CN111212864A - 离子交联聚合物或低聚物组合物 - Google Patents

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Abstract

一方面，本文描述了组合物，另一方面，本文描述了方法。在一些实施方式中，本文所述的可聚合组合物包括：(i)一种或多种烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；(ii)多元醇或多元胺，如二醇或二胺；(iii)结合或解离的盐中的至少一种，其包括一价、二价或三价金属阳离子。在某些情况下，可聚合组合物包括另外的单体。在某些情况下，本文所述的组合物包括由本文所述的可聚合组合物形成的聚合物或低聚物。在其他情况下，本文描述了包括金属氧化物交联剂和基于柠檬酸盐的聚合物的混合物的自固化复合材料及其制备方法。

Description

离子交联聚合物或低聚物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年6月9日提交的美国临时申请号62/517,377和2017年6月9日提交的美国临时申请号62/517,418的优先权。每个前述申请通过援引以其全文并入本文。
技术领域
本披露内容涉及可聚合组合物和聚合物或低聚物组合物，以及由可聚合组合物制备聚合物或低聚物的方法。更具体地，本披露内容涉及离子掺杂或离子交联的聚合物或低聚物。本申请还涉及自固化复合材料及其制备和使用方法。
背景技术
近年来，可生物降解的聚合物或低聚物材料已发现在大范围生物医学工程应用中使用越来越多，例如，组织工程、药物递送、伤口敷料、诊断成像和医疗器械应用。迫切需要具有机械性能改善的新型可生物降解的聚合物或低聚物材料。
复制天然骨骼的机械和成骨生物活性的可行且功能性骨移植物和材料的产生，具有改善重建整形外科手术领域的显著潜力。对于先天性缺陷的修复和重建、癌症切除术和创伤相关损伤，至关重要的是能够以最大的效率设计出复制粘弹性和抗疲劳特性以及生理性骨组织生物活性的移植物的能力。另外，使材料和支架的形状易于适应不规则且患者特定的缺陷并为植入物提供空隙填充和锚定的能力对于该领域仍然至关重要。当前，合适的移植物的产生受到生物来源材料的可获得性、机械和降解性能较差以及合成聚合物材料的有限生物相容性和成骨活性的限制。另外，能够快速原位形成的材料仍无法获得。
骨重建通常涉及使用同种异体移植或自体移植来替换受损组织。这些技术的明显局限性在于难以收集材料以及难以获得与待替换的原始组织几何形状相匹配的三维轮廓。另外，供体部位组织的发病率或不相容性以及疾病传播分别限制了自体移植和同种异体移植的有效性。可选地，使用脱细胞的骨基质可以消除供体部位的发病率，并使患者发生疾病和免疫应答的风险降至最低。然而，脱细胞骨的使用仍依赖于骨的收集和成形以及完全剥脱天然细胞标本的能力。最终，使用聚合物支架免除了对有机组织收集的需求及其附带的局限性。聚合物具有通过可定制的物理特性设计复杂几何形状的能力。遗憾的是，由于包括不相容的机械性能、内部孔隙率和几何形状以及体内有害降解产物的产生等问题，许多聚合物显示出有限的用途。
近来，许多研究工作关注合成自固化材料，使其能够填充复杂和不规则空隙的、锚定在手术期间植入的支架及形成具有复杂形状的支架。尽管多种材料能够原位固化，但许多材料均依赖于UV或氧化还原活化的交联或者对生理有害的添加剂应用或条件。普通接合剂(如PMMA)在交联过程中也会产生热量，引起组织损伤问题。另外，大多数可固化材料是机械强度较弱的水凝胶(如基于藻酸盐的凝胶)或脆性和非柔性的纯陶瓷(如基于磷酸钙形成的材料)。此外，某些先前的聚合物系统已依赖于如PEG、藻酸盐和丙烯酸之类的材料，所有这些材料均使得水吸收过量(限制湿机械性能)以及细胞粘附性和生物活性差。
因此，需要能够在生理环境中使用的改进自固化材料。
发明内容
一方面，本文描述了包括一种或多种单体的组合物，其在反应时可提供具有改善的机械性能(如改善的弹性和强度)的可生物降解的聚合物或低聚物材料。此类聚合物或低聚物材料也在本文中描述。另一方面，本文描述了制备聚合物或低聚物的方法。
在一些实施方式中，本文所述的单体组合物或可聚合组合物包括以下、由以下组成或基本由以下组成：烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸酯/酰胺；可选地，另一烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；多元醇或多元胺(如二醇或二胺)；以及盐。该盐可以包括一价、二价或三价阳离子。在一些实施方式中，该组合物进一步包括以下至少一种、由以下至少一种组成或基本由以下至少一种组成：含邻苯二酚的物质、醇/胺、酰胺、羧酸、异氰酸酯、氨基酸(如α-氨基酸)以及包括炔部分和/或叠氮化物部分的单体。在一些实施方式中，该可聚合组合物是自固化组合物。
在一些实施方式中，本文所述的组合物包括聚合物或低聚物、由聚合物或低聚物组成或基本由聚合物或低聚物组成，该聚合物或低聚物由以下反应形成或通过以下反应形成：烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；可选地，另一烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；多元醇或多元胺(如二醇或二胺)；以及盐。该盐可以包括一价、二价或三价阳离子。在另外的实施方式中，含邻苯二酚的物质、醇/胺、酰胺、羧酸、异氰酸酯、氨基酸(如α-氨基酸)以及包括炔部分和/或叠氮化物部分的单体中的至少一种可用于形成聚合物或低聚物或在形成聚合物或低聚物的反应中使用。
在一些实施方式中，本文所述的方法包括以下、由以下组成或基本由以下组成：将烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；可选地，另一烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；多元醇或多元胺(如二醇或二胺)；以及盐反应以形成聚合物或低聚物。该盐可以包括一价、二价或三价阳离子。在一些实施方式中，当该盐包括一价阳离子时，也存在二价和/或三价阳离子以形成聚合物或低聚物。在另外的实施方式中，可以将含邻苯二酚的物质、醇/胺、酰胺、羧酸、异氰酸酯、氨基酸(如α-氨基酸)以及包括炔部分和/或叠氮化物部分的单体中的至少一种反应以形成聚合物或低聚物。在一些实施方式中，该方法还可以包括交联。
另外，在上述实施方式中，有可能省略盐，条件是上述一种或多种单体或反应物包括可以使聚合物或低聚物交联的金属阳离子(如二价或三价金属阳离子)以形成交联聚合物或低聚物网络。例如，在一些实例中，基于柠檬酸的单体以盐或阳离子-阴离子复合物的形式提供，其中存在至少一种二价或三价金属。在这种情况下，交联可通过一种或多种二价或三价金属阳离子发生，而无需使用上文所述的单独的、另外的盐。
因此，在一些实施方式中，本发明提供了一种可聚合组合物，其包括一种或多种式(A1)所示的单体；可选地一种或多种式(A2)所示的单体；一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体；和另外的式AB的盐：
Figure BDA0002366451890000021
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；
R4是H或M+；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；
n和m独立是1-2000的整数；
M+是一价金属阳离子；
M2+是二价金属阳离子；
M3+是三价金属阳离子；
A是一价、二价或三价金属阳离子；和
B是阴离子。
在一些方面，R1、R2和R3各自独立是–H、-CH3或–CH2CH3。
在一些实施方式中，该组合物包括一种或多种式(A2)所示的单体。
在一些方面，R1、R2和R3中至少一个是M2+或M3+。
在一些实施方式中，一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠。在一些实施方式中，一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸钙。
在一些方面，A是一价阳离子，选自由Na+、K+和Li+组成的组。在其他方面，A是二价阳离子。在一些实施方式中，式AB的盐选自CaCl2、Ca(NO3)2、CaI2、CaBr2、CaCO3和柠檬酸钙。在其他实施方式中，A是三价阳离子。
在一些实施方式中，本发明的组合物进一步包括一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体：
Figure BDA0002366451890000031
Figure BDA0002366451890000041
其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
在一些方面，该组合物包括式(C)所示的单体，该式(C)所示的单体选自多巴胺、L-DOPA、D-DOPA和3,4-二羟基氢肉桂酸。在一些方面，该组合物包括一种或多种选自马来酸、马来酸酐和富马酸的单体。在一些实施方式中，该组合物包括一种或多种式(G)所示的单体。
在一些实施方式中，该组合物包括一种或多种单体，该单体包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分。在其他实施方式中，该组合物包括一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体，这些一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体包括式(H1)、(H2)或(H3)所示的单体：
Figure BDA0002366451890000051
其中，
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；和
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3。
在一些实施方式中，该组合物包括一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体，这些一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体包括式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)或(I6)所示的单体：
Figure BDA0002366451890000052
Figure BDA0002366451890000061
其中，
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
在一些方面，这些一种或多种包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体包括肽、多肽、核酸或多糖。
在一些实施方式中，本发明提供的组合物包括溶剂，例如，水或水和有机溶剂的混合物。
在一些实施方式中，该式AB的盐在25℃下在水中的溶解度至少为50g/100mL。在一些实施方式中，该盐在25℃下在水中的溶解度为5.0g/L或以下。在一些实施方式中，该盐在25℃下在水中的溶解度为1.0g/L或以下。
在一些方面，本发明还提供了一种组合物，其包括：聚合物或低聚物，由一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，和另外的式AB的盐形成：
Figure BDA0002366451890000062
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；
R4是H或M+；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；
n和m独立是1-2000的整数；
M+是一价金属阳离子；
M2+是二价金属阳离子；
M3+是三价金属阳离子；
A是一价、二价或三价金属阳离子；和
B是阴离子。
在一些方面，R1、R2和R3各自独立是–H、-CH3或–CH2CH3。
在一些实施方式中，该聚合物或低聚物由一种或多种式(A2)所示的单体形成。
在一些实施方式中，R1、R2和R3中至少一个是M2+或M3+。
在一些方面，一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠。在一些方面，一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸钙。
在一些实施方式中，A是一价阳离子，选自由Na+、K+和Li+组成的组。在一些实施方式中，A是二价阳离子。在一些实施方式中，该式AB的盐选自CaCl2、Ca(NO3)2、CaI2、CaBr2、CaCO3和柠檬酸钙。在其他实施方式中，A是三价阳离子。
在一些实施方式中，该聚合物或低聚物由一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体形成：
Figure BDA0002366451890000071
Figure BDA0002366451890000081
其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
在一些实施方式中，该聚合物或低聚物由式(C)所示的单体形成，该式(C)所示的单体选自多巴胺、L-DOPA、D-DOPA和3,4-二羟基氢肉桂酸。在其他实施方式中，该聚合物或低聚物由一种或多种选自马来酸、马来酸酐和富马酸的单体形成。在一些实施方式中，该聚合物或低聚物由一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及一种或多种包括二胺的单体。
