CN111194211B - 用于制备颗粒剂的方法 - Google Patents

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Abstract

在用于制备颗粒剂的方法中，制备含有分散在液体中的固体API粉末颗粒的浆料。将所述浆料进料到制粒机(16)中并且在所述制粒机(16)内与干基础粉末混合以便产生浆料/基础粉末混合物。将在所述制粒机(16)内产生的所述浆料/基础粉末混合物干燥以便获得含有所述固体API颗粒和所述基础粉末的颗粒剂。

Description

用于制备颗粒剂的方法
本发明涉及一种用于制备颗粒剂的方法。此外，本发明涉及一种用于制造含有这种颗粒剂的固体口服剂型的方法。
旨在用于口服给药的活性药物成分(API)典型地经受多个在液体中合成和洗涤的步骤，并且最后例如通过蒸发分离进行干燥以便将纯API与在结晶和洗涤步骤中使用的辅助液相分离。之后，将初级API粉末颗粒进一步处理以便形成颗粒剂，即适用于直接口服给药或适用于进一步处理以便制备口服剂型诸如片剂或胶囊剂的多微粒实体。干燥的纯API的湿法制粒是广泛应用的方法步骤，以增大粒度，转变API的特性以增强配制化合物的流动、可压缩性、溶解以及因此生物暴露，和/或稀释纯API的浓度以在后续处理步骤中实现API的体积定量给料。
例如，可以将干燥的纯API与粘结剂和/或制粒液体(诸如水或粘结剂水溶液)混合，并且之后再次干燥。特别地，具有随后的流化床干燥或流化床干燥器的高剪切混合器(其中将制粒液体喷雾到流化粉末床中)可用于生产由通过粘合剂结合在一起的初级API颗粒组成的干颗粒剂。这些干颗粒剂可能已经适用于口服给药，或者可以进一步处理成所希望的固体口服剂型。可替代地，可以将API和合适的赋形剂作为干固体颗粒进料到螺杆制粒机中。可以将制粒液体单独地添加到制粒机中，并且在充分混合后并且由于施加的剪切，获得湿颗粒剂。将这些湿颗粒剂干燥，并且之后再次可能已经适用于口服给药或可以进一步处理成所希望的固体口服剂型。在任何情况下，待在制粒步骤中进一步处理的药物物质以干固体粉末的形式提供，所述干固体粉末需要分批处理，例如在待在制粒步骤中与粘结剂和/或其他赋形剂混合的粉末的重量定量给料时。
本发明涉及的目的是提供一种允许有效制备颗粒剂的方法。此外，本发明涉及的目的是提供一种用于制造含有这种颗粒剂的固体口服剂型的方法。
此目的通过如权利要求1中定义的用于制备颗粒剂的方法和如权利要求15中定义的用于制造固体口服剂型的方法来解决。
在用于制备颗粒剂的方法中，制备含有分散在液体中的固体API粉末颗粒的浆料。将所述浆料进料到制粒机中。取决于所述API的类型和所述API粉末的特性，诸如像粒度、粒度分布、表面特性、润湿特性等，悬浮液内的API的浓度可以在10重量％至70重量％之间。例如，当使用布洛芬作为API时，悬浮液内的API浓度可以在29重量％至53重量％之间，当使用苯芴醇作为API时，悬浮液内的API浓度可以在25重量％至35重量％之间，并且当使用欧巴代黄(Opadry yellow)作为模型API时，悬浮液内的模型API的浓度可以在10重量％至20重量％之间。在任何情况下，应通过以使浆料能够可靠地以所希望的体积量和所希望的进料速率进料到制粒机中的方式适当选择悬浮液中的API负载量和用于制备所述浆料的液体类型来调节悬浮液的流动特性。
在制粒机内，将浆料与干基础粉末混合以便产生浆料/基础粉末混合物。最后，将在制粒机内产生的浆料/基础粉末混合物干燥以便获得含有所述固体API颗粒和所述基础粉末的颗粒剂。在本申请的上下文中，表述“干基础粉末”应指定为呈不含有超过10％的残留水分的粉末的形式的固体材料。所述浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率主要取决于API浓度和最终组合物中的目标药物负载量，并且可以在0.4至2.0之间。例如，当使用布洛芬作为API时，所述浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率可以在0.5至1.4之间，当使用苯芴醇作为API时，所述浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率可以是大约0.6，并且当使用欧巴代黄作为模型API时，所述浆料/基础粉末混合物内液体/固体比率可以在0.2与0.4之间。基本上，所述浆料/基础粉末混合物内的固体含量应尽可能高，以便减少所述浆料/基础粉末混合物的干燥时间。在另一方面，所述浆料/基础粉末混合物内的液体含量应足够高，以允许形成颗粒剂并且将所述固体API颗粒与所述基础粉末适当混合以确保所述API在所得颗粒剂中的均匀分布。
取决于API的类型和所希望的施用途径，通过本文所述的方法获得的颗粒剂可旨在用于直接口服给药或可旨在用于进一步处理成所希望的施用形式。特别地，所述颗粒剂适用于进一步处理成固体口服剂型，诸如片剂或胶囊剂。干燥的颗粒剂不含有超过5％的残留水分。典型的干燥的颗粒剂尺寸从200μm至1000μm变化。此外，干燥的颗粒剂提供所希望的API生物暴露，即API在患者体内所希望的溶解。
