CN111295581A - 用于分析物检测的pH控制 - Google Patents

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Abstract

一种pH控制装置(1,2,3,7,701)包括基板(10,710)，在该基板上限定了适于接收液体的流动路径(22,528,722)。该装置(1,2,3,7,701)还包括电极组(12,512)，该电极组包括pH感测电极(523,524)和pH生成电极(521,522)。电极沿着流动路径(22,528,722)布置。pH感测电极(523,524)被布置为经受由pH生成电极(521,522)引起的流动路径(22,528,722)上的液体的一部分的pH的变化。此外，该装置(1,2,3,7,701)包括控制器(541,641)，该控制器被配置为基于经由pH感测电极(523,524)和参考电极(526)获得的信号，跨pH生成电极(521,522)施加电压。这使得能够局部地控制液体部分的pH。该装置(1,2,3,7,701)还可以被实施为传感器，该传感器另外包括检测电极(525,625,625a,725)。

Description

用于分析物检测的pH控制
技术领域
本公开一般涉及传感器领域，具体地涉及生物传感器。
背景技术
生物传感器与生物分子(例如，蛋白质、糖、核糖核酸等)相互作用以获得关于个体的生理状态的数据。为此，生物传感器包括检测器(例如，能够分析与生物分子相关的物理化学、光学、压电、电化学等特性的传感器)。可以分析由生物传感器收集的数据以做出关于治疗计划、预防性措施等的确定。
发明内容
本公开的方面涉及pH控制装置。该装置包括基板，在该基板上限定了适于接收液体的流动路径。该装置还包括电极组，该电极组包括pH感测电极和pH生成电极。电极沿着流动路径布置。pH感测电极被布置为经受由pH生成电极引起的流动路径上的液体的一部分的pH的改变。此外，该装置包括控制器，该控制器被配置为基于经由pH感测电极和参考电极获得的信号跨pH生成电极施加电压。这使得能够局部地控制液体部分的pH。该装置还可以被实施为传感器，其另外包括检测电极。
上述发明内容并非旨在描述本公开的每个所例示的实施例或每种实施方式。
附图说明
图1是根据本公开的实施例的pH控制装置的分解图。
图2是根据本公开的实施例的pH控制装置的俯视图。
图3是根据本公开的实施例的包括第一流动路径和第二流动路径的pH控制装置的俯视图。
图4是根据本公开的实施例的包括第一流动路径和第二流动路径的pH控制装置的俯视图。
图5是示出根据本公开的实施例的可以被实现为pH控制装置的电极组的图。
图6是示出根据本公开的实施例的通信地耦合到控制器的第一电极组和第二电极组的图。
图7是根据本公开的实施例的pH控制装置的截面图。
图8是示出根据本公开的实施例的pH控制装置的随时间变化的pH曲线图。
图9是示出根据本公开的实施例的在pH控制装置中实现的示例性方法的流程图。
图10和11示例了对于实施例中涉及的特定电极布置，在液体溶液中电化学势的两种可能分布。
附图示出了实施例中涉及的装置或其部件的简化表示。附图中描绘的技术特征不一定按比例绘制。除非另外指出，否则图中的类似或功能类似的元件被分配相同的附图标记。
具体实施方式
生物传感器与生物分子(例如，蛋白质、糖、核糖核酸等)相互作用以获得关于个体的生理状态的数据。为此，生物传感器包括检测器(例如，能够分析与生物分子相关的物理化学、光学、压电、电化学等特性的传感器)。获得关于个体的生理状态的数据允许大范围的健康和医疗应用(例如，开处方的治疗计划)。不幸的是，生物传感器通常不被设计成在长时间段内使用。这阻止了统计相关数据的一致收集，并且使得难以确定个体的正常生理状态。
生物传感器可以被构造在微流体芯片上。微流体使得能够精确控制和操纵通常被限制到微米长度尺度通道的小体积流体。微流体的突出特征源自液体在微米尺度上呈现的行为。微流体中的液体流动通常是层流。通过制造具有微米范围的横向尺寸的结构，可以获得远低于一纳升的体积。微流体装置通常是指微制造的装置，其用于泵送、取样、混合、分析和剂量测定(dose)液体。
许多微流体装置具有用户芯片接口和封闭的流动路径。封闭的流动路径便于将功能元件(例如加热器、混合器、泵、UV检测器、阀等)集成到一个装置中，同时使与开放系统相关的复杂性(例如泄漏、蒸发、污染等)最小化。液体样品的分析常常需要一系列步骤(例如，过滤、溶解、加热、清洗、信号读取等)。
在装置(例如，可穿戴装置)中连续使用的生物传感器的低可用性有若干原因。这些因素包括成本、使用复杂性、不方便、以及存储和处理测量数据的手段的缺乏。此外，生物传感器的连续使用的主要障碍是由于感测操作中涉及的生物化学试剂(诸如蛋白质)的降解或耗尽。
基于上述，需要一种设计生物传感器的方法，该方法基本上不受生化试剂的使用持续时间的限制。本公开的方面包括一种有效的方法，其能够使用常规电极(例如金属电极)来修改进行分析的pH，从而实现分析物的无试剂检测(例如生物分析物的无酶检测)。这可以通过一旦生物流体进入感测装置就局部地控制生物流体的pH来实现。然而，在微流体环境中难以局部地控制生物流体的pH。
此外，还期望自动化的装置，使得其可以在现场操作而不需要人类操作者的干预，从而允许连续监测液体，例如废水或饮用水。本公开的实施例包括可集成到生物传感器中的自动化pH控制装置。
在实施例中，设计传感器，其包括具有入口和出口的微流体通道，至少四个电极沿通道适当放置以提供通道周围pH的原位控制。一个电极对pH敏感，并且与参考电极一起提供电压和/或电流信号，该信号用于具有生成H+和OH-离子(电解、水分解)的另一电极对的反馈回路(例如，使用PID控制)，从而控制分析物溶液的pH。