在一些实施方式中，该二胺具有式(G)所示的结构：
Figure BDA0002366451890000091
其中，q是1-20的整数。
在一些方面，该聚合物或低聚物由一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体形成。
在其他方面，该聚合物或低聚物由一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体形成，这些一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体包括式(H1)、(H2)或(H3)所示的单体：
Figure BDA0002366451890000092
其中，
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；和
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3。
在一些实施方式中，该聚合物或低聚物由一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体形成，这些一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体包括式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)或(I6)所示的单体：
Figure BDA0002366451890000101
其中，
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
在一些方面，这些一种或多种包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体包括肽、多肽、核酸或多糖。
在一些实施方式中，本发明还提供了一种制备聚合物或低聚物的方法，该方法包括：
将一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体和式AB的盐反应：
Figure BDA0002366451890000102
Figure BDA0002366451890000111
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；
R4是H或M+；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；
n和m独立是1-2000的整数；
M+是一价金属阳离子；
M2+是二价金属阳离子；
M3+是三价金属阳离子；
A是一价、二价或三价金属阳离子；和
B是阴离子。
在一些方面，R1、R2和R3各自独立是–H、-CH3或–CH2CH3。在一些实施方式中，一种或多种式(A2)所示的单体反应形成聚合物或低聚物。在一些实施方式中，R1、R2和R3中至少一个是M2+或M3+。
在一些实施方式中，这些一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠。在其他实施方式中，这些一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸钙。
在一些方面，A是一价阳离子，选自由Na+、K+和Li+组成的组。在其他方面，A是二价阳离子。在一些实施方式中，AB选自CaCl2、Ca(NO3)2、CaI2、CaBr2、CaCO3和柠檬酸钙。在一些实施方式中，A是三价阳离子。
在一些实施方式中，该聚合物或低聚物通过将一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体反应形成：
Figure BDA0002366451890000112
Figure BDA0002366451890000121
Figure BDA0002366451890000131
其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
在一些方面，将式(C)所示的单体反应，该式(C)所示的单体选自多巴胺、L-DOPA、D-DOPA和3,4-二羟基氢肉桂酸。
在一些实施方式中，将一种或多种选自马来酸、马来酸酐和富马酸的单体反应。
在一些方面，该聚合物或低聚物通过将一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及一种或多种包括二胺的单体反应形成。
在一些方面，该二胺具有式(G)所示的结构：
Figure BDA0002366451890000132
其中，q是1-20的整数。
在一些实施方式中，该聚合物或低聚物通过将一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体反应形成。在其他方面，将一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体反应，这些一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体包括式(H1)、(H2)或(H3)所示的单体：
Figure BDA0002366451890000141
其中，
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；和
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3。
在一些方面，将一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体反应，所述一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体包括式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)或(I6)所示的单体：
Figure BDA0002366451890000142
其中，
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
在一些方面，一种或多种包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体包括肽、多肽、核酸或多糖。
在一些实施方式中，该反应在溶剂中进行，例如，水或水和有机溶剂的混合物。在其他方面，该混合物主要由水形成，例如，该溶剂包括至少95体积％的水。
在一些方面，该式AB的盐在25℃下在水中的溶解度至少为50g/100mL。在一些方面，该式AB的盐在25℃下在水中的溶解度为5.0g/L或以下。在一些方面，该式AB的盐在25℃下在水中的溶解度为1.0g/L或以下。
在一些实施方式中，本发明提供的方法进一步包括将所述聚合物或低聚物通过M+、M2+、M3+和/或A金属阳离子交联。在其他实施方式中，该聚合物或低聚物的一个或多个侧基与一种或多种M+、M2+、M3+和/或A金属阳离子螯合。
在一些实施方式中，该方法进一步包括将该聚合物或低聚物通过未溶解的式AB盐颗粒交联。在其他方面，交联在聚合的同时发生。
在一些实施方式中，本发明还提供了一种增材制造的方法，该方法包括由包含如上所述的聚合物或低聚物的组合物形成多层三维物体，以及提供了由此产生的三维物体。
本发明还涉及由金属氧化物交联剂和基于柠檬酸盐的聚合物的混合物组成的自固化材料，如由辛二醇和柠檬酸单体组成的聚酯。不受理论的束缚，认为与柠檬酸盐聚合物结合的金属氧化物通过金属氧化物与聚合物的末端羧基之间的直接反应形成离子交联，从而在室温下自发形成交联的聚合物网络。本文所述的自固化制剂，在一些实施方式中，具有明显机械强度、弹性和自我修复潜力，能够用作空隙填充剂。还可以通过添加陶瓷或其他添加剂来改变本文所述的自固化制剂。本文所述的金属氧化物衍生的交联能够结合具有成骨分化潜力的离子(包括钙、镁和锌)，以及具有抗菌能力的离子(包括铜和锌)。因此，本文所述的基于自固化柠檬酸盐的材料在整形外科领域中具有潜力，可作为空隙填充物和用于外科植入物和支架的锚固，以及当与致孔剂和其他添加剂组合时，可基于患者特定的解剖结构在解剖学上正确的支架。
本披露内容描述了自固化的基于金属氧化物/柠檬酸盐的聚合物复合材料及其生产和使用方法。柠檬酸盐是天然骨中的天然代谢产物和关键元素，因此，基于柠檬酸盐的聚合物具有生物相容性，对细胞和周围组织具有相对良性的影响。不希望受到任何特定理论的束缚，认为所披露的组合物中的金属氧化物与柠檬酸酯基聚合物中的大量羧基端基发生反应，其中水是主要副产物。这种反应被认为导致在基于柠檬酸盐的聚合物链之间形成多个离子交联，从而形成固态、交联的(“固化”)网络。至关重要的是，这些交联(固化)反应能够在室温和生理温度下进行，而无需改性聚合物或金属氧化物或添加催化剂等。所得材料显示出明显的强度和弹性。另外，通过掺入金属氧化物(例如，CaO、MgO、ZnO、CuO等)，由于金属离子释放而导致的改善的成骨性、抗菌性、血管生成、伤口愈合和止血潜力将伴随改善的物理性质。因此，基于金属氧化物/柠檬酸盐的聚合物自固化材料在组织工程中具有多种潜力，包括原位固化、与模塑结合时形成解剖学上正确的支架以及利用系统的快速固化潜力对支架进行3D打印。另外，基于金属氧化物/柠檬酸盐的聚合物自固化材料在骨科领域具有潜在的用途，可以用作空隙填充剂以及外科植入物和支架的锚固，以及与成孔剂和其他添加剂组合使用时，作为基于患者特定的解剖结构的解剖学上正确的支架。
代表性柠檬酸盐聚合物是聚(辛二醇-柠檬酸)(POC)或聚(乙二醇-柠檬酸)。柠檬酸盐聚合物可以溶解于有机溶剂(如丙酮、乙醇或水)中，具体依赖于它们的溶解度。柠檬酸盐聚合物是平台材料，金属氧化物、金属离子及其组合可掺入到平台材料中，从而赋予所得材料其他聚合物无法达到的组合的增强物理性能(如改善的机械强度和快速凝固)和生物学功能。金属氧化物通过物理混合被掺入聚合物溶液或预聚物中(无溶剂)，并且认为直接与柠檬酸的羧基无催化剂反应。认为来自金属氧化物的离子形成可逆交联网络，该网络能够将柠檬酸酯聚合物原位固化成固体材料。可以通过直接铸造将掺入金属氧化物的聚合物形成薄膜/3D填料。金属氧化物/羧基反应后的热酯化反应也可用于进一步增强材料。多孔支架可以通过聚合物溶液与氯化钠致孔剂的物理混合以及随后的热交联和致孔剂浸出而形成，并且组合物可以通过聚合物与羟基磷灰石或其他填料的物理混合以及随后的热交联形成。
本发明的一个目的是通过金属氧化物与柠檬酸酯基聚合物(例如，POC)的羧基发生被认为是直接、无催化剂的反应，将金属氧化物掺入或金属氧化物均匀地结合至POC中。
本发明的目的是构建一种可注射的柠檬酸盐基材料，该材料能够在生理温度下快速自固化，以用作空隙填充剂和锚定支架。该可注射的基于柠檬酸盐的聚合物可以在水或有机溶剂中溶解。
本发明的目的是通过将陶瓷和其他添加剂与金属氧化物/POC混合构建自固化复合材料。
本发明的目的是通过掺入金属氧化物来以增加在干燥和水合条件下的热交联POC膜的机械强度。
本发明的目的是利用金属氧化物/POC制造具有均一的物理性能和改善的机械强度的热交联的多孔支架和复合材料。
本发明的另一个目的是使用金属氧化物/POC制造能够促进人间充质干细胞成骨分化的材料。
本发明的目的是使用金属氧化物/POC制造具有抗菌能力的材料。
本发明的目的是使用离子掺杂的POC制造具有止血功能的材料。
本发明的目的是将金属氧化物掺入各种基于柠檬酸盐的材料中(包括但不限于聚(辛二醇-柠檬酸)(POC))、可生物降解的光致发光聚合物(BPLP)和可注射的基于柠檬酸盐的仿贻贝生物粘合剂(iCMBA)。
本发明的目的是通过将金属氧化物/POC及其复合物与由3D成像产生的模具相结合构建解剖学上正确的支架。
本发明的目的是开发用于3D打印的上述材料的制剂。
基于金属氧化物/柠檬酸盐的聚合物材料的应用包括但不限于以下：骨科组织工程材料，包括用于临界尺寸节段缺损修复和固定以及脊柱融合的复合材料和多孔支架以及用于骨膜修复和屏障功能的薄膜；预防和控制感染的抗菌材料；具有止血剂功能的材料，可用于控制伤口和手术植入过程中的出血；自固性材料，用于填充空隙和固定骨折；以及用于成型或3D打印支架的自固化材料。
因此，在一些实施方式中，本发明提供了一种自固化组合物，其包括：
金属氧化物；和
聚合物或低聚物，由一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，和一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体形成：
Figure BDA0002366451890000161
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H或者C1至C22烷基或烯基基团或M+；
R4是H；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；和
n和m独立是1-20的整数。
在一些实施方式中，该聚合物或低聚物由一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体以及一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体形成：
Figure BDA0002366451890000171
Figure BDA0002366451890000181
其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
