CN111212851A - 炎性肠病生物标志物的方法和用途 - Google Patents
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Abstract
在本公开的各个方面中，提供了诊断和治疗炎性肠病(IBD)(包括溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩氏病(CD))的方法。具体而言，本公开部分提供了可用于诊断和做出治疗决定的一组IBD生物标志物。此外，本公开提供了用纤溶酶原激活物抑制剂‑1(PAI‑1)抑制剂或组织纤溶酶原激活物(tPA)治疗IBD的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年7月18日提交的美国临时申请号62/533,982的权益，所述美国临时申请在此通过引用以其整体并入。
发明领域
本公开总体涉及炎性肠病活动的标志物用于诊断、预后或治疗疾病的方法和用途。
背景
炎性肠病(IBD)是引起胃肠道中的未知原因的炎症的慢性疾病的统称，并且是具有长期腹泻和便血的未知原因的难治性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。与一般的食物中毒相反，其医疗状况是持久的并且反复缓解和恶化。
炎性肠病的疗法包括营养疗法、医学疗法、手术治疗和粒细胞单采血液成分法(由此选择性除去被募集至发炎部位的粒细胞)等。在医学疗法中，使用柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉嗪型制剂)、甾体抗炎剂、免疫抑制剂等。然而，存在副作用的问题，诸如由作为柳氮磺胺吡啶的代谢物的磺胺吡啶引起的头痛和胃炎，以及由类固醇抗炎剂的过度免疫抑制作用引起的感染和肾上腺皮质功能不全。
昂贵的生物制剂被批准用于治疗中度至重度IBD，但目前不知道谁应当用哪一种治疗。目前用于疾病的诊断和预后的IBD活动的标志物是不足的(包括广泛使用的粪便钙防卫蛋白)。这在很大部分上是因为该疾病是异质性的，并且鉴定在IBD患者中可变增强的所有关键促炎途径下游的生物标志物是有挑战性的。
因此，需要的是IBD活动的生物标志物特征，以指导诊断、预后和治疗。
附图简述
本申请文件含有至少一个以颜色绘制的图。本专利申请公开的具有彩图的拷贝将在请求和支付必要费用后由官方提供。本领域技术人员将理解，下面描述的附图仅用于举例说明目的。附图无意以任何方式限制本教导的范围。
图1显示体外培养系统的模型(Kaiko G和Ryu S等人, Cell, 2016)。
图2描绘PCA图，其显示IL-17相对于干细胞分化具有微妙的作用。
图3描绘上皮中IL-17A下游的基因候选物的鉴定。
图4描绘IBD患者中保守失调的基因的鉴定。
图5显示qPCR验证和剂量曲线：结肠。
图6描绘回肠的剂量曲线。
图7描绘tPA及其抑制剂PAI-1的教科书视图。
图8显示纤溶酶原介导的途径假设。
图9A、图9B、图9C、图9D和图9E显示tPA由炎症诱导，并且源自小鼠中的上皮和非上皮细胞。图9A显示未处理组织。图9B显示DSS上皮溃疡。图9C显示DSS邻近发炎区域。图9D显示模拟感染。图9E显示感染后第10天。
图10A和图10G显示tPA由炎症诱导，并且源自小鼠中的上皮和非上皮细胞。在回肠中，在第14天，在任何CRF het中都没有tPA，并且在第0天，在任何小鼠中都没有。图10A显示感染后第14天的Il-10R2+/- 对照+。图10B显示感染后第14天的dnKO。
图11显示tPA在没有炎症的情况下低至不存在，并且源自小鼠中的上皮和非上皮细胞。
图12A和图12B显示表明tPA针对结肠炎进行保护的数据。
图13A、图13B和图13C描绘新型PAI-1抑制剂升高血液和结肠中的tPA水平。图13A显示血浆中的活性tPA和总tPA。图13B显示结肠中的活性tPA和总tPA。图13C显示血浆和结肠中的活性tPA与总tPA的比率。
图14A和图14B显示靶向PAI-1作为DSS结肠炎中的疗法(而非预防)抑制疾病。图14A显示对照和PAI-1抑制剂的百分比重量变化。图14B显示在对照处理和PAI-1处理的条件下的结肠长度。
图15A、图15B、图15C、图15D、图15E、图15F和图15G显示靶向PAI-1作为DSS结肠炎中的疗法(而非预防)抑制疾病。图15A显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者中的粪便稠度评分。图15B显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者中的粪便血液评分。图15C显示对照受试者的H&E染色。图15D显示PAI-1抑制剂治疗的受试者中的H&E染色。图15E显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者中的具有正常上皮/杯状细胞的结肠的百分比长度。图15F显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者中的增生腺窝高度。图15G显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者中的平均肌肉厚度。
图16A、图16B和图16C显示PAI-1抑制遏制嗜中性粒细胞流入。图16A显示对照治疗的受试者中的溃疡附近的发炎组织。图16B显示PAI-1抑制剂治疗的受试者中的溃疡附近的发炎组织。图16C显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者中每个高倍视野的Ly6G+嗜中性粒细胞的数目。
图17显示PAI-1抑制遏制IL-6。
图18A和图18B描绘用PAI-1抑制降低重量减轻和细菌负荷的趋势。图18A显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者中的百分比重量变化。图18B显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者中每克粪便的CFU。
图19A、图19B、图19C、图19D和图19E显示PAI-1抑制遏制腺窝增生。图19A和图19B描绘对照治疗的受试者的H&E染色。图19C和图19D描绘PAI-1抑制剂治疗的受试者的H&E染色。图19E显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者中的增生腺窝高度。
图20A、图20B和图20C显示PAI-1抑制遏制IL-6、MPO活性和Ly6G+嗜中性粒细胞。图20A显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者的结肠中的IL-6的量。图20B显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者中的MPO活性的量。图20C显示对照和PAI-1抑制剂治疗的受试者中每个高倍视野的Ly6G+嗜中性粒细胞的数目。
图21A显示IL-17RA信号传导的示意图。图21B显示对照、IL-17A、IL=17a + NFKBi、IL=17A +p38i和IL-17A + CEBPi治疗的受试者中的Plat的倍数变化。
图22A和图22B显示证据表明，tPA可以在无细胞测定中直接和间接切割潜在的TGFβ。
图23描绘TGF-β途径的示意图。在癌细胞系中，最高度上调的基因是丝氨酸蛋白酶抑制蛋白1/PAI-1。
图24显示TGFβ-Smad-荧光素酶报道子的构建。
图25显示TGFβ驱动结肠球体中的SERPINE1/PAI-1表达(负反馈环)。
图26显示诱导IL-17A以对抗感染/维持对共栖体的屏障。它还通过tPA限制组织损伤。IBD患者中的PAI-1增加可能限制IL-17A-tPA的组织保护功能。2. 长期已知为TGFβ应答性最高的基因的PAI-1可能通过tPA充当TGFβ的负反馈调节剂。IBD中的PAI-1失调可能解释它们的高炎性状态。
图27显示tPA在UC患者中不变，来自手术切除病例的切片的IF染色。因此，tPA不是生物标志物。
图28显示来自GEO NCBI中保藏的原始数据的CD和UC患者(4个群组)分析的，发炎组织中高度上调的SERPINE1/PAI-1。
图29显示来自UC患者的发炎组织中高度上调的PAI-1蛋白，来自手术切除病例的切片的IF染色。
图30A和图30B显示应答者vs.未应答者受试者数据。图30A显示在维多珠单抗和英夫利昔单抗之前的应答者vs.未应答者。图30B显示CD结肠和UC结肠中的英夫利昔单抗之前的应答者vs.未应答者。
图31显示应答者vs.未应答者受试者数据。
图32显示使用PAI作为指标的应答者和未应答者数据的图。
图33A显示PAI-1和IL-6之间的正相关。图33B显示PAI-1和TNF-α之间的正相关。
图34A显示PAI-1和制癌蛋白M之间的正相关。图34B显示PAI-1和Ptgs2之间的正相关。
图35显示IL-17A和IBD下游预测的保守应答。
图36A显示在体外UC/CD和IL-17A治疗的前十个重叠途径的IPA比较途径分析。图36B显示急性期应答途径。
图37显示英夫利昔单抗之前的2生物标志物特征的组合的所有数据集。
图38显示重叠的5种基因的灵敏度vs特异性。
图39A、图39B、图39C、图39D、图39E和图39F显示主成分(PC)分析成对角绘制的前三个PC (PC1、PC2，PC3)的密度，以及它们之间的成对散布图。黑色、红色和绿色点分别指示来自群组1、2、3的单独患者样品。基于前3个PC，群组3样品与群组1和2样品良好地混合。
图40显示多维比例缩放(MDS，类似于PCA的降维技术)图用于在2-维平面(MDS维度1 vs. MDS维度2)上的原始高维度样品的接近度可视化，其中黑色圆形中为未应答者且绿色三角形中为应答者。
图41A、图41B、图41C、图41D、图41E、图41F、图41G、图41H、图41I、图41J、图41K、图41L、图41M、图41N、图41O、图41P、图41Q、图41R、图41S、图41T、图41U、图41V、图41W、图41X、图41Y、图41Z和图41ZA显示用最佳截止点绘制前100种基因的一部分的ROC图。图41A显示PRNP。图41B显示ILR13RA2。图41C显示KLHL5。图41D显示PTX3。图41E显示GPX8。图41F显示IKBIP。图41G显示TXNDC15。图41H显示LY96。图41I显示RNF144B。图41J显示PDE4B。图41K显示C1S。图41L显示ST8SIA4。图41M显示EDNRB。图41N显示ENTPD1。图41O显示WNT5A。图41P显示SAMSN1。图41Q显示MTMR11。图41R显示TLR1。图41S显示MME。图41T显示CACFD1。图41U显示CD69。图41V显示SNAPC1。图41W显示PRICKLE2。图41X显示SLAMF7。图41Y显示TSPAN2。图41Z显示CXCL6。图41ZA显示TNFRSF11B。
图42A、图42B、图42C、图42D、图42E、图42F、图42G、图42H、图42I、图42J、图42K、图42L、图42M、图42N、图42O、图42P、图42Q、图42R、图42S、图42T、图42U、图42V、图42W、图42X、图42Y和图42Z显示用最佳截止点绘制前100种基因的一部分的ROC图。图42A显示ACSL4。图42B显示CSGALNACT2。图42C显示DRAM1。图42D显示LILRB2。图42E显示PAPPA。图42F显示AKR1B1。图42G显示GPR183。图42H显示SGTB。图42I显示GLIPR1。图42J显示PDPN。图42K显示RBMS1。图42L显示SMARCA1。图42M显示ANGPT2。图42N显示PLAU。图42O显示TMEM55A。图42P显示IGFBP5。图42Q显示ASAP1。图42R显示SGCE。图42S显示HGF。图42T显示CEBPB。图42U显示DCBLD1。图42V显示MCTP1。图42W显示STAT4。图42X显示ROBO1。图42Y显示ARL13B。图42Z显示AAED1。