pH发生剂对水分解反应是电催化的，从而降低了反应所需的功率。通过改变感测电极的表面性质或通过改变分析物的氧化还原电势，对pH的直接控制允许选择性检测不同物种。为了实现生物分析物的无酶感测，至少一个感测电极被放置在pH生成电极对之间并且靠近pH感测电极，优选地在两个pH感测电极之间。
下游pH生成电极提供中和废液所需的反荷离子，从而通过适当的混合池恢复生物流体的初始pH。
图1是根据本公开的实施例的pH控制装置1的分解图。pH控制装置1包括三层：基板10、结构化中间层20和结构化上层30。不同的层允许各个层各自的各种功能。例如，基板10可以由诸如硅、玻璃或金属晶片的导电(例如，或半导电)材料形成。这可以允许基板10导电。基板10也可以包括芯吸介质(像纤维/多孔介质，例如纸)或聚合物材料。通过集成入口26、流动路径22和毛细管泵24，结构化中间层20可以允许流体流动。结构化上层30可以防止暴露于基板10和结构化中间层20(例如，以限制系统)，并且可以包括进料到结构化中间层的入口26中的加载垫36。
首先将液体样品(例如，含有分析物或生物分子的液体溶液)置于结构化上层30的加载垫36中。然后，液体样品被馈送到入口26中，并开始流动通过结构化中间层20的流动路径22。流动路径22可允许液体样品流动通过设置在基板10上的电极组12。在一些实施例中，液体样品通过净流体运动，例如毛细作用、热梯度、气泡产生或强制对流，被输送通过流动路径22。例如，如图1所示，pH控制装置1包括毛细泵24，以允许净流体流过流动路径22。或者，在一些实施例中，液体样品仅通过扩散来输送。流动路径宽度可以根据所选择的液体输送来确定尺寸，以优化流体流动并允许充分暴露于电极组12。
当含有所关注的分析物的液体样品穿过流动路径22时，液体样品通过电极组12。电极组12可以包括用于修改液体样品的pH的电极。此外，该电极组可以包括用于感测由该改变导致的pH的电极，从而允许精细地调节液体样品的pH(例如，通过设置被配置为在感测之后修改pH的另一电极)。另外，电极组12可以包括检测电极，以便检测所关注的生物分子的存在(例如，浓度)。为了正确地给电极组12供电，电极组12从电连接器14接收电力，电连接器14可以从电源(例如，电池或工业提供的电力)接收电力。
在一些实施例中，流动路径22表面可以被盐化，以实现润湿表面(例如，任何合适的硅烷化试剂(silinating agent)可以用于该目的，例如三甲基氯硅烷、三氯甲基硅烷或三氯辛基硅烷)。
我们重申，尽管在整个说明书中使用了术语"流动路径"，但是本装置不系统地要求净液体流动。特别地，可以设想如上所述的井型传感器装置，其不需要净液体流动。相反，本文所使用的术语"流动路径"应当理解为表示适于接收液体的表面或体积，如果需要，该液体可以沿着该表面或体积运动，或者不运动。
在基板10上提供芯片上电路，以便连接到组12的每个电极。电由电连接器14提供，其可被设置为与外部控制器(例如，处理单元)电连通，以在电极被连续填充流动路径22的液体润湿时在控制器和电极之间传送电信号。在一些实施例中，微流体结构在Si芯片的一侧或每侧上被PDMS覆盖物覆盖。或者，传感器芯片可以完全由玻璃和/或硅制成，或者由聚合物制成。
毛细结构的面密度通常将基于所使用的液体、材料和尺寸而被适配。由于便携性、简单性和成本的原因，可以实施被动毛细泵。在一些替代方案中，液体可以仅通过主动泵送装置移动。而且，被动泵送装置的存在不排除其它主动泵送和/或液体注射装置。为了完整性，流体流动可以通过其它已知的技术(例如，热梯度、气泡产生或强制对流)来实现。因此，本装置可以被配置成允许在一个或多个流动路径中净运动流动。
电连接器14可以位于pH控制装置1的边缘，以便于电连接。pH控制装置还可以具有允许其容易地插入装置的壳体中的形状因数。由于电连接器14设置在芯片的边缘处，因此电连接器14允许在插入装置的壳体中时芯片的直接插入。电连接器14可以被配置为平坦的接触垫。接触垫可以是标准化的(例如，microSD卡等)，以便与标准化外围设备更好地电接口，但也可以使用其它接触，例如"弹簧针(pogo-pin)"弹簧加载接触或导电橡胶，其需要比平坦接触垫更小的面积。弹簧针接触可以位于芯片上的任何位置，允许从芯片的主表面电连接插座。
本公开可以在终端中实现或者集成在可穿戴装置中。出于人体工程学的原因，装置的壳体的总体尺寸可以小于25mm×60mm×160mm。
处理装置可以包括诸如微控制器的数据处理单元，其可以用低级计算机程序指令来编程。在操作中，这种微控制器可以被适当地连接和编程以测量来自芯片上的电极的电压信号和向芯片上的电极施加电压。为此，数据处理单元可以包括模数转换器(ADC)，其适当地连接到控制器的总线以根据需要传送数据信号以操作芯片。
图2是根据本公开的实施例的从结构化中间层20(例如，不存在结构化上层30)的pH控制装置1的俯视图。如参考图1所引用和描述的，液体样品首先被置于入口26中(例如，通过图1的加载垫36)，其通过毛细泵24的毛细作用开始流体流动通过流动路径22。液体样品通过电极组12在基板10上传送穿过流动路径22。该电极组12从电连接接收电力，并且被配置成控制液体样品的pH(例如，通过基于感测和参考信号的处理器的控制)。在一些实施例中，pH值用PID控制来控制，使得在控制液体样品的pH值时考虑过去误差、当前误差和变化率的总和。
