CN111256792B

CN111256792B - 用于小体积注射液制剂装量的检测方法

Info

Publication number: CN111256792B
Application number: CN202010107412.0A
Authority: CN
Inventors: 魏文; 王彦娜; 刘忠凯; 王媛媛
Original assignee: Kanglitai Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Kanglitai biomedical (Qingdao) Co.,Ltd.
Priority date: 2020-02-21
Filing date: 2020-02-21
Publication date: 2021-08-03
Anticipated expiration: 2040-02-21
Also published as: CN111256792A

Abstract

本发明提出一种用于小体积注射液制剂装量的检测方法，属于药品质量检测领域。该检测方法包括计算供试品的相对密度、平衡空容器瓶和装有所述供试品的容器瓶至室温、计算供试品的装量等内容。本发明提供的测定方法与现有技术相比，在准确度和精确度上均有显著提升，并且可以将制剂定量至数值的千分之一，适用于小体积注射液制剂装量的检测，本发明提供的检测方法在药品质量检测领域具有十分广阔的应用前景。

Description

用于小体积注射液制剂装量的检测方法

技术领域

本发明属于药品质量检测领域，尤其涉及一种用于小体积注射液制剂装量的检测方法。

背景技术

装量即净含量，是定量包装产品的基本属性。国家技术监督局颁布的《定量包装商品计量监督规定》已于1996年1月1日在各行业中施行。我国早期药品标准对单剂量药品重(装)量差异、装量检查项目作了规定，以保证药品的有效性、安全性和均一性。

目前，现有技术已有的计算药品装量的方法有两种，分别为重量法和容量法。其中，重量法适用于以重量计的药品制剂，不适用于小体积注射液的装量检测；而容量法采用注射器量取体积仅能精确到小数点后一位，且注射器读数较粗，会造成较大的误差，均不适用小体积注射液的装量检测。因此，开发出一种精确度高、适用于小体积注射液制剂装量的检测方法对本领域技术人员而言是一项亟待解决的问题。

发明内容

本发明针对上述现有技术中存在不适用于小体积注射液制剂装量检测、误差较大等的技术问题，提出一种具有精确度高的适用于小体积注射液制剂装量的检测方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

用于小体积注射液制剂装量的检测方法，所述小体积注射液为≤2ml，标示装量以容量计的液体制剂，所述检测方法包括如下步骤：

(1)计算供试品的相对密度；

(2)平衡空容器瓶和装有所述供试品的容器瓶至室温；

(3)计算所述空容器瓶和装有所述供试品的容器瓶的总重量，并利用计算公式求出容器瓶内供试品的装量，公式如下：

容器瓶内供试品的装量＝(总重量-空容器瓶的重量)/供试品的相对密度。

作为优选，所述供试品的相对密度是通过以下方法计算得到的：

将装有所述供试品的容器瓶平衡至室温；

取空容器瓶并使用超纯水清洗内外壁，并放置于烘箱中进行烘干处理至恒重，然后取出置于干燥器中平衡至室温，再使用电子分析天平称量空容器瓶的重量；

使用微量移液器吸取单位体积的供试品，转移到平衡后的空容器瓶中，再利用电子分析天平称量单位体积供试品和空容器瓶的总重量，按照以下公式计算单位体积供试品的重量，公式为：

单位体积供试品的重量＝单位体积供试品和空容器瓶的总重量-空容器的重量；

将所述单位体积供试品的重量代入相对密度计算公式，求出所述供试品的相对密度，公式为：

所述供试品的相对密度＝单位体积供试品的重量/供试品的单位体积；

按照上述操作，重复测定所述供试品的相对密度，记录数据并其求平均值，即为所述供试品的相对密度。

作为优选，所述取空容器瓶并使用超纯水清洗内外壁的清洗次数≥3次。

作为优选，所述烘干处理是指在100～110℃条件下进行烘干处理。

作为优选，所述重复测定所述供试品的相对密度的重复次数≥5次。

作为优选，所述容器瓶内供试品的装量具体是通过以下方法得到的：

利用电子分析天平称量所述空容器瓶的重量；

然后除去所述空容器瓶的铝盖和胶塞，使用干燥式注射器及注射针头抽尽装有所述供试品的容器瓶内容物，并注入所述空容器瓶中，利用电子分析天平称量其总重量；

利用计算公式求出容器瓶内供试品的装量，公式如下：

作为优选，所述空容器瓶和装有所述供试品的容器瓶为西林瓶。

用于小体积注射液制剂装量的检测方法在测定小体积注射液制剂装量中的应用，所述小体积注射液为≤2ml，标示装量以容量计的液体制剂。

与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：

1、本发明提供的检测方法是在药典中的两种装量测定方法的基础上做了创造性的调整，使其适用于小体积注射液的装量检测；

2、本发明提供的检测方法与现有技术中公开的方法相比，更加适用于白介素-12注射液制剂装量的检测，在准确度和精确度上都有显著提升，并且能够准确定量至数值的千分之一，便于结合灌装工艺和药物安全剂量确定装量范围标准的上、下限。

