CN111183132A - Elafibranor的制备方法及新型合成中间体 - Google Patents

Elafibranor的制备方法及新型合成中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及Elafibranor的制备方法及新型合成中间体。

Description

Elafibranor的制备方法及新型合成中间体
技术领域
本发明涉及Elafibranor的制备方法及新颖的合成中间体。
背景技术
Elafibranor是2-[2,6-二甲基-4-[(E)-3-(4-甲硫基苯基)-3-氧代丙-1-烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸的国际非专有名称(INN)，具有以下化学式(I)，
Figure BDA0002433759910000011
Elafibranor是一种正在被评估用于治疗心脏病和代谢性疾病，例如糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常和非酒精性脂肪肝病等的药物。
Elafibranor首先在WO2004/005233中被公开。所述专利申请公开了一种通用程序(通用方法4)，其中按照以下流程1制备Elafibranor。
流程1
Figure BDA0002433759910000012
其中R是O-乙基或OH，反应在乙腈中并在碳酸钾存在下进行。
本申请人尝试复制流程2所示的反应，其中R是氢。然而，在WO2004/005233中公开的条件下没有发生烷基化反应，并且仅观察到2-溴-2-甲基丙酸分解。结果表明，在所述申请公开的条件下，仅当化合物(b)的羧基被酯化时才可以进行所述通用程序。当然，这意味着获得Elafibranor需要额外的水解步骤。
WO2005/005369公开了一种制备Elafibranor的方法，该方法也包括流程2所示的方法，其中R是在酸性条件下可裂解的保护基，然后对该保护基进行必要的酸性水解。
如将在下面的描述和示例中所示出的，已知的方法具有许多缺点。
有需要提供制备Elafibranor的新方法，其具有反应时间短、副反应少、反应步骤少但总产率高的优点。
本明的目的
本发明的目的是提供一种用于制备Elafibranor的新颖的且有效的方法，该方法包含很少的反应步骤，在工业上是可行的并且具有成本效益。
本发明的另一个目的是提供新颖的合成中间体及其在制备Elafibranor中的用途。
发明内容
本发明的一方面涉及按照以下流程(2)制备通式(I)所示的Elafibranor的方法。
Figure BDA0002433759910000021
流程2
Figure BDA0002433759910000022
其中，虚线表示所述基团与分子的其余部分相连的键。
根据流程2，当R是–CHO或者R是4-甲基硫代苯基-丙烯基-2-酮时，化合物(II)可以进行烷基化反应。在第一种情况下，必须与化合物(V)进行第二反应。在这种情况下，令人惊讶地发现上述合成可以作为一锅法反应进行，其中所有化合物(II)、(III)和(V)全被装载在同一个反应混合物中。这种方法在非质子溶剂中进行，该非质子溶剂任选地与极性助溶剂混合。除了将Elafibranor盐转化为Elafibranor以外，该方法使用强碱在碱性条件下进行。
因此，根据流程2，本发明提供了一种制备Elafibranor及其盐的方法，该方法包括：
a.将化合物(II)和(III)在强碱存在下在非质子溶剂中混合，所述非质子溶剂任选地与质子助溶剂混合，
Figure BDA0002433759910000031
式中，
-X是碱金属或碱土金属
-R是–CHO或者
Figure BDA0002433759910000032
其中，虚线表示所述基团与分子的其余部分连接的键；
b.优选地加热步骤(a)的混合物，当R是–CHO时，向所述混合物加入通式(V)表示的4'(甲硫基)苯乙酮；
Figure BDA0002433759910000033
c.用酸性溶液酸化步骤(b)之后的混合物，获得Elafibranor；以及
d.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。
不需要分离中间体化合物(IV)，但是如果需要或希望的话，可以根据本领域已知的方法制备、分离和任选地纯化。
化合物(IIa)、(III)和(V)已为本技术领域所知。
根据一个优选的实施方案，通过在强碱存在下并且在非质子溶剂中溶解通式(IIa)所示的化合物来制备化合物(II)，
Figure BDA0002433759910000041
式中R，如在流程2中所定义，从而得到通式(II)所示的化合物。