图3是根据本公开的实施例的pH控制装置2的俯视图，pH控制装置2包括第一流动路径322和第二流动路径322a。图3的图示不包括可能存在但未示出的上结构化层(例如，上结构化层30)，而是示出了中间结构化层320(例如，图1的中间结构化层20)的俯视图。
如图3所示，pH控制装置2包括第一流动路径322和第二流动路径322a。第一和第二流动路径322和322a中的每一者与第一毛细泵324和第二毛细泵324a耦接以驱动流体流动。可以在毛细泵324和324a的外边缘上设置通风口，以允许空气逸出，同时抽吸液体。然而，注意，流动路径322和322a可以润湿经由加载垫引入的液体，因此已经充分地吸引液体，而不需要毛细泵。在变型例中，如前所述，可以包括其它流体运动装置。
当液体样品进入结构化中间层320的入口326时，液体样品遇到接合部321，接合部321使第一流动路径322与第二流动路径322a之间的路径分叉。然后，液体样品在第一流动路径322和第二流动路径322a之间分配。注意，液体样品可能不是均匀地分布在两个流动路径322之间，并且可能取决于驱动流体的净力、流动路径322的尺寸等。进入第一流动路径322的液体通过第一电极组312，进入第二流动路径322a的液体通过第二电极组312a。进入第一电极组312a的液体可经由pH工作电极(例如，修改分析物溶液的pH的电极)和pH感测电极而被控制。
第二电极组312a可包括用作控制回路的参考信号和/或分析物检测电极的参考信号的参考电极。除了参考电极之外，一个或多个附加电极可以位于第二组312a中的参考电极附近，与控制器结合，用于验证/测量目的。这可以用于实现反馈回路(例如PID控制)，以便根据需要控制液体样品的pH。第二电极组312a的参考电极可以位于第一电极组312的上游，使得在对应液体分析物部分进入第一电极组312之前接收参考信号(例如，来自参考电极)。
尽管参考电极被描述为在第二流动路径322a中被移位，但是在一些实施例中，参考电极可以被设置在毛细泵324和324a中。此外，在一些实施例中，第一和第二电极组312和312a被切换，使得第一电极组312在第二流动路径322a中，而第二电极组312a在第一流动路径322中。在一些实施例中，参考电极被包括在与pH工作电极和pH感测电极相同的路径中，从而消除了对另一流动路径的需要(例如，诸如图2中所示)。
图4是根据本公开的实施例的包括第一流动路径422和第二流动路径422a的pH控制装置3的俯视图。图4的图示不包括可能存在但未示出的上结构化层(例如，图1的上结构化层30)，而是示出了从中间结构化层320(例如，图1的中间结构化层20)的俯视图。
如图4所示，pH控制装置3包括第一流动路径422和第二流动路径422a。第一和第二流动路径422和422a中的每一者与第一毛细泵424和第二毛细泵424a耦接以驱动流体流动。在毛细泵424和424a的外边缘上可以设置通风口，以允许空气逸出，同时抽吸液体。然而，注意，流动路径422和422a可以润湿经由加载垫引入的液体，因此已经充分地吸引液体，而不需要毛细泵。在变型例中，如前所述，可以包括其它流体运动装置。
当液体样品进入结构化中间层420的入口426时，液体样品在遇到接合部421之前首先通过第一电极组412的两个电极。这允许液体分析物pH在进入接合部421之前被修改(例如，通过pH发生器工作电极)或被感测(例如，通过pH感测电极)。然后，液体分析物在第一和第二流动路径422和422a之间分配，其中液体分析物通过第一和第二电极组412和412a。第二电极组412a可以包括参考电极，以参考通过第一电极组412的液体样品的pH变化。
在接合部421之前修改pH使得液体分析物的参考信号能够反映在两个流动路径422和422a之间的分叉处之前的pH修改。因此，在一些实施例中，基于参考信号的反馈回路可以基于预处理的pH修改来实现。关于图5-9更详细地讨论电极组412和412a(例如，以及图1-3中描述的电极组)的布局。
如图4所示，第二流动路径422a可以是弯曲的，以便允许电极组412和412a之间有足够的距离，并且进一步降低位于第二电极组412a中的参考电极处的液体成分变化的风险。也就是，第二流动路径422a的有效长度可以增加，以减轻影响参考电极的离子扩散的影响。
图5是示出了可以在一个或多个先前讨论的pH控制装置(例如，pH控制装置1-3)中实现的电极组512的图。该电极组512横穿(例如，叠加)流动路径528，使得传输通过流动路径528的液体分析物接触该电极组512的每个电极。
该电极组包括pH生成工作电极(WE)521、第一pH感测电极523、检测电极525、第二pH感测电极524、参考电极526和pH生成对电极(CE)522。液体分析物首先与pH生成WE 521接触，pH生成WE 521是被配置成从控制器541接收电压(例如，基于设定点)以便修改流动路径528下游的液体分析物的pH的电极。然后，分析物的pH由第一pH感测电极523和/或第二pH感测电极524检测。然后，将由第一和第二pH感测电极523和524报告的pH反馈到控制器541中，以便通过pH生成WE 521适当地修改pH(例如，在反馈控制回路中)。液体分析物生物化学内容物由检测电极525分析。检测电极525可设置在pH生成WE 521的下游，以确保液体分析物在检测之前经受期望的pH变化。这可以允许对液体分析物和特定pH或pH范围的精确分析。
在通过检测电极525分析液体分析物的pH之后，液体分析物可以被pH生成CE 522中和。pH生成对电极522提供中和废液所需的半电池反应，从而恢复生物流体的初始pH。中和例如可以借助于装置中的适当混合池来实现，与附图中的描绘相反。