图43A、图43B、图43C、图43D、图43E、图43F、图43G、图43H、图43I、图43J、图43K、图43L、图43M、图43N、图43O、图43P、图43Q、图43R、图43S、图43T、图43U、图43V、图43W、图43X、图43Y、图42Z和图43ZA显示用最佳截止点绘制前100种基因的一部分的ROC图。图43A显示RGS5。图43B显示TOR1AIP1。图43C显示CCL18。图43D显示FERMT2。图43E显示BPGM。图43F显示NR3C1。图43G显示QKI。图43H显示STX11。图43I显示DEGS1。图43J显示THBD。图43K显示CCL2。图43L显示HS3ST3B1。图43M显示SDC2。图43N显示SLC16A10。图43O显示VCAN。图43P显示PXDN。图43Q显示SRGN。图43R显示DSE。图43S显示CAV1。图43T显示FGFR3。图43U显示ANGPTL2。图43V显示CLEC2B。图43W显示IL7R。图43X显示CCR1。图43Y显示LAMC1。图43Z显示LOX。图43ZA显示CFL2。
图44A、图44B、图44C、图44D、图44E、图44F、图44G、图44H、图44I、图44J、图44K、图44L、图44M、图44N、图44O、图44P、图44Q、图44R、图44S和图44T显示用最佳截止点绘制前100种基因的一部分的ROC图。图44A显示RDX。图44B显示SERPINE1。图44C显示CLIC2。图44D显示CLMP。图44E显示SNX10。图44F显示TNC。图44G显示FAM49A。图44H显示S100A9。图44I显示STC1。图44J显示ZNF57。图44K显示PPT1。图44L显示CYTIP。图44M显示CTSL。图44N显示GNB4。图44O显示LDLRAD3。图44P显示RGS18。图44Q显示THEMIS2。图44R显示BICC1。图44S显示HSPA13。图44T显示IL10RA。
图45A、图45B、图45C、图45D、图45E、图45F、图45G、图45H、图45I、图45J、图45K、图45L、图45M、图45N、图45O、图45P、图45Q、图45R、图45S、图45T、图45U、图45V、图45W、图45X、图45Y和图45Z显示对于前100种基因的一部分在截止点处的相应灵敏度和特异性。图45A显示PRNP。图45B显示ILR13RA2。图45C显示KLHL5。图45D显示PTX3。图45E显示GPX8。图45F显示IKBIP。图45G显示TXNDC15。图45H显示LY96。图45I显示RNF144B。图45J显示PDE4B。图45K显示C1S。图45L显示ST8SIA4。图45M显示EDNRB。图45N显示ENTPD1。图45O显示WNT5A。图45P显示SAMSN1。图45Q显示MTMR11。图45R显示TLR1。图45S显示MME。图45T显示CACFD1。图45U显示CD69。图45V显示SNAPC1。图45W显示PRICKLE2。图45X显示SLAMF7。图45Y显示TSPAN2。图45Z显示CXCL6。
图46A、图46B、图46C、图46D、图46E、图46F、图46G、图46H、图46I、图46J、图46K、图46L、图46M、图46N、图46O、图46P、图46Q、图46R、图46S、图46T、图46U、图46V、图46W、图46X、图46Y和图46Z显示对于前100种基因的一部分在截止点处的相应灵敏度和特异性。图46A显示TNFRSF11B。图46B显示ACSL4。图46C显示CSGALNACT2。图46D显示DRAM1。图46E显示LILRB2。图46F显示PAPPA。图46G显示AKR1B1。图46H显示GPR183。图46I显示SGTB。图46J显示GLIPR1。图46K显示PDPN。图46L显示RBMS1。图46M显示SMARCA1。图46N显示ANGPT2。图46O显示PLAU。图46P显示TMEM55A。图46Q显示IGFBP5。图46R显示ASAP1。图46S显示SGCE。图46T显示HGF。图46U显示CEBPB。图46V显示DCBLD1。图46W显示MCTP1。图46X显示STAT4。图46Y显示ROBO1。图46Z显示ARL13B。
图47A、图47B、图47C、图47D、图47E、图47F、图47G、图47H、图47I、图47J、图47K、图47L、图47M、图47N、图47O、图47P、图47Q、图47R、图47S、图47T、图47U、图47V、图47W、图47X、图47Y和图47Z显示对于前100种基因的一部分在截止点处的相应灵敏度和特异性。图47A显示AAED1。图47B显示RGS5。图47C显示TOR1AIP1。图47D显示CCL18。图47E显示FERMT2。图47F显示BPGM。图47G显示NR3C1。图47H显示QKI。图47I显示STX11。图47J显示DEGS1。图47K显示THBD。图47L显示CCL2。图47M显示HS3ST3B1。图47N显示SDC2。图47O显示SLC16A10。图47P显示VCAN。图47Q显示PXDN。图47R显示SRGN。图47S显示DSE。图47T显示CAV1。图47U显示FGFR3。图47V显示ANGPTL2。图47W显示CLEC2B。图47X显示IL7R。图47Y显示CCR1。图47Z显示LAMC1。
图48A、图48B、图48C、图48D、图48E、图48F、图48G、图48H、图48I、图48J、图48K、图48L、图48M、图48N、图48O、图48P、图48Q、图48R、图48S、图48T、图48U和图48V显示对于前100种基因的一部分在截止点处的相应灵敏度和特异性。图48A显示LOX。图48B显示CFL2。图48C显示RDX。图48D显示SERPINE1。图48E显示CLIC2。图48F显示CLMP。图48G显示SNX10。图48H显示TNC。图48I显示FAM49A。图48J显示S100A9。图48K显示STC1。图48L显示ZNF57。图48M显示PPT1。图48N显示CYTIP。图48O显示CTSL。图48P显示GNB4。图48Q显示LDLRAD3。图48R显示RGS18。图48S显示THEMIS2。图48T显示BICC1。图48U显示HSPA13。图48V显示IL10RA。
图49显示CV图。
图50显示使用选自前100种基因的9种基因的灵敏度和特异性图。
图51显示CV图。
图52显示基于使用仅5种基因构建的线性预测因子的ROC曲线导致AUC为1，并将灵敏度提高至0.96。
图53显示对于IL13RA2的预测树。
详述
本公开至少部分基于以下发现：纤溶酶原激活途径在驱动结肠炎中发挥关键作用。
因为越来越多的昂贵的生物制剂被批准用于中度至重度IBD，并且目前不知道谁应当用哪一种治疗，所以如本文所述的方法极有价值。由于抗TNF疗法仍是第一线，因此我们在此公开了用于鉴定对抗-TNF不应答的受试者的生物标志物特征，这对于现在存在许多替代药物的医学领域和个性化医学可极有吸引力。
在IBD中迫切需要活动性疾病的血浆或组织生物标志物，以帮助医师评价预后。还需要生物标志物来预测对昂贵的生物疗法的应答和用于临床试验以改善结果的受试者的子集。
IL-17A是肠道炎症(IBD或感染)中的最重要且研究最多的细胞因子之一。但IL-17A可能不是其被期待成为的病因。基于用抗IL-17A和抗IL-17RA(导致更严重疾病)的小鼠结肠炎模型和人临床试验，IL-17A似乎具有正面和负面作用两者。提示IL-17A是不良药物靶标。
尽管IL-17在自身免疫和炎性肠病(IBD)中的作用重要，但其在疾病中的粘膜中的功能仍不清楚。在IBD中，IL-17部分由粘膜促炎性Th17细胞产生。然而，使用阻断IL-17的单克隆疗法的多项临床试验表明，该细胞因子实际上在该疾病中发挥保护作用。为了研究这种可能性，我们用IL-17处理原代培养的肠上皮细胞，并进行转录组学分析。该IL-17诱导的上皮特征与来自活动性相比于非活动性溃疡性结肠炎(UC)患者的活检样品的转录组学分析的比较揭示，活动性疾病期间的凝血途径的可能失调。我们发现IL-17诱导上皮细胞以产生组织纤溶酶原激活物(tPA)，并且大多数UC患者具有直接tPA抑制剂(称为纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1))的显著上调。基于这些发现，我们使用遗传和化学抑制剂模型两者来显示tPA针对葡聚糖硫酸钠和柠檬酸杆菌感染的损害是保护性的，而PAI-1恶化损害应答。我们发现tPA在这些模型中抑制炎症，并且这是由于免疫抑制分子TGF-β的激活。tPA切割普遍存在的血液因子纤溶酶原，其进而将潜在的TGF-β激活为其成熟形式。该过程被PAI-1抑制。最后，我们证实，UC患者中的结肠PAI-1的水平预测疾病活动性和对生物疗法的应答两者。该研究鉴定UC中的新途径，其中失调的PAI-1通过阻断IL-17-tPA-TGF-β轴而导致恶化的炎症和疾病活动性。
下面更详细地描述这些方法的各个方面。
I. 方法
在一个方面，本公开提供了将患有炎性肠病的受试者进行分类的方法。所述方法通常包括检测选自以下的一种或多种生物标志物的核酸：PAI-1/SERPINE、TNC、IL13RA2、CCL2、PRNP、GPX8、DRAM1、STAT4、IL24、IL6、PI15、PTGS2、SELE、SMR3A、SLC23A2、HDGFRP3、HIF1A、IKBIP、KLHL5、PTX3、TXNDC15、PDE4B、C1S、TLR1、MME、TSPAN2、TNFRSF11B、ACSL4、CSGALNACT2、SGTB、PDPN、RBMS1、ANGPT2、TMEM55A、HGF、RGS5、ROBO1、TOR1AIP1、CCL18、HS3ST3B1、SDC2、PXDN、DSE、SNX10、TNC、CLIC2、PPT1、RGS18或THEMIS2，和通过确定所述生物标志物相对于参考值的log2表达，将所述受试者分类为治疗的应答者或未应答者。参考上述生物标志物，可以在公共数据库(诸如NCBI或UniProt)中鉴定序列名称，并且通过使用基因名称，所述标志物不限于特定物种，但当在本文所述的方法中使用所述生物标志物时，所述生物标志物的来源应当与受试者的物种匹配。在一些实施方案中，检测生物标志物选自由以下组成的组中的一种或多种：PAI-1/SERPINE、TNC、IL13RA2、CCL2、PRNP、GPX8、DRAM1、STAT4、IL24、IL6、PI15、PTGS2、SELE、SMR3A、SLC23A2、HDGFRP3、HIF1A、IKBIP或KLHL5。在一些实施方案中，检测生物标志物选自由以下组成的组中的一种或多种：PRNP、IL13RA2、GPX8、IKBIP、KLHL5、PTX3、TXNDC15、PDE4B、C1S、TLR1、MME、TSPAN2、TNFRSF11B、ACSL4、CSGALNACT2、DRAM1、SGTB、PDPN、RBMS1、ANGPT2、TMEM55A、HGF、STAT4、RGS5、ROBO1、TOR1AIP1、CCL18、HS3ST3B1、SDC2、PXDN、DSE、SNX10、TNC、CLIC2、PPT1、RGS18或THEMIS2。