附图说明

图1为本发明实施例所提供的温度变化对相对密度差异分析的结果图；

图2为本发明实施例所提供的注射用水的相对密度差异分析的结果图；

图3为本发明实施例所提供的供试品与注射用水的相对密度比值差异分析的结果图；

图4为本发明实施例所提供的不同批次供试品的相对密度差异分析的结果图；

图5为本发明实施例所提供的不同批次供试品与注射用水的相对密度比值差异分析的结果图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明实施例提供了一种用于小体积注射液制剂装量的检测方法，所述小体积注射液为≤2ml，标示装量以容量计的液体制剂，所述检测方法包括如下步骤：

(1)计算供试品的相对密度；

(2)平衡空容器瓶和装有所述供试品的容器瓶至室温；

在上述测定方法中，本发明在结合了传统的重量法和容量法的基础上进一步优化，引入了相对密度概念，解决了重量法只能检查以重量计制剂的问题，解决了标示装量以容量计的小体积液体制剂肉眼估读准确性差的问题更加适用于小体积注射液制剂装量的检测，在准确度和精确度上都有显著提升，并且能够准确定量至数值的千分之一，可以确定装量范围标准的上、下限，解决了容量法只能检查装量不少于其标示量，确定装量范围下限的问题。

在一优选实施例中，所述供试品的相对密度是通过以下方法计算得到的：

将装有所述供试品的容器瓶平衡至室温；

在上述优选实施例中，关于“单位体积”的概念需要说明的是，单位体积的取值不限定于某一特定数值，而是可以选取多个数值，如1ml、2ml、3ml或5ml等均可。但是，关于“单位体积”取值有以下两点要求：(1)其取值要在移液器量程范围内准确量取供试品；(2)在精确度为万分之一分析天平量程范围内精密称定。

在一优选实施例中，所述取空容器瓶并使用超纯水清洗内外壁的清洗次数≥3次。

在一优选实施例中，所述烘干处理是指在100～110℃条件下进行烘干处理。

在一优选实施例中，所述重复测定所述供试品的相对密度的重复次数≥5次。

在一优选实施例中，所述容器瓶内供试品的装量具体是通过以下方法得到的：

利用电子分析天平称量所述空容器瓶的重量；

利用计算公式求出容器瓶内供试品的装量，公式如下：

在一优选实施例中，所述空容器瓶和装有所述供试品的容器瓶为西林瓶。

本发明实施例还提供了一种检测方法在测定小体积注射液制剂装量中的应用，所述小体积注射液为≤2ml，标示装量以容量计的液体制剂。

为了更清楚详细地介绍本发明实施例所提供的白介素-12注射液制剂装量的检测方法，下面将结合具体实施例进行描述。

实施例1

本实施例以重组人白介素-12注射液为实验对象，进行制剂装量的检测，具体方法如下所示：

S1、计算所述供试品的相对密度

(S1-1)装有所述供试品的容器瓶存放于4℃冰箱备用，测量前取出并平衡至室温；

(S1-2)取空容器瓶1支并使用超纯水清洗内外壁3次后，放置于烘箱中100～110℃条件下进行干燥处理，然后取出置于干燥器中平衡至室温，再使用电子分析天平称量空容器瓶的重量；

(S1-3)使用微量移液器吸取所述供试品1ml，转移到平衡后的空容器瓶中，再利用电子分析天平称量1ml供试品和空容器瓶的总重量，按照以下公式计算每1ml所述供试品的重量，公式为：