在一些实施例中，pH生成WE 521被定位在流动路径中的所关注区域的上游，以便在下游产生pH变化。例如，pH感测电极123可以被放置为经受由pH生成WE 521产生的pH变化。因此，相对于在流动路径528中前进的液体分析物，感测电极523可以被放置在pH生成WE521的下游和pH生成CE 522的上游。第一和第二pH感测电极523和524可以与检测电极525相邻。
pH生成WE 521和pH生成CE 522可以被配置成基于设定点和由第一pH感测电极523和/或第二pH感测电极524报告的pH值来修改pH。为此，pH生成WE 521和pH生成CE 522分别生成氢离子和/或氢氧根离子以降低和/或增高pH。
被认为是造成pH变化的原因的化学反应是：
-在酸性介质中：
2H2O→O2+4H++4e-，在阳极正端子处，在此pH由于质子的产生而降低；以及
2H++2e-→H2，在阴极负端子处，其中pH由于质子消耗而增高；以及
-在碱性介质中：
4OH-→O2+2H2O+4e-，在阳极正端子处，其中pH由于OH-的消耗而降低；以及
2H2O+2e-→H2+2OH-，其中pH由于OH-的产生而增高。
通过在检测电极525和参考电极526之间施加电压，可以产生指示化学物种的存在的电流信号。可以调节施加在检测电极525和参考电极526之间的电压，以便在检测电极525和参考电极526之间赋予预定的电势差，如在三电极配置中的电化学中的常见做法。
检测电极525连接到控制器541，使得控制器541接收经由检测电极525和参考电极526获得的信号，以便检测化学物种。这样，实现了一种传感器，通过设计，该传感器不受(生物)化学试剂的可用性的限制，并且可以有利地用于在自主装置中感测依赖于pH的化学反应的结果。
在一些实施例中，第一pH感测电极523布置在pH生成WE 521和检测电极525之间的流动路径522周围。因此，pH感测电极523可以被放置为更靠近pH发生WE 521并且在检测电极525的上游。这样，pH感测电极523能够感测与检测发生的(下游)位置相关的pH，而基本上不受在检测电极525周围发生的反应的影响。因此，pH感测电极523在操作中不受可能在检测电极525周围发生的液体成分变化的影响。
如果需要，可以使用两个pH感测电极523和524。例如，第二pH感测电极524形成反馈回路的一部分(例如，基于经由由感测电极523、524中的每一个和其相关联的参考电极形成的电极对而获得的电压和/或电流信号，控制器541跨pH生成电极521、522施加电压)。在传感器中，检测电极125可以布置在第一pH感测电极523和第二pH感测电极524之间，使得pH生成电极523、524可以用于更准确地估计检测电极125的水平处的pH。例如，从两个pH感测电极523、524获得的信号可以用于控制器处的验证或校正目的。经由感测电极523、524获得的两个pH值也可以用于推断液体沿着流动路径528的pH分布。在变型例中，两个pH感测电极523、524可以对不同的pH范围敏感。
图5的设计依赖于单独的参考电极126，其连接到控制器541以用作检测电极125和pH感测电极523、524中的每一者的参考电极。
在一些实施例中，本pH控制和传感器装置包括若干个检测电极。可以特别地提供两个或更多个检测电极以检测不同的化学物种。在变型例中，检测电极对相同的物种敏感，但是用于检查和/或平均目的。
第一pH感测电极523与参考电极526组合而产生由控制器541测量的电压，例如，以便检测第一pH感测电极523处水合氢离子和/或氢氧离子的浓度。
通过第一pH感测电极523获得的电压进一步被用于确定要施加到pH生成电极521、522的电压，作为控制回路的一部分，以便接近期望的pH值。
因此，控制器541可以被配置为可控地改变pH(例如，pH不是简单地改变，而是根据由感测电极523、524、控制器541和pH生成电极521、522形成的反馈回路以受控的方式改变)。为此，例如可以使用比例-积分-微分控制器(PID控制器)，其计算期望的pH设定点和测量的pH之间的差，并基于观察到的差施加电压校正。更一般地，可以使用任何合适的处理单元，连同模数转换器，来执行期望的操作。
如上文所暗示的，控制器541与电极组12的每个电极电通信，但是电极可以经由一些中间电子部件而被间接地连接到控制器，例如用于模数转换、放大、阈值化等。
图5中仅描绘了一个流动路径528。然而，可以设想更复杂的流动路径回路(例如，参见图3-4)。例如，在其它实施例中，待分析的液体可以被引入一个流动路径中，并且在被重新引导到池(basin)或另一流动路径等之前，在接合部处被重新引导到沿其布置电极组12的流动路径。
本参考电极可以由确保稳定电势的材料制成，例如Ag/AgCl或Pd/H等，目的是提供参考电势，可以针对该参考电势测量来自pH生成WE 521或第一pH感测电极123的信号。如本身进一步已知的，任何参考电极可以进一步包括一些保护膜。在一些实施例中，采用简单的金属伪参考(或准参考)电极(例如Ag、Au或Pt)作为参考电极可能就足够了，如在电化学领域中经常遇到的。另外，金属电极可以用于其它电极(例如，检测电极525或参考电极526)，其材料通常基于以下标准来选择：给定分析物的性能、设计约束、制造处理(本电极通常通过普通光刻技术获得)、材料相容性等。
在一些实施例中，与感测电极523结合使用以产生电压和/或电流信号的参考电极可以位于不同的流动路径(例如，死端通道或另一通道)中。实际上，参考电极526可以位于离电极组512足够远的位置，以便使其暴露于由pH生成电极521、522引起的pH变化的程度最小化(例如，参见图3-4)。因此，参考电极526可以形成为单独的电极组，如图3-4所示。