本文研究的基因的Log2表达值可以为约0至约20。例如，log2表达值可以为0.1；0.2；0.3；0.4；0.5；0.6；0.7；0.8；0.9；1；1.1；1.2；1.3；1.4；1.5；1.6；1.7；1.8；1.9；2；2.1；2.2；2.3；2.4；2.5；2.6；2.7；2.8；2.9；3；3.1；3.2；3.3；3.4；3.5；3.6；3.7；3.8；3.9；4；4.1；4.2；4.3；4.4；4.5；4.6；4.7；4.8；4.9；5；5.1；5.2；5.3；5.4；5.5；5.6；5.7；5.8；5.9；6；6.1；6.2；6.3；6.4；6.5；6.6；6.7；6.8；6.9；7；7.1；7.2；7.3；7.4；7.5；7.6；7.7；7.8；7.9；8；8.1；8.2；8.3；8.4；8.5；8.6；8.7；8.8；8.9；9；9.1；9.2；9.3；9.4；9.5；9.6；9.7；9.8；9.9；10；10.1；10.2；10.3；10.4；10.5；10.6；10.7；10.8；10.9；11；11.1；11.2；11.3；11.4；11.5；11.6；11.7；11.8；11.9；12；12.1；12.2；12.3；12.4；12.5；12.6；12.7；12.8；12.9；13；13.1；13.2；13.3；13.4；13.5；13.6；13.7；13.8；13.9；14；14.1；14.2；14.3；14.4；14.5；14.6；14.7；14.8；14.9；15；15.1；15.2；15.3；15.4；15.5；15.6；15.7；15.8；15.9；16；16.1；16.2；16.3；16.4；16.5；16.6；16.7；16.8；16.9；17；17.1；17.2；17.3；17.4；17.5；17.6；17.7；17.8；17.9；18；18.1；18.2；18.3；18.4；18.5；18.6；18.7；18.8；18.9；19；19.1；19.2；19.3；19.4；19.5；19.6；19.7；19.8；19.9；或20。
纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)(UniProt登录号P05121)(也称为内皮型纤溶酶原激活物抑制剂或丝氨酸蛋白酶抑制蛋白E1)是在人中由SERPINE1基因编码的蛋白。升高的PAI-1是血栓形成和动脉粥样硬化的风险因素。PAI-1是作为组织纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶(uPA)、纤溶酶原的激活物且因此纤维蛋白溶解(血凝块的生理分解)的主要抑制剂发挥功能的丝氨酸蛋白酶抑制剂(丝氨酸蛋白酶抑制蛋白)。其为丝氨酸蛋白酶抑制剂(丝氨酸蛋白酶抑制蛋白)蛋白(SERPINE1)。所述PAI-1基因是位于染色体7(7q21.3-q22)上的SERPINE1。
在一些实施方案中，如果PAI- PAI-1/SERPINE的log2表达值小于约6.5，则将受试者分类为抗TNFα治疗的应答者。在一些实施方案中，如果TNC的log2表达值小于约6.3，则将受试者分类为抗TNFα治疗的应答者。在一些实施方案中，如果IL13RA2的log2表达值小于约5.5，则将受试者分类为抗TNFα治疗的应答者。在一些实施方案中，如果CCL2的log2表达值小于约7.5，则将受试者分类为抗TNFα治疗的应答者。在一些实施方案中，如果PRNP的log2表达值小于约7.75，则将受试者分类为抗TNFα治疗的应答者。在一些实施方案中，如果GPX8的log2表达值小于约5.5，则将受试者分类为抗TNFα治疗的应答者。在一些实施方案中，如果DRAM1的log2表达值小于约7.5，则将受试者分类为抗TNFα治疗的应答者。在一些实施方案中，如果STAT4的log2表达值小于约6.45，则将受试者分类为抗TNFα治疗的应答者。在一些实施方案中，如果IKBIP的log2表达值小于约4.65，则将受试者分类为抗TNFα治疗的应答者。在一些实施方案中，如果KLHL5的log2表达值小于约5.25，则将受试者分类为抗TNFα治疗的应答者。
在一些实施方案中，如果PAI-1/SERPINE的log2表达值大于约6.5，则将受试者分类为抗TNFα治疗的未应答者。在一些实施方案中，如果TNC的log2表达值大于约6.3，则将受试者分类为抗TNFα治疗的未应答者。在一些实施方案中，如果IL13RA2的log2表达值大于约5.5，则将受试者分类为抗TNFα治疗的未应答者。在一些实施方案中，如果CCL2的log2表达值大于约7.5，则将受试者分类为抗TNFα治疗的未应答者。在一些实施方案中，如果PRNP的log2表达值大于约7.75，则将受试者分类为抗TNFα治疗的未应答者。在一些实施方案中，如果GPX8的log2表达值大于约5.5，则将受试者分类为抗TNFα治疗的未应答者。在一些实施方案中，如果DRAM1的log2表达值大于约7.5，则将受试者分类为抗TNFα治疗的未应答者。在一些实施方案中，如果STAT4的log2表达值大于约6.45，则将受试者分类为抗TNFα治疗的未应答者。在一些实施方案中，如果IKBIP的log2表达值大于约4.65，则将受试者分类为抗TNFα治疗的未应答者。在一些实施方案中，如果KLHL5的log2表达值大于约5.25，则将受试者分类为抗TNFα治疗的未应答者。
在另一个方面，本公开提供了治疗患有炎性肠病的受试者的方法。所述方法通常包括(i)检测从所述受试者获得的生物样品中的PAI-1/SERPINE、TNC、IL13RA2、CCL2、PRNP、GPX8、DRAM1、STAT4、IKBIP或KLHL5中的一种或多种的量，(ii)确定相对于参考值的fold2表达值，(iii)将所述受试者分类为对抗TNFα治疗的应答者或未应答者，且(iv)如果将所述受试者分类为应答者，则用抗TNFα疗法治疗所述受试者，或者如果将所述受试者分类为未应答者，则用PAI-1抑制剂治疗所述受试者。
在又另一个方面，本公开提供了治疗有此需要的受试者的方法。所述方法通常包括(i)检测从所述受试者获得的生物样品中的PAI-1/SERPINE的量，(ii)当PAI-1相对于参考值上调时或者如果PAI-1 log2表达值大于约4.5，则诊断所述受试者具有IBD，且(iii)如果PAI-1水平具有7.5或更小的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体施用于所述受试者，或者如果PAI-1水平具有约9.5或更大的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂。在一些实施方案中，所述抗TNF抗体是英夫利昔单抗。在一些实施方案中，所述抗α4β7抗体是维多珠单抗。在一些实施方案中，所述PAI-1抑制剂是CDE-268。在一些实施方案中，所述受试者具有或怀疑具有IBD。
在还有又另一个方面，本公开提供了治疗有此需要的受试者的方法。所述方法通常包括(i)检测从所述受试者获得的生物样品中的PAI-1/SERPINE的量，(ii)如果每个高倍视野的PAI-1阳性细胞的数目为约25或更大，则诊断所述受试者具有活动性溃疡性结肠炎，且(iii)如果PAI-1水平具有7.5或更小的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体施用于所述受试者，或者如果PAI-1水平具有约9.5或更大的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂。在一些实施方案中，所述抗TNF抗体是英夫利昔单抗。在一些实施方案中，所述抗α4β7抗体是维多珠单抗。在一些实施方案中，所述PAI-1抑制剂是CDE-268。在一些实施方案中，所述受试者具有或怀疑具有IBD。如本文所用，术语“高倍视野”(HPF)相对于显微镜使用，是指在所使用的物镜的最大放大倍率下可见的区域。在一些实施方案中，这代表400倍放大。
在另一个方面，本公开提供了诊断或治疗有此需要的受试者的方法。所述方法通常包括(i)从受试者获得生物样品；(ii)检测所述样品中的PAI-1和CCL2的水平；(iii)当PAI-1被上调或在样品中检测到PAI-1的存在大于对照中的PAI-1水平时，诊断所述受试者具有IBD；如果每个高倍视野的PAI-1阳性细胞的数目为约25或更大，则诊断所述受试者具有活动性溃疡性结肠炎；或如果PAI log2值高于4.5，则诊断所述受试者具有IBD；(iv)如果PAI-1水平具有约7.4或更小的log2倍数表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；(v)如果PAI-1水平具有约9.2或更大的log2倍数表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)；(vi)如果CCL2水平具有约9.2或更小的log2倍数表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；或(v)如果CCL2水平具有约9.2或更大的log2倍数表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)。在一些实施方案中，所述受试者具有或怀疑具有IBD。
在又另一个方面，本公开提供了诊断或治疗炎性肠病的方法。所述方法通常包括(i)从受试者获得生物样品；(ii)检测所述样品中的PAI-1的水平；(iii)当PAI-1被上调或在样品中检测到PAI-1的存在大于对照中的PAI-1水平时，诊断所述受试者具有IBD；如果每个高倍视野的PAI-1阳性细胞的数目为约25或更大，则诊断所述受试者具有活动性溃疡性结肠炎；或如果PAI log2值高于4.5，则诊断所述受试者具有IBD。在一些实施方案中，所述方法包括(iv)如果PAI-1水平具有约7.5或更小的log2倍数表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；或(v)如果PAI-1水平具有约9.5或更大的log2倍数表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)。
在还有又另一个方面，本公开提供了筛选能够治疗炎性肠病的PAI-1抑制剂的方法。所述方法通常包括(i)从受试者获得生物样品；(ii)使所述生物样品与测试化合物接触；(iii)使第二生物样品与先导化合物接触；(ii)检测所述第一生物样品或第二生物样品中的PAI-1的水平；(iii)检测化学品或化学部分的相互作用；或(iv)比较测试化合物与先导化合物的相互作用。在一些实施方案中，如果测试化合物降低PAI-1的水平或增加tPA的水平，则将所述测试化合物鉴定为能够治疗炎性肠病的PAI-1抑制剂。在一个方面，本公开提供了用于鉴定PAI-1途径的抑制剂的方法。在一个实施方案中，PAI-1途径的抑制剂是PAI-1拮抗剂。可以基于对PAI-1途径的任何步骤的作用来评估测试剂的活性(如本公开中所述)。可以将其与测试化合物不存在的情况下的作用进行比较，或者可以将其与PAI-1或其已知拮抗剂的作用进行比较。
可以通过在体外使用纯化的或重组的PAI-1，实施评估用于抑制PAI-1的药剂的测定。还可以使用表达PAI-1-的细胞、诸如肠上皮或非上皮细胞在体外实施测定。此外，可以使用动物模型在体内实施筛选测试。培养物的细胞可以是原代细胞或可以是次级细胞或细胞系。所述细胞可以从来源诸如肠富集。例如，可以从个体获得组织活检样品，并且可以使用众所周知的技术或使用市售的试剂盒分离期望类型的细胞。在一个实施方案中，所述细胞可以是修饰的细胞。例如，可以工程改造细胞以表达或过表达PAI-1。可以通过使用常规细胞培养试剂和程序来维持培养物中的细胞。在一个实施方案中，可以在动物(包括小鼠)中实施所述测定。
用于测试的化合物可以是文库的一部分，或者可以是新合成的。此外，所述化合物可以是纯化的，部分纯化的或可以作为细胞提取物、粗混合物等存在(即未纯化)。尽管理想的是分别测试每种化合物，但也可以测试化合物的组合。
