CN111214489B - 一种抗菌络合物及其在抑制细菌生物被膜方面的应用 - Google Patents

一种抗菌络合物及其在抑制细菌生物被膜方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗菌络合物，是由羧酸基和羟基的氧化芳香环碳烯和二价金属离子制备而成的，所述氧化芳香环碳烯浓度为31.25‑1000μg/mL，所述二价金属离子浓度为10‑104μM。还公开了所述的抗菌络合物在抑制细菌生物膜形成方面的应用，所述抗菌络合物应用于抑制大肠杆菌、表皮葡萄球菌或金色葡萄球菌形成的生物膜。本发明通过将氧化石墨烯和铜离子先后加入细菌悬液中，当氧化石墨烯和铜离子结合可以形成络合物，而该络合物可有效的抑制细菌生物被膜的形成，其抑制率可高达80％，这对于研究新型抗细菌生物被膜材料提供了重要的理论基础。

Description

一种抗菌络合物及其在抑制细菌生物被膜方面的应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种抗菌络合物及其在抑制细菌生物被膜方面的应用。
背景技术
在世界范围内，感染致病细菌(如大肠杆菌、表皮葡萄球菌、金色葡萄球菌)是引起免疫力低患者死亡及重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。临床上，常使用抗菌药物预防和治疗细菌感染，但众多抗菌药物的过度使用导致耐药菌株不断增加，同时也可能引起患者自身抗菌性的改变。其中一个重要原因就是致病细菌很容易形成生物被膜，其能够在加强细菌耐药性的同时干扰宿主免疫系统的识别和杀伤机制。研究和开发新型抗细菌生物被膜材料，杀灭有害细菌并持久抑制其生物被膜生长是当今临床医学发展的重要内容。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗菌络合物及其在抑制细菌生物被膜方面的应用，氧化石墨烯和铜离子结合可以形成络合物，该络合物对细菌形成的生物被膜具有较强的抑制作用，其抑制率可高达80％，这对于研究新型抗细菌生物被膜材料提供了重要的理论基础。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种抗菌络合物，是由羧酸基和羟基的氧化芳香环碳烯和二价金属离子制备而成的，所述氧化芳香环碳烯浓度为31.25-1000μg/mL，所述二价金属离子浓度为10-104μM。
优选的是，所述氧化芳香环碳烯为氧化石墨烯；
所述二价金属离子为铜离子，所述铜离子来源于氯化铜溶液、硝酸铜溶液或者硫酸铜溶液。
优选的是，所述氧化石墨烯尺寸大于100nm。
本发明还提供所述的抗菌络合物在抑制细菌生物膜形成方面的应用，所述抗菌络合物应用于抑制大肠杆菌、表皮葡萄球菌或金色葡萄球菌形成的生物膜。
所述的抗菌络合物在抑制细菌生物膜形成方面的应用，具体的应用方法，包括如下步骤：
将细菌悬液等体积接种到含氧化石墨烯溶液的48孔板中，置于37℃下孵育2-6h，再加入铜离子溶液，混合培养48h，中间间隔24h，加入与混合液等体积的LB液体培养基，形成生物被膜；
生物被膜形成后，去除LB液体培养基部分，并用PBS洗涤2-3次，再将48孔板置于55℃下保持1h(将生物被膜刚性固定在48孔板上)后，经过染色后续处理，于波长550nm下测定OD值以监测细菌膜吸收的染色剂的量。
具体染色处理：在室温条件下用结晶紫染色生物膜15min，去离子水冲洗掉，再置于37℃烘箱内过夜，然后向每个孔中加入乙酸30min以溶解由细菌生物被膜吸收的结晶紫，使用全波长微孔板读板机在OD550监测溶解的结晶紫即可。
本发明公开了以下技术效果：