注意，参考电极526可以被远程定位，即，充分远离电极组512，使得参考电极526周围的液体组合物几乎不受来自位于pH生成电极521、522之间的液体部分的离子扩散的影响。
除了参考电极526之外，一个或多个附加电极可以位于单独的电极组中的参考电极附近(例如，参见图3-4)，也被连接到控制器，并且被用于验证/测量目的。在实施例中，位于区域电极组中的参考电极526可以进一步用作电极组512的检测电极525的参考。
参考电极526可以例如位于上游(例如，在从电极组512上游分支的另一通道中，或在入口和电极组512之间，类似于图3)。在一些实施方式中，参考电极526可以位于从主通道分支的通道(例如，图4的流动路径422a)中。
在一些实施例中，仅存在一个感测电极，并且参考电极526用作检测电极525和pH感测电极523中的每一者的参考电压。在一些实施例中，参考电极526布置在检测电极525和pH生成CE 522之间。在一些实施例中，参考电极526被布置成邻近检测电极525，以便提高电化学分析的准确度。
尽管电极组512被描述为具有特定顺序的单独电极，但是可以实现任何顺序的电极，并且可以取决于待测试的特定分析物和/或所寻求的测试结果。此外，可以实现任何数量的电极。例如，在一些实施例中，可以存在三个或更多个感测电极。在一些实施例中，感测电极523可以被设置在pH生成工作电极521的上游。在一些实施例中，检测电极525可以被设置为与pH生成工作电极521相邻。此外，在一些实施例中，可以实现组合电极。也就是说，在一些实施例中，电极可以是多功能的，使得两个相应电极的功能被组合到单个电极中。例如，组合电极可以包括混合感测/pH生成电极。作为另一个实例，组合电极可以包括混合pH感测/分析物检测电极。
图6是示出根据本公开的实施例的pH控制装置7的图，该pH控制装置具有通信地耦合到控制器641的第一电极组612和第二电极组612a。第一和第二电极组612和612a被图示为位于分开的流动路径中。具体地，第一电极组612被设置为与第一流动路径622重叠，并且第二电极组612a被设置为与第二流动路径622a重叠。
电极组612和612a可以与图5中描述的电极组512相同或基本相似(例如，包括pH生成工作电极、一个或多个pH感测电极、检测电极、参考电极和pH生成对电极)。当液体分析物通过流动路径622和622a时，电极组612和612a被配置成基于控制反馈回路来改变pH并检测所关注的分析物。在一些实施例中，第一和第二电极组612和612a可检测相同的样品，并且交叉参考由对应的电极组收集的数据，以便改善测试结果。
如图6所示，pH控制逻辑可包括两个(或更多个)检测电极625和625a的阵列(例如，分别对应于每个电极组612和612a)。每个检测电极625、625a围绕各自的流动路径622、622b布置。每个检测电极625、625a还适当地连接到控制器641，以便检测所述相应流动路径622、622b上的液体中的化学物种。(例如，控制器641从检测电极625、625a(以及一个或多个关联的参考电极)中的每一者接收信号)。
如图6进一步所示，检测电极625、625a可属于各自的电极组612和612a，每个电极组被限定在各自的流动路径622、622a周围。例如，电极组各自可以包括一个或多个pH感测电极和pH生成电极。控制器641被配置成基于经由每组中的pH感测电极获得的电压和/或电流信号，在所得到的pH生成电极对上施加电压。因此，可以在每个流动路径622、622a中实现局部pH控制。
与图5中一样，在每个电极组中还可以提供pH生成对电极。然而，如图6所示，实现了公共对电极622。这里，流动路径622、622在电极组612、612a下游(相对于上入口，未示出)的接合部623处接合。接合部623在pH生成对电极622的上游，pH生成对电极622被配置为用作每个pH生成工作电极的公共对电极。这种构造允许消除pH生成对电极中的一个(例如，与图5相比)。
公共pH生成对电极622可适当地被配置为中和接合部623下游的液体。与图6的描述相反，公共对电极可以例如设置在混合池(未示出)中，在接合部623的下游。
在一些实施例中，可以在同一电极组中提供若干个检测电极，所有检测电极都布置在相同的流动路径周围，其中检测电极布置在pH生成电极之间，类似于图2中描绘的配置。
现在参考图7，示出了根据本公开的实施例的pH控制装置701的横截面图。pH控制装置701包括设置在基板710顶部上的上结构化层730。基板710包括检测电极725，检测电极725可以被配置为检测生物化学物种的存在。检测电极725可以被配置为接触通过被布置到中间结构化层(未示出)中的流动路径722的液体样品。这可以允许检测电极725分析液体样品中的所关注的分析物的浓度。
如图7所示，每个电极(实际上可以是电极组(例如图5中所述的电极组512)中的任何一个电极)接触流动路径722。该电极可以被制造为例如与流动路径722中的周围表面719齐平。换句话说，电极可以布置在流动路径22中，例如以便集成在限定流动路径722的通道表面的表面厚度内，以便电极的暴露表面与周围表面719齐平。
在图7的实例中，限定流动路径22的微通道呈现倾斜的侧壁。电极是多壁电极，其至少部分地延伸跨过表面719，即，在通道的倾斜壁、底侧之一上(并且，也可能在相对的倾斜壁之上，尽管未示出)，同时保持与周围表面齐平。