如本文所用，术语“生物样品”是指从受试者获得的样品。含有IBD生物标志物的任何生物样品都是合适的。许多类型的生物样品是本领域中已知的。合适的生物样品可以包括但不限于组织样品或体液。在一些实施方案中，所述生物样品是组织样品，诸如组织活检样品。可以将活检组织固定，包埋在石蜡或塑料中，并进行切片，或者可以将活检组织冷冻并冷冻切片。或者，可以将活检组织加工成单个细胞或外植体，或加工成匀浆，细胞提取物，膜级分或IBD生物标志物提取物。在其他实施方案中，所述样品可以是体液。合适的体液的非限制性实例包括血液、血浆、血清、尿液和唾液。在一个具体实施方案中，所述生物样品是血液、血浆或血清。在一个具体实施方案中，所述生物样品是血浆。可以“按原样”使用流体，可以从流体分离细胞组分，或者可以使用标准技术从流体分离IBD生物标志物级分。
如技术人员将理解，收集生物样品的方法可以并且将取决于生物样品的性质和待进行的分析的类型而变化。本领域中通常已知的各种方法中的任一种都可用于收集生物样品。一般而言，所述方法优选地维持样品的完整性，使得可以根据本公开准确地检测IBD生物标志物并测量其量。
在一些实施方案中，从受试者获得单个样品以检测样品中的IBD生物标志物。或者，可以在随着时间从受试者获得的样品中检测IBD生物标志物。因此，可以随着时间从受试者收集多于一个样品。例如，可以随着时间从受试者收集2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或更多个样品。在一些实施方案中，随着时间从受试者收集2、3、4、5或6个样品。在其他实施方案中，随着时间从受试者收集6、7、8、9或10个样品。在还有其他实施方案中，随着时间从受试者收集10、11、12、13或14个样品。在其他实施方案中，随着时间从受试者收集14、15、16或更多个样品。
当随着时间从受试者收集多于一个样品时，可以每0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多小时收集样品。在一些实施方案中，每0.5、1、2、3或4小时收集样品。在其他实施方案中，每4、5、6或7小时收集样品。在还有其他实施方案中，每7、8、9或10小时收集样品。在其他实施方案中，每10、11、12或更多小时收集样品。另外，可以每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多天收集样品。在一些实施方案中，约每6天收集样品。在一些实施方案中，每1、2、3、4或5天收集样品。在其他实施方案中，每5、6、7、8或9天收集样品。在还有其他实施方案中，每9、10、11、12或更多天收集样品。
在一些实施方案中，一旦获得样品，就对其进行体外处理以检测和测量IBD生物标志物的量。在本发明的范围内考虑本领域技术人员已知的用于检测和测量IBD生物标志物的量的所有合适方法。在一些实施方案中，可以在核酸水平检测IBD生物标志物。在一些实施方案中，可以在蛋白水平检测IBD生物标志物。例如，可以使用表位结合剂测定(即抗体测定)、酶促测定、电泳、色谱和/或质谱。表位结合剂测定的非限制性实例包括ELISA、侧流测定、夹心免疫测定、放射免疫测定、免疫印迹或Western印迹、流式细胞术、免疫组织化学和阵列。在一个实施方案中，使用PCR或qPCR检测IBD生物标志物。可以通过直接注入质谱仪来检测IBD生物标志物。在另一个实施方案中，使用色谱法检测IBD生物标志物。具体而言，可以使用连接色谱步骤与质谱步骤的技术。所述色谱步骤可以是液相色谱、气相色谱或薄层色谱(TLC)。一般而言，IBD生物标志物的存在可以利用液相色谱、随后质谱来确定。在一些实施方案中，所述液相色谱是高效液相色谱(HPLC)。HPLC的非限制性实例包括分配色谱、正相色谱、置换色谱、反相色谱、大小排阻色谱、离子交换色谱、生物亲和色谱、水性正相色谱或超快液相色谱。质谱的非限制性实例包括恒定中性损失质谱、串联质谱(MS/MS)、基质辅助激光解吸/电离(MALDI)、电喷雾电离质谱(ESI-MS)。
可以使用本领域中已知的任何合适的参考值。例如，合适的参考值可以是从没有可检测的IBD的相同物种的受试者或受试者组获得的生物样品中的IBD生物标志物的量。在另一个实例中，合适的参考值可以是从具有可检测的IBD(如经由标准方法测量)的相同物种的受试者或受试者组获得的生物样品中的IBD生物标志物的量。在另一个实例中，合适的参考值可以是从相同受试者获得的参考样品中的IBD生物标志物的量的测量值。参考样品包含与测试样品相同类型的生物液体，并且当不怀疑IBD时可以从受试者获得或可以不从受试者获得。技术人员将理解，当受试者在其他方面健康时，并非总是可能或期望从受试者获得参考样品。例如，在急性环境中，参考样品可以是在呈现时从受试者获得的第一样品。在另一个实例中，当监测疗法的有效性时，参考样品可以是在疗法开始之前从受试者获得的样品。在这样的实例中，受试者可能具有怀疑的IBD，但可能没有IBD的其他症状，或者受试者可能具有怀疑的IBD和IBD的一种或多种其他症状。在一个具体实施方案中，合适的参考值可以是实施例中提供的阈值。
在另一个方面，本公开提供了治疗有此需要的受试者中的IBD的方法。所述方法通常包括(i)施用治疗有效量的组织纤溶酶原激活物(tPA)。组织纤溶酶原激活物(UniProt登录号P00750)(缩写为tPA或PLAT)是参与血凝块的分解的蛋白。其为在内皮细胞(作为血管内衬的细胞)上发现的丝氨酸蛋白酶(EC 3.4.21.68)。作为酶，其催化纤溶酶原向纤溶酶(负责凝块分解的主要酶)的转化。人tPA具有~70 kDa的分子量，其呈单链形式。
可以使用重组生物技术来制造tPA；通过此类方式产生的tPA被称为重组组织纤溶酶原激活物(rtPA)。特定的rtPA包括阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶。它们在临床医学中用于治疗栓塞性或血栓性中风。出血性中风和头部创伤中禁用该蛋白。在毒性的情况下，tPA的解毒剂是氨基己酸。在称为血栓溶解的医学治疗中，在特征在于血液凝块的疾病(诸如肺栓塞、心肌梗塞和中风)的一些情况下，使用tPA。最常见的用途是用于缺血性中风。
通常对有此需要的受试者进行本文描述的方法。需要本文描述的治疗方法的受试者可以是具有IBD、被诊断具有IBD、怀疑具有IBD或处于IBD的风险中的受试者。将通常通过与所讨论疾病或病况一致的病史和身体检查来评价治疗需求的确定。通过本文描述的方法可治疗的各种病况的诊断在本领域技术之内。所述受试者可以是动物受试者，包括哺乳动物，诸如马、牛、狗、猫、绵羊、猪、小鼠、大鼠、猴、仓鼠、豚鼠和鸡以及人。例如，所述受试者可以是人受试者。
通常，治疗剂的安全和有效量是例如将在受试者中引起期望的治疗效果、同时使不期望的副作用最小化的量。在各个实施方案中，有效量的本文描述的治疗剂可以实质上抑制或减轻IBD和/或相关症状。
根据本文所述的方法，施用可以是肠胃外，肺，口服，局部，皮内，肌肉内，腹膜内，静脉内，皮下，鼻内，硬膜外，眼科，经颊或直肠施用。
当在本文描述的治疗中使用时，可以以纯净形式或(在存在此类形式的情况下)以药学上可接受的盐形式以及有或没有药学上可接受的赋形剂的情况下使用治疗有效量的治疗剂。例如，可以以适用于任何药物治疗的合理的益处/风险比，以足以抑制或减轻IBD或相关症状的量来施用本公开的化合物。
可以与药学上可接受的载体组合以产生单一剂型的本文描述的组合物的量将依据所治疗的宿主和特定的施用模式而变化。本领域技术人员将理解，每个剂型的单个剂量中含有的药剂的单位含量本身不必构成治疗有效量，因为必要的治疗有效量可以通过施用多个单独剂量来达到。
可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序确定本文描述的组合物的毒性和治疗效力，用于测定LD50 (50%群体的致死剂量)和ED50 (50%群体中的治疗有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是可以表示为比率LD50/ED50的治疗指数，其中较大的治疗指数在本领域中通常被认为是最佳的。
任何特定受试者的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间；施用途径；所采用的化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或一致使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素(参见例如，Koda-Kimble等人(2004) Applied Therapeutics: The Clinical Use ofDrugs, Lippincott Williams & Wilkins, ISBN 0781748453; Winter (2003) BasicClinical Pharmacokinetics, 第4版, Lippincott Williams & Wilkins, ISBN0781741475; Sharqel (2004) Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics,McGraw-Hill/Appleton & Lange, ISBN 0071375503)。例如，本领域技术人员众所周知的是，以低于实现期望的治疗效果所需水平的水平开始所述组合物的剂量，并逐渐增加剂量，直至实现期望的效果。如果期望，可以将有效每日剂量分为多次剂量用于施用的目的。因此，单一剂量组合物可以含有此类量或其约数以构成每日剂量。然而，应理解的是，本公开的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在可靠的医学判断的范围内决定。
再次，本文描述的每种状态、疾病、病症和病况以及其他，都可以受益于本文描述的组合物和方法。通常，治疗状态、疾病、病症或病况包括预防或延迟哺乳动物中的临床症状的出现，所述哺乳动物可患有或易患所述状态、疾病、病症或病况，但尚未经历或展现其临床或亚临床症状。治疗还可以包括抑制所述状态、疾病、病症或病况，例如，阻止或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展。此外，治疗可以包括减轻疾病，例如引起所述状态、疾病、病症或病况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。对待治疗的受试者的益处可以是统计学显著的，或者至少对于受试者或医师是可感知的。
治疗剂的施用可以作为单个事件或在治疗的时程中发生。例如，可以每天、每周、每两周或每月施用治疗剂。对于急性病况的治疗，治疗的时程将通常为至少几天。某些病况可使治疗从几天延长至几周。例如，治疗可以延长超过一周、两周或三周。对于更慢性的病况，治疗可持续几周延长至几月或甚至一年或更长时间。
根据本文描述的方法的治疗可以在针对心血管疾病、病症或病况的常规治疗方式之前、同时或之后进行。
治疗剂可以与另一种药剂、诸如IBD的标准治疗剂或另一种药剂同时或依次施用。例如，可以将治疗剂与另一种药剂(诸如标准IBD治疗剂)同时施用。同时施用可以通过单独的组合物的施用进行，每种组合物含有治疗剂或另一种药剂中的一种或多种。同时施用可以通过一种组合物的施用进行，所述组合物含有治疗剂或另一种药剂中的两种或更多种。治疗剂可以与抗生素、抗炎剂或另一种药剂依次施用。例如，治疗剂可以在施用抗生素、抗炎剂或另一种药物之前或之后施用。
定义
当引入本公开的要素或其一个或多个优选方面时，冠词“一(a)”、“一(an)”、“该(the)”和“所述(said)”意指存在一个或多个的所述要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意在是包括性的，并且意味着除了所列要素之外可以存在额外要素。