(S1-4)所述供试品的重量＝1ml供试品和空容器瓶的总重量-空容器的重量；

(S1-5)按照上述操作，重复测定所述供试品的相对密度10次，记录数据并其求平均值，即为所述供试品的相对密度；

S2、平衡空容器瓶和装有所述供试品的容器瓶至室温

(S2-1)使用超纯水清洁所述空容器瓶(5个)内外壁3次后，放置于烘箱中100～110℃条件下进行烘干处理，然后取出置于干燥器中平衡至室温；

(S2-2)取装有白介素-12注射液的容器瓶(5瓶)平衡至室温；

S3、计算容器瓶内供试品的装量

(S3-1)利用电子分析天平称量所述空容器瓶的重量；

(S3-2)然后立即除去所述空容器瓶的铝盖和胶塞，使用2.5ml的干燥式注射器及注射针头抽尽装有所述供试品的容器瓶内容物，并注入所述空容器瓶中(注意排尽针头内的液体)，利用电子分析天平称量其总重量；

(S3-3)利用计算公式求出容器瓶内供试品的装量，公式如下：

实施例2：温度变化对相对密度的影响实验

(1)实验对象：批次A白介素-12注射液供试品、注射用水；

(2)实验方法：

按照本发明实施例1提供的测定方法，由两名实验员分别在室温20℃、22℃、24℃时测量批次A供试品的相对密度，以注射用水作为内控，每个温度下分别重复测量10次。

(3)实验结果：

本实验测定了温度变化对相对密度的影响，实验员1-2测得的实验结果如表1所示。其中，CV值均小于2％，数据符合要求；

此外，通过SPSS软件分析了两次独立试验的不同温度间供试品相对密度结果差异均为不显著(图1)，说明正常室温波动对供试品的相对密度变化的影响无统计学意义，说明利用本发明提供的方法测得的相对密度数值是十分可靠的。

表1供试品相对密度(g/ml)

实施例3：注射用水的相对密度检测

(1)实验对象：注射用水；

(2)实验方法：

按照本发明实施例1提供的测定方法，由不同实验员进行多次实验检测了注射用水的相对密度，并利用SPSS分析软件分析了不同实验员进行多次检测注射用水的相对密度结果差异；

(3)实验结果：

本次实验测定了注射用水的相对密度，实验结果如表2所示。其中，实验重复10次，CV值均小于2％，数据符合要求；

然后，通过SPSS软件分析了2次独立试验的注射用水的相对密度差异均为不显著(图2-3)；说明该方法的重复性、稳定性和适用性较好，供试品与注射用水相对密度比值结果分析与供试品单独分析结论相同，说明供试品性质也比较稳定，该方法用于本供试品检测的适用性较好。

表2供试品相对密度比值(g/ml)

实施例4：不同批次供试品的相对密度测定实验

(1)实验对象：批次A、批次B、批次C白介素-12注射液供试品、注射用水；

(2)实验方法：

按照本发明实施例1提供的测定方法，由两名实验员分别在室温22℃时对包括批次A、批次B、批次C在内的3个批次的供试品测定相对密度，每个批次分别重复测量10次，并以注射用水作为内控，利用SPSS分析软件分析两次独立试验的不同批次间相对密度结果差异是否显著；

(3)实验结果：

本实验测定了在室温22℃时不同批次相对密度的变化，结果统计如表3所示。其中，CV值均小于2％，数据符合要求；

此外，通过SPSS分析软件分析了两次独立试验的不同批次相对密度结果差异(如图4所示)，结果说明不同批次间相对密度结果差异均为不显著，说明相同工艺不同批次供试品的相对密度变化无统计学意义。由上述结果可知，本发明提供的测定方法得到的相对密度数据的重复性和方法稳定性较好。

表3供试品的相对密度(g/ml)

本实验还将不同批次供试品与注射用水相对密度比值结果分析与供试品单独分析结论相同，说明各批次供试品性质比较稳定，该方法用于本供试品检测的适用性较好(表4)，并利用SPSS分析软件分析了多次独立试验间相对密度的结果差异均为不显著(图5)，说明利用本发明提供的方法测得的相对密度数值是十分可靠的。

表4供试品相对密度比值(g/ml)

因此，可将白介素-12注射液的相对密度确定为一个固定值。计算第1个实验员独立试验的供试品相对密度平均值为1.004g/ml，第2个实验员独立试验的供试品相对密度平均值为1.004g/ml，取两次独立试验的平均值作为白介素-12注射液的相对密度为1.004g/ml。

按照本发明实施例1提供的测定方法，检测批次A白介素-12注射液的装量，检测结果如下(表5)：

表5供试品制剂的装量(ml)

由上表可知，两次独立试验装量检测结果均大于产品的标示装量，符合规定。5次重复的CV值均小于2％，说明本发明提供的检测方法适用于白介素-12注射液装量的测定，且重复性较好。

