CN111196770A - 一种溴芬酸钠的简便制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种溴芬酸钠的简便制备方法，该方法利用对溴苯乙腈和2‑硝基苯乙酸于碱作用下经缩合反应制备7‑(4‑溴苯基)‑3‑羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)，然后所得式Ⅳ化合物经还原反应、氢氧化钠碱化成盐制备溴芬酸钠。该方法原料价廉易得，路线简便，易于操作，所得产品成本低，产物纯度好和收率高，适于工业化生产。

Description

一种溴芬酸钠的简便制备方法
技术领域
本发明涉及一种溴芬酸钠的简便制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
溴芬酸钠(Ⅰ)，化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，英文名称为Bromfenac sodium，是由Wyeth-Ayerst公司开发的非留体抗炎药；其结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，是最有效的环氧合酶抑制剂之一，能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，具有强力消炎镇痛作用，其作用强度是其它非留体抗炎药的10倍。溴芬酸钠于1997年在美国上市，用于治疗锐痛，无成瘾性。随后由日本千寿公司开发为滴眼液，用于治疗外眼部及前眼部的炎症性疾病。
Figure BDA0001871488620000011
目前，溴芬酸钠的合成路线主要有以下四种方法：
1、美国专利文献US4126635、US4182774和文献“Journal of the AmericanChemical Society，1974，96:5508-5517”利用2-氨基-4′-溴二苯甲酮为原料，和2-甲硫基乙酸乙酯经三氯化铝催化进行傅克酰化反应得到3-甲巯基-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，再经雷尼镍或锡还原得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，碱性条件下水解制备溴芬酸钠。反应过程描述为以下合成路线1。
Figure BDA0001871488620000012
该合成路线1所用原料2-氨基-4′-溴二苯甲酮和2-甲硫基乙酸乙酯价格较高，不易获得；傅克酰化反应废水量大，环保性差；成环反应需在超低温(零下70℃)下进行，不利于工业化操作，无工业化价值。
2、中国专利文献CN104974057A以对乙酰氨基苯磺酸为原料，于催化剂作用下，依次和氯乙腈、对溴苯甲酰氯经两次傅克反应得到3-(4-溴苯甲酰基)-4-乙酰氨基-5-氰基甲基苯磺酸，然后于酸性水溶液反应加热脱磺酸基和乙酰基，同时环化得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，再经氢氧化钠水解制备溴芬酸钠，四步反应总收率为58.7-65.0％(以对乙酰氨基苯磺酸计)。反应过程描述为以下合成路线2。
Figure BDA0001871488620000021
该合成路线2所用原料为对乙酰氨基苯磺酸，事先对氨基和氨基的对位进行了保护，最后均要脱去，原子经济性低；另外两次傅克反应使用了大量的三氯化铝催化剂，废水量大，环保性差。
3、中国专利文献CN106397235A以吲哚为原料，于DMSO中经NBS溴代生成3-溴吲哚，然后于2-甲氧基乙醇和磷酸作用下回流12小时得到1,3-二氢-2-吲哚酮，再于大量三氯化硼和三氯化铝催化下，和对溴苯甲腈经傅克酰化反应得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，碱溶液水解、酸化得到溴芬酸，氢氧化钠成盐得到溴芬酸钠，五步反应总收率为67.0％(以吲哚计)。反应过程描述为以下合成路线3。
Figure BDA0001871488620000022
尽管合成路线3的单步反应收率较高，但是所用原料吲哚价格高，产品成本高，导致该路线无工业化价值。
4、专利文献EP0221753和文献“Journal of Medicinal Chemistry,1984,11(27):1379-1388”、“中国药科大学学报,2003,34(5):405-406”以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，于大量三氯化硼和三氯化铝催化下经傅克酰化反应得到7-(4-溴苯甲酰基)吲哚啉，再经活性二氧化锰氧化得到7-(4-溴苯甲酰基)吲哚，然后利用NBS(N-溴代丁二酰亚胺)或NCS(N-氯代丁二酰亚胺)于二氯甲烷溶剂中卤化得到7-(4-溴苯甲酰基)-3-卤代吲哚，磷酸酸性条件下水解得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，氢氧化钠水溶液水解制备溴芬酸钠。反应过程描述为以下合成路线4。
Figure BDA0001871488620000031
尽管合成路线4所用物料来源广泛，是目前制备溴芬酸钠的主流路线。但是所用吲哚啉价格较高，傅克酰化反应废水量大；活性二氧化锰氧化制备7-(4-溴苯甲酰基)吲哚过程易于导致氧化敏感的吲哚环降解；另外，步骤3卤代反应于二氯甲烷中使用NBS或NCS卤化，容易得到较多二卤代副产物，产物纯度较低；磷酸水解时间长(18小时)，生产效率低，不利于绿色工业化生产。
中国专利文献CN104177272A对合成路线4步骤3的卤代反应进行了改进，利用N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜代替原用溶剂二氯甲烷，减少了二卤代副反应，提高了7-(4-溴苯甲酰基)-3-卤代吲哚的纯度，有利于后续磷酸酸水解和氢氧化钠水解成盐，但是未克服上述合成路线4的其它弊端。