如本文所用，应适用以下定义，除非另有指明。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版，和Handbook of Chemistry and Physics，第75版，1994进行鉴定。此外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry,” Thomas Sorrell, UniversityScience Books, Sausalito: 1999, 和“March's Advanced Organic Chemistry,” 第5版, Smith, M. B.和March, J., 编 John Wiley & Sons, New York: 2001，其整个内容在此通过引用并入。
在一些实施方案中，用于描述和请求保护本公开的某些实施方案的，表示成分、特性诸如分子量、反应条件等等的量的数字应理解为在一些情况下通过术语“约”修饰。在一些实施方案中，术语“约”用于指示值包括用于测定该值的装置或方法的平均值的标准偏差。在一些实施方案中，在书面说明书和所附权利要求书中阐述的数字参数是近似值，其可以依据待通过具体实施方案试图获得的期望特性而变化。在一些实施方案中，应当根据报告的有效数字的数字并通过应用普通的舍入技术来解释数字参数。尽管阐述本公开的一些实施方案的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但在具体实施例中阐述的数值被尽可能精确地报告。在本公开的一些实施方案中呈现的数值可能含有某些误差，所述误差必然由它们相应的测试测量值中发现的标准偏差导致。本文的值的范围的阐述仅意欲充当分别指代落在该范围内的每个分开数值的简写方法。除非本文另外指出，否则每个单独的值都被并入说明书中，如同其在本文中被单独引用一样。
在一些实施方案中，在描述具体实施方案的上下文中(尤其是在以下权利要求中的某些的上下文中)使用的术语“一(a)”、“一(an)”和“该”以及类似引用可以被解释为覆盖单数和复数两者，除非另外特别指出。在一些实施方案中，如本文(包括权利要求)所用的术语“或”用于意指“和/或”，除非明确指出仅指代替代方案或替代方案是互相排斥的。
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连接动词。这些动词中的一种或多种的任何形式或时态，例如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅具有那些一个或多个步骤，并且还可以涵盖其他未列出的步骤。类似地，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个特征的任何组合物或装置不限于仅具有那些一个或多个特征，并且可以覆盖其他未列出的特征。
本文描述的所有方法都可以以任何合适的顺序进行，除非本文另有指明或另外与上下文明显矛盾。关于本文的某些实施方案提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅仅意欲更好地举例说明本公开，并且不构成对另外请求的本公开范围的限制。本说明书中的任何语言都不应理解为指示对实施本公开必不可少的任何未请求保护的要素。
实施例
包括以下实施例以展示本公开的各个实施方案。本领域技术人员应当理解，下面的实施例中公开的技术代表本发明人发现的在实施本发明中良好发挥功能的技术，且因此可以被认为构成其实施的优选模式。然而，鉴于本公开内容，本领域技术人员应当理解，可以在公开的具体实施方案中作出许多改变，且仍然获得相像或类似的结果而不背离本发明的精神和范围。
引言
实施例1：添加至肠上皮的IL-17A
当你将IL-17A添加至肠上皮时发生什么
我们进行超过六种用IL-17A的功能测定(未显示)，但此处显示的是微阵列分析。
图1显示体外培养系统(Kaiko G和Ryu S等人, Cell, 2016)。
微阵列实验设置：原代上皮细胞
来自结肠上皮细胞系，n=4；干细胞；干细胞(2天)；DM；结肠细胞；有和没有20ng/ml IL-17A。
图2. PCA图：IL-17相对于干细胞分化具有微妙的作用。
图3 上皮中IL-17A下游的基因候选物的鉴定。
图4 IBD患者中保守失调的基因的鉴定。
Plat是被IL-17改变的凝血途径中的最上调或最下调的基因。为什么通过结肠上皮细胞上IL-17的免疫激活改变的是凝血级联的成员
该途径为疾病发病机理提供了先前忽视的见解吗
阵列分析：ImmGen数据库
与ImmGen的交叉引用鉴定Plat是免疫刺激后，由内皮细胞和成纤维细胞上调的基因。提示其具有一些尚不知晓的炎性作用。大多数其他共同调节的基因是先天免疫分子。
图5 qPCR验证和剂量曲线：结肠。
图6 剂量曲线：回肠。
IL-17A与tPA具有保守的关联。GEO数据集挖掘显示，tPA与人和小鼠中的结肠炎疾病状态和IL-17A水平两者强烈关联。通过搜索用IL-17A处理的皮肤表皮/角质形成细胞和肺上皮的GEO数据阵列集，清楚的是，Plat上调是对IL-17A的保守上皮应答。在IL-17-主导的肠模型(诸如DSS和鼠柠檬酸杆菌感染)中，Plat mRNA上调(~4倍)。SERPINE1 mRNA在DSS中上调~ 7倍，但在柠檬酸杆菌中则没有。然而，没有人已研究为什么任何器官系统中IL-17A与Plat关联。那么Plat或组织纤溶酶原激活物(tPA)是什么
图7 tPA及其抑制剂PAI-1的教科书视图。tPA和PAI-1远远不只是凝血因子。tPA是具有纤溶酶依赖性和非依赖性功能的丝氨酸蛋白酶。PAI-1的抑制增强tPA的这些新型功能(参见例如，图8)。tPA和PAI-1 (IBD中未功能研究的途径)。PAI-1是tPA的直接结合抑制剂。IBD患者处于血栓形成和高凝病症的大得多的风险(3倍)中(~90%的IBD患者具有异常的凝血参数 - Kohoutova D等人, Scand J Gastro, 2014)。在神经元和心血管系统中对tPA/PAI-1进行大量研究，其在重塑/细胞迁移中具有潜在作用。
假设
tPA是抗炎的促修复分子，其充当IL-17A的阳性下游效应子。提高tPA的水平(例如通过抑制PAI-1)可具有作为IBD中的新型药物疗法的潜能，其不仅改善疾病结果，而且降低血栓形成风险。响应于IL-17-诱导结肠炎模型，tPA在体内表达。
图9 tPA由炎症诱导，并且源自小鼠中的上皮和非上皮细胞。
图10 tPA由炎症诱导，并且源自小鼠中的上皮和非上皮细胞。在回肠中，在第14天，在任何CRF het中都没有tPA，并且在第0天，在任何小鼠中都没有。
图11. tPA在没有炎症的情况下低至不存在，并且源自小鼠中的上皮和非上皮细胞。
图12A-图12B. 数据表明，tPA针对结肠炎进行保护。
实施例2：新型PAI-1抑制剂
从小分子筛选开发PAI-1抑制剂(CDE-268)。
图13. 新型PAI-1抑制剂升高血液和结肠中的tPA水平。
使用DSS结肠炎，研究tPA在疾病中的功能，以及作为新型疗法的PAI-1抑制剂。
图14显示靶向PAI-1作为DSS结肠炎中的疗法(而非预防)抑制疾病。
其好于在小鼠中用泼尼松或抗IL-6实现的治疗结果，并且与小鼠中的抗TNFα的治疗结果相当。
图15显示靶向PAI-1作为DSS结肠炎中的疗法(而非预防)抑制疾病。
图16 PAI-1抑制遏制嗜中性粒细胞流入。
图17 PAI-1抑制遏制IL-6。
使用鼠柠檬酸杆菌结肠炎，研究tPA在疾病中的功能，以及作为新型疗法的PAI-1抑制剂。
图18 用PAI-1抑制降低重量减轻和细菌负荷的趋势。但是，重要的是，抑制剂没有恶化细菌感染，这是临床试验以及小鼠模型中的抗IL-17治疗的有害作用和主要担忧之一。
图19. PAI-1抑制遏制腺窝增生。
图20. PAI-1抑制遏制IL-6和MPO活性。
作用的机制
哪种上游信号传导途径通过IL-17A驱动Plat/tPA
图21 IL-17RA信号传导。Cebpd也是IL-17上调的维恩图基因之一。
tPA的下游信号途径
TGF-β是位于ECM中的免疫抑制/修复调节分子，并且需要被蛋白酶切割来激活。
图22. 证据表明，tPA可以在无细胞测定中直接和间接切割潜在的TGFβ。
图23. TGF-β途径。在癌细胞系中，最高度上调的基因是丝氨酸蛋白酶抑制蛋白1/PAI-1。
图24. TGFβ-Smad-荧光素酶报告子的构建。分离12个克隆并测试对TGFβ(小鼠和人)的应答性。选择克隆#8和10并进行扩增，以制成稳定系用于测试上清液和结肠匀浆的成熟TGFβ活性。TGF-β报告子活性测定结果证实western印迹。收集(I-ling)数据。
图25. TGFβ驱动结肠球体中的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白1/PAI-1表达(负反馈环)。
图26. 1. 诱导IL-17A以对抗感染/维持对共栖体的屏障。它还通过tPA限制组织损伤。IBD患者中的PAI-1增加可能限制IL-17A-tPA的组织保护功能。2. 长期已知为TGFβ应答性最高的基因的PAI-1可能通过tPA充当TGFβ的负反馈调节剂。IBD中的PAI-1失调可能解释它们的高炎性状态。目标模型包括dnKO结肠炎模型、PlatKO小鼠、DSS结肠炎模型(终点的剩余部分)。测试免疫细胞是否在体外(Th17细胞+结肠上皮细胞)(澳大利亚)复制重组IL-17A-tPA诱导的作用。使用DSS中的PAI-1KO小鼠，测试tPA的遗传增加是否改善结肠炎预后。下游机制：测试tPA是否充当蛋白酶切割并激活潜在形式的TGFb。在经历DSS的PlatKO小鼠中替换TGFb，或在经历DSS的PAI-1抑制剂处理的小鼠中抑制TGFb，以显示tPA下游的功能作用。
实施例3：PAI-1在IBD患者中升高
人怎么样，并且IBD中的该途径可能出什么问题
假设由于炎症和组织损伤，具有活动性IBD的患者具有升高的PAI-1，其破坏tPA/TGF-β轴。在本文中显示，PAI-1在IBD患者中升高。人IBD患者非常需要：1. 疾病活动的生物标志物
2. 生物疗法应答的预测因子
tPA和PAI-1 (IBD中未功能研究的途径)。
PAI-1是tPA的直接结合抑制剂。IBD患者处于血栓形成和高凝病症的大得多的风险(3倍)中(~90%的IBD患者具有异常的凝血参数 - Kohoutova D等人, Scand J Gastro,2014)。
图27. tPA在UC患者中不变，来自手术切除病例的切片的IF染色。因此，tPA不是生物标志物。
图28. 来自GEO NCBI中保藏的原始数据的 CD和UC患者(4个群组)分析的发炎组织中高度上调的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白1/PAI-1。
图29. 来自UC患者的发炎组织中高度上调的PAI-1蛋白，来自手术切除病例的切片的IF染色。
因此，结肠组织中的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白1/PAI-1表达表明UC中的疾病活动(诊断/预后潜能)。
实施例4：哪些患者将对抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗)的生物疗法应答的预测因子
鉴定UC预测特征以指示对生物制剂的应答的过程。保藏在GEO NCBI中的结肠活检样品mRNA微阵列原始数据。在这里，我们靶标挖掘必须保藏至GEO NCBI中的原始数据。3个分开群组中的~300个患者。参见例如，图30和图31。
在开始用单克隆生物药物的疗法之前，从多个群组中的中度至重度IBD患者取活检样品。对这些活检样品进行微阵列。我们在患者在治疗前改变的基因的研究间进行各种比较，所述患者后来对疗法应答相比于不应答。因此，这些基因预测所述患者可能如何对药物应答。