暴露的电极表面和周围表面之间的未对准相对于微通道的深度通常是可忽略的(优选低两个或三个数量级)。例如，已知可以用于实现小于20nm、甚至小于10nm的未对准的制造方法，而通道深度通常可以在10和20μm之间。这使得表面形貌最小化，并因此有利于层流，这可有利于防止颗粒在沿着流动路径分析的液体中的粘附。最小化的表面形貌对于在液体初始填充流动路径期间避免钉扎部位也是有利的。这也减少了电极上的边缘缺陷，从而防止了电极边缘处的寄生(spurious)电场。这进一步有利于通过上结构化层730的有效密封。
若干种材料可被预期用于结构化上层730。这些材料包括玻璃、PDMS、聚合物或干膜抗蚀剂(通常是光学透明的)，例如聚环氧化物膜。干膜抗蚀剂是特别刚性的，足以覆盖在流动路径22上而不会塌陷。它们可以容易地被切割并具有对表面的良好粘合性以防止分层和泄漏。在一些实施例中，最初作为层压片提供的覆盖膜被实施为将其施加在基板的表面上。在变型例中，可以预期任何足够刚性的覆盖膜(例如，结构化上层730的覆盖膜)，如硅或薄玻璃。如果需要光学透明材料，可以使用玻璃。
电极的尺寸可以如下确定。该组的每个电极可以具有10和500μm之间的宽度w。电极之间的间隙g在10μm和1000μm之间，并且可以大于电极宽度w，以最小化对液体流的扰动。每个电极的宽度可在30和160μm之间，而电极之间的间隙可在40和520μm之间。通常使用金属电极，例如包括Pd、Au、Pt或Ag。另外的电极材料可以是金属氧化物，例如MnO2或NiO2，特别是用于阳极水分解的金属氧化物，或者是导电聚合物，例如聚苯胺或聚吡咯。此外，电极可以以堆叠配置来实现，使得例如金属电极可以覆盖有包括离子载体的聚合物材料，使得金属电极暴露于分析物溶液受到限制。在堆叠结构的另一个例子中，如本身已知的，Ag电极可以与FeCl3反应，作为实现涂覆有AgCl的Ag电极的手段。
对于由除了硅或玻璃之外的材料例如聚合物制成的芯片，电极的优选尺寸倾向于更大。例如，塑料基板上的电极的优选宽度w可以在500μm和2mm之间，而检测对电极尤其可以更大，例如高达5mm宽，以便提供大的电极面积来维持电流。类似地，在聚合物芯片上制造的电极之间的间隙可以在500μm和1mm之间。
流动路径722的示例尺寸如下。每个微通道(对着本文所述的任何流动路径)可具有10至100μm之间的深度。所有通道可以具有相同的深度。通道的宽度通常在10-500μm之间。入口和毛细泵可以具有更大的宽度。对于井型构造，井的孔的直径可在1-4mm之间。
这种尺寸通常适用于芯片，即，其核心芯片由硅或玻璃制造或被注射成型的装置。依赖于芯吸介质的装置通常在尺寸上不同。例如，蜡印装置的尺寸可以如下确定。蜡印的横向通道壁的最小(平面内)宽度可以是300μm(印刷后)和850μm(在热处理之后，由于蜡的扩散)的量级。深度由芯吸介质的厚度(通常大于100μm)确定。在热处理之后，通道宽度(例如，蜡印的侧壁之间的平面内间隔)可以例如在100μm和1000μm之间，具有典型的50μm标准偏差。
图8是示出pH控制装置(例如，pH控制装置1)的随时间变化的pH曲线的曲线图。液体(水)的pH响应(上部曲线)是跨具有图5所示的电极配置的静态微流体系统的pH生成电极施加电压(下部曲线)时所测量的。注意，一旦达到所需的电势，水分解反应是非线性的。然而，在下部曲线和上部曲线之间可以看到明显的相关性，表明可以实现pH控制。由pH感测电极提供的反馈用于调制跨pH生成电极施加的电压，以便在液体部分中实现和/或维持期望的pH值。
注意，可以使用不同的电极材料，其或多或少催化地用于H+消耗或生成(在酸性介质中)或OH-消耗或生成(在碱性介质中)。这些材料(例如，用于H+消耗的Pt或Pt合金和用于H2O分解的MnO2或NiO2，如从水电解领域已知的)将基于所需的反应进行选择。可以进一步选择材料以限制电极输出电流并因此避免气泡的形成。
图9是示出在pH控制装置中实现的示例性方法的流程图。该方法首先包括将包含质子溶剂的液体引入到流动路径上。这在步骤S10中示出。该方法接下来包括读取(例如，通过pH感测电极)质子溶剂(例如，或液体样品中使用的任何其他溶剂)的pH。这在步骤S20中示出。在步骤S30，跨pH生成电极施加电压以局部控制pH。此外，在步骤S40，来自检测电极的读取信号被用来提供关于液体样品中存在的化学物种的信息。
根据本公开的另一个方面，该pH控制方法可以形成检测分析物的方法的一部分。在一些实施例中，控制器进一步从检测电极读取信号以检测化学物种，同时基于从pH感测电极和参考电极接收的反馈信号，跨pH生成电极施加电压。两种方法都可以利用pH控制来激发反应。
已经参照附图简要描述了上述实施例，并且上述实施例可以提供多种变型。可以设想上述特征的若干种组合。
可以设想另外的实施例，其解决了由pH感测电极中的任一个与参考电极结合产生的电压可能出现的实际挑战，如现在参考图10、11所讨论的。图10、11设想可以用于解决这种挑战的特定的电极配置。当没有电压施加到任何电极上时，液体溶液的电化学电势Esol在整个装置中是恒定的。因此，如图10、11中所示的每个电极暴露于相同的溶液电势，Esol＝EpH,WE＝E1＝EpH＝E2＝EpH,CE。接下来，当跨pH生成电极施加电压Vapp＝E’pH,WE–E’pH,CE时，溶液电势在两个pH生成电极之间的空间中经历梯度。由于恒定的电场强度，该梯度可以理想地对应于线性变化。结果，放置在pH生成电极之间的空间中的电极将暴露于溶液的不同电化学电势，并且因此提供相对于参考电极的不同电压读数。更具体地，pH感测电极的电势可能受到溶液电势变化的影响。这种电势变化EpH–E’pH(由于暴露于通道内的电场)部分地掩盖了pH感测电极的电势变化(由溶液pH的变化引起)，因此妨碍了通道内pH的准确确定。作为补救，如图10、11所示，在pH感测电极附近放置两个附加电极(称为场探针电极)。这些场探针电极可以是金属的，例如Au或Pt。它们可以是相同的，使得在这些电极之间出现的任何电势差可归因于局部电场的存在。假定溶液电势线性变化，通过E’1–E1和E’2–E2的知识，可以推断E’pH–EpH的量。然后，量E’pH–EpH可用于校正由电场引起的pH感测电极的电势变化。如果每个场探针电极以相同的距离放置在pH感测电极的任一侧上，则当不存在pH变化时，E’pH–EpH＝((E’1–E1)–(E’2–E2))/2，并且与该等式的任何偏离都可以归因于由于pH变化而引起的pH感测电极电势的变化。保持恒定电场强度的假设，可以容易地导出场探针电极的不对称布置的表达。