综上所述，设计一条成本低、绿色环保、步骤简便、易于实现的高产率、高纯度的溴芬酸钠的合成路线具有重要意义。为此提出本发明。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种溴芬酸钠的简便制备方法。本发明的方法使用价廉易得的原料，工艺简便，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；中间产物稳定，反应活性和选择性高，副反应少，所得溴芬酸钠产率和纯度高，适合工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：对溴苯乙腈；具有式Ⅱ所示结构；
式Ⅲ化合物：2-硝基苯乙酸；具有式Ⅲ所示结构；
式IV化合物：7-(4-溴)苯基-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑；具有式IV所示结构；
式Ⅰ化合物：溴芬酸钠；具有式Ⅰ所示结构。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种溴芬酸钠(Ⅰ)的简便制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，对溴苯乙腈(Ⅱ)和2-硝基苯乙酸(Ⅲ)于碱作用下进行缩合反应制备7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)；
Figure BDA0001871488620000041
(2)于溶剂B中，使式Ⅳ化合物进行还原反应，再用氢氧化钠碱化成盐制备溴芬酸钠(Ⅰ)，
Figure BDA0001871488620000042
根据本发明优选的，步骤(1)中所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或其它碳3-、碳4醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(8-15):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或两种以上的组合；其中优选的，甲醇钠采用15-27％质量比的甲醇钠甲醇溶液，乙醇钠采用15-27％质量比的乙醇钠乙醇溶液。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述碱、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):(0.9-1.2):1；进一步优选的，所述碱、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.5-3.5):(1.0-1.1):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述缩合反应温度为40-100℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为60-90℃。缩合反应时间为1-5小时；进一步优选的，缩合反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中，将对溴苯乙腈滴加到溶剂A、碱和2-硝基苯乙酸的混合物中。以保持反应体系中对溴苯乙腈的低浓度，利于减少副反应，提高反应选择性。进一步优选的，步骤(1)方式为：将溶剂A、碱、2-硝基苯乙酸(Ⅲ)混合均匀，于40-60℃之间滴加对溴苯乙腈(Ⅱ)，滴毕，于60-100℃搅拌反应。直至液相检测缩合反应完成。
根据本发明优选的，步骤(1)还包括：缩合反应完成后对反应混合物进行酸化处理，经过滤、干燥得到7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)。
进一步优选的，以上所述酸化处理是：所述缩合反应完成后，将所得反应混合物冷却至20-30℃，加入适量水，所加水和溶剂A的质量比为(0.3-0.6)：1，加盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，20-30℃搅拌0.5-1小时。所述盐酸的浓度为25-35％质量比。
根据本发明优选的，步骤(1)的反应系统连接15-30％氢氧化钠水溶液吸收装置。利用氢氧化钠水溶液吸收将副产的氰化氢转化为氰化钠，氰化钠和对溴苄氯或对溴苄溴经取代反应制备对溴苯乙腈(Ⅱ)原料。既可以减少三废的排放，又可以充分利用氰根离子，有利于环境保护。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或其它碳3-碳4醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(8-15):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述氢氧化钠采用质量比15-35％的氢氧化钠水溶液。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述还原反应为催化氢化方法或金属-酸还原方法。式Ⅳ化合物经还原反应进行苯并异噁唑环的开环反应。下面对该两种还原方法进行详细说明。
一、所述催化氢化方法是利用氢气于催化剂条件下对式Ⅳ化合物进行还原，所述反应条件包括以下之一种或几种：
a.所述催化剂为铂炭、钯炭或兰尼镍，进一步优选为钯炭或兰尼镍；
b.所述催化剂和式Ⅳ化合物的质量比0.5-25％；进一步优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的0.5％-5.0％；兰尼镍催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的5％～25％。
