CN111249273A - 肉豆蔻醚的新医药用途 - Google Patents

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李劲草
魏肇余
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Abstract

本发明属于医药领域，涉及肉豆蔻醚的新医药用途，具体地，涉及肉豆蔻醚在制备抗抑郁或抗焦虑的药物中的用途。肉豆蔻醚具有优异的抗抑郁和抗焦虑活性，且具有快速起效、口服有效的特点，甚至单次给药能够实现上述效果。

Description

肉豆蔻醚的新医药用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及肉豆蔻醚的新医药用途，具体地，涉及肉豆蔻醚在制备抗抑郁或抗焦虑的药物中的用途。
背景技术
抑郁障碍(depression disorder)是一类以持久性情绪或心境低落为主要表现的综合征，症状包括情绪低落、快感缺失、自责自罪感、食欲改变、睡眠障碍、无力感等，严重者可出现自杀行为。
焦虑障碍(anxiety disorder)是以焦虑综合征为主要临床表现的一组精神障碍，表现为精神症状和躯体症状；精神症状是指一种提心吊胆，恐惧和忧虑的内心体验伴有紧张不安；躯体症状是在精神症状基础上伴发自主神经系统功能亢进症状，如心慌、胸闷、气短、口感、出汗、颤抖等。
尽管抑郁障碍和焦虑障碍的神经生物学机制不尽相同，但二者均为高发病率的精神疾病，且具有高共患病比例(即50％抑郁障碍患者同时具有焦虑障碍，反之亦然)，已成为全球严重的精神卫生问题，对社会和病患造成极大负担。据世界卫生组织(WHO)预测到2030年，抑郁症将成为疾病总负担排名首位。因此研究抑郁障碍和焦虑障碍的发病机制，开发新型抗抑郁和抗焦虑药物，对提高患者生活质量、减轻社会负担具有重大意义。
抑郁障碍的临床一线治疗药物主要以5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)和5-HT/NE双重重摄取抑制剂(SNRIs)为代表的单胺类抗抑郁药物为主，该类药物克服了传统三环类抗抑郁药物和非选择性单胺氧化酶抑制剂的严重不良反应，但仍未解决抗抑郁药物起效延迟的不足。目前新型抗抑郁药物的研发策略主要有两点：
一是基于现代单胺假说的多靶点抗抑郁药物研发，从2000年以来有3个全新靶标和结构的抗抑郁药物上市，包括：
阿戈美拉汀(MT1/MT2受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂)、
维拉佐酮(5-HT重摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂)和
沃替西汀(选择性抑制5-HT重摄取、完全激动5-HT1A受体、部分激动5-HT1B受体、拮抗5-HT3/7受体)。
阿戈美拉汀改善抑郁伴发的睡眠障碍，维拉佐酮起效迅速且性功能障碍发生率低，沃替西汀改善认知功能。
二是以S-氯胺酮为代表的快速起效抗抑郁药物的开发，S-氯胺酮鼻喷剂已于2019年成功上市，但具有潜在成瘾性和致精神病潜能，极大的限制了其临床应用。
焦虑障碍的主要治疗药物包括苯二氮卓类镇静催眠药和单胺类抗抑郁药物等。苯二氮卓类抗焦虑药具有肌松、易耐受、宿醉效应等缺憾，而传统靶向单胺系统的抗抑郁药，如单胺重摄取抑制剂也具有延迟起效的不足，急性给药期甚至会加重焦虑症状。
如上所述，抑郁障碍和焦虑障碍具有高达50％的共患病率，因此兼具抗抑郁和抗焦虑作用的药物在抑郁障碍和焦虑障碍的治疗中具有比较优势，此外，具有快速抗抑郁和抗焦虑作用的药物发现具有重大意义。
肉豆蔻是肉豆蔻科植物肉豆蔻Mgristica fragrans Houtt的干燥成熟种仁，含多种化学成分，主要包括脂肪油、挥发油、木质素等。肉豆蔻具有广泛的药理作用，如止泻、保肝、抗肿瘤、抗氧化、催眠等。肉豆蔻对焦虑和抑郁行为影响的已有如下研究：
焦虑行为研究方面，有文献报道肉豆蔻的正己烷提取物(脂肪油部位)在30mg/kg和100mg/kg剂量具有导致焦虑的作用，10mg/kg对焦虑行为无影响；抑郁行为研究方面，已有文献报道肉豆蔻的正己烷提取物(脂肪油部位，植物化学分析表明主要成分为甘油三肉豆蔻三酯)连续给药三天具有抗抑郁作用，肉豆蔻挥发油部位连续给药七天具有抗抑郁作用。肉豆蔻醚是肉豆蔻挥发油中的单体成分，有文献报道肉豆蔻醚30mg/kg具有导致焦虑的作用，肉豆蔻醚的抗抑郁和抗焦虑作用未见报道。肉豆蔻醚的结构式如下面的式I所示。
Figure BDA0002375996720000031
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，肉豆蔻醚具有优异的抗抑郁和抗焦虑活性，且具有快速起效、口服有效的特点，例如单次给药能够发挥抗抑郁或抗焦虑作用。
由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及肉豆蔻醚在制备治疗或预防抑郁障碍和/或焦虑障碍的药物中的用途。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述的用途，其中，