然后，我们汇编这些比较并做出8-基因结肠特征以预测患者对药物的应答(参见例如，图31)。
表1：8-基因生物标志物特征
| 8-基因生物标志物特征 |
| SERPINE1/PAI-1 |
| CCL2 |
| IL24 |
| IL6 |
| PI15 |
| PTGS2 |
| SELE |
| TNC |
高SERPINE1表达的患者不太可能对英夫利昔单抗或维多珠单抗应答(参见例如，图32)。当使用来自8-基因特征的所有基因时，预测的准确性提高。据信该研究可能是我们进行的有史以来最大的UC转录分析(在8年中在不同阵列平台上跨不同大陆的10项独立研究)。发现在所有研究中，PAI-1在活动性UC活检样品中一致地上调，并且PAI-1与UC患者常规活检样品中的炎性分子强烈相关。
图33显示PAI-1和IL-6/TNF-α之间的正相关。
图34显示PAI-1和制癌蛋白M/Cox2之间的正相关。
图35显示IL-17A和IBD下游预测的保守应答。预计与UC/CD结肠基因特征有关的前十个经典途径之一是急性期应答信号传导。
图36A. 在体外UC/CD和IL-17A治疗的前十个重叠途径的IPA比较途径分析。
图36B. 急性期应答途径。如果我们放大该途径，我们可以看到其涉及经典的炎性介质，如TNF、IL-1和IL-6，其驱动急性应答的激活。
然而，这包括我们的目标基因丝氨酸蛋白酶抑制蛋白1/PAI-1以及这里以紫色突出显示的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白家族的许多其他紧密相关的成员(参见例如，图36B)。在IBD中可能发生的是结肠中的急性炎症的状态驱动PAI-1的表达，并且在易感个体中，该PAI-1过程变得慢性且高度升高，其使由TGFb介导的免疫抑制的机制失调。
如本文所示，本公开已显示发现PAI-1(基因名称丝氨酸蛋白酶抑制蛋白1)作为活动性炎性肠病的生物标志物和使用结肠活检样品和/或血浆的对生物疗法(即抗TNF疗法)的应答的预测因子。本公开已经显示：(1)可以使用PAI-1水平在具有IBD的患者中诊断IBD；(2)它们可以基于PAI-1水平预测治疗结果；和(3) PAI-1抑制剂(CDE-268，治疗心脏病况的已知PAI-1抑制剂)可以成功治疗结肠炎。
我们寻求IBD中的肠炎症的标志物，其在多种炎性途径的下游。我们首先对原代小鼠肠上皮细胞进行RNA微阵列分析，用IL-17 (IBD中的已知的重要炎性细胞因子)处理这些细胞。我们将在以多种状态生长的这些细胞中具有增强的mRNA产生的23种分子的列表与在IBD结肠活检样品中具有增强的表达的分子的列表进行交叉参考。我们鉴定Plat/丝氨酸蛋白酶抑制蛋白1途径是富集的。我们发现，在IL-17-主导的肠模型(诸如DSS和鼠柠檬酸杆菌感染)中，Plat和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白mRNA上调。小鼠模型中的Plat mRNA和蛋白(蛋白名称组织纤溶酶原激活物；tPA)的升高是功能性的，因为tPA的功能的丧失恶化疾病，并且PAI-1活性的降低改善多种小鼠模型中的疾病结果。PAI-1是Plat的直接结合抑制剂。我们发现，疾病模型中的PAI-1表达在炎症的部位升高。PAI-1的抑制升高活性Plat，其挽救疾病活动。与没有活动性疾病的类似UC切片以及非IBD病例(n=34个总样品)相比，在来自溃疡性结肠炎(UC)切除病例的切片的免疫荧光分析中，PAI-1蛋白表达显著升高。来自溃疡性结肠炎和结肠克罗恩氏病(CD)的6个独立群组的结肠活检样品的mRNA数据显示，与非活动性疾病或非IBD对照相比，仅具有活动性疾病的患者中的PAI-1表达显著增加。在治疗之前和之后取活检样品的群组中，我们发现PAI-1的水平预测对抗TNF疗法的应答(具有高水平的PAI-1的患者不太可能应答)。
在血浆中测试血浆-PAI-1蛋白水平，以证实我们在结肠活检样品中用mRNA进行的观察也适用于血液中的蛋白水平。PAI-1在血浆中容易检测到，并且已被用作其他疾病(包括心血管疾病)的生物标志物。PAI-1的独特之处在于，其在与UC和CD相关的多种炎性因子的下游被诱导，并且血浆水平与其他疾病状态下的组织中的水平相关。
我们已经表明PAI-1表达水平指示溃疡性结肠炎和克罗恩氏病中的疾病活动的能力。这已包括分析以下患者样本：1. 患者的切除病例(n=34)为溃疡性结肠炎，其表明结肠的发炎区域中的PAI-1增加。2. 显示丝氨酸蛋白酶抑制蛋白1表达的>500个患者结肠活检样品的微阵列分析预测疾病活动，并且使用患者的较小子集以显示丝氨酸蛋白酶抑制蛋白1表达也可以帮助预测患者是否将对生物疗法(例如抗TNF疗法)应答。3. 正在进行血浆研究，以分析血液(~150个患者)中的PAI-1蛋白水平预测疾病活动和对生物疗法(例如抗TNF疗法)的应答的能力。
缩写：
tPA = 组织纤溶酶原激活物；基因名称Plat
PAI-1 = 纤溶酶原激活物抑制剂1；基因名称Serpine1
UC = 溃疡性结肠炎
CD = 克罗恩氏病。
实施例5：增加治疗应答的可预测性的额外生物标志物
检测额外的生物标志物可以增加具有IBD的患者中治疗效力的预测能力。以下实施例描述了预测对抗TNF疗法的IBD应答者vs.未应答者的基因表达特征。
(I)测试的2-路生物标志物(CCL2和SERPINE1/PAI-1)
以下是数据，由此显示2路生物标志物(CCL2和PAI-1/SERPINE)特征的使用改进生物疗法应答者vs.未应答者的预测。对于PAI-1/SERPINE、TNC和IL13RA2，发现类似的结果。
图37. 2生物标志物特征的组合的所有数据集。
(II)测试的多种生物标志物的集合
该实施例描述来自标准分析和来自统计合作者的更高能力的分析的生物标志物结果。该分析来自3个群组，总共66个患者。
第1集合) 来自结果的转录特征(比第2集合更低的统计能力，但优先于在应答者和未应答者之间具有更大倍数变化的基因，这样做是因为将其设想为对结肠活检样品的定量PCR测定)是：SERPINE1、CCL2、TNC和IL13RA2。
第2集合)。从随机森林测试(用于基因表达生物标志物分析的金标准具有非常高能力的统计数据，但未指定高或低倍数变化)，最终特征是：PRNP、IL13RA2、GPX8、DRAM1和STAT4。
对于预测哪些IBD患者将继续对抗TNFα应答或不应答，用于此的ROC曲线AUC达到96%灵敏性和97%特异性。
第2集合目前在统计上比第1集合更稳健，但当将该方法开发为对预收的群组进行基于PCR的检验时，第2基因集合的倍数变化远低于第1集合，即使其预测更高%的患者。因此从测定角度来看，可能证明第1集合更好。
图38显示5-生物标志物特征的数据，其显示区分对抗TNFα的应答者 vs 未应答者的诊断预测能力。
表2：按照群组和应答者的样品的频率概述
| 未应答者 | 应答者 | 行总数 | |
| 群组1 | 16 | 8 | 24 |
| 群组2 | 7 | 12 | 19 |
| 群组3 | 15 | 8 | 23 |
| 列总数 | 38 | 28 | 66 |
将群组1和群组2的基因表达数据与群组3的基因表达数据合并。将在AffymetrixHgu133 plus上进行概况分析的群组1和群组2两者从原始数据一起归一化并通过平均值(通过Gerard)折叠为独特基因，其含有总共23520种基因。将Hgu1.0ST版本1上的群组3与群组1和2分开归一化，并通过平均值(通过Gerard)折叠为基因，其含有20475种基因。17272种基因在两个归一化基因数据集之间重叠(数据未显示)。
使用如在Bioconductor软件包“sva” [参考文献]中实施的COMBAT方法[参考文献]，将群组1、2和3的基因表达数据合并在一起，同时除去批次效应。主成分(PC)分析成对角绘制的前三个PC (PC1、PC2，PC3)的密度，以及它们之间的成对散布图。黑色、红色和绿色点分别指示来自群组1、2、3的单独患者样品。基于前3个PC，群组3样品与群组1和2样品良好地混合。(PCA图是图39)。
生成在合并的基因表达矩阵上的热图，其中患者样品在列，且基因在行，其各自经由具有平均连锁的分层聚类方法且基于通过皮尔森相关系数测量的相似性来聚类。热图还表明批次效应在患者样品中是可忽略不计的。
监督分类方法，随机森林(RF)，用于对应答者vs. 未应答者进行分类。RF是使用重新采样技术的基于树的机器学习分类算法。RF重复且随机抽取与原始样品大小相同的原始数据的样品的集合(此处，66个样品)。重新采样的数据用于构建树(此处，5000棵树)的集合，以将患者样品分类为应答者和未应答者。允许每棵树具有最大数目的末端节(此处，5)，并且在每个树分支分裂处，进行了多次试验(此处，10)以选择最佳分裂基因。然后，通过由RF建立的集合树的多数票来预测遗漏的样品。然后，可以通过将真实状态和预测状态制成表格，最终稳健地评估分类错误率。此外，将通过评估基尼系数的平均降低(树节的纯度量度)和仅置换基因后的总体分类准确度(同时保持其他基因不受影响)，来对每种基因报告几个重要量度。
表3：在下表中提供了66个样品各自的单独真实状态和预测状态
| PID | RF.预测状态 | 真实状态 |
| GSM364633 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM364634 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM364635 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM364636 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM364637 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM364638 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM364639 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM364640 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM364641 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364642 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364643 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364644 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364645 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364646 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364647 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364648 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364649 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364650 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364651 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364652 