CN111220728A - 一种雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法。所述的检测方法包括使用高效液相色谱法检测雷西纳德样品中与主峰极性接近的杂质，特别是杂质2‑((5‑氯‑4‑(4‑环丙基‑1‑萘)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)硫代)乙酸能和主峰进行有效分离的方法。在实际检测过程中，本方法的检测限达0.019μg/ml，以及能有效分离极性接近杂质，实用性强，检测过程简单、快捷。

Description

一种雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法
技术领域
本发明涉及一种雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，属于医药生物技术领域。
背景技术
雷西纳德(Lesinurad)，化学名为2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸。雷西纳德是一种新型治疗痛风的药物，其通过抑制尿酸盐转运蛋白1，促进尿酸排泄而降低尿酸水平。临床研究显示，雷西纳德耐受性较好，且可剂量相关性地降低血浆中的尿酸水平，将其与黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇和非布索坦)联用，可提高对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率，可有效加速痛风患者的尿酸消除，且具有较高安全性，市场前景良好。雷西纳德的化学结构式为：
Figure BDA0002373143490000011
雷西纳德的绝对生物利用度是约100％。口服给药后雷西纳德被迅速地吸收。给予单剂量ZURAMPIC片或在食物中或空腹状态后，在1至4小时内达到峰浓度(Cmax)。用单剂量ZURAMPIC从5至1200mg时，雷西纳德的Cmax和AUC暴露正比例地增加。
雷西纳德的合成主要是通过2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸甲酯的水解合成制备得到，但由于其一中间体2-((4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸甲酯使用NBS进行溴代时在水解阶段容易产生氯代杂质(杂质Ⅰ)，因而2-((5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸甲酯的质量基本决定了雷西纳德的质量。
经文献检索，有文献报道了雷西纳德的检测方法，主要制订了一个杂质，包括2-((5-氯-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(杂质Ⅰ)。
Figure BDA0002373143490000021
由于合成样品中主要存在的杂质与雷西纳德极性相近易包裹在主峰中，要达到完全的基线分离，采用文献报道的高效液相色谱法或在上述方法基础上的优化方法，则雷西纳德和杂质Ⅰ未能达到一定的分离度。为确保临床用药的安全有效，有必要建立一种新的有效分离上述杂质的检测方法。
在实际临床领域中，药品在临床使用过程中产生的不良反应，除了与药品主要成分的药理活性有关外，还与药品中存在的杂质有关联，在临床实践中，不良反应有可能由药品杂质产生，因此，为不断提高雷西纳德的安全性和有效性，本发明建立了一种能有效分离检测雷西纳德中可能存在的杂质方法。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，能够对雷西纳德中可能存在的杂质Ⅰ进行有效分离并进行定量检测，进一步提高雷西纳德的安全性和有效性。
本发明采取的技术方案如下：
一种雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，所述检测方法采用高效液相色谱法，所述检测方法包括以下步骤：
S1、配制流动相：
流动相A：磷酸盐缓冲液；
流动相B：甲醇；
S2、制备供试品溶液：称取雷西纳德样品，加乙腈配制成供试品溶液，待用；
S3、制备混合对照品溶液：称取杂质Ⅰ对照品，加入雷西纳德样品，加乙腈配制成混合对照品溶液，待用；所述杂质I为2-((5-氯-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸；
S4、取供试品溶液，注入高效液相色谱仪进行测定，色谱条件包括：
色谱柱：C18柱，长150mm，内径4.6mm，填充料粒径5μm；
检测器：UV检测器；
检测波长：226nm；
柱温：25～40℃；
流速：0.6～1.2ml/min；
使用流动相A和流动相B进行线性梯度洗脱。
优选的，所述流动相A为pH2.8～3.2的磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐为磷酸二氢钾。更优选的，所述流动相A为pH3.0的磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐为磷酸二氢钾。
优选的，所述的S2中，按照质量体积比(g/L)计，雷西纳德：乙腈的比值为(0.2～4):1。更优选的，所述的S2中，按照质量体积比(g/L)计，雷西纳德：乙腈的比值为0.2:1。
优选的，所述的S3中，按照质量体积比(g/L)计，雷西纳德：乙腈的比值为(0.2～4):1，杂质Ⅰ：乙腈的比值为(0.0002～0.004)：1。更优选的，所述的S3，按照质量体积比(g/L)计，雷西纳德：乙腈的比值为0.2:1，杂质Ⅰ：乙腈的比值为0.0002:1。