对比例1：药典——重量法

测定方法：

重量法(适用于标示装量以重量计的制剂)除另有规定外，取供试品5个(50g以上者3个)，除去外盖和标签，容器外壁用适宜的方法清洁并干燥，分别精密称定重量，除去内容物，容器用适宜的溶剂洗净并干燥，再分别精密称定空容器的重量，求出每个容器内容物的装量与平均装量，均应符合下表的有关规定。如有1个容器装量不符合规定，则另取5个(50g以上者3个)复试，应全部符合规定。

对比例2：药典——容量法

测定方法：

容量法(适用于标示装量以容量计的制剂)除另有规定外，取供试品5个(50ml以上者3个)，开启时注意避免损失，将内容物转移至预经标化的干燥量入式量筒中(量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40％)，黏稠液体倾出后，除另有规定外，将容器倒置15分钟，尽量倾净。2ml及以下者用预经标化的干燥量入式注射器抽尽。读出每个容器内容物的装量，并求其平均装量，均应符合下表的有关规定。如有1个容器装量不符合规定，则另取5个(50ml以上者3个)复试，应全部符合规定。

此外，利用对比例2提供的检测方法测定了上述实施例中提到的批次A，即白介素-12注射液的装量，检测结果如下表所示(表6)：

表6供试品制剂的装量(ml)

由上表可知，装量检查结果为1.01ml，且最后一位为估读，由此可见，该方法与本发明提供的检测方法相比准确度和精确度较低，不能测得样品真实的装量。

通过将实施例1-4与对比例1-2比对发现，在现有技术中重量法和容量发对于像白介素-12注射液一类的较小规格的制剂装量测定均存在缺陷。如重量法适用于以重量计的制剂，不适用于小体积注射液的装量检测；而容量法由于常规的干燥注射器读数较粗，有可能造成结果的误判，在精确度方面存在缺陷，只能确定装量范围标准的下限。

与现有技术中的方法相比，本发明提供的测定方法是在结合了现有技术两种方法的基础上做了进一步优化，结合本发明实施例1-4提供的测定方法及一系列的数据分析发现，该测定方法计算得到的相对密度数据稳定、可靠，基于精确度高的相对密度，进而求出的制剂装量也具有很高的准确性，适用于小体积注射液的装量检测，便于结合灌装工艺和药物安全剂量确定装量范围标准的上、下限。

Claims

1.用于小体积注射液制剂装量的检测方法，其特征在于，所述小体积注射液为≤2ml，标示装量以容量计的液体制剂，所述检测方法包括如下步骤：

计算供试品的相对密度；

平衡空容器瓶和装有所述供试品的容器瓶至室温；

计算所述空容器瓶和装有所述供试品的容器瓶的总重量，并利用计算公式求出容器瓶内供试品的装量，公式如下：

容器瓶内供试品的装量＝(总重量-空容器瓶的重量)/供试品的相对密度；

所述供试品的相对密度是通过以下方法计算得到的：

(1)将装有所述供试品的容器瓶平衡至室温；

(2)取空容器瓶并使用超纯水清洗内外壁，并放置于烘箱中进行烘干处理至恒重，然后取出置于干燥器中平衡至室温，再使用电子分析天平称量空容器瓶的重量；

(3)使用微量移液器吸取单位体积的供试品，转移到平衡后的空容器瓶中，再利用电子分析天平称量单位体积供试品和空容器瓶的总重量，按照以下公式计算单位体积供试品的重量，公式为：

(4)将所述单位体积供试品的重量代入相对密度计算公式，求出所述供试品的相对密度，公式为：

按照上述步骤(1)-(4)的操作，重复测定所述供试品的相对密度，记录数据并其求平均值，即为所述供试品的相对密度。

2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述取空容器瓶并使用超纯水清洗内外壁的清洗次数≥3次。

3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述烘干处理是指在100～110℃条件下进行烘干处理。

4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述重复测定所述供试品的相对密度的重复次数≥5次。

5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述容器瓶内供试品的装量具体是通过以下方法得到的：

利用电子分析天平称量所述空容器瓶的重量；

利用计算公式求出容器瓶内供试品的装量，公式如下：容器瓶内供试品的装量＝(总重量-空容器瓶的重量)/供试品的相对密度。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的检测方法，其特征在于，所述空容器瓶和装有所述供试品的容器瓶为西林瓶。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的检测方法在测定小体积注射液制剂装量中的应用，所述小体积注射液为≤2ml，标示装量以容量计的液体制剂。