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364653 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364654 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364655 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM364656 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM423010 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423012 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423013 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423015 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423017 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423019 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423021 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423023 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423025 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423027 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423029 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423031 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM423033 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM423035 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM423037 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM423039 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM423041 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM423043 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM423045 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900148 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900154 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900155 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900158 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM1900172 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM1900175 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900176 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900180 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM1900181 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900184 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900185 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900186 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM1900192 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM1900195 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900202 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900204 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM1900206 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900208 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900210 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM1900213 | 之前英夫利昔单抗应答者 | 之前英夫利昔单抗应答者 |
| GSM1900214 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900215 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
| GSM1900217 | 之前英夫利昔单抗未应答者 | 之前英夫利昔单抗未应答者 |
分类错误矩阵。
由于算法的随机采样性质，混淆矩阵可能在运行间略有不同。在66个患者样品中，42个被预测为未应答者，24个被预测为应答者。正确预测38个真实未应答者中的33个，而28个真实应答者中的仅19个被预测为应答者，对应于真实未应答者中的13.16%的类别错误率和真实应答者中的32.14%的类别错误率。总体分类准确度为(34+19)/66=80.30%。
表4.
| 真实应答者状态 | 具有真实状态的总样品 | 预测的未应答者 | 预测的应答者 | 类别分类错误 |
| 未应答者 | 38 | 34 | 4 | 0.105263 |
| 应答者 | 28 | 9 | 19 | 0.3214 |
| 具有预测的状态的总样品 | 66 | 43 | 23 |
多维比例缩放(MDS，类似于PCA的降维技术)图用于在2-维平面(MDS维度1 vs.MDS维度2)上的原始高维度样品的接近度可视化，其中黑色圆形中为未应答者且绿色三角形中为应答者(参见例如，图40)。
通过平均基尼系数降低分选所有基因的重要性量度。由于算法的随机采样性质，基因的顺序可在运行间变化，总体重要性除外(例如在前100内应是稳定的，数据未显示)。
对每个单独基因进行ROC分析，以估计ROC下面积(AUC)，其具有95%的置信区间和对应于(1-特异性，灵敏度)的座标的最佳截止点，其距离最接近于完美分类坐标(0,1)(即，100%特异性和100%灵敏度)。AUC估计值>=0.9的前5种基因是：PRNP、IL13RA2、GPX8、IKBIP、KLHL5。通过应答绘制具有最高AUC的前100种基因的箱线图(参见例如，图41-图45)。绘制前100种基因的ROC图，其具有最佳截止点以及在该截止点处的相应灵敏度和特异性(参见例如，图41-图45，图46-图48)。
表5：在具有最大平均降低基尼系数的前100种基因和具有最高auc的前100种基因之间重叠的37种基因。
从使用R软件包“cart”的RF分析，使用前100种基因(基于平均减少基尼)构建一棵树。将具有前100种基因的逻辑回归模型套索罚分，导致来自上述使用R软件包“glmnet”的RF分析的平均基尼系数的最大降低。对于罚分的逻辑回归模型拟合，将每种基因的基因表达数据标准化。通过交叉验证(CV)，最终将9种基因保持在罚分的逻辑回归模型中，罚分参数λ为0.1042963 (下图中最右边的垂直线)。其为对应于最小偏差的最佳罚分参数的1个标准误差内的最大罚分。注意，对应于最小CV误差的罚分参数保持12种基因，参见例如，图49。
表6：下面显示9种基因(和截距)的系数。
| 变量 | 系数 |
| (截距) | 12.66847 |
| SMR3A | 1.482112 |
| DRAM1 | -0.14616 |
| SLC23A2 | -0.28982 |
| HDGFRP3 | -0.00719 |
| IL13RA2 | -0.59576 |
| GPX8 | -0.70709 |
| PRNP | -0.41885 |
| STAT4 | -0.29415 |
| HIF1A | -0.24065 |
与来自单独基因ROC分析的最佳基因的AUC的0.93相比，使用基于9种基因的罚分逻辑回归模型构建的线性预测因子将AUC提高至0.99(参见例如，图49)，并且更重要的是，将灵敏度和特异性两者均增加至>0.9。该模型将在独立群组中进行验证。类似地，使用具有最高AUC的前100种基因的基因表达数据，进行套索罚分逻辑回归模型。还基于0.05438的罚分参数选择9种基因(参见CV图，图45)。
表7：下面显示它们的系数(参见例如，图50)。
| 变量 | 系数 |
| (截距) | 22.97536 |
| PRNP | -0.17088 |
| IL13RA2 | -0.74211 |
| GPX8 | -1.95242 |
| DRAM1 | -0.59201 |
| STAT4 | -0.8049 |
| TOR1AIP1 | -0.05234 |
| CCL18 | -0.00022 |
| S100A9 | -0.03044 |
| ZNF57 | 0.423264 |
注意，5种基因(DRAM1、GPX8、IL13RA2、PRNP、STAT4)与用前100种RF基因开始的分析重叠。基于这9种基因推导的线性预测因子也导致AUC、灵敏度和特异性的相同提高。由于用前100种RF基因或前AUC基因开始的罚分逻辑回归模型，最终共享5种基因，怀疑使用这5种基因可能是足够的。在逻辑回归模型中使用5种基因的表达(以原始比例)。
表8：下面显示系数(参见例如，图52)。
| 变量 | 系数 |
| (截距) | 132.9813 |
| PRNP | 1.963612 |
| IL13RA2 | -2.71323 |
| GPX8 | -12.5419 |
| DRAM1 | -2.43214 |
| STAT4 | -7.03906 |
基于使用仅5种基因构建的线性预测因子的ROC曲线导致AUC为1，并将灵敏度提高至0.96(参见例如，图52)。最后，提供关于一棵树可以如何很好地预测应答的一些见解。使用R软件包“rpart”将前100种RF基因进一步构建为一棵单树(参见例如，图53)，其中树如下所示。单树首先通过IL13RA2分开所有66个患者(38/28个未应答者/应答者)，截止点为5.777，其鉴定IL13RA2高于阈值(最左侧的节点)的21个未应答者。35个剩余的患者(7个未应答者/28个应答者)基于GPX8通过5.706的截止点分开。28个应答者中的27个被鉴定为具有GPX8 <5.706(最右边的节点)。留下中间节点，其中7个未应答者和1个应答者具有GPX8>=5.706。
