CN111187217A - 高纯度1-甲基-2-硫代乙内酰脲的制备方法 - Google Patents
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Abstract
高纯度1‑甲基‑2‑硫代乙内酰脲的制备方法,涉及医药中间体领域，其包括将肌氨酸和硫氰酸铵混匀、投入反应器、加热、反应过程小流速向反应体系通入惰性气体，搅拌，加热至内温为140‑150℃开始计时，反应4.0‑5.0h停止反应，急速降温至80℃以下，依次轮流加入甲苯和水，搅拌打浆0.5h‑1.0h，过滤，滤饼用水洗，获得高纯度1‑甲基‑2‑硫代乙内酰脲。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种高纯度1-甲基-2-硫代乙内酰脲的制备方法。
背景技术
1-甲基-2-硫代乙内酰脲(CAS:29181-65-5)，其结构式如式(I)所示
和它的衍生物是药物领域及生物学上重要的一类化合物，广泛用于合成医药中间体和农药，有较好前景。
目前，文献报道的制备1-甲基-2-硫代乙内酰脲的方法，是用肌氨酸和硫氰酸铵熔融法制备。由于熔融反应结束后的反应液降温后为固体，后处理方法对产品的收率和纯度至关重要。目前文献采用的后处理方法均为将冷却后固体粉碎，然后通过多种溶剂洗涤纯化，例如依次用水洗、乙醇、乙醚反复洗才能达到较高纯度，采用这种洗涤方法提高纯度导致产率严重下降；而且采用多种溶剂洗涤在工业生产上操作起来极其不方便，而且污染大，溶剂回收成本高。另外由于反应产生一分子的水，若按文献条件放大生产，会有大量水解副产物生成，收率及纯度明显下降。
发明内容
为了解决目前生产1-甲基-2-硫代乙内酰脲方法存在的问题，本发明对已有工艺进行多处改进，最终获得一种高产率高纯度且适合于工业化生产的1-甲基-2-硫代乙内酰脲的制备方法。
本发明的技术方案如下：
高纯度1-甲基-2-硫代乙内酰脲的制备方法，其包括将肌氨酸和硫氰酸铵混匀，投入反应器，加热，反应过程小流速向反应体系通入惰性气体，搅拌，加热至内温为140-150℃计时，反应4.0-5.0h停止反应，急速降温至80℃以下，依次轮流加入甲苯和水，搅拌打浆0.5h-1.0h，打浆，过滤，滤饼用水洗，得浅粉色粉末状固体。
在一些实施例中，所述小流速向反应体系通入惰性气体的具体操作为反应全过程不断通入惰性气体，反应4.0-5.0h通入约14L惰性气体，也即惰性气体通入速率约为8-10L/h。
在一些实施例中，所述急速降温为在30min内降温至80℃以下，优选降温至50-60℃，30min内降温至80℃以下的操作方法为：停止给反应器加热，在反应器外面放置冷媒；或者往反应体系中加入甲苯和水。
在一些实施例中，所述依次轮流加入甲苯的量相对于肌氨酸为2.1g/ml至1.3g/ml，加入水的量为1.8/ml至3.8g/ml。
在一些实施例中，所述打浆控温在30-45℃。
在一些实施例中，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦(He)、氖(Ne)等中的一种或几种。
本发明另一方面提供一种1-甲基-2-硫代乙内酰脲不合格产品的打浆纯化方法，其包括：将不合格粗品置于反应器，加入饮用水及氢氧化钠，室温机械搅拌0.5-1.0h。过滤，用饮用水洗涤滤饼，得浅粉色粉末状固体湿品。
本发明在工艺改进过程中发现如下技术诀窍：
①控制反应时间为4.0-5.0h，可抑制水解副产物在一定范围(实验发现进一步延长反应时间对反应不利，水解产物增大，收率下降)。
②反应过程小流速通入惰性气体可以促进反应副产物氨气和水气的排出，促进反应进行，同时抑制过多水解副产物。
④反应结束后处理是尽快降温对反应有利，应控制在30min降温至80℃以下(实验中加入了较多室温的甲苯及水一般情况均可以快速降温至50-70℃)，实验发现80℃以上保持1h收率下降；但后处理的终点温度不宜太低(＜20℃)，太低有其它杂质析出影响产品纯度。
③后处理交替加入甲苯和水的方式，非常有利于反应后固体的分散和纯化的，可一次得到收率较高的合格产品。若单一先加甲苯后加水，或只加入水不加甲苯，固体均不能有效分散及纯化。
⑤若反应参数控制不严，产品质量没有一次合格，本发明另一方面提供了打浆纯化的方法，可以有效去除水解副产物，得到高纯度的产品。