在一些方面，该金属氧化物是Zn、Mg、Cu、Ca的金属氧化物或其组合。
在一些实施方式中，本发明的自固化组合物进一步包括填料，例如，填料是羟基磷灰石、B-磷酸三钙、珍珠粉和磷酸八钙中的至少一种。
在一些方面，本发明的自固化组合物在室温(25℃)下的固化时间小于120分钟，例如，在室温(25℃)下小于80分钟或在室温(25℃)下小于60分钟。在一些方面，本发明的自固化组合物在37℃的生理温度下的固化时间小于40分钟，例如，在37℃的生理温度下小于20分钟。在一些方面，本发明的自固化组合物不包括影响固化时间的催化剂。
在一些实施方式中，本发明还提供了一种制备自固化组合物的方法，该方法包括：
通过将包括金属氧化物和液体的分散体与聚合物或低聚物混合形成金属氧化物/聚合物混合物，其中该聚合物或低聚物由一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体形成：
Figure BDA0002366451890000191
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H或者C1至C22烷基或烯基基团或M+；
R4是H；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；和
n和m独立是1-20的整数。
在一些实施方式中，该聚合物或低聚物由一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，以及一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体形成：
Figure BDA0002366451890000201
Figure BDA0002366451890000211
其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
在一些方面，该聚合物或低聚物溶解在溶剂中，例如，水、有机溶剂或其混合物。
在一些实施方式中，该制备自固化组合物的方法进一步包括将填料加入所述金属氧化物/聚合物混合物中。在其他实施方式中，该料是羟基磷灰石、B-磷酸三钙、珍珠粉和磷酸八钙中的至少一种。
在一些方面，该方法进一步包括将致孔剂加入该金属氧化物/聚合物混合物中。在一些实施方式中，该方法进一步包括由该金属氧化物/聚合物混合物形成膜或模具。在一些方面，该方法进一步包括将该金属氧化物/聚合物混合物注入空隙中，例如，整形外科空隙。在一些方面，该方法进一步包括蒸发该金属氧化物/聚合物混合物的液体或溶剂。
在一些实施方式中，该方法进一步包括将该金属氧化物/聚合物混合物热交联，例如，在蒸发该金属氧化物/聚合物混合物的液体或溶剂之后，将该金属氧化物/聚合物混合物热交联。
在一些实施方式中，本发明还提供了一种增材制造的方法，其包括由本发明的自固化组合物形成三维物体的多层。
在一些实施方式中，本发明还提供了一种填充空隙的方法，其包括将本发明的自固化组合物注入空隙中，例如，整形外科空隙(如骨折)。
在一些实施方式中，本发明还提供了一种治疗生理环境的方法，其包括将本发明的自固化组合物置于生理环境中。在其他实施方式中，生理环境的温度为32-39℃。
这些和其他实施方式、组合物和应用将在以下详细描述中更详细地描述。
附图说明
图1是说明所提出的无应力氯化钙掺杂POC的“自修复”机理的示意图。具体地，面板A显示了施加机械力导致机械诱导的离子键断裂。去除机械力后，离子键能够重整或“自修复”。面板B是面板A中所示过程的示意图。
图2是说明所提出的无应力柠檬酸钙掺杂POC的“自修复”机理的示意图。
图3是说明使用氯化钙(CaCl2)制备离子掺杂的聚合物或低聚物组合物的示例性方法的示意图。
图4是说明使用柠檬酸钙(CaCit)制备离子掺杂的聚合物或低聚物组合物的示例性方法的示意图。
图5是说明制备聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)(POC)的方法的示意图。
图6是说明制备离子浸入的POC的方法的示意图。
图7是比较离子掺杂的聚合物或低聚物组合物与POC的机械性能的柱状图。具体地，将掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2的聚合物的应力(以MPa为单位)与POC的应力(以MPa为单位)进行比较。
图8是比较离子掺杂的聚合物或低聚物组合物与POC的机械性能的柱状图。具体地，将掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2的聚合物的应变(以MPa为单位)与POC的应变(以MPa为单位)进行比较。
图9是比较各种离子掺杂的聚合物或低聚物组合物的机械性能的柱状图。具体地，显示掺杂NaCl、LiCl、KCl、CaCl2、MgCl2、SrCl2、ZnCl2、NiCl2、CuCl2、AlCl3和FeCl3的聚合物的应力(以MPa为单位)。
图10是比较各种离子掺杂的聚合物或低聚物组合物的机械性能的柱状图。具体地，显示掺杂NaCl、LiCl、KCl、CaCl2、MgCl2、SrCl2、ZnCl2、NiCl2、CuCl2、AlCl3和FeCl3的聚合物的应变(％)。
图11是比较离子掺杂的聚合物或低聚物组合物与POC的机械性能的柱状图。具体地，将掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2的聚合物的初始模量(以MPa为单位)与POC的以应力(MPa)测得的初始模量进行比较。
图12是比较各种离子掺杂的聚合物或低聚物组合物的机械性能的柱状图。具体地，显示掺杂NaCl、LiCl、KCl、CaCl2、MgCl2、SrCl2、ZnCl2、NiCl2、CuCl2、AlCl3和FeCl3的聚合物的初始模量(以MPa为单位)。
图13是比较离子掺杂的聚合物或低聚物组合物与POC的机械性能的柱状图。具体地，将掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2并水合2周的聚合物的应力(以MPa为单位)与水合2周的POC的应力(以MPa为单位)进行比较。
图14是比较离子掺杂的聚合物或低聚物组合物与POC的机械性能的柱状图。具体地，将掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2并水合2周的聚合物的应变(％)与水合2周的POC的应变进行比较。
图15是比较离子掺杂的聚合物或低聚物组合物与POC的机械性能的柱状图。具体地，将掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2并水合2周的聚合物的初始模量(以MPa为单位)与水合2周的POC的应力(以MPa为单位)进行比较。
图16是比较离子掺杂的聚合物或低聚物组合物与POC的机械性能的柱状图。具体地，将掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2的聚合物在水合条件下保持的干应力％与POC在水合条件下保持的干应力％进行比较。
图17是比较离子掺杂的聚合物或低聚物组合物与POC的机械性能的柱状图。具体地，将掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2的聚合物在水合条件下保持的干应变％与POC在水合条件下保持的干应变％进行比较。
图18是说明通过图3和图4所示的方法生产的组合物产生了具有高均质度膜的一系列照片。上面板中的一系列照片说明了通过掺杂CaCl2的POC生产的薄膜。下面板中的一系列照片说明了通过掺杂CaCit的POC生产的薄膜。
图19是通过图4所示的方法生产的膜的照片，并说明该膜具有簇状形态。
图20是两张说明柠檬酸钙形态的照片(左照片)和通过图4中所示的方法生产的组合物的照片(掺杂CaCit的POC，右照片)的面板。
图21是说明根据本文所述的实施方式的掺杂CaCit的POC的钙重量％的柱状图。
图22是说明根据本文所述的实施方式的掺杂CaCl2的POC的钙重量％的柱状图。
图23是说明浸入CaCl2的POC的钙重量％的柱状图。
图24是说明所提出的关于有机溶剂基预聚物与金属氧化物的反应机理的示意图，该反应机理是通过金属氧化物与羧基的直接反应形成离子交联网络。具体地，面板(A)显示了在有机溶剂中POC与氧化镁混合的固化机制。面板(B)显示了与POC的羧基通过离子键形成的交联网络。
图25A和图25B是说明所提出的基于水的预聚物与金属氧化物的反应机理的示意图，该反应机理是通过金属氧化物与羧基的直接反应或金属氧化物与水的反应形成金属氢氧化物中间体，然后与羧基反应，形成离子交联网络。具体地，图25A显示了在水中CA-PEG与氧化镁混合的固化机制。图25B显示了与POC的羧基通过离子键形成的交联网络。
图26是说明在各种温度下POC(在乙醇中为30wt％)/10wt％氧化镁的固化时间的图，表明了在室温和温度加速下的固化潜力。
图27是说明在乙醇中将POC预聚物浓度提高至40wt％的POC/10wt％氧化镁的固化时间，证明了加速固化以及含有20wt％HA的复合物的固化时间的图。
具体实施方式
本发明涉及可聚合组合物，即包括可反应形成聚合物或低聚物的单体的组合物。本发明还涉及聚合物或低聚物组合物，即包括本文所述的聚合物或低聚物的组合物。本发明的聚合物组合物可以包括金属阳离子，例如，一价、二价或三价金属阳离子，或金属氧化物。
本发明的聚合物或低聚物组合物可以是自固化的。如本文所用，术语“自固化”是指组合物产生交联的聚合物网络的能力。在一些实施方式中，自固化组合物可以是可聚合成刚性聚合物网络的液体组合物。不希望受特定理论的束缚，认为金属阳离子(例如，一价、二价或三价金属阳离子)，或与聚合物(例如，柠檬酸盐聚合物)结合的金属氧化物，通过金属氧化物与聚合物末端羧基之间的直接反应形成离子交联，从而构建聚合物网络。例如，存在于聚合物或低聚物组合物中的金属阳离子或金属氧化物可与基于柠檬酸盐的聚合物中的大量羧基端基发生反应，其中水形成为主要副产物。这种反应被认为导致在基于柠檬酸盐的聚合物链之间形成多个离子交联，从而形成固态的、交联的(“固化”)网络。
交联(固化)反应能够在室温和生理温度下进行，而无需改性聚合物或金属氧化物或添加催化剂等。因此，在一些实施方式中，交联的聚合物网络可以自发形成，例如，在室温或人体温度(即约37℃)下。在一些实施方式中，在将本发明的聚合物或低聚物组合物注射入受试者后，交联的聚合物网络可在受试者(例如，人受试者)体内形成。在一个实施例中，可将聚合物或低聚物组合物与金属阳离子或金属氧化物混合，然后可在组合物为液体形式且在形成交联聚合物网络之前将其注射至受试者体内。在另一个实施例中，可以将液体形式的聚合物或低聚物组合物和包含液体形式的金属阳离子或金属氧化物的组合物分别注射至受试者体内。在该实施例中，将聚合物或低聚物组合物以及包含金属阳离子或金属氧化物的组合物在受试者体内混合以形成交联的聚合物网络。
本发明的聚合物或低聚物组合物可以包括盐，例如，包括一价、二价或三价金属阳离子或金属氧化物的结合或解离的盐，其浓度为约0.001M或更高，例如，约0.005M或更高、约0.01M或更高、约0.05M或更高、约0.1M或更高、约0.5M或更高或约1M或更高。在一些实施方式中，本发明的聚合物或低聚物组合物可以包括盐，例如，包括一价、二价或三价金属阳离子或金属氧化物的结合或离解盐，其浓度为约0.001M至约2M、约0.001M至约0.01M、约0.005M至约0.01M、约0.005M至约0.05M、约0.01M至约0.1M、约0.05M至约0.1M、约0.1M至约1M或约0.5M至约2M。
在一些实施方式中，使用本发明的自固化组合物生产的交联聚合物网络仅包含离子键。在其他实施方式中，除了离子键以外，本发明的交联聚合物网络还可以在聚合物链之间还包括其他交联，例如，非离子交联(如共价交联)。聚合物网络中的非离子交联可以，例如，通过固化本文所述的聚合物或低聚物组合物(例如，通过加热和/或通过使用自由基聚合)进行。在一个示例性实施方式中，可以通过首先将聚合物或低聚物组合物与金属阳离子或金属氧化物结合以产生离子交联的聚合物网络来构建在聚合物链之间包含离子和非离子(例如，共价)键的交联的聚合物网络；然后，例如，通过固化或使用自由基聚合在离子交联的聚合物网络中产生非离子交联。在另一示例性实施方式中，可通过非离子交联聚合物或低聚物组合物，例如，通过固化或使用自由基聚合，以产生非离子交联的聚合物网络，来产生交联的聚合物网络；然后将非离子交联的聚合物网络与金属阳离子或金属氧化物结合以产生离子交联。
本发明的组合物在组织工程中具有多种潜在用途，包括原位固化、与模塑结合时形成解剖学上正确的支架以及利用系统的快速固化潜力对支架进行3D打印。另外，本发明的组合物在骨科领域具有潜在的用途，可以用作空隙填充剂和外科手术植入物和支架的锚固剂，以及当与成孔剂和其他添加剂组合时，可以作为基于患者特定解剖结构的解剖学上正确的支架。
通过参考以下具体实施方式、实施例和附图，可以更容易理解本文描述的实施方式。然而，本文描述的元件、装置和方法不限于在具体实施方式、实施例和附图中提供的特定实施方式。应该认识到，这些实施方式仅是本发明原理的说明。在未背离本发明的精神和范围的情况下，对于本领域技术人员而言，许多修改和改编将是显而易见的。
另外，本文披露的所有范围应理解为涵盖其中包括的任何和所有子范围。例如，应将规定的范围“1.0到10.0”视为包括任何和所有子范围，这些子范围的最小值从1.0或更大开始，至最大值为10.0或更小，例如，从1.0至5.3，或4.7至10.0，或3.6至7.9。
除非另有明确说明，否则本文披露的所有范围也应被认为包括该范围的端点。例如，通常应将范围“5至10之间”、“5至10”或“5-10”包括端点5和10。