根据一个优选的实施方案，本发明的方法是一锅法反应，包括以下步骤：
a’.在非质子溶剂中包含化合物(II)或(IIa)，任选地在质子助溶剂和强碱存在下，所述强碱优选是氢氧化钠或氢氧化钾；
b’.优选地加热混合物(a’)并加入化合物(III)，当R是-CHO时，还加入化合物(V)；
c’.用酸性溶液酸化步骤(b')之后的混合物，获得Elafibranor；以及
d’.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。
根据一个优选的实施方案，步骤(b)和(b’)在20至70℃，优选45至60℃，更优选50至55℃的温度下进行。
根据一个优选的实施方案，本发明的方法包括以下步骤：
a”.将通式(IIa)所示的化合物溶解在非质子溶剂中，任选地在质子助溶剂存在下和在强碱存在下，所述强碱优选是氢氧化钠或氢氧化钾，
Figure BDA0002433759910000042
其中，R如流程2中所定义，
获得如本文所定义的通式(II)所示的化合物；
b”.在20至70℃，优选45至60℃，更优选50至55℃的温度下加热步骤(a”)的混合物，并且加入2-卤代-2-甲基丙酸(III)的溶液，当R为–CHO时，还加入4'-(甲硫基)苯乙酮(V)；
c”.用酸性溶液酸化步骤(b”)之后的混合物，获得Elafibranor；以及
d”.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。
Elafibranor的提纯优选通过结晶法进行，更优选在甲苯或在甲苯和庚烷的混合物中进行结晶法提纯。
根据一个优选的实施方案，非质子溶剂选自烃C5-C12—烷烃、烯烃、环烷烃和环烯烃；芳族溶剂，例如甲苯和二甲苯；卤代溶剂；酮类；酯类；杂环溶剂，例如吡啶；以及醚，例如四氢呋喃(THF)，乙醚(Et2O)，甲基叔丁醚(MTBE)，二异丙醚(DIPE)，二丁醚(Bu2O)，1,2-二甲氧基乙烷(DME)。醚类，例如1,4-二噁烷、THF及其混合物是优选的，THF是最优选的。
极性溶剂作为助溶剂可存在于本发明方法的反应混合物中。优选地，极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI))、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)。优选地，极性质子溶剂选自水、醇类、二醇类及其混合物、乙腈、环丁砜。优选的是正丙醇和1,4-丁二醇，更优选的是正丙醇。
根据一个优选的实施方案，当R为–CHO时，反应混合物中还存在极性助溶剂，优选极性非质子助溶剂。
对正丙醇而言，非质子溶剂与极性溶剂的比率(体积/体积)优选但不限于约4：1，对1,4-丁二醇而言，该比率约9：1，对水、乙腈和环丁砜而言，该比率约20：1。
在本发明的方法中使用的强碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物、烷氧基化物、氢化物、酰胺、二乙酰胺、二异丙酰胺、四甲基哌啶和六甲基二硅叠氮化物，或者强有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺、DBU、DBN、奎宁环(quinuclidine)、DABCO、巴顿碱或其他胍衍生物和磷腈碱。
氢氧化钠和氢氧化钾是优选的强碱，较佳的是氢氧化钠，有利地是固体氢氧化钠，例如粉末状、丸状、薄片状和珠状氢氧化钠；特别优选的是粉状固体氢氧化钠。
根据一个优选的实施方案，本发明的方法在剧烈搅拌下进行。
反应在非常短的时间内完成，例如1-6小时，通常2-3小时。无论如何，本领域技术人员完全能够通过使用例如色谱技术来检查反应的进程。
根据一个优选的实施方案，当步骤(b)、(b')和(b”)的反应完成时，加入碱性水溶液，例如氢氧化钠水溶液，并蒸馏去掉有机溶剂。
根据本领域已知的方法对混合物进行处理，以提供Elafibranor钠盐或钾盐，所述Elafibranor钠盐或钾盐通过酸化反应转化为Elafibranor。在实验部分的本发明的说明性示例中提供了处理技术的示例。
关于起始化合物(IIa)，其中R是4-甲基硫代苯基-丙烯基-2-酮，优选使用摩尔过量的碱，较佳是氢氧化物，例如过量2.5-5摩尔，更优选过量约3.5摩尔，而化合物(III)的使用量优选为过量1.5-5摩尔，更优选为过量约2-3摩尔。
当化合物(IIa)中的R为–CHO时，可以使用上述摩尔过量的氢氧化物和化合物(III)，而化合物(V)优选以等摩尔量使用。
本发明的方法产率高，而且得到的最终产物非常纯。
根据一个优选的实施方案，R是-CHO。
根据一个优选的实施方案，R是-CHO，强碱为氢氧化钠。