c.所述催化氢化反应温度为10-70℃，氢气压力为0.1-1.0MPa；进一步优选的，所述催化氢化反应温度为25-45℃，氢气压力为0.3-0.6MPa。所述催化氢化反应时间为2～10小时，进一步优选的，所述催化氢化反应时间为3-6小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，采用所述催化氢化方法进行还原反应完毕后，过滤回收催化剂，所得滤液加入氢氧化钠碱化成盐得到溴芬酸钠(Ⅰ)。其中，所述碱化成盐的反应条件包括以下之一种或几种：
a.所述氢氧化钠和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；进一步优选的，所述氢氧化钠和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.2-2.0):1；
b.所述碱化反应温度为15-50℃；进一步优选的，所述碱化反应温度为20-30℃；
c.所述碱化反应时间为0.2-2小时，进一步优选的，所述碱化反应时间为0.5-1小时。
二、所述金属-酸还原方法是在金属和无机酸存在下对式Ⅳ化合物进行还原反应，所述反应条件包括以下之一种或几种：
a所述金属为铁粉或锌粉，
b.所述金属和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；进一步优选的，所述金属和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):1；
c.所述无机酸为盐酸；
d.所用盐酸质量以折纯HCl计为式Ⅳ化合物的1-5％的质量比；
e.所述金属-酸还原反应温度为50-100℃；进一步优选的，该还原反应温度为75-85℃；
f.所述金属-酸还原反应时间为2-8小时，进一步优选的，该还原反应时间为4-6小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，采用金属-酸法还原反应完毕后，加入氢氧化钠碱化成盐，反应完毕后，趁热过滤除去不溶物，所得滤液冷却，过滤，得到溴芬酸钠(Ⅰ)。其中，所述碱化成盐反应条件包括以下之一种或几种：
a.所述氢氧化钠和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；进一步优选的，所述氢氧化钠和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.2-2.0):1；
b.所述碱化反应温度为50-100℃；进一步优选的，所述碱化反应温度为75-85℃；
c.所述碱化反应时间为0.2-2小时，进一步优选的，所述碱化反应时间为0.5-1小时。
本发明的反应过程描述为以下合成路线5：
Figure BDA0001871488620000061
Figure BDA0001871488620000071
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的溴芬酸钠(Ⅰ)的简便制备方法，该方法利用对溴苯乙腈(Ⅱ)和2-硝基苯乙酸(Ⅲ)于碱作用下进行缩合制备7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)，然后所得式Ⅳ化合物经还原反应、氢氧化钠碱化成盐制备溴芬酸钠(Ⅰ)。
2、本发明方法原料价廉易得，路线简便，易于操作，所得产品成本低；本发明副产的氰化钠可以和对溴苄氯反应制备对溴苯乙腈，工艺过程三废产生量少，可以充分利用副产的氰根离子，有利于环境保护，降低成本；本发明通过滴加对溴苯乙腈，有利于提高反应选择性，副反应少，目标产物纯度(纯度可达99.8％)和收率高(两步总收率可达90.2％)，适于工业化生产。
3、本发明方法利用向碱和2-硝基苯乙酸混合物中滴加对溴苯乙腈形式，有利于保持反应体系中对溴苯乙腈的低浓度，对溴苯乙腈于碱性条件下生成的碳负离子进攻2-硝基苯乙酸所含硝基邻位的碳原子，经缩合生成目标产物，反应选择性高，副反应少；后续还原反应只能进行异噁唑的开环反应，氢氧化钠碱化反应时只有羧基反应生成相应钠盐，反应专一其反应彻底，保证了溴芬酸钠的高收率和高纯度。本发明工艺路线只有两步反应，路线简便，易于操作。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。原料均可经市购得到。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中(在通风柜内操作，尾气接20％氢氧化钠水溶液吸收处理系统)，加入200克甲醇，120克(0.6摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，36.2克(0.2摩尔)2-硝基苯乙酸(Ⅲ)，加热至40-50℃之间，滴加40.0克(0.2摩尔)对溴苯乙腈(Ⅱ)和200克甲醇的溶液，4小时滴毕，此后于65-70℃搅拌反应2小时。冷却至20-30℃，加入200克水，30％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，20-25℃搅拌0.5小时。过滤，水洗涤两次，每次50克，滤饼干燥，得到62.2克7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)，收率为93.7％，液相纯度99.5％。