此外，当结合量或数量使用短语“最多”时，应理解，该数量至少是可检测的量或数量。例如，可以从可检测量和最多并包括指定量显示“最多”指定量的材料。
I.组合物
A.含可聚合单体的组合物
一方面，一种可聚合组合物，其包括以下、由以下组成或基本由以下组成：(i)烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；可选地，另一烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；(ii)多元醇或多元胺，如二醇或二胺；(iii)结合或解离的盐中的至少一种，其包括一价、二价或三价金属阳离子。本文所述的可聚合组合物还可以包括水或水性溶剂。在一些实施方式中，这些组合物可以反应或聚合以形成包括聚合物或低聚物的组合物，这些聚合物或低聚物是(i)、(ii)和(iii)中至少一种的反应产物。
在某些情况下，本文所述的可聚合单体组合物包含大多数(超过50％)的单体或反应物，例如，(i)烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺，可选地，另一烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；(ii)多元醇或多元胺，如二醇或二胺；(iii)结合或解离的盐中的至少一种，其包括一价、二价或三价金属阳离子。在一些实施方式中，可聚合组合物包括大于60％、大于70％、大于80％、大于90％、大于95％、大于99％或100％的单体。在一些实施方式中，本文所述的可聚合组合物不包括(i)、(ii)和(iii)中至少一种的反应产物的任何聚合物或低聚物。在一些情况下，这些聚合物或低聚物的量小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％、小于5％或小于1％。
在本发明的可聚合单体组合物中，盐(例如，包括一价、二价或三价金属阳离子的结合或解离盐)，其可以以约0.001M或更高的浓度存在，例如，约0.005M或更高、约0.01M或更高、约0.05M或更高、约0.1M或更高、约0.5M或更高、或者约1M或更高。在一些实施方式中，本发明的可聚合单体组合物可以包括盐(例如，包括一价、二价或三价金属阳离子的结合或解离的盐)，其浓度为约0.001M至约2M，、约0.001M至约0.01M、约0.005M至约0.01M、约0.005M至约0.05M、约0.01M至约0.1M、约0.05M至约0.1M、约0.1M至约1M或约0.5M至约2M。
在一些实施方式中，如本文所述的单体(包括烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺)可以是根据式(A1)的单体：
Figure BDA0002366451890000251
其中，
X1、X2和X3各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；
R4是H或M+；
M+是一价金属阳离子；
M2+是二价金属阳离子；和
M3+是三价金属阳离子。
在一些实施方式中，R1、R2和R3中的至少一个可以各自独立是H、-CH3、-CH2CH3，在其他实施方式中，R1、R2和R3中的至少一个可以独立是M+、M2+或M3+，在其他实施方式中，R1、R2和R3可以独立是M2+或M3+。例如，根据式(A1)的单体可以是柠檬酸或柠檬酸钙。
另外，另一可选添加的单体可以是根据式(A2)的单体：
Figure BDA0002366451890000252
其中，
X1、X2和X3各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；
R5是C(O)R23；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；
M+是一价金属阳离子；
M2+是二价金属阳离子；和
M3+是三价金属阳离子。
在一些实施方式中，R1、R2和R3中的至少一个是H、-CH3、-CH2CH3。在其他情况下，R1、R2和R3中的至少一个是M+、M2+或M3+。在其他实例中，R1、R2和R3中的至少一个是M2+或M3+。
适用于本文所述的一些实施方式的多元醇/多胺的非限制性实施例包括C2-C20、C2-C20或C2-C6脂族烷基二醇/二胺，包括α,ω-n-烷基二醇/二胺，或α,ω-烯烃二醇/二胺。例如，在某些情况下，多元醇/多胺包括1,4-丁二醇/二胺、1,6-己二醇/二胺、1,8-辛二醇/二胺、1,10-癸二醇/二胺、1,12-十二烷二醇/二胺、1,16-十六烷二醇/二胺或1,20-二十烷二醇/二胺。还可以使用支链α,ω-烷基二醇/二胺或α,ω-烷基二醇/二胺。另外，多元醇/多胺也可以是芳族二醇/二胺。此外，在一些实施方式中，多元醇/多胺包括具有末端羟基或胺基的聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)。可以使用与本披露内容的目的不矛盾的任何这样的PEG或PPG。在一些实施方式中，例如，PEG或PPG的重均分子量为约100至约5000或约200至约1000，或200至约100,000。
在一些实施方式中，多元醇/多胺(例如，二醇或二胺)，可以具有式(B1)和/或式(B2)所示的结构：
Figure BDA0002366451890000261
其中，
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团(如-CH3)；
R8是-H、-CH3、-CH2CH3、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；和
n和m独立是1-1000或1-2000的整数。
例如，在某些情况下，多元醇或多胺具有式(B3)所示的结构：
Figure BDA0002366451890000262
其中，X4是O或NH，并且n如以上对于式(B1)和(B2)所定义。
此外，式(A1)、可选的式(A2)、式(B1)、式(B2)和式(B3)的单体可以以与本披露内容的目的不矛盾的任何比例使用。另外，改变单体的比例可以改变由单体反应形成的聚合物的生物降解性、机械强度(例如，弹性和强度)，和/或其他性能。在一些实施方式中，单体(A1)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)的比例为约1:10至约10：1或约1：5至约5：1。在一些实施方式中，单体(A1)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)的比例为约1：4至约4：1。在一些实施方式中，比例为约1：1。当使用(A2)时，在某些情况下，单体(A1)与单体(A2)的比例为约1:10至约10：1或约1：5至约5：1。在一些实施方式中，单体(A1)与单体(A2)的比例为约1∶4至约4∶1。在一些实施方式中，比例为约1：1。另外，当(A2)反应时，在某些情况下，单体(A2)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)的比例为约1:10至约10：1或约1：5至约5：1。在一些实施方式中，单体(A2)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B2)的比例为约1：4至约4：1。在一些实施方式中，比例为约1：1。
式AB的盐可以是与本披露内容的目的不矛盾的任何盐。例如，在某些情况下，A是一价、二价或三价金属阳离子，而B是单一阴离子或复合阴离子。本文所述的一价、二价或三价阳离子不受限制，可以包括，例如，Mg2+、Ca2+、Zn2+、Cu2+、Co2+、Fe2+、Fe3+、Cr2+、Mn2+、Co3+、Sr2 +、V2+、V3+、Ti2+、Ti3+、Sr2+、Ni2+、Al3+、Al2+、Cr3+、Ba2+、Na+、K+和Li+中的至少一种。阴离子B不受限制，可以是与一价、二价或三价金属阳离子形成中性盐的任何阴离子。例如，如果金属阳离子A为Ca2+，则在某些情况下Cl-、柠檬酸根、Br-、CO3 2-、I-和NO3 -是合适的抗衡离子或阴离子。如本领域普通技术人员所理解的，当使用时，相对于Ca2+，Cl-、Br-、I-或NO3 -以约2：1的比例存在，而当使用CO3 2-时，相对于Ca2+的比例为约1：1。在某些情况下，B是Cl-、Br-、I-、柠檬酸根、NO3 -或CO3 2-。还可以使用其他阴离子。
此外，对结合或解离的盐AB的量没有特别限制，在一些实施方式中，对于每1当量的烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺(例如，具有式(A1)和/或式(A2)所示结构的单体)，结合或解离盐可以为0.005至0.6甚至更高(例如，0.8、1.0、1.5或2.0)当量。在一些实施方式中，对于每1当量的烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺，结合或解离的盐AB范围为0.01至0.3、0.02至0.2或0.03至0.1当量。
本文所述的可聚合组合物可以包括水或作为溶剂或作为唯一溶剂的水性或水基溶剂。水性溶剂占大多数(大于50％)水，并且可能包括60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、95％以上、99％以上，但不超过100％的水。在一些实施方式中，水性溶剂还包括有机助溶剂，包括极性或非极性有机溶剂(如丙酮或乙醇)的量大于0％，但不大于50％。
在本文所述的可聚合组合物的一些实施方式中，本文所述的盐可溶于、部分可溶于或不溶于水或本文所述的水性或水基溶剂。在某些情况下，盐在水中的溶解度在25℃下可以为至少30g/100mL、至少50g/100mL或至少75g/100mL。可选地，在其他实施方式中，在25℃下，盐在水中的溶解度可能小于30g/L、小于20g/L、小于10g/L、小于5g/L或小于1g/L。
另外，如上所述，盐AB可以从本文所述的组合物中完全省略。如果上述一种或多种单体或反应物包含金属阳离子(例如，二价或三价金属阳离子)，并且可以使聚合物或低聚物交联以形成交联的聚合物或低聚物网络，则可能特别可行省略AB盐。例如，在某些情况下，柠檬酸基单体(例如，具有式(A1)或式(A2)所示的结构)以盐或阳离子-阴离子复合物的形式提供，其中存在至少一种二价或三价金属(例如，其中R1、R2、R3中至少一个是M2+或M3 +)。在这种情况下，可通过一种或多种二价或三价金属阳离子发生交联，而无需使用上文所述的单独的其他盐。
除了包括上述单体或反应物(i)、(ii)和(iii)之外，本文所述的组合物还可以包括一种或多种其他的单体或反应物。例如，在某些情况下，本文所述的组合物还包括(iv)含邻苯二酚的物质。在一些实施方式中，该组合物的组分反应或聚合以形成至少是上述(i)、(ii)、(iii)和(iv)的反应产物的聚合物或低聚物。
含邻苯二酚的物质可以包括与本披露内容的目的不矛盾的任何含邻苯二酚的物质。在某些情况下，含邻苯二酚的物质包括至少一个可以与另一化学物质形成酯或酰胺键的部分，在用于单体反应的实施方式中，该化学物质用于形成聚合物。例如，在某些情况下，含邻苯二酚的物质包括醇部分、胺部分、羧酸部分或其组合。此外，在某些情况下，含邻苯二酚的物质包括不属于邻苯二酚部分的羟基部分。在一些实施方式中，含邻苯二酚的物质包括多巴胺。在其他实施方式中，含邻苯二酚的物质包括L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)或D-3,4-二羟基苯丙氨酸(D-DOPA)。在其他实施方式中，含邻苯二酚的物质包括没食子酸或咖啡酸。在某些情况下，含邻苯二酚的物质包含3,4-二羟基氢肉桂酸。另外，含邻苯二酚的物质还可以包括天然存在的物质或其衍生物，如单宁酸或单宁。此外，在一些实施方式中，含邻苯二酚的物质通过酰胺键连接至聚合物的主链上。在其他实施方式中，含邻苯二酚的物质通过酯键与由单体形成的聚合物的主链偶联。在一些实施方式中，含邻苯二酚的物质可以由式(C)表示：
Figure BDA0002366451890000271
其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH、-CH2(CH2)xCOOH或聚合物链的连接点；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；和
x是1-10的整数。
在某些情况下，式(C)的单体包括多巴胺、L-DOPA、D-DOPA、没食子酸、咖啡酸、3,4-二羟基肉桂酸或单宁酸。此外，在一些实施方式中，式(C)的单体通过酰胺键与由单体(包括式(C)的单体)反应形成的聚合物或低聚物的主链偶联。在其他实施方式中，式(C)的单体通过酯键连接至主链。
此外，在一些实施方式中，式(B1)、式(B2)或式(B3)的单体可以被不具有式(B1)、式(B2)或式(B3)所示的结构式的醇代替。例如，在一些实施方式中，可以使用不饱和醇或不饱和多元醇。此外，式(A1)、可选的式(A2)、式(B1)、式(B2)、式(B3)和式(C)的单体可以以与本披露内容的目的不矛盾的任何比例使用。另外，改变单体的比例可以，在一些实施方式中，改变由单体形成的聚合物或低聚物的机械性能和其他性能。在一些实施方式中，单体(A1)和/或单体(A2)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)的比例为约1:10至约10：1或约1：5至约5：1。在一些实施方式中，单体(A1)或单体(A2)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)的比例为约1：4至约4：1。在某些情况下，该比例约为1：1。此外，在一些实施方式中，单体(A1)或单体(A2)与单体(C)的比例为约1∶10至约10∶1。此外，在一些实施方式中，单体(A1)与单体(A2)的比例为约1∶10至约10∶1。