本发明公开的抗菌络合物包括含有大量羧酸基和羟基氧化芳香环碳烯和二价金属离子，具体是由氧化石墨烯和二价铜离子构筑而成。在抑制细菌生物被膜形成的过程中，先是通过将氧化石墨烯和细菌在一定条件下进行共培养，使得氧化石墨烯为细菌形成生物被膜提供载体；再向培养液中中加入二价铜离子，可使二价铜离子吸附在氧化石墨烯上形成络合物，通过离子交互作用很大程度上提高了铜离子与带负电荷的细菌细胞膜产生静电作用，进而实现高效杀死细菌的目的，达到抑制生物被膜形成的目的。通过大量的试验验证，在氧化石墨烯溶液浓度为125μg/mL,铜离子浓度为1000μM时构筑的络合物，对于细菌生物被膜形成具有有效的抑制作用，其抑制生物被膜的效率高达80％。本发明公开的抗菌络合物可以为开发一种新型的抗细菌生物被膜材料提供理论基础，利于在临床医学上实现杀灭有害细菌并持久抑制其生物被膜生长，解决现有技术中致病细菌导致的各种危害及所面临的现有抗菌药物产生的各种问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明氧化芳香化碳烯及其与金属离子络合物紫外可见吸收光谱；
图2为本发明不同浓度氧化石墨烯对细菌生物被膜形成的影响；
图3为本发明不同浓度铜离子对细菌生物被膜形成的影响；
图4为本发明氧化石墨烯和铜离子形成络合物溶液的光学图片；
图5为本发明氧化石墨烯和铜离子形成的络合物以及与单独使用氧化石墨烯或者铜离子对细菌生物被膜形成的影响。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
1、感染致病菌的培养
(a)胰蛋白酶大豆肉汤培养基的配制
用去离子水配制1000mL的溶液，其中胰蛋白胨17g，植物蛋白胨3g,磷酸氢二钾2.5g，葡萄糖2.5g，氯化钠5g，溶解后利用0.1M的氢氧化纳溶液调节pH值为7.3左右，121℃高温高压灭菌锅灭菌20min备用。
(b)LB固体培养基(营养琼脂培养基)的配制
在1000mL去离子水中，加入胰蛋白胨10g、酵母提取物5g、NaCl10g，再加入营养琼脂粉剂33g，溶解后利用0.1M的氢氧化纳溶液调节pH值为7.0-7.2，121℃高温高压灭菌锅灭菌20min备用。
(c)LB营养琼脂板制备
LB固体培养基在微波炉中加热冷却到一定温度后，将融化并冷却的营养琼脂倒入细菌专用一次性9mm细菌培养皿内，每个培养皿倒入15mL左右营养琼脂，凝固备用，注意倒培养皿的时候温度不能太高，否则培养皿周围会有很多水汽，涂板时容易造成实验误差。
(d)菌种活化
以质量体积比1:100的比例，将-20℃冻存的表皮葡萄球菌接种到加有胰蛋白酶大豆肉汤培养基的一次性细菌摇菌管中，37℃恒温摇床，传代培养2次备用。
(e)细菌悬液制备
用磷酸缓冲液PBS将培养的细菌梯度稀释(稀释1/2倍、1/4倍、1/8倍和1/16倍)，取各梯度稀释的菌液200μL在酶标仪600nm波长下测OD值(光电比浊法，OD＝0.1的稀释度即为1×108CFU/mL)。用PBS将菌液梯度稀释至106CFU/mL，并将该细菌悬液作为实验用菌液，按照GB/T 4789.2-1994《食品卫生微生物学检验菌落总数测定》规定的方法进行操作。
2.抗菌络合物在抑制细菌生物被膜方面的应用，具体包括以下步骤：
实验将培养至指数生长期的细菌(表皮葡萄球菌)悬液稀释至浓度为106CFU/mL(用LB液体培养基稀释至106CFU/mL)，然后取出250μL配制的菌液接种在含250μL的不同浓度(如图2所示，62.5、125、250、500、1000μg/mL)的氧化石墨烯溶液的48孔板中，并在37℃下孵育2-6h(优选4h)，再向其内加入不同浓度(如图3所示，1、10、100、1000、10000μM)的铜离子溶液0.5-1mL(优选0.8mL)，37℃生化培养箱中培养48h，中间隔24h，加入500μL LB液体培养基。生物膜形成后，吸出培养基,用PBS洗涤三次，然后将板在55℃保持1h以将生物膜刚性固定到板上，接着在室温下用1000μL结晶紫(0.1％w/v水溶液)染色生物膜15min，去离子水洗掉，37℃烘箱内过夜，然后向每个孔中加入1000μL乙酸(30％v/v水溶液)30min以溶解由细菌生物膜吸收的结晶紫，使用全波长微孔板读板机在OD550监测溶解的结晶紫。
对比例1
1、按照实施例1的感染致病菌的培养方式培养表皮葡萄球菌，备用。
2、氧化石墨烯溶液在抑制细菌生物被膜方面的应用，具体包括以下步骤：