所述治疗和/或预防抑郁障碍为快速抗抑郁，和/或
所述治疗和/或预防焦虑障碍为快速抗焦虑。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述的用途，其中，
所述快速抗抑郁为单次给药具有抗抑郁作用；和/或
所述快速抗焦虑为单次给药具有抗焦虑作用。
优选地，所述快速抗抑郁或者所述快速抗焦虑通过在给药后24小时检测行为学效应(例如小鼠悬尾实验和/或小鼠强迫游泳实验)来判定。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述的用途，其中，所述治疗和/或预防抑郁障碍或者焦虑障碍不通过抑制单胺氧化酶实现。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含有效量的肉豆蔻醚，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述的药物组合物，其还包含选自如下药物中的一种或多种：
5-HT重摄取抑制剂、5-HT/NE双重重摄取抑制剂、三环类抗抑郁药物和苯二氮卓类抗焦虑药。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述的药物组合物，其还包含选自如下药物中的一种或多种：
阿戈美拉汀、维拉佐酮、沃替西汀、S-氯胺酮和异烟肼。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述的药物组合物，其用于抗抑郁和/或抗焦虑；
优选地，所述药物组合物为口服制剂。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述的药物组合物，其中，所述抗抑郁为快速抗抑郁，和/或
所述抗焦虑为快速抗焦虑。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述的药物组合物，其中，所述快速抗抑郁为单次给药具有抗抑郁作用；和/或
所述快速抗焦虑为单次给药具有抗焦虑作用。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述的药物组合物，其中，所述抗抑郁和/或抗焦虑不通过抑制单胺氧化酶实现。
本发明的再一方面涉及一种组合药物产品，其包含独立包装的第一产品和第二产品，
其中，
所述第一产品包含有效量的肉豆蔻醚，或者包含本发明中任一项所述的药物组合物；
所述第二产品包含选自如下药物中的一种或多种：
5-HT重摄取抑制剂、5-HT/NE双重重摄取抑制剂、三环类抗抑郁药物和苯二氮卓类抗焦虑药；
或者，
所述第二产品包含选自如下药物中的一种或多种：
阿戈美拉汀、维拉佐酮、沃替西汀、S-氯胺酮和异烟肼。
在本发明的一个或多个实施方式中，所述的组合药物产品，其中，所述第一产品和所述第二产品还独立地包含一种或多种药学上可接受的辅料。
本发明中，如果没有特别说明，术语“快速抗抑郁”是指单次给药即可发挥抗抑郁作用。目前学界将24h检测行为学效应(小鼠悬尾和/或强迫游泳)作为快速起效的判断标准之一。
说明：传统抗抑郁药具有延迟起效的特点，在小鼠悬尾和强迫游泳此类行为绝望模型中，抗抑郁药腹腔注射0.5h都会起效，而临床上抗抑郁药物却无法快速起效，因此0.5h检测是否有效只能评价抗抑郁药物是否有效，原则上同时满足0.5h药物已经吸收又有抗抑郁作用在0.5h都会起效。而现在临床可以快速起效的抗抑郁药物，如氯胺酮，在小鼠悬尾或强迫游泳实验中，单次给药在24h这个点检测仍有抗抑郁作用，其它单胺类上市的抗抑郁药物都不会在24h这个点检测有效，故基于临床药物快速起效的特点，将动物水平24h这个时间点进行小鼠悬尾或强迫游泳实验是检测快速起效的一种判断标准，已经取得一定共识。
本发明中，如果没有特别说明，术语“快速抗焦虑”是指单次给药可发挥抗焦虑作用。
本发明中，如果没有特别说明，术语“抑郁障碍”和“抑郁症”具有相同的含义；术语“焦虑障碍”和“焦虑症”具有相同的含义。
本发明中，所述有效量的肉豆蔻醚，按照被给药的对象的体重，可以是0.3-100mg/kg，优选1-30mg/kg，更优选1-10mg/kg、2-5mg/kg或者2-3mg/kg。本领域技术人员能够据此调整肉豆蔻醚在药物组合物或者组合药物产品中的含量。
发明的有益效果
肉豆蔻醚具有有效的抗抑郁和/或抗焦虑作用，且具有快速起效、口服有效的特点。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：肉豆蔻醚的抗抑郁作用研究
1.小鼠悬尾实验评价肉豆蔻醚的抗抑郁作用
实验动物：BalB/C小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：肉豆蔻醚(sigma公司，>97％)，度洛西汀(上海万代制药有限公司，1304002)，玉米油溶解，供灌胃。