在用于制备颗粒剂的方法中，可以省去干燥的API粉末的精细重量定量给料。替代地，可以通过简单地调节API含量(即，所述浆料内的API浓度和所述浆料向制粒机中的进料速率)来以希望的量将API可靠地进料到制粒机中。因此，省时且成本效益的API粉末的连续体积定量给料成为可能。另外，将API与基础粉末混合(其中API颗粒分散在液体中)可以降低混合期间施加于API颗粒的应力和剪切，并且因此可能有益于API的品质。
在用于制备颗粒剂的方法的优选实施例中，将所述干基础粉末和所述浆料在单独的进料口进料到制粒机中。例如，可以将所述干基础粉末在第一进料口进料到制粒机中，而将所述浆料在第二进料口进料到制粒机中。优选地，所述第二进料口被布置在所述第一进料口的下游。这允许在添加所述浆料之前在制粒机中对所述干基础粉末进行预处理。所述干基础粉末的预处理可以例如包括在添加所述浆料之前对所述干基础粉末进行预压缩。第二进料口可以包括进料喷嘴，所述进料喷嘴允许以希望的进料速率将浆料供应至制粒机。
干基础粉末向制粒机中的进料速率和浆料向制粒机中的进料速率可以根据制粒机的设计并且特别是尺寸、干基础粉末的流动特性、API负载量(即，浆料内的液体/固体比率)、浆料的流变性(特别是粘度)、浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率、浆料/基粉末混合物的流变性(特别是粘度)、浆料中含有的液体对干基础粉末的润湿行为、API和基础粉末在所述浆料中含有的液体中的溶解度、固体的制粒行为(即，形成具有有利特性的颗粒剂的所需液体量)等而变化。干基础粉末向具有11mm直径螺杆的小规模制粒机中的典型进料速率可以例如在140g/h与500g/h之间变化，而向小规模制粒机中的典型浆料进料速率可以在200g/h与1000g/h之间变化。具有16mm直径螺杆的中等规模制粒机的典型进料速率可以最多高10倍，并且具有47mm直径螺杆的大规模制粒机的典型进料速率可以高达50kg/h。
制粒机可以被设计为呈连续制粒机的形式。连续制粒机的使用进一步增强颗粒剂制备过程的效率。优选地，制粒机被设计为呈挤出机的形式，所述挤出机允许所述浆料/基础粉末混合物的可靠制粒。如果将挤出机被设计为呈双螺杆挤出机的形式，则可以使干基础粉末与含有API的浆料特别有效地混合，其中螺杆彼此接合并且因此是自清洁的。
制粒机的至少一个挤出机螺杆可以包括用于将所述干基础粉末输送到挤出机壳体中的基础粉末供应区。挤出机螺杆的基础粉末供应区可以具有第一螺距。优选地，挤出机螺杆的基础粉末供应区与第一进料口基本对齐，所述干基础粉末经由第一进料口被进料到制粒机中，使得由挤出机螺杆的旋转引起的吸取力将所述干基础粉末输送到制粒机中。其可替代地或另外地，挤出机螺杆可以包括第一压缩区。优选地，挤出机螺杆的第一压缩区被布置在基础粉末供应区的下游，并且具有小于第一螺距的第二螺距。在被输送通过第一压缩区时，干基础粉末可以在添加浆料之前被致密化。在本申请的上下文中，术语“下游”和“上游”是指所述干基础粉末和所述浆料/基础粉末混合物分别通过制粒机的输送方向。
挤出机螺杆还可以包括用于将所述浆料与所述干基础粉末一起捏合的第一制粒区。第一制粒区可以被布置在第一压缩区的下游。此外，第一制粒区可以与第二进料口对齐或被布置在紧接第二进料口的下游，经由第二进料口将所述浆料进料到制粒机中。特别是在经由进料喷嘴将所述浆料供应至制粒机的情况下，不需要用于将所述浆料输送到制粒机中的另外吸取力并且不需要在挤出机螺杆上设置浆料供应区。替代地，可以在第一压缩区的下游端的区域中或在第一制粒区的上游端的区域中将所述浆料进料到制粒机中。
挤出机螺杆可以进一步设置有第二压缩区。在第二压缩区中，可以输送和致密化所述浆料/基础粉末混合物。挤出机螺杆的第二压缩区可以被布置在第一制粒区的下游。在第二压缩区中，挤出机螺杆的螺距可以等于在第一压缩区中的挤出机螺杆的第二螺距。然而，取决于所述浆料/基础粉末混合物的特性，特别是所述浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率和所述浆料/基础粉末混合物的粘度，第二压缩区中的挤出机螺杆的螺距也可以适当地调整为大于或小于第二螺距。
此外，挤出机螺杆可以包括用于将所述浆料与所述干基础粉末一起捏合的第二制粒区。第二制粒区可以被布置在第二压缩区的下游。如果希望，可以在挤出机螺杆上提供用于进一步输送和致密化所述浆料/基础粉末混合物的第三压缩区。第三压缩区可以被布置在第二制粒区的下游。在第三压缩区中，挤出机螺杆的螺距可以等于在第一压缩区中的挤出机螺杆的第二螺距。然而，取决于所述浆料/基础粉末混合物的特性，特别是所述浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率和所述浆料/基础粉末混合物的粘度，第三压缩区中的挤出机螺杆的螺距也可以适当地调整为大于或小于第二螺距。此外，第三压缩区中的挤出机螺杆的螺距可以等于或不同于第二压缩区中的挤出机螺杆的螺距。