实施例2：7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中(在通风柜内操作，尾气接20％氢氧化钠水溶液吸收和处理系统)，加入200克乙醇，31.5克(0.56摩尔)氢氧化钾，36.2克(0.2摩尔)2-硝基苯乙酸(Ⅲ)，加热至50-60℃之间，滴加40.0克(0.2摩尔)对溴苯乙腈(Ⅱ)和200克乙醇的溶液，4小时滴毕，此后于70-80℃搅拌反应3小时。冷却至20至30℃，加入200克水，30％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，20-25℃搅拌0.5小时。过滤，水洗涤两次，每次50克，滤饼干燥，得到59.6克，收率为89.8％，液相纯度99.1％。
实施例3：溴芬酸钠(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计的1000毫升高压釜中，加入300克甲醇，33.2克(0.1摩尔)实施例1所得7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)，0.6克5％钯碳催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温25-35℃，保持氢气压力为0.3-0.5MPa，搅拌反应4小时，冷却至室温，过滤回收催化剂，用甲醇洗涤滤饼两次，每次20克，合并滤液，将所得滤液转移至向接有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中，加入20克(0.15摩尔)30％氢氧化钠水溶液，20-25℃搅拌反应2小时，冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到34.3克溴芬酸钠(Ⅰ)，收率96.3％，液相纯度99.8％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,D2O):δ(ppm)
7.70(d,2H),7.47(d,2H),7.13(d,1H),7.06(dd,1H),6.45(dd,1H),4.68(bs,2H),3.25(s,2H)。
实施例4：溴芬酸钠(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计的1000毫升高压釜中，加入300克乙醇，33.2克(0.1摩尔)实施例2所得7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)，4.5克50％兰尼镍催化剂(含水50％)，氮气置换3次后，于内温30-40℃，保持氢气压力为0.4-0.6MPa，搅拌反应4小时，冷却至室温，过滤回收催化剂，用乙醇洗涤滤饼两次，每次20克，合并滤液，将所得滤液转移至向接有搅拌、温度计的1000毫升四口烧瓶中，加入30克(0.15摩尔)20％氢氧化钠水溶液，20-25℃搅拌反应2小时，冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到34.0克溴芬酸钠(Ⅰ)，收率95.5％，液相纯度99.7％。
实施例5：溴芬酸钠(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计的1000毫升高压釜中，加入300克85％乙醇，33.2克(0.1摩尔)实施例1所得7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)，11.2克(0.2摩尔)铁粉，2.0克30％盐酸，75-80℃，搅拌反应4小时，加入15克(0.15摩尔)40％氢氧化钠水溶液，75-80℃搅拌1小时，趁热过滤，滤饼铁泥用水洗涤两次，每次20克，合并滤液，所得滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到30.3克溴芬酸钠(Ⅰ)，收率85.1％，液相纯度99.2％。
对比例：7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的1000毫升四口烧瓶中(在通风柜内操作，尾气接20％氢氧化钠水溶液吸收和处理系统)，加入400克甲醇，120克(0.6摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，40.0克(0.2摩尔)对溴苯乙腈(Ⅱ)，36.2克(0.2摩尔)2-硝基苯乙酸(Ⅲ)，65-70℃搅拌反应2小时。冷却至20-30℃，加入200克水，30％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，20-25℃搅拌0.5小时。过滤，水洗涤两次，每次50克，滤饼干燥，得到71.2克白色固体，液相外标法分析其中含有34.9克7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)，液相收率为52.6％；并含有17.1克2-硝基苯乙酸，19.2克2-(4-溴苯乙酰基)-2-(4-溴苯基)乙酸。由对比例可知，对溴苯乙腈(Ⅱ)的滴加有利于减少对溴苯乙腈于碱性条件下的自身缩合副反应，对溴苯乙腈含有活泼的亚甲基，可以于碱性条件下生成碳负离子，进攻2-硝基苯乙酸所含硝基邻位的碳原子，发生缩合，生成目标产物。但是如体系中对溴苯乙腈的含量较高，对溴苯乙腈的碳负离子和氰基缩合，最终生成副产物2-(4-溴苯乙酰基)-2-(4-溴苯基)乙酸，不利于和产品分离，不利于提高目标产物的纯度和收率。

Claims (10)

1.一种溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，对溴苯乙腈(Ⅱ)和2-硝基苯乙酸(Ⅲ)于碱作用下进行缩合反应制备7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)；
Figure FDA0001871488610000011
(2)于溶剂B中，使式Ⅳ化合物进行还原反应，再用氢氧化钠碱化成盐制备溴芬酸钠(Ⅰ)，