此外，本文所述的含单体组合物在某些情况下可以包括：(i)烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺，以及可选的烷氧基化的、烯氧基化的的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；(ii)多元醇或多元胺；(iii)结合或解离的盐中的至少一种，包括一价、二价或三价金属阳离子；和(v)醇/胺、酰胺、羧酸、或异氰酸酯。在这种情况下，多元醇/多胺可以包括上述任何多元醇/多胺，柠檬酸的酯/胺可以包括上述柠檬酸的任何酯/酰胺。此外，胺，在一些实施方式中，包括一种或多种具有两个至十个碳原子的伯胺。在其他情况下，胺包括一种或多种具有2至15个碳原子的仲胺或叔胺。异氰酸酯，在一些实施方式中，包括单异氰酸酯。在其他情况下，异氰酸酯包括二异氰酸酯，例如，具有四个至二十个碳原子的烷烃二异氰酸酯。本文所述的异氰酸酯还可以包括单羧酸部分。在一些实施方式中，这些可聚合组合物反应(例如，聚合)，形成包括一种或多种聚合物或低聚物的组合物，这些聚合物或低聚物是(i)、(ii)、(iii)和(v)中至少一种的反应产物。
在一些实施方式中，异氰酸酯可以由式(D1)、式(D2)、式(D3)和/或式(D4)表示：
Figure BDA0002366451890000281
其中，p是1-10的整数。
另外，本文所述的可聚合组合物还可以包括：(i)一种或多种烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；(ii)多元醇或多元胺；(iii)结合或解离的盐中的至少一种，包括一价、二价或三价金属阳离子；以及(vi)多元羧酸(如二元羧酸)或多元羧酸的功能等同物(如多元羧酸的环酐或酰氯)。在这种情况下，多元醇/多胺可以包括上述任何多元醇/多胺，柠檬酸的酯可以包括上述柠檬酸的任何酯/酰胺。此外，多元羧酸或其功能等同物可以是饱和或不饱和的。例如，在某些情况下，多元羧酸或其功能等同物包括马来酸、马来酸酐、富马酸或富马酰氯。也可以使用含乙烯基的聚羧酸或其功能等同物，例如，烯丙丙二酸、烯丙二酰氯、衣康酸或衣康酰氯。此外，在某些情况下，聚羧酸或其功能等同物可以至少部分地被含或不含聚羧酸的含烯烃单体取代。在一些实施方式中，例如，含烯烃的单体包括不饱和多元醇，例如，含乙烯基的二醇。在一些实施方式中，这些可聚合组合物反应(例如，聚合)，形成包括一种或多种至少为(i)、(ii)、(iii)和(vi)的反应产物的聚合物或低聚物的组合物。
在一些实施方式中，多元羧酸可以由式(E1)和/或式(E2)表示：
Figure BDA0002366451890000282
其中，R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl。
此外，式(A1)、可选的式(A2)、式(B1)、式(B2)、式(E1)和式(E2)的单体可以以与本披露内容的目的不矛盾的任何比例使用。另外，改变单体的比例可以，在一些实施方式中，改变由单体形成的聚合物的抗菌性能、生物降解性、机械强度和/或其他性能。在一些实施方式中，单体(A1)或单体(A2)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)的比例为约1:10至约10：1或约1：5至约5：1。在一些实施方式中，单体(A1)或单体(A2)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)的比例为约1：4至约4：1。在一些实施方式中，比例为约1：1。此外，在一些实施方式中，单体(A1)或单体(A2)与单体(E1)或单体(E2)的比例为约1：10至约10：1。在一些实施方式中，单体(A1)或单体(A2)与单体(E1)或单体(E2)的比例约为1∶1。当(A2)反应时，单体(A1)与单体(A2)的比例在某些情况下为约1：10至约10：1或约1：5至约5：1。在一些实施方式中，单体(A1)与单体(A2)的比例为约1：4至约4：1。在一些实施方式中，比例约为1：1。
在其他实施方式中，本文所述的可聚合组合物包括：(i)一种或多种烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；(ii)多元醇或多元胺；(iii)结合或解离的盐中的至少一种，包括一价、二价或三价金属阳离子；以及(vii)氨基酸，例如，α-氨基酸。本文描述的聚合物的α-氨基酸，在一些实施方式中，包括L-氨基酸、D-氨基酸或D,L-氨基酸。在某些情况下，α-氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、缬氨酸或它们的组合。此外，在某些情况下，α-氨基酸包括烷基取代的α-氨基酸，例如，衍生自22种“标准”氨基酸中的任何一种的甲基取代氨基酸或蛋白原性氨基酸(如甲基丝氨酸)。在一些实施方式中，这些可聚合组合物反应(例如，聚合)，形成包括一种或多种由至少(i)、(ii)、(iii)和(vii)的反应产物形成的聚合物或低聚物的组合物。
在一些实施方式中，本文所述的可聚合组合物由以下形成：一种或多种式(A1)所示的单体；可选地一种或多种式(A2)所示的单体；一种或多种式(B1)、式(B2)或式(B3)的单体；结合或解离的盐，包括一价、二价或三价金属阳离子；以及式(F)所示的一种或多种氨基酸单体：
Figure BDA0002366451890000291
其中，R15是氨基酸侧链。
此外，式(A1)、可选的式(A2)、式(B1)、式(B2)、式(B3)和式(F)的单体可以以与本披露内容的目的不矛盾的任何比例使用。另外，改变单体的比例可以，在一些实施方式中，改变由单体形成的聚合物或低聚物的机械性能和/或其他性能。在一些实施方式中，如果反应，则单体(A1)或单体(A2)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)的比例为约1：10至约10：1或约1：5至约5：1。在一些实施方式中，如果使用，则单体(A1)或单体(A2)与单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)的比例为约1：4至约4：1。在某些情况下，该比例为约1：1。此外，在一些实施方式中，单体(A1)、单体(A2)、单体(B1)、单体(B2)或单体(B3)与单体(F)的比例为约1：10至约10：1。当(A2)反应时，单体(A1)与单体(A2)的比例在某些情况下为约1：10至约10：1或约1：5至约5：1。在一些实施方式中，单体(A1)与单体(A2)的比例为约1：4至约4：1。在一些实施方式中，比例为约1：1。
上述可聚合组合物可以形成反应产物，或在某些情况下，形成已鉴别物质的缩聚反应产物，例如，如上所述的单体和结合或解离的盐。在一些实施方式中，至少两种已鉴别的物质或单体聚合形成共聚物。在一些这样的实施方式中，单体反应形成反应的单体的交替共聚物或统计共聚物。另外，上文所述的物质或单体也可以反应形成共聚物的侧基或侧链，或可以形成可形成聚合物或低聚物主链一部分的环状结构。此外，在某些情况下，可以选择上述物质(例如，(A1)、(B)、(C)、(D)等)的量或比例，或选择其他反应物以在物质发生反应(例如，聚合)时提供所需的聚合物或低聚物性能。
此外，本文所述的可聚合组合物聚合时形成的聚合物或低聚物的一种或多种其他性能，也可以根据式(A2)中烷氧基化或烯氧基化的柠檬酸酯部分(例如，–C(O)R23)的量进行调整，和/或可聚合组合物成分的化学结构的一个或多个其他特征。例如，在某些情况下，本文所述的聚合物的吸水率和/或降解速率可以针对预期应用进行调整。这种可调性可以提供进一步的优势。
另外，当反应或聚合时，本文所述的可聚合组合物可以产生一种或多种在其主链中具有至少一个酯键的聚合物或低聚物。在某些情况下，一种或多种聚合物或低聚物在聚合物的主链中具有多个酯键，例如，至少三个酯键、至少四个酯键或至少五个酯键。在一些实施方式中，本文所述的聚合物或低聚物在聚合物的主链中具有两个酯键和五十个酯键之间。可以在生物或其他水性环境中水解在聚合物主链中具有一个或多个酯键的聚合物或低聚物，例如，除其他组分外，还可以释放游离的柠檬酸或柠檬酸盐。
在某些情况下，通过使本文所述的可聚合组合物反应或聚合而形成的一种或多种聚合物或低聚物具有出人意料的强水下粘合性能。这些聚合物或低聚物，在一些实施方式中，由一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体和多巴胺形成。在其他情况下，该聚合物或低聚物具有出人意料的水下粘合性能，并且它们是由包括一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，L-DOPA，D-DOPA或没食子酸，咖啡酸，3,4-二羟基肉桂酸或单宁酸形成。
在某些情况下，本文所述的可聚合组合物包括一种或多种包括二胺的单体。在一些实施方式中，二胺可以由式(G)所示的结构表示：
Figure BDA0002366451890000301
其中，q是1-20的整数。
在某些情况下，二胺可以至少部分取代上述二醇单体，如式(B1)、式(B2)或式(B3)所示。在其他情况下，除了二醇单体和/或代替二醇单体之外，还可以使用二胺。不希望受理论的束缚，二胺的使用将导致由可聚合组合物的聚合形成的聚合物或低聚物中的酰胺键，这反过来可能导致由其形成的聚合物或低聚物的降解较慢，从而提供了“调整”聚合物或低聚物的降解性的方法。在一些实施方式中，这些可聚合组合物反应(例如，聚合)，形成包括聚合物或低聚物的组合物，该聚合物或低聚物由至少单体(A1)，可选地单体(A2)和单体(B1)、(B2)或(B3)的反应产物形成，其中式(G)的二胺单体至少部分取代(B1)、(B2)或(B3)。
在一些实施方式中，可聚合组合物包括一种或多种单体，其包括一个或多个炔基部分或一个或多个叠氮化物部分。在某些情况下，本文所述的可聚合组合物包括：(i)一种或多种烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺；(ii)多元醇(如二醇)；(iii)结合或解离的盐中的至少一种，包括一价、二价或三价金属阳离子；以及(viii)至少一种包括炔部分和/或叠氮化物部分的单体。例如，在某些情况下，本文所述的组合物包括由一种或多种式(A1)所示的单体形成的聚合物或低聚物；可选地一种或多种式(A2)所示的单体；一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体；一种或多种包括一种或多种炔基和/或一种或多种叠氮化物的单体。在某些情况下，包括一种或多种炔基部分和/或一种或多种叠氮化物部分的单体具有多个炔基和/或叠氮化物部分。在一些实施方式中，这些可聚合组合物反应(例如，聚合)，形成包括一种或多种由至少(i)、(ii)、(iii)和(viii)的反应产物形成的聚合物或低聚物的组合物。
此外，包括一种或多种用于形成本文所述的聚合物的炔基和/或叠氮化物部分的单体可以包括与本披露内容的目的不矛盾的任何含炔基和/或叠氮化物的化学物质。例如，在某些情况下，一种或多种这样的单体包括多元醇/多胺，例如，二醇/二胺。这样的单体，在某些情况下，可以通过该单体的一个或多个羟基与式(A1)所示的单体或本文所述的另一含羧基的单体(例如，式(A2)所示的任选单体)的羧基或羧酸部分的反应而被掺入聚合物。此外，在某些情况下，可以使用这种单体代替式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体。在其他情况下，此类单体与一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体结合使用。此外，这种单体可以是二叠氮基二醇(DAzD)或炔二醇(AlD)。
在某些情况下，包括一个或多个叠氮化物部分的一种或多种单体包括式(H1)、(H2)或(H3)所示的单体：
Figure BDA0002366451890000311
其中，
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；和
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3。
此外，在一些实施方式中，包括一个或多个炔基部分的一种或多种单体包括式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)或(I6)所示的单体：
Figure BDA0002366451890000312
其中，
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
另外，在一些实施方式中，本文所述的单体可以用生物活性物质官能化，在这种情况下，通过本文描述的单体反应形成的聚合物或低聚物可以用该生物活性物质官能化。此外，另外的单体可以包括一个或多个炔基和/或叠氮化物部分。例如，在某些情况下，本文所述的聚合物由包括肽、多肽、核酸或多糖的一种或多种单体形成，其中该肽、多肽、核酸或多糖被一个或多个炔基和/或叠氮化物部分官能化。在某些情况下，本文所述聚合物的生物活性物质是生长因子或信号分子。另外，肽可以包括二肽、三肽、四肽或更长的肽。如下文进一步所述，由这种单体形成聚合物，在一些实施方式中，可以为本文所述的组合物提供额外的生物学功能。