附图说明
图1示实施1制备得到的1-甲基-2-硫代乙内酰脲的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1 1-甲基-2-硫代乙内酰脲的制备方法
主反应式：
推测副反应式及纯化方法：
投料：将肌氨酸140g和硫氰酸铵148.86g混匀，投入反应器，开启油浴升温，待固体基本熔化后(内温升约80-100℃)开启机械搅拌，升温至内温至140-150℃计时，4.0-5.0h停止反应、降温，反应过程小流速通入约14L的氮气，。
后处理：停止加入将反应体系内温降至80℃时，依次轮流加入294ml甲苯-252mL饮用水-182ml甲苯-532mL饮用水。搅拌打浆0.5h-1.0h，打浆终点控温30-45℃。过滤，滤饼用饮用水洗，得浅粉色粉末状固体湿品。
烘料：将湿品置于70-80℃烘料2-5h，得浅粉色至浅灰色粉末状固体，收率65％，干燥后固体送HPLC检测，纯度(峰面积)为99.761，HPLC图谱见图1。
实施例2不合格产品的打浆纯化方案
将不合格粗品，HPLC纯度＜95.0％(80g)置于反应器，加入饮用水(385ml)及氢氧化钠(9.95g)，室温机械搅拌0.5-1.0h。过滤，用饮用水洗涤滤饼，得浅粉色粉末状固体湿品，HPLC纯度99.45％。
采用文献法的对比实施示例
投料：将肌氨酸140g和硫氰酸铵358.86g，投入反应器，开启油浴升温，待固体基本熔化后开启机械搅拌，升温至内温至140℃计时，反应液由无色逐渐变为深红色，控温140-150℃搅拌6.0h，停止反应。
后处理：内温降至80℃时，将反应液倒入搪瓷托盘，降至室温，得到深红色固体。将固体捣碎为块状，后用万能粉碎机粉碎为粉末。将粉末状固体加入2000ml三口瓶中，加入1000ml饮用水，室温打浆1.0h。过滤，用200ml水洗,200ml的95％乙醇洗，100ml正己烷洗，得到深红色粉末状固体。
烘料：将湿品置于70-80℃烘料5h，得深红色粉末状固体103.52g，收率56.6％，干燥后固体送HPLC检测，纯度为89.328％。
本发明优点：
1.解决了现有技术无法工业化的难题。
2.提供制备高产率高纯度的1-甲基-2-硫代乙内酰脲的制备方法。
3.减少了后处理溶剂的种类和数量，降低了溶剂成本。
4.提供了不合格产品的纯化方法。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.高纯度1-甲基-2-硫代乙内酰脲的制备方法，其包括将肌氨酸和硫氰酸铵混匀、投入反应器、加热、反应过程小流速向反应体系通入惰性气体，搅拌，加热至内温为140-150℃开始计时，反应4.0-5.0h停止反应，急速降温至80℃以下，依次轮流加入甲苯和水，搅拌打浆0.5h-1.0h，过滤，滤饼用水洗，获得高纯度1-甲基-2-硫代乙内酰脲。
2.如权利要求1所述的制备方法，所述小流速向反应体系通入惰性气体的具体操作为反应全过程不断通入惰性气体，通入速率为8-10L/h。
3.如权利要求1所述的制备方法，所述急速降温为在30min内降温至80℃以下。
4.如权利要求3所述的制备方法，所述急速降温为在30min内降温至50-70℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，所述依次轮流加入甲苯的量相对于肌氨酸为2.1g/ml至1.3g/ml，加入水的量为1.8/ml至3.8g/ml。
6.如权利要求1所述的制备方法，所述打浆控温在30-45℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，所述惰性气体为氮气、氩气、氦、氖中的一种或几种。
8.一种1-甲基-2-硫代乙内酰脲不合格产品的打浆纯化方法，其包括：将不合格粗品置于反应器，加入水及氢氧化钠，室温机械搅拌0.5-1.0h，过滤，用饮用水洗涤滤饼，得浅粉色粉末状固体湿品。
9.如权利要求8所述打浆纯化方法，所述不合格粗品HPLC纯度为95.0％以下。
10.如权利要求1-10所述方法，其获得的1-甲基-2-硫代乙内酰脲HPLC纯度在99.7％以上。
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