实验将培养至指数生长期的细菌(表皮葡萄球菌)悬液稀释至浓度为106CFU/mL(用LB液体培养基稀释106CFU/mL)，然后取出250μL配制的菌液接种在含250μL的不同浓度(如图2所示，62.5、125、250、500、1000μg/mL)的氧化石墨烯溶液的48孔板中，并在37℃下孵育2-6h，37℃生化培养箱中培养48h，中间隔24h，加入500μL LB液体培养基。生物膜形成后，吸出培养基,用PBS洗涤三次，然后将板在55℃保持1h以将生物膜刚性固定到板上，接着在室温下用1000μL结晶紫(0.1％w/v水溶液)染色生物膜15min，去离子水洗掉，37℃烘箱内过夜，然后向每个孔中加入1000μL乙酸(30％v/v水溶液)30min以溶解由细菌生物膜吸收的结晶紫，使用全波长微孔板读板机在OD550监测溶解的结晶紫。
对比例2
1、按照实施例1的感染致病菌的培养方式培养表皮葡萄球菌，备用。
2、铜离子溶液在抑制细菌生物被膜方面的应用，具体包括以下步骤：
抗菌络合物在抑制细菌生物被膜方面的应用，具体包括以下步骤：
实验将培养至指数生长期的细菌(表皮葡萄球菌)悬液稀释至浓度为106CFU/mL(用LB液体培养基稀释106CFU/mL)，然后取出250μL配制的菌液在37℃下孵育2-6h，再向其内加入不同浓度(如图3所示，1、10、100、1000、10000μM)的铜离子溶液0.5-1mL,37℃生化培养箱中培养48h，中间隔24h，加入250μL LB液体培养基。生物膜形成后，吸出培养基,用PBS洗涤三次，然后将板在55℃保持1h以将生物膜刚性固定到板上，接着在室温下用500μL结晶紫(0.1％w/v水溶液)染色生物膜15min，去离子水洗掉，37℃烘箱内过夜，然后向每个孔中加入1000μL乙酸(30％v/v水溶液)30min以溶解由细菌生物膜吸收的结晶紫，使用全波长微孔板读板机在OD550监测溶解的结晶紫。
经过实施例1添加不同浓度氧化石墨烯以及不同浓度铜离子所做的实验，结果显示：浓度为125μg/mL的氧化石墨烯和1000μM的铜离子构筑的络合物对于细菌生物被膜抑制效果最佳，而其他任何浓度的组合方式都和直接添加单一的氧化石墨烯或者铜离子对于细菌生物被膜的抑制效果没有明显地差别。
通过上述实施例1以及对比例1-2抗细菌生物被膜活性评价，可以看出，如对比例1单独使用氧化石墨烯时，当氧化石墨烯浓度为125μg/mL时能够抑制一半的生物被膜形成，并且随着氧化石墨烯浓度的升高抑制作用逐渐的减弱，反而有利于细菌生物被膜的形成(如图2所示)。
如对比例2单独使用铜离子溶液时，随着铜离子浓度的升高，能够有效的抑制细菌生物被膜的形成，并且在铜离子浓度为1000μM时，能够抑制一半生物被膜的形成(如图3所示)。
如实施例1当在细菌悬液中先后加入氧化石墨烯溶液和铜离子溶液时，氧化石墨烯溶液和铜离子混合后会形成络合物(如图1和4所示)，并且发现当选用浓度为125μg/mL的氧化石墨烯和1000μM的铜离子构筑的络合物，相比单独使用其中任意一种化合物时，都能明显的产生抑制细菌生物被膜形成的效果，其抑制效率可达80％(如图5所示)。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (3)

1.一种非治疗目的的抑制表皮葡萄球菌生物膜形成的方法，其特征在于，所述方法的具体步骤为将表皮葡萄球菌悬液等体积接种到氧化石墨烯中，孵育2-6h，再加入铜离子溶液，混合培养48h；
所述氧化石墨烯的浓度为125μg/mL，所述二价铜离子浓度为1000μM。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述二价铜离子来源于氯化铜溶液、硝酸铜溶液或者硫酸铜溶液。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化石墨烯尺寸大于100nm。
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Address before: 325000 high tech building, No.16, Xinsan Road, high tech Industrial Park, Wenzhou City, Zhejiang Province

Patentee before: Wenzhou Research Institute of Guoke (Wenzhou Institute of biomaterials and Engineering)