B.包括聚合物或低聚物的组合物
另一方面，本文描述了聚合物或低聚物组合物。在某些情况下，此类组合物包括以下、由以下组成或基本由以下组成：由上文第IA节中所述的含单体或可聚合组合物形成的聚合物或低聚物。上文第IA节中描述的任何组合物可用于形成聚合物或低聚物。例如，在某些情况下，本文所述的组合物包括由一种或多种式(A1)所示的单体；可选地一种或多种式(A2)所示的单体；一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体；一种或多种式AB的盐，以及一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式、(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或式(I6)所示的单体形成的聚合物或低聚物。
另外，在某些情况下，本文所述的组合物包括多种聚合物或低聚物，包括由以上在第IA节中所述的单体形成的聚合物或低聚物。在某些情况下，通过点击化学反应方案选择聚合物之间的反应性。在某些情况下，例如，本文所述的组合物包括由一种或多种式(A1)所示的单体；可选地一种或多种式(A2)所示的单体；一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体；一种或多种式AB的盐；和一种或多种包括一个或多个炔基部分的单体形成的第一聚合物；并且进一步包括由一种或多种式(A1)所示的单体；可选地一种或多种式(A2)所示的单体；一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体；一种或多种式AB的盐；和一种或多种包括一个或多个叠氮化物部分的单体形成的第二聚合物。因此，在某些此类实施方式中，本文所述的组合物可以包括叠氮-炔烃环加成产物，例如，1,4或1,5-三唑环。以这种方式，本文描述的组合物的第一聚合物和第二聚合物可以通过形成一种或多种叠氮-炔烃环加成产物用作聚合物网络的交联而形成聚合物网络。此外，如本文进一步所述，一种或多种二价或三价金属阳离子也可以用作聚合物网络的交联。聚合物的其他组合也是可能的。
此外，如上所述，在本文所述的组合物和/或本文所述的聚合物或低聚物中可以完全省略盐AB。如果上述一种或多种单体或反应物包括金属阳离子(例如，二价或三价金属阳离子)，并且可以使聚合物或低聚物交联以形成交联的聚合物或低聚物网络，则可能特别可行省略AB盐。例如，在某些情况下，基于柠檬酸的单体(例如，具有式(A1)或(A2)所示的结构)以盐或阳离子-阴离子复合物的形式提供，其中存在至少一种二价或三价金属(例如，其中R1、R2、R3中至少一个是M2+或M3+)。在这种情况下，可以通过一种或多种二价或三价金属阳离子发生交联，而无需使用上文所述的单独的其他盐。
本文描述的组合物可以以不与本披露内容的目的相矛盾的任何量包括上述聚合物或低聚物。例如，在某些情况下，本文描述的组合物包括大部分(大于50％)的聚合物或低聚物。在一些实施方式中，组合物包括60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、95％以上、99％以上、或100％的聚合物或低聚物。在一些实施方式中，这些组合物包括小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％、小于5％或小于1％的本文所述的任何单体。
如本文进一步所述，与其他聚合物或低聚物相比，包括与本文所述的未显示金属阳离子交联或不是由本文所述的“离子掺杂”方法制备的其他聚合物或低聚物相比，本文所述的组合物的聚合物或低聚物具有改善的机械性能。在某些情况下，本文所述的聚合物或低聚物具有改善的强度和/或弹性。例如，该组合物具有高初始模量，例如，大于5、大于10、大于20、大于30、大于40、大于50或大于60MPa。本文所述的组合物可以承受4至20、10至20、11至20、12至20或12至18MPa的应力，并且对应的应变值从小于20％到大于150％变化。水合两周的组合物的初始模量值、应力和应变值仍很高。本文和下文的第II节中进一步描述了本文所述的聚合物或低聚物的其他物理性质，包括与以不同于本文所述的发明方法的方式形成的聚合物或低聚物相比。
II.制备聚合物或低聚物的示例性方法
另一方面，本文描述了制备聚合物或低聚物的方法。在一些实施方式中，这样的方法包括由第IA节的相应可聚合组合物形成第IB节的任何聚合物或低聚物。更特别地，这样的方法可以包括以下、由以下组成或基本由以下组成：由以上第IA节中描述的一组单体和/或其他反应物反应或聚合以获得以上第IB节中描述的聚合物或低聚物。例如，在某些情况下，方法包括以下、由以下组成或基本由以下组成：反应或聚合(i)一种或多种烷氧基化的、烯氧基化的或非烷氧基化的和非烯氧基化的柠檬酸，柠檬酸盐或柠檬酸的酯/酰胺物质；(ii)多元醇或多元胺，如二醇或二胺；(iii)结合或解离的盐中的至少一种，包括一价、二价或三价金属阳离子，以形成衍生自这些组分的聚合物。在一些实施方式中，这些组分在溶剂(如水性溶剂)中反应。另外，在某些情况下，反应物在同一步骤或同时反应。在其他情况下，可以先使两种或更多种反应物(但不是所有反应物)发生反应，以形成中间体物质(如式(A1)或(A2)所示的物质，其中R1、R2和R3中至少一个是M2+或M3+)，其次是使中间物种与剩余的反应物反应。此外，本文所述的方法可以包括在本文所述的盐或金属阳离子的存在下聚合本文所述的单体，使得聚合物或低聚物通过金属阳离子的交联可以原位发生。因此，应当理解，本文描述的方法可以与其他方法区别开，在其他方法中，金属阳离子可以在已经通过形成聚合物或低聚物或聚合物网络形成之后通过聚合反应被添加到聚合物或低聚物，或聚合物网络中。
因此，在某些情况下，本文所述的方法还可以包括使聚合物或低聚物交联，包括通过金属阳离子或盐颗粒的交联，以及包括在聚合过程本身过程中。在单体聚合和/或与金属阳离子(如二价或三价金属阳离子)交联已经完成后，还可以进行其他交联(特别是通过除金属阳离子以外的交联剂进行交联)。
进一步理解的是，当使用不溶性或微溶性盐时，可能通过不溶性盐颗粒发生交联。不希望受任何特定理论的束缚，认为在一些实施方式中，不溶性盐颗粒充当交联聚合物网络的“种子”或成核中心。在一些这样的实施方式中，不溶性盐是柠檬酸钙。
在一些实施方式中，本文所述的制备聚合物或低聚物的方法，其可以被称为“离子掺杂”方法，其提供了具有改善的和/或出人意料的物理结构和性质的聚合物或低聚物。例如，在某些情况下，通过本文所述方法形成的聚合物或低聚物在整个聚合物网络中具有基本均匀的离子(阳离子和阴离子)分布；低浓度的阴离子(特别是来自添加盐的阴离子)；与其他相似的聚合物或低聚物相比，阳离子浓度高(例如，二价和三价金属阳离子，包括添加的盐中的那些)。在一些实施方式中，将这些组合物中阳离子和阴离子的均匀性和浓度进行比较，特别是与所谓的“离子浸入”方法形成的组合物进行了比较，在这种方法中，可以通过离子交换法形成聚合物或低聚物后，通过聚合过程将离子溶液添加到聚合物或低聚物中。不希望受任何特定理论的束缚，认为阳离子浓度的增加以及组合物中阴离子和阳离子的均匀性的增加至少部分是通过“离子掺杂”方法提供的这些组合物中所观察到的强度增加的原因。还认为当将阴离子置于水性环境中时，减少的阴离子数目降低了通过离子掺杂方法形成的组合物的溶胀的量和/或速度。
进一步认为，本文所述的“离子掺杂”方法提供了如下组合物，其中一价、二价或三价阳离子桥接聚合物或低聚物的至少两个-COO侧基，如下所示。不希望受任何特定理论的束缚，认为与其他组合物相比(如通过“离子浸入”方法形成的组合物)时，这种结构是在“离子掺杂”组合物中存在减少量的阴离子(COO-基团或其他侧挂阴离子部分除外)的情况下形成的。人们进一步认为，这种桥接阳离子的“阴离子不足”环境至少部分引起改善弹性，因为如果带有不同的–COO(或另一阴离子侧基)的初始键被破坏，而阳离子却没有被不属于聚合物(或链中)侧基的一部分的平衡阴离子迅速清除(如在较高阴离子含量的情况下可能发生)，桥接阳离子可能与新的–COO侧基形成一个新的键。图1和2显示了这种提出的“自修复”机理。根据本文描述的一些实施方式的离子掺杂的聚合物或低聚物组合物可以通过如图3中关于CaCl2和图4中关于CaCit所示的至少一种方法进行制备。
III.自固化基于柠檬酸盐的复合材料的制备方法
POC预聚物可以通过一锅缩聚反应合成。例如，柠檬酸和辛二醇的摩尔比为1：1，可以在160℃下搅拌10分钟熔化。然后，将反应温度降低至140℃。反应可以进行至由于粘度而不再搅拌预聚物为止，此时用二恶烷使反应淬灭。聚合后，预聚物在去离子水中沉淀纯化、冻干并溶解在有机溶剂中以形成预聚物溶液。POC预聚物溶于有机溶剂中，包括但不限于二恶烷、丙酮、乙醇和乙酸乙酯，然后可以按所需比例与金属氧化物颗粒(也分散在溶剂中)混合，进行混匀，然后浇铸成所需形状，形成固体。
柠檬酸盐基聚酯可以使用多种二醇和多元醇通过上述常用过程合成。合适的二醇为，例如，1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,8-辛二醇、1,10-癸二醇和1,12-十二烷二醇。基于柠檬酸盐的聚酯可以通过上述常用过程，使用包括聚乙二醇的多种水溶性二醇来合成。预聚物可以以不同浓度溶于水、丙酮、二恶烷、乙醇和乙酸乙酯等溶剂中。可以以柠檬酸盐：二醇比例为1.5：1至1：1.5的方式合成聚合物。示例性金属氧化物可以包括氧化钙、氧化镁和氧化锌。金属氧化物可能分散在溶剂中，例如，各种浓度的水、乙醇、丙酮、二恶烷和乙酸乙酯。金属氧化物：聚合物的比例可以变化。例如，金属氧化物：聚合物的比例可以在1：10至10：1之间变化，例如，1：10、1：8、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、8：1或10：1。本文披露的复合材料可以包括约5至约80重量％、约10至约60重量％、约20至约50重量％、或约30至约40重量％的金属氧化物。
金属氧化物/POC膜可通过在特氟龙皿中浇铸金属氧化物/预聚物溶液，然后进行溶剂蒸发和热交联进行制备。
金属氧化物/POC多孔支架可通过将金属氧化物/预聚物溶液与氯化钠混合直至形成糊状物进行制备，然后将其包装到特氟龙皿中并进行热交联。通过浸入去离子水中，然后冻干，将盐浸出。
金属氧化物/POC复合材料可通过将金属氧化物/POC预聚物与填充材料混合直至获得类似粘土的稠度，然后成型为所需形状并进行热交联来形成。填充材料的实例包括但不限于羟基磷灰石、B-磷酸三钙、珍珠粉磷酸八钙等。
图24是说明所提出的有机溶剂基预聚物与金属氧化物的反应机理的示意图。金属氧化物直接与预聚物上的羧基反应，形成离子交联网络。
图25A和25B是说明提出的水基预聚物与金属氧化物反应机理的示意图。金属氧化物直接与羧基或水反应形成金属氢氧化物中间体，然后与羧基反应形成离子交联网络。
实施例
实施例1.离子掺杂的聚合物或低聚物组合物的制备和表征。
制备根据本文描述的一些实施方式的离子掺杂的聚合物或低聚物组合物，并将其与聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)(POC)和离子浸入的POC进行比较。
聚(1,8-辛二醇-柠檬酸)(POC)的制备方法如图5所示。使用Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2、CaI2、NaCl、LiCl、KCl、MgCl2、SrCl2、ZnCl2、NiCl2、CuCl2、AlCl3和FeCl3通过图6所示的方法制备离子浸入POC。
测量POC和离子掺杂POC的机械性能，如图7-17所示。具体地，图7是将掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2的聚合物的应力(以MPa为单位)与POC应力(以MPa为单位)进行比较的柱状图。图8是将掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2的聚合物的应变(％)与POC的应变(％)进行比较的柱状图。图9是显示掺杂NaCl、LiCl、KCl、CaCl2、MgCl2、SrCl2、ZnCl2、NiCl2、CuCl2、AlCl3和FeCl3的聚合物的应力(以MPa为单位)的柱状图。图10是显示掺杂NaCl、LiCl、KCl、CaCl2、MgCl2、SrCl2、ZnCl2、NiCl2、CuCl2、AlCl3和FeCl3的聚合物的应变(％)的柱状图。图11是将掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2的聚合物以MPa单位表示的初始模量与以POC的应力(MPa)测量的初始模量进行比较的柱状图。图12是显示掺杂NaCl、LiCl、KCl、CaCl2、MgCl2、SrCl2、ZnCl2、NiCl2、CuCl2、AlCl3和FeCl3的聚合物的初始模量(以MPa为单位)的柱状图。图13是比较掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2且水合2周的聚合物的应力(以MPa为单位)与水合2周的POC应力(以MPa为单位)的柱状图。图14是比较掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2且水合2周的聚合物的应变(％)与水合2周的POC的应变(％)的柱状图。图15是比较掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2且水合2周的聚合物的初始模量(以MPa为单位)与水合2周的POC的应力(MPa)测得的初始模量的柱状图。图16是比较掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2的聚合物在水合条件下保持的干应力％与在POC水合条件下保持的干应力％的柱状图。图17是比较掺杂CaCl2、CaCit、Ca(NO3)2、CaCO3、CaBr2和CaI2的聚合物在水合条件下保持的干应变％与在POC的水合条件下保持的干应变％的柱状图。