通过将pH生成电极彼此相邻布置(如图11所示)，或者通过间歇地切断pH生成电压以便在无扰动状态下测量pH感测电极电势，可以减小局部电场的影响。
应用示例
以下实施例关注于水性介质中的分析物检测。在葡萄糖作为分析物的情况下，pH控制允许原位表面官能化(例如，在较低pH下，金电极的表面被氯化物官能化，但在较高pH下，表面基团变成氢氧化物官能化，其被电化学还原)。更有利地，葡萄糖结合到该新鲜表面上并被氧化。其它催化材料(除了金)可以用于利用类似的机制。可以进一步设想也是pH依赖性的其它应用，如下面的第二示例中所讨论的。
第一示例涉及体液中的葡萄糖感测。已知葡萄糖可以在金表面上直接氧化而不需要酶葡萄糖氧化酶，条件是直接氧化在11.5的pH下发生。更具体地说，据信氢氧化金AuOH3在11.5的pH下在金电极上自发形成。当金电极的电势降低时，即相对于参考电极的电势更负时，氢氧化金被还原，从而露出原始的金表面。从此刻开始，伴随着电流流动，吸附在金电极上的葡萄糖立即被氧化，该电流可以在外部电路中在金电极和对电极之间或者在金电极和参考电极之间测量。该氧化电流的大小可以用于定量确定葡萄糖的浓度，条件是pH保持在11.5。在较低的pH值下，例如5-7，金容易通过在其表面上的氯离子吸附而被钝化，这防止了葡萄糖分子的吸附，葡萄糖分子的吸附是葡萄糖直接氧化的关键第一步。在体液中既满足了防止金电极上直接葡萄糖氧化的条件(pH为5-7)，又满足了氯离子的存在的条件。然而，如在本公开的实施例中可能的，体液的pH可以在感测装置内被调节，例如从5-7调节到11.5，从而允许体液中的葡萄糖的直接氧化和定量化而不需要酶活性或任何另外的化学介质。
另一示例涉及水中痕量金属的检测。阳极溶出伏安法是一种常用的分析技术，用于确定水中痕量金属如铅、镉、锌或铜的浓度。在铋膜电极上检测这些金属的机理也是已知的。此外，作为用于量化水样品中痕量金属的量的信号，溶出伏安响应取决于分析物溶液的pH。溶出伏安响应在pH为约4.5时达到其最大值。该信号在较低pH和较高pH下均衰减，并且值得注意地，已经发现在pH为约6时该信号消失。由于水样品经常可能呈现为6或更高的pH，因此有必要向样品中加入一定量的酸以在进行阳极溶出伏安法测量之前降低其pH。然而，如人们可以认识到的，对于小的传感器，尤其是对于可穿戴的、远程的和/或自主的传感器，添加酸是不切实际的。因此，本公开的实施例可应用于调节水样品的pH，从而通过阳极溶出伏安法定量地检测痕量金属，而不需要任何酸添加。
尽管已经参考有限数量的实施例、变型例和附图描述了本公开，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物进行替换。特别地，在给定实施例、变型例中叙述的或在附图中示出的(类似装置或类似方法的)特征可以与另一实施例、变型例或附图中的另一特征组合或替换该另一特征，而不脱离本公开的范围。因此，可以设想关于任何上述实施例或变型例描述的特征的各种组合，其保持在所附权利要求的范围内。此外，在不脱离本公开的范围的情况下，可以进行许多微小的修改以使特定的情况或材料适应本公开的教导。因此，本公开旨在不限于所公开的特定实施例，而是本公开将包括落入所附权利要求的范围内的所有实施例。此外，可以预期除了以上明确提及的之外的许多其他变型。例如，各种其它材料可用于本装置。作为另一示例，在本装置中可以设想包括被动或主动微型阀的阀，以便使得可以周期性地抽吸流体并允许对其进行检测。
本装置可被实施为传感器(例如，实施为可佩戴传感器)且优选地被制造为微流体装置。本公开例如可以被实施为低成本、易于使用的可穿戴传感器。在一些实施例中，本pH控制和传感器装置可以是模块化的，如在芯片和单独的端子中实施，其中芯片在操作中被插入端子中。在这些实施例中，控制器可以在终端处实现。在一些实施例中，控制器在芯片上实现。
本装置(包括如下所述的传感器装置)的构造允许对液体的局部pH控制。特别地，本方法使得可以使用常规金属电极来修改要进行分析的液体部分的pH。反过来，修改和控制小液体部分的pH的可能性使得能够进行pH依赖性的化学反应。这样，可以基于上述pH控制装置设计传感器，其使用持续时间不受限制。特别地，本方法打开了不受生物化学试剂(例如酶或有机涂层(比如膜))的可用性的限制的生物传感器的大门。
本公开的实施例可特别地涉及化学测定，例如通过阳极溶出伏安法检测痕量金属，其通常需要进行pH调节以便将分析物与其它信号区分开。对于常规的分析方法，这通常需要从外部储存库手动或自动添加相应量的酸或碱。然而，这样做对于小型化和集成应用是不切实际的，例如应用于小的、可穿戴的或远程的传感器，其应当替代地自主操作。另一个应用涉及葡萄糖检测。

Claims (20)

1.一种pH控制装置，包括：
基板，
限定在所述基板上的流动路径，其适于接收液体；
电极组，其中所述电极组包括：