最后，挤出机螺杆可以包括用于均化所述浆料/基础粉末混合物的均化区。优选地，均化区被布置在第三压缩区的下游。在均化区中，螺杆可以例如设计为呈分布式进料螺杆的形式，所述分布式进料螺杆提供所述浆料/基础粉末混合物在离开制粒机之前的最终均化。
基本上，所述浆料中含有的液体可以是添加到预先干燥的API粉末中的任何所希望的液体。然而，优选地，所述浆料中含有的液体含有用于在先前的API合成步骤中合成所述固体API粉末颗粒的合成液体或用于在先前的洗涤步骤中洗涤所述固体API粉末颗粒的洗涤液体。如果将在先前的API合成步骤中或在先前的洗涤步骤中使用的液体作为制粒液体在颗粒剂制备过程中“重新使用”，则可以省去在制粒处理之前对所述API的干燥。换言之，不再需要在合成和/或洗涤之后干燥API粉末的步骤，所述步骤耗费能量和时间并且因此从成本的角度来看没有吸引力。此外，也可以省略为了维持所希望的颗粒特性和/或获得具有适用于进一步处理的良好流动性的API粉末而在干燥纯API粉末后可能需要的另外的校正处理步骤，诸如研磨或筛分。最后，可以避免将纯API暴露于干燥的热应力。例如，通过在洗涤步骤之后将含有API的洗涤液体过滤而获得的湿滤饼可以用作所述浆料或用作所述浆料的基础，如果需要，可以将所述浆料用另外的(洗涤)液体稀释。所述湿滤饼可以例如含有大约50％的固体API粉末颗粒。
所述浆料可以仅含有固体API颗粒和液相，所述液相由用于在先前的API合成步骤中合成所述固体API粉末颗粒的合成液体和/或用于在先前的洗涤步骤中洗涤所述固体API粉末颗粒的洗涤液体组成。然而，还可以想到的是，向所述浆料中添加另外的液体或固体组分以定制浆料特性，例如像API颗粒在液相中的分散、液相对API颗粒的润湿、浆料的粘度等。例如，可以将聚山梨醇酯、焦磷酸钠或另一种表面活性剂作为润湿剂添加到所述浆料中。
优选地，所述浆料中含有的液体含有水和/或至少一种有机溶剂，特别是乙醇、甲醇、异丙醇和乙酸乙酯。水和有机溶剂(特别是乙醇)适合作为两用液体，即适合在洗涤纯API时(例如，在结晶后)用作洗涤剂的液体并且还用作制粒液体的液体。
在用于制备颗粒剂的方法的优选实施例中，所述干基础粉末含有粘结剂。粘结剂的添加允许形成颗粒剂，即由初级API颗粒形成的粉末附聚物。
基本上，所述干基础粉末可以是赋形剂并且可以仅由单一粘结剂或粘结剂混合物组成。然而，还可以想到的是，所述干基础粉末还含有另外的添加剂，以根据需要定制所述浆料/基础粉末混合物和/或所得颗粒剂的特性。例如，所述干基础粉末可以是含有粘结剂的预共混物，即在供应至制粒机之前制备(即，混合或共混)的基础粉末混合物。
然而，所述干基础粉末也可以含有固体API粉末颗粒或由其组成。特别地，所述干基础粉末可以含有在进料到制粒机中的浆料中也含有的相同API的粉末颗粒。其结果是，可以获得或多或少的纯API颗粒剂。可以将通过将含有API的浆料与含有API的基础粉末一起制粒而制备的API颗粒剂部分地再循环到制粒机中，并且重复用作干基础粉末以与含有API的浆料混合。例如，可以将通过将含有API的浆料与含有API的基础粉末一起制粒而制备的颗粒剂的50％连续地再循环到制粒机中，以便用作干基础粉末以与另外的含有API的浆料混合。
特别地，所述干基础粉末可以含有乳糖，纤维素，特别是微晶纤维素、羧甲基纤维素钠，山嵛酸甘油酯，硬脂酸镁，硬脂酰富马酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，和磷酸钙中的至少一种。
在用于制备颗粒剂的方法的优选实施例中，借助计量泵将所述浆料进料到制粒机中。通过使用计量泵，可以将浆料可靠连续地体积定量给料到制粒机中。
可以借助粉末定量给料装置将所述干基础粉末进料到所述制粒机中，所述粉末定量给料装置根据所述粉末定量给料装置的储存器中含有的干基础粉末的储备的重量变化来控制。与纯干API粉末相比，所述纯干API粉末由于待定量给料的粉末量少而需要不连续的精细重量定量给料，可以借助具有所需准确度的重量变化控制的粉末定量给料装置将所述干基础粉末定量给料到制粒机中。因此，至少只要在粉末定量给料装置的储存器中存在足够量的干基础粉末，就可以连续地将干基础粉末供应至制粒机。
可以中断制粒过程，以用所述基础粉末重新填充所述粉末定量给料装置的储存器。然而，还可以想到的是，单纯地中断重量变化控制并且将基础粉末向制粒机中的进料速率维持恒定，即在重新填充储存器期间“盲”操作所述粉末定量给料装置。
所述浆料内含有的API可以含有布洛芬、苯芴醇、和LDK378中的至少一种。
可以借助连续或半连续干燥器将离开制粒机的浆料/基础粉末混合物干燥。特别地，可以使用流化床干燥器来将离开制粒机的浆料/基础粉末混合物干燥。流化床干燥器已经在制药工业中普遍用于干燥纯API粉末和颗粒剂两者，使得可以在用于制备颗粒剂的方法中依靠公认的干燥工艺参数。
在用于制备颗粒剂的方法的优选实施例中，用于干燥所述浆料/基础粉末混合物的干燥温度高于所述浆料中含有的液体的蒸发温度。例如，用于干燥所述浆料/基础粉末混合物的干燥温度可以在50℃与75℃之间、特别是在60℃与70℃之间。其结果是，在干燥步骤期间施加在API上的热应力受到限制。用于除去离开制粒机的颗粒剂中含有的液体的95％的干燥时间优选不超过35分钟、特别是不超过20分钟、并且优选不超过12分钟。干燥时间的限制增强了颗粒剂制备过程的总体效率。