Claims (18)
1.预测具有炎性肠病(IBD)的受试者中的治疗应答的方法，所述方法包括：
检测选自组A或组B的一种或多种生物标志物，其中组A由以下组成：PAI-1/SERPINE、TNC、IL13RA2、CCL2、PRNP、GPX8、DRAM1、STAT4、IL24、IL6、PI15、PTGS2、SELE、SMR3A、SLC23A2、HDGFRP3、HIF1A、IKBIP和KLHL5；且其中组B由以下组成：PRNP、IL13RA2、GPX8、IKBIP、KLHL5、PTX3、TXNDC15、PDE4B、C1S、TLR1、MME、TSPAN2、TNFRSF11B、ACSL4、CSGALNACT2、DRAM1、SGTB、PDPN、RBMS1、ANGPT2、TMEM55A、HGF、STAT4、RGS5、ROBO1、TOR1AIP1、CCL18、HS3ST3B1、SDC2、PXDN、DSE、SNX10、TNC、CLIC2、PPT1、RGS18和THEMIS2。
2.权利要求1的方法，其中所述受试者：
(i)如果符合以下条件，则被预测为对抗TNFα治疗应答：
相对于参考值的PAI-1/SERPINE log2表达值小于约6.5，
相对于参考值的TNC log2表达值小于约6.3，
相对于参考值的IL13RA2 log2表达值小于约5.5，
相对于参考值的CCL2 log2表达值小于约7.5，
相对于参考值的PRNP log2表达值小于约7.75，
相对于参考值的GPX8 log2表达值小于约5.5，
相对于参考值的DRAM1 log2表达值小于约7.5，
相对于参考值的STAT4 log2表达值小于约6.45，
相对于参考值的IKBIP log2表达值小于约4.65，或
相对于参考值的KLHL5 log2表达值小于约5.25；或
(ii)如果符合以下条件，则被预测为对抗TNFα治疗不应答：
相对于参考值的PAI-1/SERPINE log2表达值大于约6.5，
相对于参考值的TNC log2表达值大于约6.3，
相对于参考值的IL13RA2 log2表达值大于约5.5，
相对于参考值的CCL2 log2表达值大于约7.5，
相对于参考值的PRNP log2表达值大于约7.75，
相对于参考值的GPX8 log2表达值大于约5.5，
相对于参考值的DRAM1 log2表达值大于约7.5，
相对于参考值的STAT4 log2表达值大于约6.45，
相对于参考值的IKBIP log2表达值大于约4.65，或
相对于参考值的KLHL5 log2表达值大于约5.25。
3.权利要求2的方法，其中如果所述受试者被预测为对抗TNFα治疗应答，则将用抗TNFα疗法治疗所述受试者，或者其中如果所述受试者被预测为对抗TNFα治疗不应答，则将用PAI-1抑制剂治疗所述受试者。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中如果所述受试者具有大于或等于约5.777的IL13RA2 log2表达值和大于或等于约7.706的GPX8 log2表达值，则所述受试者被预测为对抗TNFα治疗不应答。
5.检测PAI-1的方法，其包括：
(i)从受试者获得生物样品；
(ii)检测所述样品中的PAI-1的水平；
(iii)当PAI-1相对于参考值上调时，诊断所述受试者具有IBD；如果每个高倍视野的PAI-1阳性细胞的数目为约25或更大，则诊断所述受试者具有活动性溃疡性结肠炎；或如果相对于参考值的PAI log2表达值高于4.5，则诊断所述受试者具有IBD；
(iv)如果PAI-1水平具有约7.5或更小的相对于参考值的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；或
(v)如果PAI-1水平具有约9.5或更大的相对于参考值的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)。
6.检测PAI-1和CCL2的方法，其包括：
(i)从受试者获得生物样品；
(ii)检测所述样品中的PAI-1和CCL2的水平；
(iii)当PAI-1相对于参考值上调时，诊断所述受试者具有IBD；如果每个高倍视野的PAI-1阳性细胞的数目为约25或更大，则诊断所述受试者具有活动性溃疡性结肠炎；或如果相对于参考值的PAI log2表达值高于4.5，则诊断所述受试者具有IBD；
(iv)如果PAI-1水平具有约7.4或更小的相对于参考值的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；
(v)如果PAI-1水平具有约9.2或更大的相对于参考值的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)；
(vi)如果CCL2水平具有约9.2或更小的相对于参考值的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；或
(v)如果CCL2水平具有约9.2或更大的相对于参考值的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)。
7.诊断炎性肠病(IBD)的方法，其包括：
(i)从受试者获得生物样品；
(ii)检测所述样品中的PAI-1的水平；
(iii)当PAI-1相对于参考值上调时，诊断所述受试者具有IBD；如果每个高倍视野的PAI-1阳性细胞的数目为约25或更大，则诊断所述受试者具有活动性溃疡性结肠炎；或如果相对于参考值的PAI-1 log2表达值高于4.5，则诊断所述受试者具有IBD；
(iv)如果PAI-1水平具有约7.5或更小的相对于参考值的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；或
(v)如果PAI-1水平具有约9.5或更大的相对于参考值的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)。
8.治疗IBD的方法，其包括：
(i)从受试者获得生物样品；
(ii)检测所述样品中的PAI-1或CCL2的水平；
(iii)当PAI-1相对于参考值上调时，诊断所述受试者具有IBD；如果每个高倍视野的PAI-1阳性细胞的数目为约25或更大，则诊断所述受试者具有活动性溃疡性结肠炎；或如果相对于参考值的PAI-1 log2表达值高于4.5，则诊断所述受试者具有IBD；
(iv)如果PAI-1水平具有约7.5或更小的相对于参考值的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；
(v)如果PAI-1水平具有约9.5或更大的相对于参考值的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)；
(vi)如果CCL2水平具有约9.2或更小的相对于参考值的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；或
(v)如果CCL2水平具有约9.2或更大的相对于参考值的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)。
9.筛选能够治疗炎性肠病(IBD)的PAI-1抑制剂的方法，其包括：
(i)从受试者获得生物样品；
(ii)使所述生物样品与测试化合物接触；
(iii)使第二生物样品与先导化合物接触；
(ii)检测所述第一生物样品或第二生物样品中的PAI-1的水平；
(iii)检测化学品或化学部分的相互作用；或
(iv)比较测试化合物与先导化合物的相互作用；
其中如果当与测试化合物不存在的情况下的作用相比时，所述测试化合物降低PAI-1的水平或增加tPA的水平，则将所述测试化合物鉴定为能够治疗炎性肠病的PAI-1抑制剂。
10.前述权利要求中任一项的方法，其包括：
(i)从受试者获得生物样品；
(ii)检测所述样品中的PAI-1或CCL2的水平；
(iii)当PAI-1被上调或在样品中检测到PAI-1的存在大于对照中的PAI-1水平时，诊断所述受试者具有IBD；如果每个高倍视野的PAI-1阳性细胞的数目为约25或更大，则诊断所述受试者具有活动性溃疡性结肠炎；或如果相对于参考值的PAI log2表达值高于4.5，则诊断所述受试者具有IBD；和
(iv)如果PAI-1水平具有约7.5或更小的相对于参考值的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；
(v)如果PAI-1水平具有约9.5或更大的相对于参考值的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)；
(vi)如果CCL2水平具有约9.2或更小的相对于参考值的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；或
(v)如果CCL2水平具有约9.2或更大的相对于参考值的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)。
11.前述权利要求中任一项的方法，其中：
(i)所述生物样品包括(例如，结肠活检样品、血浆)；或
(ii)炎性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩氏病(CD)。
12.前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法进一步包括检测一种或多种生物标志物，其中所述一种或多种生物标志物选自由以下组成的组中的一种或多种：PAI-1/SERPINE、TNC、IL13RA2、CCL2、PRNP、GPX8、DRAM1、STAT4、IL24、IL6、PI15、PTGS2、SELE、SMR3A、SLC23A2、HDGFRP3或HIF1A。
13.权利要求12的方法，其中检测的生物标志物的组合包含：
(i) SERPINE1；
(ii) SERPINE1、TNC和IL13RA2；
(ii) SERPINE1和CCL2；
(iii) SERPINE1、CCL2、TNC和/或IL13RA2；
(iv) PRNP、IL13RA2、GPX8、DRAM1和/或STAT4；
(v) SERPINE1、CCL2、IL24、IL6、PI15、PTGS2、SELE和/或TNC；或
(vi) SMR3A、DRAM1、SLC23A2、HDGFRP3、IL13RA2、GPX8、PRNP、STAT4、HIF1A、IKBIP和/或KLHL5。
14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述生物标志物用PCR或定量PCR检测。
15.前述权利要求中任一项的方法，其中治疗应答的预测值超过约90%或在约90%和100%之间或在约99%和100%之间。
16.治疗有此需要的受试者中的IBD的方法，所述方法包括：向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的组织纤溶酶原激活物(tPA)。
17.权利要求16的方法，其中炎性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩氏病(CD)。
18.权利要求16的方法，其中所述受试者是人。
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