实验仪器：小鼠悬尾箱：25×25×35cm，顶板中心绳连一个小夹子。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，按体重均衡随机分为5组，每组10只，分别为：
溶剂对照组(vehicle，玉米油)、
度洛西汀组(10mg/kg-i.p.或20mg/kg-p.o.)、以及
肉豆蔻醚不同剂量(3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg)3组。
单次腹腔注射给药(i.p.,10ml/kg)30min后或灌胃(p.o.,10ml/kg)给药60min后进行悬尾实验。将胶布粘在小鼠尾端1cm处，用夹子夹住胶布，使小鼠呈倒悬体位，头部离悬尾箱底面约5cm，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动。
实验结果：见表1。
表1：肉豆蔻醚对小鼠悬尾不动时间的影响
Figure BDA0002375996720000071
注：n＝9-11,与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001.
小鼠悬尾实验结果显示，肉豆蔻醚(3mg/kg或10mg/kg)单次i.p.给药和p.o.给药可缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性(P<0.01或P<0.05)。单次给予阳性药度洛西汀(10或20mg/kg，i.p.或p.o.)可缩短悬尾不动时间，与对照组比较差异有显著性(P<0.001或P<0.05)。上述结果表明，肉豆蔻醚在此模型上具有抗抑郁作用，且口服有效。
2.小鼠游泳实验评价肉豆蔻醚的抗抑郁作用
实验动物：BalB/C小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：肉豆蔻醚(sigma公司，>97％)，度洛西汀(上海万代制药有限公司，1304002)，玉米油溶解，供灌胃。
实验仪器：小鼠游泳装置：圆形玻璃容器，高25cm，直径10cm。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，按体重均衡随机分为5组，每组10只，分别为：
溶剂对照组(vehicle，玉米油)、
度洛西汀组(20mg/kg-i.p.或40mg/kg-p.o.)、
肉豆蔻醚不同剂量(3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg)3组。
单次腹腔注射给药(i.p.,10ml/kg)30min后或灌胃(p.o.,10ml/kg)给药60min后进行强迫游泳实验。将小鼠放入高25cm，直径10cm，水深19cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。
实验结果：见表2。
表2：肉豆蔻醚对小鼠游泳不动时间的影响
Figure BDA0002375996720000081
注：n＝9-11,与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001.
小鼠强迫游泳实验结果显示，肉豆蔻醚(3mg/kg、10mg/kg和/或30mg/kg)单次i.p.给药和p.o.给药可缩短小鼠游泳不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性。单次给予阳性药度洛西汀(20或40mg/kg，i.p.或p.o.)可缩短游泳不动时间，与对照组比较差异有显著性(P<0.05或P<0.001)。上述结果表明，肉豆蔻醚在此模型上具有抗抑郁作用，且口服有效。
实施例2：肉豆蔻醚的快速抗抑郁作用
实验动物：BalB/C小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：肉豆蔻醚(sigma公司，>97％)，度洛西汀(上海万代制药有限公司，1304002)，玉米油溶解，供灌胃。
实验仪器：小鼠游泳装置：圆形玻璃容器，高25cm，直径10cm。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，按体重均衡随机分为3组，每组10只，分别为：
溶剂对照组(vehicle，玉米油)、
氯胺酮组(10mg/kg)、以及
度洛西汀组(10mg/kg)、以及
肉豆蔻醚组(3mg/kg)组。
单次腹腔注射给药(i.p.,10ml/kg)30min后和24h后分别进行强迫游泳实验。将小鼠放入高25cm，直径10cm，水深19cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。
实验结果：见表3。
表3：肉豆蔻醚单次给药后0.5h和24h对小鼠游泳不动时间的影响
Figure BDA0002375996720000091
注：n＝9-10,与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001.