在用于制造固体口服剂型的方法中，根据上述方法制备颗粒剂。将获得的颗粒剂压实以形成片剂。可替代地，将获得的颗粒剂填充到胶囊中。
现在将参考所附的示意图和实例更详细地描述本发明的优选实施例，其中：
图1示出了描述用于制备颗粒剂的方法的流程图，
图2示出了用于根据图1的方法制备颗粒剂的系统的布局，
图3示出了在根据图2的用于制备颗粒剂的系统中使用的制粒机的详细视图，
图4a示出了表示与常规制备的颗粒剂相比根据图1的方法制备的颗粒剂的压实行为的曲线图，
图4b示出了表示与常规制备的颗粒剂相比根据图1的方法制备的颗粒剂的压实行为的另一个曲线图，
图5示出了表示与由常规制备的颗粒剂生产的压实物相比由根据图1的方法制备的颗粒剂生产的压实物的机械特性的曲线图，以及
图6示出了表示与由常规制备的颗粒剂生产的压实物相比由根据图1的方法制备的颗粒剂生产的压实物的溶解行为的曲线图。
图1示出了展示用于制备颗粒剂的方法的主要步骤的流程图。图2中示出了用于根据图1所绘示的方法制备颗粒剂的系统10的布局。所述用于制备颗粒剂的方法包括制备含有分散在液体中的固体API粉末颗粒的浆料12的步骤。基本上，可以通过将预先干燥的API粉末添加到液体中来制备浆料12。然而，在图1所绘示方法的优选实施例中，浆料12中含有的液体是用于在先前的洗涤步骤中洗涤在液相中合成之后的固体API粉末颗粒的洗涤液体。因此，所述固体API粉末颗粒在被洗涤后仍保持分散在洗涤液体中。例如，通过在洗涤步骤之后将含有API的洗涤液体过滤而获得的湿滤饼可以用作所述浆料或用作所述浆料的基础，如果需要，可以将所述浆料用另外的(洗涤)液体稀释。浆料12中含有的洗涤液体含有水和/或有机溶剂，特别是乙醇。如果需要，可以向浆料12中添加用于定制浆料特性(例如像API颗粒在液相中的分散、液相对API颗粒的润湿、浆料的粘度等)的液体或固体添加剂。
此外，提供干基础粉末14。基础粉末14含有用于粉末附聚的粘结剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。所选的粘结剂可以构成基础粉末14的唯一组分。然而，还可以想到的是，基础粉末14是粘结剂混合物或含有粘结剂的粉末预共混物，即在先前的混合步骤中制备的粘结剂混合物或含有粘结剂的粉末混合物。可以添加乳糖和/或纤维素，特别是微晶纤维素，以用作片剂粘结剂/稀释剂。可以添加山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、和/或硬脂酰富马酸钠作为润滑剂。可以添加羧甲基纤维素钠作为崩解剂。此外，所述干基础粉末可以含有固体API粉末颗粒或由其组成。特别地，所述干基础粉末可以含有在进料到制粒机中的浆料中也含有的相同API的粉末颗粒。
如从图2变得明显的是，干基础粉末14在制粒机16的第一进料口18被进料到制粒机16中。特别地，借助粉末定量给料装置20将干基础粉末14连续地进料到制粒机16中，所述粉末定量给料装置根据粉末定量给料装置20的储存器22中含有的干基础粉末14的储备的重量变化来控制。基本上，可以想到的是，中断干基础粉末14的供应，以用基础粉末14重新填充粉末定量给料装置20的储存器22。然而，为了维持基础粉末14向制粒机16中的连续供应，优选的是单纯地中断重量变化控制并且将基础粉末14向制粒机16中的体积进料速率维持恒定，即在重新填充储存器期间“盲”操作粉末定量给料装置20。
在图2所绘示的布置中，制粒机16被设计为呈双螺杆挤出机的形式，即呈配备有一对相互啮合的挤出机螺杆24的可连续操作的挤出机装置的形式。这对挤出机螺杆24可操作地绕各自的中心轴线旋转，以便沿图2中箭头C指示的输送方向将挤出物输送通过制粒机16。
浆料12在第二进料口26被进料到制粒机16中，所述第二进料口相对于输送方向C被布置在第一进料口18的下游。特别地，借助计量泵28将浆料12进料到制粒机16中。取决于所述API的类型和所述API粉末的特性，诸如像粒度、粒度分布、表面特性、润湿特性等，悬浮液内的API的浓度可以在10重量％至70重量％之间。例如，当使用布洛芬作为API时，悬浮液内的API浓度可以在29重量％至53重量％之间，当使用苯芴醇作为API时，悬浮液内的API浓度可以在25重量％至35重量％之间，并且当使用欧巴代黄作为模型API时，悬浮液内的模型API的浓度可以在10重量％至20重量％之间。在任何情况下，为了确保将浆料12可靠连续地体积定量给料到制粒机16中，可以适当调节悬浮液内API的浓度(即，浆料12内的液体/固体比率)和浆料12的粘度，如果需要的话，借助向浆料12中添加固体或液体添加剂来进行，以便允许将浆料12不受阻碍地泵送到制粒机16中。
