CN111205252B - 具有神经氨酸酶抑制作用的sek15类聚酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

具有神经氨酸酶抑制作用的sek15类聚酮化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物，结构式分别如下式(I)～(III)所示，均可由链霉菌通过发酵培养及提纯后得到，可用于制备神经氨酸酶抑制剂以及治疗流感病毒引起的流感的药物。
Figure DDA0002433213900000011

Description

具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及利用链霉菌次级代谢产物制备活性化合物技术领域，具体涉及一类具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物及其制备方法和应用。
背景技术
流感是由流感病毒引起的一种严重威胁人类健康的急性病毒性呼吸道传染病，而且感染后的症状主要是表现高烧咳嗽，伴有肺炎等症状。虽然已知的流感病毒已经得到控制，但是，由于流感病毒的抗原变异能力极强且相当频繁，疫苗的研制和生产相对滞后，对于易感人群的保护率不高，因此，新的流感大流行随时都有可能爆发。在这种情况下，寻找具有预防和治疗作用的抗流感药物就显得尤为重要和紧迫。
控制流感的主要手段是应用解热、镇痛及止咳药进行对症治疗，或接种灭活疫苗进行预防。目前用于临床治疗流感病毒有效的药物主要有M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两大类。金刚烷胺和金刚乙胺类药物通过阻断流感病毒M2离子通道蛋白起来防治流感，但是长期服用此类药物存在神经毒性、耐药毒等不良反应。目前，流感病毒神经氨酸酶抑制剂是已成为抗流感药物中重要的组成之一。此类药物对高致病性流感病毒流感具有明显的抑制作用且不易引起抗药性，是目前抗病毒感染药物开发的研究热点。
流感病毒神经氨酸酶(NA)又称唾液酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，它具有抗原性，可以催化唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，对流感病毒的复制有重要作用。在每个流感病毒的表面，大约有100个蘑菇形四聚体糖蛋白分子。流感病毒神经氨酸酶蛋白的晶体结构已确定，它是由相同亚基组成的四聚体。酶活性位点位于各亚基表面的一个口袋中，在已经鉴定的流感病毒中均高度保守。自从1983年确定了流感病毒神经氨酸酶的晶体结构与天然底物唾液酸的共晶结构以来，流感病毒神经氨酸酶抑制剂的研究，尤其是唾液酸类似物的研究取得了突破性进展。在晶体结构的基础上，人们对分子模拟进行了研究，进而研发了高效、选择性抑制剂。截止目前，仅有扎那米韦和达菲两种治疗流感病毒的神经氨酸酶(NA)抑制剂在美国获准上市。
从天然资源中寻找新的抗流感药物成为研究的趋势，其中放线菌由于特殊的生存环境，有可能产生结构新颖、作用机制独特的活性次级代谢产物。因此从放线菌中寻找活性成分来预防和治疗流感，越来越引起人们的重视。链霉菌属，是放线菌中最大的一个属，因它们能产生丰富的且具有一定生物活性作用的次级代谢物而受到广泛关注。
发明内容
针对本领域存在的不足之处，本发明提供了一类具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物，均可从链霉菌中提取得到，可用于制备神经氨酸酶抑制剂以及治疗流感病毒引起的流感的药物。
一类具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物，结构式分别如下式(I)、(II)、(III)所示：
Figure BDA0002381405750000021
Figure BDA0002381405750000031
式(I)、(II)所示的化合物为首次将式(III)的SEK15结构母核加成形成的二聚体，结构新颖，相较于式(III)的SEK15的结构母核均已经有了显著变化。
本发明还提供了结构式分别如式(I)～(III)所示的上述具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物的制备方法，包括步骤：
(A)将链霉菌活化后接种于高氏一号液体培养基中，摇床恒温震荡培养，获得发酵液；所述链霉菌为Streptomyces sp.CICC 41038，来源于中国工业微生物菌种保藏管理中心；
(B)将所述发酵液经有机溶剂萃取后获得有机萃取液；
(C)将所述有机萃取液浓缩后，经分离纯化获得如式(I)～(III)所示具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物。
作为优选，步骤(A)中，所述链霉菌活化的过程包括：
将所述链霉菌接种到高氏一号琼脂固体培养基上，于26～32℃恒温培养箱中静置，活化培养3～5天；
所述高氏一号琼脂固体培养基的配制包括：
将可溶性淀粉、硝酸钾、磷酸氢二钾、硫酸镁、硫酸亚铁、琼脂、海盐与水混合均匀，再调节pH值至7.0～7.2。
作为优选，步骤(A)中：
所述高氏一号液体培养基的配制包括：
将可溶性淀粉、硝酸钾、磷酸氢二钾、硫酸镁、硫酸亚铁、海盐与水混合均匀，再调节pH值至7.0～7.2；
所述摇床恒温震荡培养的条件为：26～32℃下，180～220rpm摇床中培养6～12天。
作为优选，步骤(B)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，经乙酸乙酯萃取后得到的即为乙酸乙酯萃取液。
作为优选，步骤(C)中：
所述浓缩，具体为：
将有机萃取液经真空干燥除去溶剂；
所述分离纯化，具体为：
(a)浓缩后产物采用反相柱色谱分离，用体积比为1:9至1:0的甲醇-水体系进行梯度洗脱，收集含有目标化合物的馏分并合并；
(b)将步骤(a)所得馏分采用凝胶柱色谱分离纯化，收集含有目标化合物的馏分并合并；
