四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4）、双二亚苄基丙酮钯（Pd(dba)2）、醋酸钯（Pd(OAc)2）、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（Pd(dppf)2Cl2）中的至少一种，在上述催化剂的作用下，均可以实现较快的完成中间体IV的合成。
进一步地，步骤S10中，所述配体包括三苯基膦、三丁基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯（XPhos）、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯（SPhos）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（XantPhos）中的至少一种。
进一步地，步骤S10中，所述碱包括碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的至少一种。
进一步地，步骤S10中，所述反应溶剂包括甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）中的至少一种。
进一步地，步骤S10中，反应温度包括80℃~120℃，例如，反应温度可以为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃等。
进一步地，步骤S20中，所述还原剂包括钯碳、硼烷、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟化硼、硼氢化钠/三氟乙酸中的至少一种。
进一步地，步骤S20中，所述反应溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、乙醇、异丙醇中的至少一种。
进一步地，步骤S20中，反应温度包括20℃~100℃，例如，反应温度可以为20℃、25℃、40℃、50℃、80℃、100℃等。
进一步地，步骤S301中，所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、钯碳中的至少一种。
进一步地，步骤S301中，所述反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的至少一种。
进一步地，步骤S301中，反应温度包括20℃~100℃，例如反应温度可以为20℃、30℃、40℃、50℃、80℃、100℃等。
进一步地，步骤S302中，所述缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯（BopCl）中的至少一种。
进一步地，步骤S302中，所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺（DIPEA）、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶（DMAP）中的至少一种。
进一步地，步骤S302中，所述反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙二醇二甲醚中的至少一种。
进一步地，步骤S302中，反应温度包括20℃~100℃, 反应温度可以为20℃、30℃、40℃、50℃、80℃、100℃等。
需要说明的是，“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸（苯磺酸盐）、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
第三方面，本实施例提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
本实施例提供的组合物可以通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
治疗有效量是指足以实现预期应用的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用（体外或者体内），或者所治疗的受试者和疾病病症，如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所述依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
本领域的技术人员应该理解的是：药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁和聚乙二醇等。另外，还可以在上述药物组合物中加入其它辅料，如香味剂和甜味剂等。
第四方面，本实施例提供了一种JAK抑制剂，其包含治疗有效量的选自第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
第五方面，根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐作为JAK抑制剂在制备用于预防和/或治疗与JAK异常相关的肿瘤疾病药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
4,4,4-三氟-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁腈的制备
中间体1c的合成：
将化合物1a（153.0g，1.0mol）、化合物1b（170.0g，1.0mol）、PdCl2(dppf)2（36.6g，50.0mmol）、SPhos（41.1g，100.0mmol）、碳酸铯（390g，1.2mol）溶于DMF（1500ml）中，升温至100℃，保温反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后降至室温，加入水500ml淬灭反应，加入乙酸乙酯（1000mlⅹ2）提取，合并有机层，有机层干燥，浓缩后出层析分离得到类白色固体223.5g，收率77.8%。
中间体1d的合成：
将化合物1c（220.0g，766.6mmol）、三氟化硼乙醚（54.4g，383.3mmol）、溶于THF（500ml）中，于25℃加入硼氢化钠（43.7g，1149.8mmol），保温反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后加入水300ml淬灭反应，用乙酸乙酯（1000mlⅹ2）提取，合并有机层，有机层浓缩，柱层析分离得到灰色固体186.3g，收率83.5%。
化合物1的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物1e（1.4g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.4g，收率58.3%，ESI(+)m/z=413.1。
实施例2
4-甲基-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)戊腈的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物2的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物2a（1.1g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.8g，收率46.5%，ESI(+)m/z=387.2。
实施例3
3-环丙基-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙腈的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物3的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物3a（1.1g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.7g，收率70.1%，ESI(+)m/z=385.2。
实施例4
3-环丁基-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙腈的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物4的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物4a（1.2g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.2g，收率55.3%，ESI(+)m/z=399.2。
实施例5
3-环戊基-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙腈的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物5的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物5a（1.4g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.8g，收率68.0%，ESI(+)m/z=413.2。
实施例6
3,3,3-三氟-2-((((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)甲基)丙腈的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物6a（1.4g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.1g，收率51.0%，ESI(+)m/z=413.1。
实施例7
3-甲基-2-((((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)甲基)丁腈的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物7的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物7a（1.1g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.5g，收率64.8%，ESI(+)m/z=387.2。
实施例8
2-环丙基-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙腈的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物8的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物8a（1.1g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.9g，收率49.5%，ESI(+)m/z=385.2。
实施例9
2-环丁基-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙腈的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物9的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物9a（1.2g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.6g，收率65.3%，ESI(+) m/z=399.2。
实施例10
2-环戊基-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙腈的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物10的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物10a（1.4g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.3g，收率55.8%，ESI(+)m/z=413.2。
实施例11
4,4,4-三氟-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丁酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物11的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物11a（1.6g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体3.0g，收率69.8%，ESI(+)m/z=431.1。
实施例12
4-甲基-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)戊腈的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物12的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物12a（1.3g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.2g，收率54.5%，ESI(+)m/z=405.2。
实施例13
3-环丙基-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物13的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物13a（1.3g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.6g，收率64.7%，ESI(+)m/z=403.2。
实施例14
3-环丁基-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)氨基)丙酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物14的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物14a（1.4g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.5g，收率60.1%，ESI(+)m/z=417.2。
实施例15