小鼠强迫游泳实验结果显示，肉豆蔻醚(3mg/kg)单次i.p.给药0.5h和24h均可缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性。单次给予传统抗抑郁药度洛西汀(20mg/kg)0.5h可缩短游泳不动时间，与对照组比较差异有显著性，但度洛西汀单次给药24h未显示抗抑郁作用。单次给予具有快速抗抑郁作用的氯胺酮(10mg/kg)0.5h和24h均可显著缩短游泳不动时间，与对照组比较差异有显著性。上述结果表明，肉豆蔻醚在此模型上可能具有快速抗抑郁作用。
实施例3：肉豆蔻醚的抗焦虑作用
实验动物：BalB/C小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：肉豆蔻醚(sigma公司，>97％)，度洛西汀(上海万代制药有限公司，1304002)，玉米油溶解，供灌胃。
实验仪器：小鼠高架十字迷宫装置，黑色木质结构，包括两个6×50cm的开臂(open arms)、两个6×50×16cm的闭臂(closed arms)呈十字连通和一个5×5cm的中央区，整个装置距离地面50cm。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，按体重均衡随机分为4组，每组10只，分别为：
溶剂对照组(vehicle，玉米油)、
度洛西汀组(10mg/kg)、
肉豆蔻醚不同剂量(3mg/kg、10mg/kg)2组。
单次腹腔注射给药(i.p.,10ml/kg)30min后进行高架十字迷宫实验。将小鼠头朝开臂方向置于中央区，分别记录小鼠5min内进入开臂和闭臂的次数以及在两臂停留时间(以至少三肢入臂定义为出入臂)，计算小鼠进入开臂次数百分比(＝进入开臂次数/进入开臂次数+进入闭臂次数×100％)和在开臂停留时间百分比(＝开臂停留时间/开臂停留时间+闭臂停留时间×100％)，作为评价指标。
实验结果：见表4。
表4：肉豆蔻醚对小鼠高架十字迷宫行为的影响
Figure BDA0002375996720000111
注：n＝9-11,与溶剂对照组比较，*P<0.05.
小鼠高架十字迷宫实验结果显示，肉豆蔻醚(3mg/kg)单次i.p.给药可增加小鼠开臂停留时间百分率，与溶剂对照组比较差异有显著性(P<0.05)。单次给予阳性药度洛西汀(10m/kg)未见抗焦虑作用。上述结果表明，肉豆蔻醚在此模型上具有抗焦虑作用。
以上实施例1-3的实验结果表明：肉豆蔻醚具有有效的抗抑郁和抗焦虑作用，且具有快速起效、口服有效的特点。
实施例4：单胺氧化酶抑制剂异烟肼未见快速抗抑郁作用
实验动物：BalB/C小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：异烟肼(MCE公司)，双蒸水溶解，供腹腔注射。
实验仪器：小鼠游泳装置：圆形玻璃容器，高25cm，直径10cm。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，按体重均衡随机分为3组，每组10只，分别为：
溶剂对照组(vehicle，双蒸水)、
异烟肼低剂量组(3mg/kg)组、以及
异烟肼低剂量组(30mg/kg)。
单次腹腔注射给药(i.p.,10ml/kg)30min后和24h后分别进行小鼠强迫游泳实验。将小鼠放入高25cm，直径10cm，水深19cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。
实验结果：见表5。
表5：异烟肼单次给药0.5h和24h对小鼠游泳不动时间的影响
Figure BDA0002375996720000121
注：n＝8-10,与溶剂对照组比较，*P<0.05.