(c)将步骤(b)所得馏分采用反相高效液相色谱分离纯化，分别得到如式(I)～(III)所示具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物。
作为优选，步骤(a)中，所述反相柱色谱分离采用的填料为十八烷基键合硅胶。
作为优选，步骤(b)中，所述凝胶柱色谱分离纯化采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶。
步骤(c)中，通过分离纯化收集不同洗脱时间的产物即可分别得到式(I)～(III)所示的三种化合物。
作为优选，步骤(c)中：
检测波长为278nm，采用甲醇体积百分数为10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水体系，以12mL/min进行梯度洗脱40分钟，收集28.5～29.0分钟的洗脱液得到如式(I)结构的SEK15类聚酮化合物；
检测波长为278nm，采用甲醇体积百分数为10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水体系，以12mL/min进行梯度洗脱40分钟，收集31.5～32.0分钟的洗脱液得到如式(II)结构的SEK15类聚酮化合物；
检测波长为278nm，采用甲醇体积百分数为10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水体系，以12mL/min进行梯度洗脱40分钟，收集21.0～22.0分钟的洗脱液得到如式(III)结构的SEK15类聚酮化合物。
采用上述的制备工艺可以高产率、高纯度的分别获得如式(I)～(III)所示的化合物。
为进一步测试本发明分离得到的三种SEK15类聚酮化合物的生物活性，采用神经氨酸酶进行抑制活性评价试验。
试验表明，本发明分离得到的式(I)～(III)的三种化合物均能抑制神经氨酸酶活性，因此可用于制备神经氨酸酶抑制剂以及治疗流感病毒引起的流感。
本发明还提供了结构式分别如式(I)～(III)所示的上述具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
本发明还提供了结构式分别如式(I)～(III)所示的上述具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物在制备用于治疗流感病毒引起的流感的药物中的应用。
本发明与现有技术相比，主要优点包括：
1、本发明公开了式(I)～(III)三种SEK15类聚酮化合物，且首次发现均可由链霉菌通过发酵培养及提纯后得到，其中式(I)、(II)化合物的结构为天然产物中首次发现，相较于SEK15的母核结构均已经有了显著变化、结构新颖。
2、经活性测试发现，式(I)～(III)的三种化合物均具有抑制神经氨酸酶的活性，因此可用于制备治疗流感病毒引起的流感。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
菌种来源
本发明链霉菌采用中国工业微生物菌种保藏管理中心出售的链霉菌Streptomyces sp.CICC 41038。
培养基
高氏一号琼脂固体培养基：以培养基1L计，将可溶性淀粉20g、硝酸钾1g、磷酸氢二钾0.5g、硫酸镁0.5g、硫酸亚铁0.01g、琼脂20g、海盐25g混合后加水至1L，再调节pH值至7.0～7.2。
高氏一号液体培养基(发酵培养基)：以发酵培养基1L计，将可溶性淀粉20g、硝酸钾1g、磷酸氢二钾0.5g、硫酸镁0.5g、硫酸亚铁0.01g、海盐25g混合后加水至1L，再调节pH值至7.0～7.2。
实施例1
一、化合物的发酵
1)从原保存的甘油管取链霉菌适量，接种到高氏一号琼脂固体培养基上，于30℃培养箱中静置，活化培养5天。
2)将步骤1)中已经活化的链霉菌的单菌落接种于500mL锥形瓶中，每瓶含250mL高氏一号液体培养基，在摇床中28℃下以180rpm振荡培养8天，获得发酵液。
二、化合物的制备
(a)将发酵液用等体积的乙酸乙酯萃取3次，所得乙酸乙酯萃取液经真空干燥除去乙酸乙酯溶剂得到浓缩液。将所得浓缩液进行反相柱色谱分离，填料为十八烷基键合硅胶，用体积比为1:9至1:0的甲醇-水体系梯度洗脱，薄层检识含有新化合物的馏分，合并。
(b)所得馏分用Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，填料为羟丙基葡聚糖凝胶，洗脱剂为甲醇溶液，薄层检识合并含有新化合物的馏分。
(c)所得含有新化合物的馏分用反相高效液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长278nm，采用的流动相为甲醇体积比为10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水体系，以12mL/min梯度洗脱40分钟，收集28.5～29.0分钟的洗脱液。
将分离纯化得到的化合物进行结构鉴定，分子式根据高分辨质谱HRESIMS计算为C41H32O16([M+H]+781.1769)，进一步依据核磁共振数据(表1)，其具体结构如下式(I)所示，记为Srepolyketide B：
Figure BDA0002381405750000071
该化合物的核磁共振数据列于下表1中。核磁共振参数1H 600MHz，13C 150MHz，溶剂DMSO-d6。
表1
Figure BDA0002381405750000072
Figure BDA0002381405750000081
实施例2
发酵液的获得与实施例1中相同，区别仅在于，化合物的制备步骤(c)中，所得含有新化合物的馏分用反相高效液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长278nm，采用的流动相为甲醇体积比为10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水体系，以12mL/min梯度洗脱40分钟，收集31.5～32.0分钟的洗脱液。