优选的，所述的S4中，所述柱温为35℃，所述流速为1.0ml/min。
优选的，所述的S4中，所述线性梯度洗脱程序为：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
5 90 10
15 70 30
35 45 55
80 15 85
95 15 85
97 90 10
107 90 10
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种能有效分离雷西纳德和其主要杂质的检测方法，采用不同于现有文献的色谱条件，将极性相近的杂质和雷西纳德的主峰进行有效分离，并对雷西纳德样品进行定量检测，该检测方法采用标准对照的方法，其分离度、专属性、定量限与检测限、线性、精密度、溶液稳定性、耐用性等方面均经详细认证，各项验证结果均符合相关法规和指导原则的要求，且实际检测效果良好。
本发明方法操作简便、快捷，且其定量限达0.058μg/ml，实用性强。
本发明所述的高效液相色谱法，其测定条件中所包含的范围内均为有效值，即：在各参数范围内取任意值后，也能准确的检测出样品中的主要杂质Ⅰ，且能对雷西纳德和杂质Ⅰ进行有效分离，在实际检测过程中，便于检测人员对参数的调整和避免人为误差对检测结果产生的影响，适宜推广使用。
附图说明
图1为本发明实施例1供试品溶液的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明所述杂质Ⅰ为2-((5-氯-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸。
实施例1
选取雷西纳德样品，按以下步骤进行检测：
S1、配制流动相：
取2.72g磷酸二氢钾，加纯化水1000ml使溶解，并用磷酸调节pH值至3.0。
流动相A：pH3.0的磷酸盐缓冲液；
流动相B：甲醇；
S2、制备供试品溶液：精密称取10mg雷西纳德样品至50ml容量瓶中，加入乙腈溶解混合均匀后，配制成每1ml含雷西纳德0.2mg的溶液，作为供试品溶液，待用；
S3、精密称取10mg杂质Ⅰ对照品至100ml容量瓶中，加入乙腈溶解混合均匀后，再精密量取0.1ml至50ml容量瓶中，再精密称取10mg雷西纳德样品加入50ml容量瓶中，加入乙腈溶解混合均匀后，配制成每1ml含雷西纳德0.2mg的溶液和每1ml含有杂质Ⅰ0.2μg溶液的混合对照溶液。
S4、分别取混合对照溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，进样量分别为20ul，记录色谱图；
色谱条件包括：
色谱柱：C18柱，长150mm，内径4.6mm，填充料粒径5μm；
检测器：UV检测器；
检测波长：226nm；
柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
采用上述色谱条件进行线性梯度洗脱，其中，线性梯度洗脱程序见表1。
表1.线性梯度洗脱程序
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
5 90 10
15 70 30
35 45 55
80 15 85
95 15 85
97 90 10
107 90 10
经检测可知，雷西纳德样品中存在杂质Ⅰ，杂质Ⅰ的含量为0.086％(外标法)，相对保留时间为1.03，分离度为3.706，杂质能完全达到基线分离。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于：色谱条件中使用的检测器不同，其他检测条件和实施例1一致。
在本实施例中，采用的检测器为DAD。
经检测可知，雷西纳德样品及杂质Ⅰ峰纯度分别为0.999998、0.999991。
实施例3
本实施例与实施例1检测条件一致。
在本实施例中，配制雷西纳德样品溶液信噪比为10:1作为定量限，信噪比为3:1作为检测限。
经检测可知，雷西纳德检测限为0.019μg/ml，定量限为0.058μg/ml。
实施例4
本实施例与实施例1检测条件一致。
在本实施例中，配制雷西纳德样品定量限浓度以及140％、120％、100％、80％、60％限度浓度，得出线性回归方程y＝1E+08x+84338，线性相关系数为0.9994。
实施例5
本实施例与实施例1检测条件一致。
在本实施例中，配制雷西纳德样品定量限浓度，以及100％浓度，连续进样6次，其精密度分别为0.79％、0.55％。
实施例6
本实施例与实施例1检测条件一致。
在本实施例中，配制雷西纳德样品放置0、4、8、12、16、24小时，其雷西纳德主峰的峰面积RSD为0.68％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于：色谱条件中流速的参数不同，其它检测条件和实施例1一致。
在本实施例中，流速为0.8ml/min。
经检测可知，雷西纳德样品中存在杂质Ⅰ，杂质Ⅰ的含量为0.086％，相对保留时间为1.06，分离度3.751，杂质能完全达到基线分离。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于：色谱条件中流速的参数不同，其它检测条件和实施例1一致。
在本实施例中，流速为1.2ml/min。
经检测可知，雷西纳德样品中存在杂质Ⅰ，杂质Ⅰ的含量为0.090％，相对保留时间为1.01，分离度3.724，杂质能完全达到基线分离。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于：色谱条件中柱温的参数不同，其它检测条件和实施例1一致。