pH生成电极对，其中所述pH生成电极对包括pH生成工作电极和pH生成对电极；
参考电极；以及
pH感测电极；以及
控制器，
其中：
所述电极组沿着所述流动路径布置，所述pH感测电极被布置成经受所述流动路径上的所述液体的一部分的pH的变化；以及
所述控制器被配置为基于经由所述pH感测电极和所述参考电极获得的信号，跨所述pH生成电极施加电压，以修改所述pH生成工作电极和所述pH生成对电极处的所述液体的pH。
2.根据权利要求1所述的pH控制装置，其中
所述pH感测电极被放置在所述pH生成电极对之间。
3.根据权利要求2所述的pH控制装置，其中
所述pH感测电极被放置成比所述pH生成对电极更靠近所述pH生成工作电极，以使所述感测电极经受所述液体的所述部分的pH的变化，所述pH的变化主要由所述pH生成工作电极引起。
4.根据权利要求1所述的pH控制装置，其中
所述装置还包括围绕所述pH感测电极的两个附加电极，以通过所述附加电极来对跨所述pH感测电极的电势梯度进行采样。
5.根据权利要求2所述的pH控制装置，其中
所述流动路径是第一流动路径，
在所述基板上限定第二流动路径，所述第二流动路径在接合部处从所述第一流动路径分支，以在操作中接收所述液体，以及
所述参考电极位于所述第二流动路径中。
6.根据权利要求5所述的pH控制装置，其中
在所述基板上限定入口以将所述液体加载到所述第一流动路径中，并且所述接合部在所述pH生成电极的上游且在所述入口和所述电极组之间。
7.根据权利要求5所述的pH控制装置，其中
所述接合部位于所述pH生成电极之间。
8.根据权利要求1所述的pH控制装置，其中
所述参考电极是所述pH生成电极之一。
9.一种传感器装置，包括：
基板，
限定在所述基板上的流动路径，其适于接收液体；
电极组，其中所述电极组包括：
pH生成电极对，其中所述pH生成电极对包括pH生成工作电极和pH生成对电极；
参考电极；以及
pH感测电极；
控制器；以及
检测电极，作为所述电极组的一部分，所述检测电极被放置在所述pH生成电极之间，以经受由所述pH生成电极引起的所述液体的部分的pH的变化，所述检测电极另外能够与所述参考电极一起产生指示所述液体部分中化学物种的存在的信号，
其中：
所述电极组沿着所述流动路径布置，所述pH感测电极被布置成经受所述流动路径上的所述液体的一部分的pH的变化；
所述控制器被配置为基于经由所述pH感测电极和所述参考电极获得的信号，跨所述pH生成电极施加电压，以修改所述pH生成工作电极和所述pH生成对电极处的所述液体的pH；以及
所述控制器进一步被配置为接收经由所述检测电极和所述参考电极获得的信号以检测所述化学物种。
10.根据权利要求9所述的传感器装置，其中
所述pH感测电极围绕所述pH生成工作电极和所述检测电极之间的所述流动路径布置。
11.根据权利要求10所述的传感器装置，其中
所述pH感测电极是第一感测电极，
所述电极组包括第二pH感测电极，
所述控制器被配置为基于经由所述第一感测电极和所述第二pH感测电极中的每一者以及所述参考电极获得的信号，跨所述pH生成电极施加所述电压，以及
所述检测电极被布置在所述第一感测电极和所述第二pH感测电极之间的流动路径周围。
12.根据权利要求10所述的传感器装置，其中
所述参考电极被连接到所述控制器以用作所述检测电极和所述pH感测电极中的每一者的参考信号。
13.根据权利要求9所述的传感器装置，其中
所述传感器装置包括检测电极的阵列，所述阵列包括所述检测电极以及一个或多个附加检测电极，其中所述阵列的每个检测电极围绕限定在所述基板上的所述流动路径布置，以便能够产生指示在所述给定流动路径上的液体中的化学物种的存在的信号，所述控制器进一步被配置为接收经由所述一个或多个附加检测电极中的每一个以及所述参考电极获得的信号以检测所述化学物种。
14.根据权利要求13所述的传感器装置，其中
所述一个或多个附加检测电极中的每一个形成所述电极组的一部分，并且被布置在所述电极组的一个或多个pH生成电极之间。
15.根据权利要求13所述的传感器装置，其中
所述阵列的两个或更多个检测电极沿各自的流动路径放置，每个流动路径限定在所述基板上，其中所述流动路径之一是所述电极组的电极沿其布置的流动路径。
16.根据权利要求15所述的传感器装置，其中
所述阵列的所述两个或更多个检测电极被配置成产生指示不同化学物种的信号。
17.根据权利要求9所述的传感器装置，其中
所述传感器装置被配置为可穿戴装置。
18.一种用于控制液体的pH的方法，所述方法包括：
提供装置，所述装置具有：
基板，
限定在所述基板上的流动路径，其适于接收所述液体；
电极组，其中所述电极组包括：
pH生成电极对，其中所述pH生成电极对包括pH生成工作电极和pH生成对电极；
参考电极；以及
pH感测电极；
其中：
所述电极组沿着所述流动路径布置，所述pH感测电极被布置成经受所述流动路径上的所述液体的一部分的pH的变化；
将包含质子溶剂的所述液体引入到所述流动路径上；
基于经由所述pH感测电极和所述参考电极获得的信号，跨所述pH生成电极施加电压，以修改所述pH生成工作电极和所述pH生成对电极处的所述质子溶剂的pH。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述pH感测电极被设置在所述pH生成电极对之间。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述参考电极被设置在所述pH感测电极和所述pH生成对电极之间。
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