此外，如图18所示，通过以上图3和图4所示的方法形成的组合物产生具有高均质度的膜。具体地，在上面板中所示的掺杂0.02M CaCl2的POC膜由图3所示的方法制备，并通过图4中的方法，通过向POC掺杂0.02M CaCit制备在下面板中所示的膜。
如图19所示，通过图4所示的方法形成的膜具有簇状形态。柠檬酸钙的形态和根据图4所示方法生产的组合物示如图20所示。
图21-22显示了根据本文所述实施方式的在掺杂CaCit的POC和掺杂CaCl2的POC中存在的钙的重量％。图23显示了掺杂CaCl2的POC中存在的钙的重量％。掺杂0.02M CaCit和0.02M CaCl2的POC中钙的含量(重量％)高于掺杂0.01M、0.02M、0.1M和0.2M CaCl2的POC中钙的含量。
实施例2.自固化基于柠檬酸酯基的复合材料的制备与表征
使用如上所述的方法制备氧化镁/POC自固化组合物。图26显示了使用在乙醇中浓度为30重量％的POC和浓度为10重量％的氧化镁制备的组合物在各种温度下的凝固时间。图26展示了在室温和温度加速条件下的固化潜力。
图27显示了使用乙醇中浓度为30重量％或40重量％POC、浓度为10重量％氧化镁在存在或不存在20％的羟基磷灰石(HA)条件下制备的组合物在不同温度下的固化时间。图27表明使用浓度为40重量％的POC制备的组合物以及在HA存在情况下制备的组合物均显示出加速固化。使用Broofield锥板式粘度计通过流变学确定凝固时间，例如，在室温下的凝固时间。
为了实现本发明的多个目的，已经描述了本发明的多种实施方式。应该认识到，这些实施方式仅是本发明原理的说明。在未背离本发明的精神和范围的情况下，其许多修改和改编对于本领域技术人员将是显而易见的。

Claims (105)

1.一种可聚合组合物，其包括：
一种或多种式(A1)所示的单体；
可选地一种或多种式(A2)所示的单体；
一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体；和
另外的式AB的盐：
Figure FDA0002366451880000011
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；
R4是H或M+；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；
n和m独立是1-2000的整数；
M+是一价金属阳离子；
M2+是二价金属阳离子；
M3+是三价金属阳离子；
A是一价、二价或三价金属阳离子；和
B是阴离子。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，R1、R2和R3各自独立是–H、-CH3或–CH2CH3。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种式(A2)所示的单体。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中，R1、R2和R3中至少一个是M2+或M3+。
5.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中，所述一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠。
6.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中，所述一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸钙。
7.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中，A是一价阳离子，选自由Na+、K+和Li+组成的组。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中，A是二价阳离子。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述式AB的盐选自CaCl2、Ca(NO3)2、CaI2、CaBr2、CaCO3和柠檬酸钙。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中，A是三价阳离子。
11.前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体：
Figure FDA0002366451880000021
Figure FDA0002366451880000031
Figure FDA0002366451880000041
其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物包括式(C)所示的单体，所述式(C)所示的单体选自多巴胺、L-DOPA、D-DOPA和3,4-二羟基氢肉桂酸。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种选自马来酸、马来酸酐和富马酸的单体。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种式(G)所示的单体。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种单体，所述单体包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体，所述一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体包括式(H1)、(H2)或(H3)所示的单体：
Figure FDA0002366451880000042
其中，
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；和
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述组合物包括一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体，所述一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体包括式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)或(I6)所示的单体：
Figure FDA0002366451880000051
其中，
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
18.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述一种或多种包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体包括肽、多肽、核酸或多糖。
19.前述权利要求中任意一项所述的组合物，进一步包括溶剂。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中，所述溶剂是水。
21.根据权利要求19所述的组合物，其中，所述溶剂是水和有机溶剂的混合物。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述式AB的盐在25℃下在水中的溶解度至少为50g/100mL。
23.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述盐在25℃下在水中的溶解度为5.0g/L或以下。
24.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述盐在25℃下在水中的溶解度为1.0g/L或以下。
25.一种组合物，其包括：
聚合物或低聚物，由一种或多种式(A1)所示的单体、可选地一种或多种式(A2)所示的单体、一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体和另外的式AB的盐形成：
Figure FDA0002366451880000061
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；
R4是H或M+；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；
n和m独立是1-2000的整数；
M+是一价金属阳离子；
M2+是二价金属阳离子；
M3+是三价金属阳离子；
A是一价、二价或三价金属阳离子；和
B是阴离子。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中，R1、R2和R3各自独立是–H、-CH3或–CH2CH3。
27.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种式(A2)所示的单体形成。
28.根据权利要求25所述的组合物，其中，R1、R2和R3中至少一个是M2+或M3+。
29.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠。
30.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸钙。
31.根据权利要求25所述的组合物，其中，A是一价阳离子，选自由Na+、K+和Li+组成的组。
32.根据权利要求25所述的组合物，其中，A是二价阳离子。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中，所述式AB的盐选自CaCl2、Ca(NO3)2、CaI2、CaBr2、CaCO3和柠檬酸钙。
34.根据权利要求25所述的组合物，其中，A是三价阳离子。
35.根据权利要求25-34中任意一项所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种式(A)所示的单体、可选地一种或多种式(A2)所示的单体、一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体、另外的式AB的盐以及一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体形成：
Figure FDA0002366451880000071
Figure FDA0002366451880000081
Figure FDA0002366451880000091
其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由式(C)所示的单体形成，所述式(C)所示的单体选自多巴胺、L-DOPA、D-DOPA和3,4-二羟基氢肉桂酸。
37.根据权利要求35所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种选自马来酸、马来酸酐和富马酸的单体形成。
38.根据权利要求25-37中任意一项所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及一种或多种包括二胺的单体。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中，所述二胺具有式(G)所示的结构：
Figure FDA0002366451880000092
其中，q是1-20的整数。
40.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体形成。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体形成，所述一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体包括式(H1)、(H2)或(H3)所示的单体：
Figure FDA0002366451880000101
其中，
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；和
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3。
42.根据权利要求40所述的组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体形成，所述一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体包括式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)或(I6)所示的单体：
Figure FDA0002366451880000102
其中，
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
43.根据权利要求40所述的组合物，其中，所述一种或多种包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体包括肽、多肽、核酸或多糖。