将分离纯化得到的化合物进行结构鉴定，分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C42H34O16([M+H]+795.1923)，进一步依据核磁共振数据(表2)，其具体结构如下式(II)所示，记为Srepolyketide C：
Figure BDA0002381405750000091
该化合物的核磁共振数据列于下表2中。核磁共振参数1H 600MHz，13C 150MHz，溶剂DMSO-d6。
表2
Figure BDA0002381405750000092
Figure BDA0002381405750000101
实施例3
发酵液的获得与实施例1中相同，区别仅在于，化合物的制备步骤(c)中，所得含有新化合物的馏分用反相高效液相色谱分离(Agilent Pursuit C-18(10μm,21.2×250mm)色谱柱，检测波长278nm，采用的流动相为甲醇体积比为10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水体系，以12mL/min梯度洗脱40分钟，收集21.0～22.0分钟的洗脱液。
将分离纯化得到的化合物进行结构鉴定，分子式根据高分辨质谱HR-ESI-MS计算为C20H16O8([M+H]+385.0919)，进一步依据核磁共振数据(表3)，其具体结构如下式(III)所示，记为SEK15：
Figure BDA0002381405750000102
该化合物的核磁共振数据列于下表3中。核磁共振参数1H 600MHz，13C 150MHz，溶剂DMSO-d6。
表3
Figure BDA0002381405750000103
Figure BDA0002381405750000111
三、神经氨酸酶抑制活性实验
神经氨酸酶抑制活性采用碧云天的神经氨酸酶抑制剂筛选试剂盒进行抑制活性测定,采用达菲作为阳性对照。具体实验步骤如下：
在96孔荧光酶标板内每孔加入70微升神经氨酸酶检测缓冲液，10μL不同浓度的式(I)～(III)所示的三种化合物、或缓冲液，10μL神经氨酸酶，振荡混匀1分钟后，每孔加入10μL神经氨酸酶荧光底物，振荡混匀1分钟后，37℃孵育0.5小时后，用Tecan多功能酶标仪进行荧光测定。激发波长为322nm，发射波长为450nm。此实验重复三次。结果如表4所示，Srepolyketide B、Srepolyketide C和SEK15具有抑制神经氨酸酶的作用。
表4
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
Srepolyketide B 85.6±3.0
Srepolyketide C 58.2±2.0
SEK15 51.3±1.0
达菲 28.8±1.0
此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一类具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物，其特征在于，结构式分别如下式(I)、(II)所示：
Figure FDA0003166438510000011
2.一种具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物的制备方法，其特征在于，所述具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物的结构式分别如下式(I)～(III)所示：
Figure FDA0003166438510000021
Figure FDA0003166438510000031
所述制备方法包括步骤：
(A)将链霉菌活化后接种于高氏一号液体培养基中，摇床恒温震荡培养，获得发酵液；所述链霉菌为Streptomyces sp.CICC 41038，来源于中国工业微生物菌种保藏管理中心；
(B)将所述发酵液经有机溶剂萃取后获得有机萃取液；所述有机溶剂为乙酸乙酯，经乙酸乙酯萃取后得到的即为乙酸乙酯萃取液；
(C)将所述有机萃取液浓缩后，经分离纯化获得如式(I)～(III)所示具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物；
步骤(C)中：
所述浓缩，具体为：
将有机萃取液经真空干燥除去溶剂；
所述分离纯化，具体为：
(a)浓缩后产物采用反相柱色谱分离，用体积比为1:9至1:0的甲醇-水体系进行梯度洗脱，收集含有目标化合物的馏分并合并；所述反相柱色谱分离采用的填料为十八烷基键合硅胶；
(b)将步骤(a)所得馏分采用凝胶柱色谱分离纯化，收集含有目标化合物的馏分并合并；所述凝胶柱色谱分离纯化采用的填料为羟丙基葡聚糖凝胶；
(c)将步骤(b)所得馏分采用反相高效液相色谱分离纯化，分别得到如式(I)～(III)所示具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物；
步骤(c)中：
检测波长为278nm，采用甲醇体积百分数为10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水体系，以12mL/min进行梯度洗脱40分钟，收集28.5～29.0分钟的洗脱液得到如式(I)结构的SEK15类聚酮化合物；
检测波长为278nm，采用甲醇体积百分数为10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水体系，以12mL/min进行梯度洗脱40分钟，收集31.5～32.0分钟的洗脱液得到如式(II)结构的SEK15类聚酮化合物；
检测波长为278nm，采用甲醇体积百分数为10％～100％的甲醇-0.05vol％三氟乙酸-水体系，以12mL/min进行梯度洗脱40分钟，收集21.0～22.0分钟的洗脱液得到如式(III)结构的SEK15类聚酮化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(A)中，所述链霉菌活化的过程包括：
将所述链霉菌接种到高氏一号琼脂固体培养基上，于26～32℃恒温培养箱中静置，活化培养3～5天；
所述高氏一号琼脂固体培养基的配制包括：