干基础粉末14向制粒机16中的进料速率可以根据粉末状干基础粉末14的流动特性、浆料12的API负载量(即，浆料12内的液体/固体比率)、浆料12的粘度、浆料/基础粉末混合物30内的液体/固体比率、浆料/基础粉末混合物30的粘度、浆料12中含有的液体对干基础粉末14的润湿行为等而变化。干基础粉末14向小规模制粒机16中的典型进料速率可以在140g/h与500g/h之间变化，而到小规模制粒机16的典型浆料进料速率可以在200g/h与1000g/h之间变化。具有16mm直径螺杆的中等规模制粒机的典型进料速率可以最多高10倍，并且具有47mm直径螺杆的大规模制粒机的典型进料速率可以高达50kg/h。
在制粒机16内，将浆料12与干基础粉末14混合以便产生在出口32离开制粒机16的浆料/基础粉末混合物30。制粒机16的详细视图绘示在图3中。如从图3变得明显的是，制粒机16的挤出机螺杆24包括用于将所述干基础粉末输送到挤出机壳体36中的基础粉末供应区34。挤出机螺杆24的基础粉末供应区34与第一进料口18基本对齐，干基础粉末14经由第一进料口被进料到制粒机16中。在基础粉末供应区34中，这对挤出机螺杆24中的每一个具有第一螺距P1，所述第一螺距允许通过挤出机螺杆24的旋转产生吸取力，从而将干基础粉末14输送到挤出机壳体36中。图3a中绘示了基础粉末供应区34中的挤出机螺杆24的设计的详细视图，即详细侧视图和截面视图。
此外，挤出机螺杆24包括用于输送和致密化经由第一进料口18供应到挤出机壳体36中的干基础粉末的第一压缩区38。挤出机螺杆24的第一压缩区38被布置在基础粉末供应区34的下游，终止于第二进料口26的区域中，并且具有小于第一螺距P1的第二螺距P2。图3b中绘示了第一压缩区38中的挤出机螺杆24的设计的详细视图，即详细侧视图和截面视图。在被输送通过第一压缩区38时，所述干基础粉末在经由第二进料口26添加浆料之前被致密化。第二进料口26包括进料喷嘴41，所述进料喷嘴允许以希望的进料速率将所述浆料供应到制粒机16中。
在第一压缩区38的下游并且在或多或少地紧接第二进料口26的下游，挤出机螺杆24包括用于将所述浆料与所述干基础粉末一起捏合的第一制粒区40。图3c中绘示了第一制粒区40中的挤出机螺杆24的设计的详细视图，即详细侧视图和截面视图。
另外，在第一制粒区40下游的挤出机螺杆24设置有第二压缩区42，其中在图中所示的制粒机16的示例性实施例中，挤出机螺杆24的螺距等于第一压缩区38中的挤出机螺杆24的第二螺距P2并且挤出机螺杆24的设计对应于第一压缩区38中的挤出机螺杆24的设计，如图3b所绘示。在第二压缩区42中，进一步输送和致密化所述浆料。然而，可以根据浆料/基础粉末混合物的特性、特别是浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率和浆料/基础粉末混合物的粘度来根据需要调节第二压缩区42中的挤出机螺杆24的螺距和进一步设计。
此外，挤出机螺杆24包括用于进一步将所述浆料与所述干基础粉末一起捏合的第二制粒区44。第二制粒区44被布置在第二压缩区42的下游。图3d中绘示了第二制粒区44中的挤出机螺杆24的设计的详细视图，即详细侧视图和截面视图。
第二制粒区44下游的挤出机螺杆24上设置有用于进一步输送和致密化所述浆料/基础粉末混合物的第三压缩区46。在第三压缩区46中，挤出机螺杆24的螺距等于在第一压缩区38中的挤出机螺杆24的第二螺距P2并且挤出机螺杆24的设计对应于第一压缩区38中的挤出机螺杆24的设计，如图3b所绘示。像第二压缩区42中的挤出机螺杆24的螺距和设计一样，也可以根据浆料/基础粉末混合物的特性、特别是浆料/基础粉末混合物内的液体/固体比率和浆料/基础粉末混合物的粘度来根据需要调节第三压缩区46中的挤出机螺杆24的螺距和进一步设计。
最后，尽管所述浆料/基础粉末混合物在离开第二制粒区44时应该已经被均化，但是挤出机螺杆24设置有用于进一步均化所述浆料/基础粉末混合物的均化区48。特别地，均化区48被布置在第三压缩区46的下游，并且在均化区48中的挤出机螺杆24被设计为呈分布式进料螺杆的形式，所述分布式进料螺杆提供了所述浆料/基础粉末混合物在离开制粒机16之前的最终均化。图3e中绘示了均化区48中的挤出机螺杆24的设计的详细视图，即详细侧视图和截面视图。
应当认识到，挤出机螺杆24的不同区34、38、40、42、44、46、48的尺寸(即，长度)以及挤出机螺杆24的不同区34、38、40、42、44、46、48的设计可以根据所述干基础粉末、所述浆料和所述浆料/基础粉末混合物的特性而根据需要而变化。此外，可以至少在第一制粒区和第二制粒区40、44的区域中将挤出机螺杆24冷却，例如借助设置在制粒机16的壳体中的冷却通道。
借助连续或半连续干燥器50将经由出口32离开制粒机16的浆料/基础粉末混合物干燥。特别地，干燥器15被设计为呈流化床干燥器的形式。用于干燥所述浆料/基础粉末混合物的干燥温度高于所述浆料中含有的液体的蒸发温度，并且可以在50℃与75℃之间、特别是在60℃与70℃之间。用于除去离开制粒机16的颗粒剂中含有的液体的95％的干燥时间不超过35分钟、特别是不超过20分钟、并且优选不超过12分钟。典型的干燥的颗粒剂尺寸从200μm至1000μm变化。