3-环戊基-3-(((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基) 氨基)丙酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物15的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物15a（1.6g，10.0mmol）溶于乙醇中（50ml）中，于30℃搅拌反应1小时，加入氰基硼氢化钠（1.3g，20.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，加入稀盐酸搅拌30分钟，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.0g，收率46.5%，ESI(+)m/z=431.2。
实施例16
2-氰基-3,3,3-三氟-N-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)丙酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物16的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物16a（1.5g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.9g，收率44.6%，ESI(+)m/z=427.1。
实施例17
2-氰基-3-甲基-N-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)丁酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物17的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物17a（1.3g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.4g，收率58.3%，ESI(+)m/z=401.2。
实施例18
2-氰基-2-环丙基-N-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)乙酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物18的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物18a（1.3g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.4g，收率60.3%，ESI(+)m/z=399.2。
实施例19
2-氰基-2-环丁基-N-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)乙酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物19的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物19a（1.4g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.3g，收率55.8%，ESI(+)m/z=413.2。
实施例20
2-氰基-2-环戊基-N-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)丙二酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物20的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物20a（1.4g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.6g，收率61.0%，ESI(+)m/z=427.2。
实施例21
N1-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)-2-(三氟甲基)丙二酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物21的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物21a（1.7g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.4g，收率54.1%，ESI(+)m/z=445.1。
实施例22
2-异丙基-N1-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)丙二酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物22的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物22a（1.5g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.7g，收率64.6%，ESI(+)m/z=419.2。
实施例23
2-环丙基-N1-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)丙二酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物23的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物23a（1.4g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.5g，收率60.1%，ESI(+)m/z=417.2。
实施例24
2-环丁基-N1-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)丙二酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物24a（1.5g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.4g，收率55.8%，ESI(+)m/z=431.2。
实施例25
2-环戊基-N1-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)丙二酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物25a（1.7g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.8g，收率40.5%，ESI(+)m/z=445.2。
实施例26
N1-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)-2-苯基丙二酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物26的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物26a（1.8g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.2g，收率48.8%，ESI(+)m/z=453.2。
实施例27
N1-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)-2-(吡啶-4-基)丙二酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物27的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物27a（1.8g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.4g，收率53.0%，ESI(+)m/z=454.2。
实施例28
N1-((2-氧代-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2-二氢喹啉-6-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)丙二酰胺的制备
按照实施例1进行中间体1c的合成及中间体1d的合成。
化合物28的合成：
将化合物1d（2.9g，10.0mmol）、化合物28a（1.8g，10.0mmol）、DIPEA（1.4g，11.0mmol）溶于DMF中（50ml）中，于30℃搅拌下加入HATU（4.2g，11.0mmol）搅拌反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mlx2）提取，浓缩，柱层析分离得到类白色固体2.8g，收率61.8%，ESI(+)m/z=454.2。
生物学评价
JAK体外活性测试
材料：
激酶缓冲液（50mM HEPES，Ph7.5，0.01%Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT）
终止缓冲液（100mM HEPES，Ph7.5，0.015%Brij-35，0.2%Coaing Reagent#3，50mMEDTA）
将10μL各浓度化合物加入激酶缓冲液，然后将将荧光素标记肽和ATP加入激酶缓冲液中，25℃孵育1小时，最后加入终止缓冲液溶液终止反应。通过相应的分析软件计算得出IC50，具体数据如下：
A＜50nM，50nM≤B≤500nM，500nM＜C
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1代表氢、羰基、取代或不取代的C1-C5烷基；
R2代表取代或不取代的C1-C6烷基、取代或不取代的C1-C6烷基羰基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述R1代表取代的C1-C5烷基时，取代基为氟；
或，当所述R1代表不取代的C1-C5烷基时，所述R1选自下述结构之一：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述R2代表取代的C1-C6烷基时，取代基为氰基或氟；
或，当所述R2代表取代的C1-C6烷基羰基时，取代基为氟、氨基、苯基或吡啶基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述R2选自下述结构之一：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下述的化合物：
6.一种如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
中间体IV的合成：
化合物II与化合物III在催化剂作用和配体作用下于碱存在的反应溶剂中加热进行反应，得中间体IV；
中间体V的合成：
中间体IV在还原剂作用下于反应溶剂中加热进行反应，得中间体V；
化合物I的合成：
当所述化合物VI为醛或酮时，中间体V与化合物VI在还原剂作用下于反应溶剂中加热进行反应，得化合物I；
当所述化合物VI为酸时，中间体V与化合物VI在缩合剂作用下于碱存在的反应溶剂中加热进行反应，得化合物I。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述中间体IV的合成的步骤中：
所述催化剂包括双三苯基磷二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双二亚苄基丙酮钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物中的至少一种；
所述配体包括三苯基膦、三丁基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种；
所述碱包括碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的至少一种；
所述反应溶剂包括甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；
反应温度包括80℃~120℃。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述中间体V的合成的步骤中：
所述还原剂包括钯碳、硼烷、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟化硼、硼氢化钠/三氟乙酸中的至少一种；
所述反应溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、乙醇、异丙醇中的至少一种；
反应温度包括20℃~100℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述当所述化合物VI为醛或酮时，中间体V与化合物VI在还原剂作用下于反应溶剂中加热进行反应，得化合物I的步骤中：
所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、钯碳中的至少一种；
所述反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的至少一种；
反应温度包括20℃~100℃。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述当所述化合物VI为酸时，中间体V与化合物VI在缩合剂作用下于反应溶剂中加热进行反应，得化合物I的步骤中：
所述缩合剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N'-二环己基碳酰亚胺、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯中的至少一种；
所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶中的至少一种；
所述反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的至少一种；
反应温度包括20℃~100℃。
11.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
12.一种JAK抑制剂，其包含治疗有效量的选自权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病药物中的用途。
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Denomination of invention: Compounds with JAK kinase inhibitory activity, preparation method, composition, and use Effective date of registration: 20230829 Granted publication date: 20200811 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: Y2023110000364 |
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