44.一种制备聚合物或低聚物的方法，该方法包括：
将一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体和式AB的盐反应：
Figure FDA0002366451880000111
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H、C1至C22烷基或烯基基团、M+、M2+或M3+；
R4是H或M+；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；
n和m独立是1-2000的整数；
M+是一价金属阳离子；
M2+是二价金属阳离子；
M3+是三价金属阳离子；
A是一价、二价或三价金属阳离子；和
B是阴离子。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，R1、R2和R3各自独立是–H、-CH3或–CH2CH3。
46.根据权利要求44或权利要求45所述的方法，其中，一种或多种式(A2)所示的单体反应形成聚合物或低聚物。
47.根据权利要求44-46中任意一项所述的方法，其中，R1、R2和R3中至少一个是M2+或M3+。
48.根据权利要求44-47中任意一项所述的方法，其中，所述一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠。
49.根据权利要求44-47中任意一项所述的方法，其中，所述一种或多种式(A1)所示的单体包括柠檬酸钙。
50.根据权利要求44-47中任意一项所述的方法，其中，A是一价阳离子，选自由Na+、K+和Li+组成的组。
51.根据权利要求44所述的方法，其中，A是二价阳离子。
52.根据权利要求51所述的方法，其中，所述式AB的盐选自CaCl2、Ca(NO3)2、CaI2、CaBr2、CaCO3和柠檬酸钙。
53.根据权利要求44所述的方法，其中，A是三价阳离子。
54.根据权利要求44-53中任意一项所述的方法，其中，所述聚合物或低聚物通过将一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体反应形成：
Figure FDA0002366451880000121
Figure FDA0002366451880000131
Figure FDA0002366451880000141
其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
55.根据权利要求54所述的方法，其中，将式(C)所示的单体反应，所述式(C)所示的单体选自多巴胺、L-DOPA、D-DOPA和3,4-二羟基氢肉桂酸。
56.根据权利要求54所述的方法，其中，将一种或多种选自马来酸、马来酸酐和富马酸的单体反应。
57.根据权利要求44-57中任意一项所述的方法，其中，所述聚合物或低聚物通过将一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及一种或多种包括二胺的单体反应形成。
58.根据权利要求57所述的方法，其中，所述二胺具有式(G)所示的结构：
Figure FDA0002366451880000151
其中，q是1-20的整数。
59.根据权利要求44所述的方法，其中，所述聚合物或低聚物通过将一种或多种式(A)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，另外的式AB的盐以及包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体反应形成。
60.根据权利要求59所述的方法，其中，将一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体反应，所述一种或多种包括一种或多种叠氮化物部分的单体包括式(H1)、(H2)或(H3)所示的单体：
Figure FDA0002366451880000152
其中，
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；和
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3。
61.根据权利要求59所述的方法，其中，将一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体反应，所述一种或多种包括一种或多种炔基部分的单体包括式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)或(I6)所示的单体：
Figure FDA0002366451880000153
Figure FDA0002366451880000161
其中，
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
62.根据权利要求59所述的方法，其中，所述一种或多种包括一种或多种炔基部分或者一种或多种叠氮化物部分的单体包括肽、多肽、核酸或多糖。
63.根据权利要求44-62中任意一项所述的方法，其中，所述反应在溶剂中进行。
64.根据权利要求63所述的方法，其中，所述溶剂是水。
65.根据权利要求63所述的方法，其中，所述溶剂是水和有机溶剂的混合物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述混合物主要由水形成。
67.根据权利要求66所述的方法，其中，所述溶剂包括至少95体积％的水。
68.根据权利要求64所述的方法，其中，所述式AB的盐在25℃下在水中的溶解度至少为50g/100mL。
69.根据权利要求64所述的方法，其中，所述式AB的盐在25℃下在水中的溶解度为5.0g/L或以下。
70.根据权利要求64所述的方法，其中，所述式AB的盐在25℃下在水中的溶解度为1.0g/L或以下。
71.根据权利要求44-70中任意一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括将所述聚合物或低聚物通过M+、M2+、M3+和/或A金属阳离子交联。
72.根据权利要求71所述的方法，其中，所述聚合物或低聚物的一个或多个侧基与一种或多种M+、M2+、M3+和/或A金属阳离子螯合。
73.根据权利要求44-47中任意一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括将所述聚合物或低聚物通过未溶解的式AB盐颗粒交联。
74.根据权利要求71-74中任意一项所述的方法，其中，交联在聚合的同时发生。
75.一种自固化组合物，其包括：
金属氧化物；和
聚合物或低聚物，由一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，和一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体形成：
Figure FDA0002366451880000171
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H或者C1至C22烷基或烯基基团或M+；
R4是H；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；和
n和m独立是1-20的整数。
76.根据权利要求75所述的自固化组合物，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体以及一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体形成：
Figure FDA0002366451880000181
Figure FDA0002366451880000191
其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
77.根据权利要求75所述的自固化组合物，其中，所述金属氧化物是Zn、Mg、Cu、Ca的金属氧化物或其组合。
78.权利要求75所述的自固化组合物，进一步包括填料。
79.根据权利要求78所述的自固化组合物，其中，所述填料是羟基磷灰石、B-磷酸三钙、珍珠粉和磷酸八钙中的至少一种。
80.根据权利要求75所述的自固化组合物，其在室温(25℃)下的固化时间小于120分钟。
81.根据权利要求75所述的自固化组合物，其在室温(25℃)下的固化时间小于80分钟。
82.根据权利要求75所述的自固化组合物，其在室温(25℃)下的固化时间小于60分钟。
83.根据权利要求75所述的自固化组合物，其在37℃的生理温度下的固化时间小于40分钟。
84.根据权利要求75所述的自固化组合物，其在37℃的生理温度下的固化时间小于20分钟。
85.根据权利要求80-84中任意所述的自固化组合物，其中，所述组合物不包括影响固化时间的催化剂。
86.一种制备自固化组合物的方法，该方法包括：
通过将包括金属氧化物和液体的分散体与聚合物或低聚物混合形成金属氧化物/聚合物混合物，其中所述聚合物或低聚物由一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体形成：
Figure FDA0002366451880000201
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立是-O-或-NH-；
R1、R2和R3各自独立是-H或者C1至C22烷基或烯基基团或M+；
R4是H；
R5是C(O)R23；
R6是-H、-NH、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R7是–H或C1至C23烷基或烯基基团-CH3；
R8是-H、C3至C22烷基或烯基基团、-CH2CH2OH或-CH2CH2NH2；
R23是C14至C22烷基或烯基基团；和
n和m独立是1-20的整数。
87.根据权利要求86所述的方法，其中，所述聚合物或低聚物由一种或多种式(A1)所示的单体，可选地一种或多种式(A2)所示的单体，一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)所示的单体，以及一种或多种式(C)、式(D1)、式(D2)、式(D3)、式(D4)、式(E1)、式(E2)、式(F)、式(G)、式(H1)、式(H2)、式(H3)、式(I1)、式(I2)、式(I3)、式(I4)、式(I5)和/或(I6)所示的单体形成：
Figure FDA0002366451880000211
Figure FDA0002366451880000221
其中，
R9、R10、R11和R12各自独立是-H、-OH、-CH2(CH2)xNH2、-CH2(CHR13)NH2、-CH2(CH2)xOH、-CH2(CHR13)OH或-CH2(CH2)xCOOH；
R13是-COOH或-(CH2)yCOOH；
x是0-10的整数；
y是1-10的整数；
p是1-10的整数；
R14是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-Cl；
R15是氨基酸侧链；
q是1-20的整数；
X5是-O-或-NH-；
R16是-CH3或-CH2CH3；
R17和R18各自独立是-CH2N3、-CH3或-CH2CH3；
X6和Y各自独立是-O-或-NH-；
R19和R20各自独立是-CH3或-CH2CH3；
R21是-O(CO)C≡CH、-CH3或-CH2CH3；和
R22是-CH3、-OH或-NH2。
88.根据权利要求86所述的方法，其中，所述聚合物或低聚物溶解在溶剂中。
89.根据权利要求88所述的方法，其中，所述溶剂是水或有机溶剂。
90.根据权利要求86所述的方法，其中，所述液体是水或有机溶剂。
91.根据权利要求86所述的方法，其进一步包括将填料加入所述金属氧化物/聚合物混合物中。
92.根据权利要求91所述的方法，其中，所述填料是羟基磷灰石、B-磷酸三钙、珍珠粉和磷酸八钙中的至少一种。
93.根据权利要求86所述的方法，其进一步包括将致孔剂加入所述金属氧化物/聚合物混合物中。
94.根据权利要求86所述的方法，其进一步包括由所述金属氧化物/聚合物混合物形成膜或模具。
95.根据权利要求86所述的方法，其进一步包括将所述金属氧化物/聚合物混合物注入空隙中。
96.根据权利要求95所述的方法，其中，所述空隙是整形外科空隙。
97.根据权利要求86所述的方法，其进一步包括蒸发所述金属氧化物/聚合物混合物的液体或溶剂。
98.根据权利要求86所述的方法，其进一步包括将所述金属氧化物/聚合物混合物热交联。
99.根据权利要求97所述的方法，其进一步包括在蒸发所述金属氧化物/聚合物混合物的液体或溶剂之后，将所述金属氧化物/聚合物混合物热交联。
100.一种增材制造的方法，该方法包括：
由权利要求75-85中任意一项所述的组合物形成三维物体的多层。
101.一种填充空隙的方法，该方法包括：
将权利要求75-85中任意一项所述的组合物注入空隙中。
102.根据权利要求101所述的方法，其中，所述空隙是整形外科空隙。
103.根据权利要求101所述的方法，其中，所述整形外科空隙是骨折。
104.一种治疗生理环境的方法，该方法包括：
将权利要求75-85中任意一项所述的组合物置于生理环境中。
105.根据权利要求104所述的方法，其中，所述生理环境的温度为32-39℃。
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