将可溶性淀粉、硝酸钾、磷酸氢二钾、硫酸镁、硫酸亚铁、琼脂、海盐与水混合均匀，再调节pH值至7.0～7.2。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(A)中：
所述高氏一号液体培养基的配制包括：
将可溶性淀粉、硝酸钾、磷酸氢二钾、硫酸镁、硫酸亚铁、海盐与水混合均匀，再调节pH值至7.0～7.2；
所述摇床恒温震荡培养的条件为：26～32℃下，180～220rpm摇床中培养6～12天。
5.一类具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用，其特征在于，所述具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物的结构式分别如下式(I)～(III)所示：
Figure FDA0003166438510000051
Figure FDA0003166438510000061
6.一类具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物在制备用于治疗流感病毒引起的流感的药物中的应用，其特征在于，所述具有神经氨酸酶抑制作用的SEK15类聚酮化合物的结构式分别如下式(I)～(III)所示：
Figure FDA0003166438510000062
Figure FDA0003166438510000071
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114213379B (zh) * 2021-12-20 2023-09-01 南京中医药大学 聚酮类二聚体化合物及其制备方法与用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2108650A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-14 Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie Novel aureothin derivatives
CN105503798A (zh) * 2014-10-14 2016-04-20 北京大学 一类新聚酮化合物的制备方法及其抗流感用途
WO2017156194A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting influenza rna polymerase pa endonuclease
CN108148031A (zh) * 2018-02-06 2018-06-12 中国海洋大学 吡喃酮类化合物及制备方法、用途
CN108420815A (zh) * 2017-02-14 2018-08-21 中国医学科学院医药生物技术研究所 聚酮在抑制流感病毒中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105218447B (zh) * 2015-06-24 2017-12-12 中国海洋大学 Sclerotiorin衍生物及其制备方法与作为抗甲型H1N1流感病毒剂的应用
US10889556B2 (en) * 2016-03-08 2021-01-12 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting influenza RNA polymerase PA endonuclease

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2108650A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-14 Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie Novel aureothin derivatives
CN105503798A (zh) * 2014-10-14 2016-04-20 北京大学 一类新聚酮化合物的制备方法及其抗流感用途
WO2017156194A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting influenza rna polymerase pa endonuclease
CN108420815A (zh) * 2017-02-14 2018-08-21 中国医学科学院医药生物技术研究所 聚酮在抑制流感病毒中的应用
CN108148031A (zh) * 2018-02-06 2018-06-12 中国海洋大学 吡喃酮类化合物及制备方法、用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Strepolyketides A-C, three novel SEK15-derived polyketides from Streptomyces sp. HN2A53;Yongjun Jiang 等;《Tetrahedron Letters》;20200504;第61卷;第151996-151999页 *
Synthesis and Biological Activity of Novel Pyranopyrones Derived from Engineered Aromatic Polyketides;Christian P. Ridley 等;《ACS CHEMICAL BIOLOGY》;20070126;第2卷(第2期);第104-108页 *
流感病毒神经氨酸酶抑制剂的研究进展;王矿磊 等;《中国药物化学杂志》;20170630;第27卷(第3期);第245-255页 *
耐酸天才真菌次生代谢产物的研究及酸调作用初探;王慧;《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20130315;第E57-12页 *

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