经由上述方法获得的颗粒剂可以适用于直接口服给药或可以将其填充到胶囊中。然而，优选地，将所述颗粒剂压实以形成片剂。
实例1
使用表1中概述的工艺参数进行用着色剂“欧巴代Basic Lack黄(Opadry BasicLack Yellow)”作为药物物质的替代物的制粒方法。
表1实例1：作为药物物质的替代物的着色剂
Figure BDA0002392503770000131
Figure BDA0002392503770000141
为了制备含有着色剂的浆料，将悬浮剂水与着色剂混合直到获得表1中所指示的希望浓度。使用配备有四叶片搅拌器的顶置式搅拌器不断搅拌所述浆料以进行制备并且之后持续至少另外30分钟，以便维持均匀的溶液/悬浮液。
在同向旋转的Pharma 16mm双螺杆制粒机(Thermo Scientific Pharma 16，赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)，卡尔斯鲁厄，德国)上进行双螺杆湿法制粒。双螺杆制粒机以200rpm的恒定螺杆速度运行。在所有区中，将温度保持恒定在13℃-15℃。将粉末组分从连续共混机直接进料到双螺杆制粒机中。使用蠕动泵(NM003BY11S12B，耐驰集团(Netzsch Group)，泽尔布，德国)将制粒液体定量给料到双螺杆制粒机中。
获得适用于通过干燥和压实进一步处理的令人满意的湿颗粒剂。
实例2
使用表2中概述的工艺参数进行用API LDK378的制粒方法。
表2实例2：LDK378
Figure BDA0002392503770000142
Figure BDA0002392503770000151
为了制备含有API的浆料，将API分配在悬浮液体中直到获得表2中所指示的希望浓度。不涉及悬浮剂。使用配备有四叶片搅拌器的顶置式搅拌器不断搅拌所述浆料，以便维持均匀的溶液/悬浮液。
在同向旋转的Pharma 11mm双螺杆制粒机(Thermo Scientific Pharma 11，赛默飞世尔科技公司，卡尔斯鲁厄，德国)上进行双螺杆湿法制粒。双螺杆制粒机以250rpm的恒定螺杆速度运行。在所有区中，将温度保持恒定在20℃。使用布拉本德重力进料机(DDW-MD0-MT-1，布拉本德公司(Brabender)，杜伊斯堡，德国)将粉末组分进料到双螺杆制粒机中。经由内部校准模式校准所述进料机的质量流速。然后，通过动态平衡(K-Sampler K-SFS-24，科倍隆K-Tron公司(Coperion K-Tron)，皮特曼，美国)验证固体质量流速，以便排除由于粉末流动不稳定性引起的过程波动。将制粒液体定量给料到双螺杆制粒机中(使用推进腔体泵(NM003BY11S12B，耐驰集团，泽尔布，德国)。
获得适用于通过干燥和压实进一步处理的令人满意的湿颗粒剂。
实例3至实例5
如表3至表5概述，使用不同的工艺参数进行使用API布洛芬的制粒方法。
表3实例3：布洛芬(1)
Figure BDA0002392503770000152
Figure BDA0002392503770000161
表4实例4：布洛芬(2)
Figure BDA0002392503770000162
设备设置
双螺杆制粒机类型：赛默飞世尔(Thermo Fisher)11MM Pharma
螺杆速度：250rpm
固体进料速率：0.18kg/h
浆料进料速率：0.69kg/h
温度在所有区中均为20℃
Figure BDA0002392503770000163
Figure BDA0002392503770000171
为了制备含有API的浆料，预先称重悬浮液体(水)。将悬浮剂焦磷酸钠或聚山梨醇酯溶解在悬浮液体中。例如5，然后将PVP K30溶解在所述液体中。之后，以多个小部分添加干API粉末直到获得表3至表5中所指示的希望浓度。使用配备有四叶片搅拌器的顶置式搅拌器不断搅拌所述浆料，以便维持均匀的溶液/悬浮液。
在同向旋转的Pharma 11mm双螺杆制粒机(Thermo Scientific Pharma 11，赛默飞世尔科技公司，卡尔斯鲁厄，德国)上进行双螺杆湿法制粒。双螺杆制粒机以250rpm的恒定螺杆速度运行。在所有区中，将温度保持恒定在20℃。使用布拉本德重力进料机(DDW-MD0-MT-1，布拉本德公司(Brabender)，杜伊斯堡，德国)将粉末组分进料到双螺杆制粒机中。经由内部校准模式校准所述进料机的质量流速。然后，通过动态平衡(K-Sampler K-SFS-24，科倍隆K-Tron公司，皮特曼，美国)验证固体质量流速，以便排除由于粉末流动不稳定性引起的过程波动。将制粒液体定量给料到双螺杆制粒机中(使用推进腔体泵(NM003BY11S12B，耐驰集团，泽尔布，德国)。
使用流化床干燥器(Mini Glatt 5，格拉特公司(Glatt)，宾岑(Binzen)，德国)进行湿颗粒剂的干燥。对于每个实验，流化床干燥器的锥体填充有相同体积的湿颗粒剂，其对应于大约120g的湿质量。增加空气流量，直到观察到颗粒剂的适当流化。将所述颗粒剂在65℃的入口空气温度下干燥。