Figure FDA0001871488610000012
2.如权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或其它碳3-碳4醇中的一种或两种以上的组合；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或两种以上的组合；优选的，所述碱、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):(0.9-1.2):1；进一步优选的，所述碱、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.5-3.1):(1.0-1.1):1。
3.如权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中，将对溴苯乙腈滴加到碱和2-硝基苯乙酸、溶剂A的混合物中；进一步优选的，将溶剂A、碱、2-硝基苯乙酸(Ⅲ)混合均匀，于40-60℃之间滴加对溴苯乙腈(Ⅱ)，滴毕，于60-100℃搅拌反应。
4.如权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)还包括：缩合反应完成后对反应混合物进行酸化处理，经过滤、干燥得到7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)；优选的，所述酸化处理是：将所得反应混合物冷却至20-30℃，加入适量水，所加水和溶剂A的质量比为(0.3-0.6)：1，加盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，20-30℃搅拌0.5-1小时。
5.如权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或其它碳3-碳4醇中的一种或两种以上的组合；优选的，所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(8-15):1。
6.如权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原反应为催化氢化方法或金属-酸还原方法。
7.如权利要求6所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，所述催化氢化方法是利用氢气于催化剂条件下对式Ⅳ化合物进行还原，所述反应条件包括以下之一种或几种：
a.所述催化剂为铂炭、钯炭或兰尼镍，进一步优选为钯炭或兰尼镍；
b.所述催化剂和式Ⅳ化合物的质量比0.5-25％；进一步优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的0.5％-5.0％；兰尼镍催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的5％～25％；
c.所述催化氢化反应温度为10-70℃，氢气压力为0.1-1.0MPa；进一步优选的，所述催化氢化反应温度为25-45℃，氢气压力为0.3-0.6MPa,所述催化氢化反应时间为2～10小时，进一步优选的，所述催化氢化反应时间为3-6小时。
8.如权利要求6或7所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，采用所述催化氢化方法进行还原反应完毕后，过滤回收催化剂，所得滤液加入氢氧化钠碱化成盐得到溴芬酸钠(Ⅰ)；其中，所述氢氧化钠和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；所述碱化反应温度为15-50℃。
9.如权利要求6所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，所述金属-酸还原方法是在金属和无机酸存在下对式Ⅳ化合物进行还原反应，所述反应条件包括以下之一种或几种：
a所述金属为铁粉或锌粉，
b.所述金属和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；进一步优选的，所述金属和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):1；
c.所述无机酸为盐酸；
d.所用盐酸质量以折纯HCl计为式Ⅳ化合物的1-5％的质量比；
e.所述金属-酸还原反应温度为50-100℃；进一步优选的，该还原反应温度为75-85℃；
f.所述金属-酸还原反应时间为2-8小时，进一步优选的，该还原反应时间为4-6小时。
10.如权利要求6或9所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，采用金属-酸法还原反应完毕后，加入氢氧化钠碱化成盐，反应完毕后，趁热过滤除去不溶物，所得滤液冷却，过滤，得到溴芬酸钠(Ⅰ)；其中，所述碱化成盐反应条件包括以下之一种或几种：
a.所述氢氧化钠和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；优选的，所述氢氧化钠和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.2-2.0):1；
b.所述碱化反应温度为50-100℃；优选的，所述碱化反应温度为75-85℃；
c.所述碱化反应时间为0.2-2小时，优选的，所述碱化反应时间为0.5-1小时。
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Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

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