异烟肼为单胺氧化酶抑制剂，是最早发现的一种传统抗抑郁药，临床使用具有延迟起效的特点(给药24h后没有作用)。已有离体水平(在细胞或正常动物脑组织匀浆加入不同浓度的肉豆蔻醚)研究表明，肉豆蔻醚具有单胺氧化酶抑制活性，且活性弱于异烟肼。小鼠强迫游泳实验结果显示，不同于肉豆蔻醚，异烟肼(30mg/kg)单次i.p.给药0.5h可显著缩短小鼠游泳不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性但，但是该作用给药后24h消失。结果表明，异烟肼在此模型上具有抗抑郁作用，但并不具有快速起效的特点。这也说明了肉豆蔻醚的快速抗抑郁作用并非是通过抑制单胺氧化酶产生的。
实施例5：给药后的单胺氧化酶活性测定实验
实验动物：BalB/C小鼠，雄性，SPF级，18～20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：帕吉林，双蒸水溶解，供腹腔注射。
实验仪器：酶标仪
实验方法：小鼠购入后适应性饲养3天，随机均衡分为3组，每组4-5只，分别为：
溶剂对照组(vehicle，双蒸水)、
帕吉林组(60mg/kg)组、以及
肉豆蔻醚组(3mg/kg)。
腹腔注射肉豆蔻醚(3mg/kg)和单胺氧化酶抑制剂帕吉林(60mg/kg)0.5h后，断头取脑，冰上分离前额叶皮层组织，-80度冻存。实验前，将皮层组织置于冰上融化按照线粒体提取试剂盒，将组织置于缓冲液中进行研磨、离心获得纯化的线粒体之后，加入适量的存储液-80℃进行保存在进行单胺氧化酶测定之前，用BCA定量法对线粒体进行定量按照试剂盒说明，在样品中加入单胺氧化酶抑制剂，将样品加入不透光的96孔板中进行反应，30min后检测荧光，可在不同的时间点连续检测。
实验结果：见表6。
表6：肉豆蔻醚腹腔注射对脑组织单胺氧化酶的影响
Figure BDA0002375996720000131
注：n＝4-5,与溶剂对照组比较，**P<0.01。
结果显示，单胺氧化酶抑制剂可显著抑制单胺氧化酶A和B的活性，与溶剂对照组相比有统计学差异。肉豆蔻醚在抗抑郁有效剂量下对小鼠脑组织样本单胺氧化酶A和B的酶活性无抑制作用，进一步证明肉豆蔻醚的抗抑郁作用与抑制单胺氧化酶无关。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.肉豆蔻醚在制备治疗或预防抑郁障碍和/或焦虑障碍的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，
所述治疗和/或预防抑郁障碍为快速抗抑郁，和/或
所述治疗和/或预防焦虑障碍为快速抗焦虑。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，
所述快速抗抑郁为单次给药具有抗抑郁作用；和/或
所述快速抗焦虑为单次给药具有抗焦虑作用；
优选地，所述快速抗抑郁或者所述快速抗焦虑通过在给药后24小时检测行为学效应(例如小鼠悬尾实验和/或小鼠强迫游泳实验)来判定。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中，所述治疗和/或预防抑郁障碍或者焦虑障碍不通过抑制单胺氧化酶实现。
5.一种药物组合物，其包含有效量的肉豆蔻醚，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其还包含选自如下药物中的一种或多种：
5-HT重摄取抑制剂、5-HT/NE双重重摄取抑制剂、三环类抗抑郁药物和苯二氮卓类抗焦虑药。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其还包含选自如下药物中的一种或多种：
阿戈美拉汀、维拉佐酮、沃替西汀、S-氯胺酮和异烟肼。
8.根据权利要求5至7中任一权利要求所述的药物组合物，其用于抗抑郁和/或抗焦虑；
优选地，所述药物组合物为口服制剂。
9.一种组合药物产品，其包含独立包装的第一产品和第二产品，
其中，
所述第一产品包含有效量的肉豆蔻醚，或者包含权利要求5至8中任一权利要求所述的药物组合物；
所述第二产品包含选自如下药物中的一种或多种：
5-HT重摄取抑制剂、5-HT/NE双重重摄取抑制剂、三环类抗抑郁药物和苯二氮卓类抗焦虑药；
或者，
所述第二产品包含选自如下药物中的一种或多种：
阿戈美拉汀、维拉佐酮、沃替西汀、S-氯胺酮和异烟肼。
10.根据权利要求9所述的组合药物产品，其中，所述第一产品和所述第二产品还独立地包含一种或多种药学上可接受的辅料。
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CN108042584A (zh) * 2017-12-25 2018-05-18 河南中医药大学 一种肉豆蔻挥发油β-环糊精包合物的制备方法及其应用

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