对比实例
对于实例5，进行详细比较。将传统的布洛芬共混物进料到同向旋转的Pharma11mm双螺杆制粒机(Thermo Scientific Pharma 11，赛默飞世尔科技公司，卡尔斯鲁厄，德国)中。因此，将所有固体组分以干粉末共混物的形式进料到制粒机中。作为制粒液体，仅添加水。布洛芬共混物和布洛芬悬浮液进料的配制品定量地和定性地类似于L/S 0.5。将总固体质量流量(布洛芬和赋形剂的组合)保持恒定在500g/h，与布洛芬是以共混物还是作为悬浮液定量给料无关(即，经由干共混物处理的固体加上经由制粒液体处理的固体等于500g/h)。螺杆速度是250rpm，所有区中的温度是20℃。
使用流化床干燥器(Mini Glatt 5，格拉特公司，宾岑，德国)进行颗粒剂的干燥。对于每个实验，流化床干燥器的锥体填充有相同体积的湿颗粒剂，其对应于大约120g的湿质量。增加空气流量，直到观察到颗粒剂的适当流化。将所述颗粒剂在65℃的入口空气温度下干燥。
颗粒剂的表征
为了研究适应的制粒方法对颗粒剂的压实行为和压实物特性的影响，将根据实例5获得的颗粒剂和根据比较实例获得的颗粒剂压实以形成片剂并且表征如下。
在压实之前，将颗粒剂过1mm筛网筛分。使用配备有料斗的完全仪表化压实设备模拟器(
Figure BDA0002392503770000182
200R，Medelpharm，贝诺斯特(Beynost)，法国)制造圆形平坦面压实物(直径11.28mm，压实物质量500mg)。模仿FETTE P1200。施加不同的压实压力(60MPa、100MPa和140MPa)，其中停留时间为13ms。
通过测量压实物高度和直径、出模孔隙率(out-of-the-die porosity)、压碎力和布洛芬的溶解时间来表征压实物。压实后立即使用卡尺(
Figure BDA0002392503770000181
VWR，拉德诺，美国)评估压实物高度和直径。通过使用在压实后立即评估的真实密度、压实物高度和直径来计算在每种压实压力下生产的10个压实物的出模孔隙率。测量在每种压实压力下产生的10个压实物的压碎力(Pharmatron Multitest 50，Pharmatron，图恩，瑞士)。根据USP测量布洛芬片剂(n＝3)在100MPa下制造的压实物的溶解时间。已经使用桨式设备(AT7智能双浴(AT7Smart double bath)，Sotax，埃施(Aesch)，瑞士)。60min后，桨叶速度从50rpm增加到200rpm，并且75min后，进行最终测量循环。在测量循环中，将介质从溶解容器中泵送到在线紫外光谱仪(Lambda 25，珀金埃尔默仪器公司(PerkinElmer)，苏黎士，瑞士)中并且再次泵送回容器中。使用1mm测量池在222nm的波长下进行UV测量。
已经使用力-位移曲线将来自使用API悬浮液进料的双螺杆湿法制粒的干燥颗粒剂的压实方法与来自传统API共混物进料的干燥颗粒剂的压实方法进行比较。对于两种方法的干燥颗粒剂，压实的力-位移曲线几乎重叠，参见图4a。这表明片剂压模中的颗粒剂堆积和颗粒剂的可压实性是可比较的。发现压实物质量的相对标准差低于0.5％。如图4b所示，观察到出模孔隙率随压实压力的增加而降低(分别对于60MPa和140MPa压实压力，对于布洛芬浆料进料为从15.86％至9.78％并且对于布洛芬干粉末共混物进料为从17.28％至11.15％)。对于每种施加的压实压力，与布洛芬浆料进料相比，发现布洛芬粉末共混物进料的出模孔隙率略高。
此观察结果与在拉伸强度数据中发现的趋势一致。已观察到对于布洛芬浆料进料的拉伸强度始终高于对于布洛芬粉末共混物进料的拉伸强度(对于布洛芬浆料进料与布洛芬粉末共混物进料，对于60、100和140MPa压实压力为1.1与0.9MPa、1.8与1.4MPa、1.9与1.7MPa)，参见图5。
用来自布洛芬浆料进料方法的颗粒剂制造的布洛芬压实物的溶解速率略慢于用来自布洛芬粉末共混物进料方法的颗粒剂制造的压实物的溶解速率，参见图6。这种现象可归因于来自布洛芬浆料进料的压实物的出模孔隙率较低和拉伸强度较高。总之，对于两种双螺杆湿法制粒方法，发现压实物具有可比较的特性。

Claims (21)

1.一种用于制备颗粒剂的方法，所述方法包括：
-制备含有分散在液体中的固体API粉末颗粒的浆料，
-将所述浆料进料到连续制粒机(16)中，
-在所述制粒机(16)内将所述浆料与干基础粉末混合以便产生浆料/基础粉末混合物，以及
-将在所述制粒机(16)内产生的所述浆料/基础粉末混合物干燥以便获得含有所述固体API颗粒和所述基础粉末的颗粒剂，
其中借助连续或半连续干燥器(50)将离开制粒机(16)的浆料/基础粉末混合物干燥，
并且其中干基础粉末包含片剂粘结剂、稀释剂、润滑剂和/或崩解剂。
2.根据权利要求1所述的方法，
其中将所述干基础粉末在第一进料口(18)进料到所述制粒机(16)中，并且将所述浆料在第二进料口(26)进料到所述制粒机(16)中，所述第二进料口被布置在所述第一进料口(18)的下游，所述第二进料口(26)包括进料喷嘴(41)。