在本实施例中，柱温为25℃。
经检测可知，雷西纳德样品中存在杂质Ⅰ，杂质Ⅰ的含量为0.086％，相对保留时间为1.08，分离度3.755，杂质能完全达到基线分离。
实施例10
本实施例与实施例1的区别在于：色谱条件中柱温的参数不同，其它检测条件和实施例1一致。
在本实施例中，柱温为40℃。
经检测可知，雷西纳德样品中存在杂质Ⅰ，杂质Ⅰ的含量为0.088％，相对保留时间为1.02，分离度3.684，杂质能完全达到基线分离。
实施例11
本实施例与实施例1的区别在于：色谱条件中磷酸盐缓冲液的pH值不同，其它检测条件和实施例1一致。
在本实施例中，磷酸盐缓冲液的pH值为2.8。
经检测可知，雷西纳德样品中存在杂质Ⅰ，杂质Ⅰ的含量为0.085％，相对保留时间为1.12，分离度3.744，杂质能完全达到基线分离。
实施例12
本实施例与实施例1的区别在于：色谱条件中磷酸盐缓冲液的pH值不同，其它检测条件和实施例1一致。
在本实施例中，磷酸盐缓冲液的pH值为3.2。
经检测可知，雷西纳德样品中存在杂质Ⅰ，杂质Ⅰ的含量为0.084％，相对保留时间为1.01，分离度3.711，杂质能完全达到基线分离。
实施例13
本实施例与实施例1的区别在于：供试品浓度为4mg/ml，其它检测条件和实施例1一致。
经检测可知，雷西纳德样品中存在杂质Ⅰ，杂质Ⅰ含量为0.087％，相对保留时间为1.01，分离度3.214，杂质能完全达到基线分离。
由以上结果可知：在雷西纳德的检测过程中，适当对色谱条件的各参数，如磷酸盐缓冲液pH、流速、柱温等进行调整后，均能达到完全的基线分离，特别是和主峰接近的杂质Ⅰ和雷西纳德主峰进行有效分离，且其检测结果均有效、准确。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换。

Claims (10)

1.一种雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，其特征在于，所述检测方法采用高效液相色谱法，所述检测方法包括以下步骤：
S1、配制流动相：
流动相A：磷酸盐缓冲液；
流动相B：甲醇；
S2、制备供试品溶液：称取雷西纳德样品，加乙腈配制成供试品溶液，待用；
S3、制备混合对照品溶液：称取杂质Ⅰ对照品，加入雷西纳德样品，加乙腈配制成混合对照品溶液，待用；所述杂质I为2-((5-氯-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸；
S4、取供试品溶液，注入高效液相色谱仪进行测定，色谱条件包括：
色谱柱：C18柱，长150mm，内径4.6mm，填充料粒径5μm；
检测器：UV检测器；
检测波长：226nm；
柱温：25～40℃；
流速：0.6～1.2ml/min；
使用流动相A和流动相B进行线性梯度洗脱。
2.根据权利要求1所述的雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，其特征在于，所述流动相A为pH2.8～3.2的磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐为磷酸二氢钾。
3.根据权利要求2所述的雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，其特征在于，所述流动相A为pH3.0的磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐为磷酸二氢钾。
4.根据权利要求1所述的雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，其特征在于，所述的S2中，按照质量体积比(g/L)计，雷西纳德：乙腈的比值为(0.2～4):1。
5.根据权利要求4所述的雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，其特征在于，所述的S2中，按照质量体积比(g/L)计，雷西纳德：乙腈的比值为0.2:1。
6.根据权利要求1所述的雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，其特征在于，所述的S3中，按照质量体积比(g/L)计，雷西纳德：乙腈的比值为(0.2～4):1，杂质Ⅰ：乙腈的比值为(0.0002～0.004)：1。
7.根据权利要求6所述的雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，其特征在于，所述的S3，按照质量体积比(g/L)计，雷西纳德：乙腈的比值为0.2:1，杂质Ⅰ：乙腈的比值为0.0002:1。
8.根据权利要求1所述的雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，其特征在于，在所述的S4中，所述柱温为35℃。
9.根据权利要求1所述的雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，其特征在于，在所述的S4中，所述流速为1.0ml/min。
10.根据权利要求1所述的雷西纳德和主要杂质进行有效分离的检测方法，其特征在于，在所述的S4中，所述线性梯度洗脱程序为：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 90 10 5 90 10 15 70 30 35 45 55 80 15 85 95 15 85 97 90 10 107 90 10
。
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