3.根据权利要求1所述的方法，
其中所述制粒机(16)被设计为呈挤出机的形式。
4.根据权利要求3所述的方法，
其中所述制粒机(16)呈双螺杆挤出机的形式。
5.根据权利要求4所述的方法，
其中至少一个挤出机螺杆(24)包括以下中的至少一个：
-用于将所述干基础粉末输送到挤出机壳体(36)中的基础粉末供应区(34)，所述挤出机螺杆(24)的所述基础粉末供应区(34)具有第一螺距(P1)，
-用于输送和致密化所述干基础粉末的第一压缩区(38)，所述第一压缩区(38)被布置在所述基础粉末供应区(34)的下游并且具有小于所述第一螺距(P1)的第二螺距(P2)，
-用于将所述浆料与所述干基础粉末一起捏合的第一制粒区(40)，所述第一制粒区(40)被布置在所述第一压缩区(38)的下游，
-用于输送和致密化所述浆料/基础粉末混合物的第二压缩区(42)，所述第二压缩区(42)被布置在所述第一制粒区(40)的下游，
-用于将所述浆料与所述干基础粉末一起捏合的第二制粒区(44)，所述第二制粒区(44)被布置在所述第二压缩区(42)的下游，
-用于输送和致密化所述浆料/基础粉末混合物的第三压缩区(46)，所述第三压缩区(46)被布置在所述第二制粒区(44)的下游，以及
-用于均化所述浆料/基础粉末混合物的均化区(48)，所述均化区(48)被布置在所述第三压缩区(46)的下游。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，
其中所述浆料中含有的所述液体含有用于在先前的API合成步骤中合成所述固体API粉末颗粒的合成液体，或
用于在先前的洗涤步骤中洗涤所述固体API粉末颗粒的洗涤液体。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，
其中所述浆料中含有的所述液体含有水和/或至少一种有机溶剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述的溶剂是乙醇、甲醇、异丙醇或乙酸乙酯。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，
其中所述干基础粉末含有粘结剂。
10.根据权利要求9所述的方法，
(a)其中所述干基础粉末由粘结剂组成，或
(b)其中所述干基础粉末由含有粘结剂的粉末预共混物组成，和/或
(c)其中所述干基础粉末含有固体API粉末颗粒。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，
其中所述干基础粉末含有乳糖，纤维素中的至少一种。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述干基础粉末含有微晶纤维素、羧甲基纤维素钠，山嵛酸甘油酯，硬脂酸镁，硬脂酰富马酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，和磷酸钙中的至少一种。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，
其中借助计量泵(28)将所述浆料进料到所述制粒机(16)中。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，
其中借助粉末定量给料装置(20)将所述干基础粉末进料到所述制粒机(16)中，所述粉末定量给料装置根据所述粉末定量给料装置(20)的储存器(22)中含有的所述干基础粉末的储备的重量变化来控制。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，
其中所述API含有布洛芬、苯芴醇和LDK378中的至少一种。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，
其中借助连续或半连续干燥器(50)干燥所述浆料/基础粉末混合物。
17.根据权利要求16所述的方法，
其中所述的干燥器是流化床干燥器。
18.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，
(a)其中用于干燥所述浆料/基础粉末混合物的干燥温度在30℃与100℃之间，和/或
(b)其中用于除去离开所述制粒机(16)的所述颗粒剂中含有的所述液体的95％的干燥时间不超过20分钟。
19.根据权利要求18所述的方法，
(a)其中用于干燥所述浆料/基础粉末混合物的干燥温度在30℃与100℃之间，和/或
(b)其中用于除去离开所述制粒机(16)的所述颗粒剂中含有的所述液体的95％的干燥时间不超过12分钟。
20.根据权利要求18所述的方法，
其中所述的干燥温度在50℃与75℃之间，或者在60℃与70℃之间。
21.一种用于制造固体口服剂型的方法，所述方法包括：
-根据权利要求1至20中任一项所述的方法制备颗粒剂，以及
-致密化所述颗粒剂以形成片剂。
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