根据一个优选的实施方案，R是-CHO，强碱为氢氧化钠，溶剂为THF，任选地与极性助溶剂(优选正丙醇)混合。
相对于现有技术的方法，本发明的方法具有以下优点：
-步骤少，因此具有成本效益；
-烷基化试剂过量的数量少(1.7-3.0当量的2-溴-2-甲基丙酸对比WO2004/005233的通用方法4使用的6-10当量的2-溴-2-甲基丙酸烷基酯当量物)；
-避免形成聚(甲基丙烯酸烷基酯)；
-缩短反应时间；
-更高的总产量。
此外，与已知方法相比，本发明的方法产生的副反应少，副反应例如是现有技术的方法可能发生的消除、氧化二聚合、醚水解、纳扎罗夫(Nazarov)反应，例如以下反应：
-消除和聚合
Figure BDA0002433759910000071
-醚水解
Figure BDA0002433759910000072
-纳扎罗夫环化
Figure BDA0002433759910000073
事实上，在不受任何理论限制的情况下，申请人认为新方法的基本原理在于酚盐和有机酸盐在非极性(烃、甲苯)和临界极性溶剂(醚、酮、酯、卤化溶剂)中的溶解度有限。在第一步骤中，苯酚钠通过氢氧化钠从酚(IIa)溶液中沉淀出来并形成悬浮液。然后加入2-溴-2-甲基丙酸溶液(含有化合物(V))，该酸的钠盐从溶剂中沉淀出来，形成苯酚钠和2-溴-2-甲基丙酸钠的悬浮液。
当使用较弱的碱(例如碳酸钾)时，不会形成酚盐，但较弱的碱通常仍然足够强，能引发主要副反应—消除，这对于该方法获得良好的结果是非常不便的，也存在危害健康的问题。实际上，反复暴露于这些化合物会导致严重的健康问题。
如上所述，酚盐和酸的盐的溶解度是有限的。这意味着大多数材料是非反应性固体形式，但少部分能够溶解并可以形成中间体(IV)。中间体(IV)也是羧酸的盐，比酚盐(II)和化合物(III)的盐更容易从非极性溶剂和临界极性溶剂中沉淀出来。中间体(IV)的沉淀是反应的驱动力，因为它将反应平衡移向所需的产物。
因此，与现有技术相比，本发明的方法显然提供了很大的技术改进。
根据另一方面，本发明涉及通式(II)和(IV)所示的化合物，其中X是Na，优选是通式(II)和(IV)所示的化合物，其中R是–CHO。所述化合物可以如上文公开的方法那样制备，特别适用于但不限于制备Elafibranor。
在以下实施例中说明本发明，应当将这些实施例视为完全不具有限制性。
实验部分
实施例1
以多组分反应进行的一锅法合成1-[(4-甲硫基)苯基]-3-[(3,5-二甲基-4-羧基 二甲氧基)苯基]丙-2-烯-1-酮(Elafibranor)
Figure BDA0002433759910000081
将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(300mg；2.0mmol)溶解在THF(6mL)中，添加粉状NaOH(360mg 9.0mmol；4.5equiv.)，搅拌混合物直至酚钠形成，为淡黄色悬液。加入1-丙醇(2mL)，将悬液加热至50℃，并在约20分钟内加入2-溴-2-甲基丙酸(1002mg，6.0mmol；3equiv.)和4-(甲硫基)苯乙酮(332mg；2.0mmol；1equiv.)在THF(2mL)中的溶液。添加完成后，将混合物在50℃下保持2小时，再添加NaOH(400mg；10mmol；5.0equiv.)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物加热至回流温度(66–67℃)，蒸馏除去THF，加入1M HCl至pH＝3.0-3.5淬灭反应。将混合物溶解到MTBE中，并用1M Na2CO3萃取。在加入适量的NaCl后，通过盐析获得产物的钠盐，将得到的钠盐溶解在水中，用1M HCl酸化至pH 2.0，并用甲苯萃取。在真空下浓缩甲苯溶液，结晶，获得产物，为黄色固体。分离的产率：61％，HPLC纯度：99.4％。
1H NMR(DMSO)：δ1.42(s，6H，C(CH 3)2)，2.25(s，6H，Ph-CH 3)，2.57(s，3H，S-CH 3)，7.40(m，2H，HAr)，7.56(s，2H，HAr)，7.64(d，J＝15.5Hz，1H，CO-CH＝CH-Ph)，7.82(d，J＝15.7Hz，1H，CO-CH＝CH-Ph)，8.11(m，2H，HAr)，12.95(s，1H，COOH)。
13C NMR(DMSO)：δ13.94(S-CH3 )，17.53(2Ph-CH3 )，24.98(C(CH3)2 )，80.68(O-C(CH3)2-COOH)，120.82(CO-CH＝CH-Ph)，124.90(2CArH)，128.98(2CArH)，129.30(2CArH)，130.19(CAr)，133.13(2CAr)，133.89(CAr)，143.31(CO-CH＝CH-Ph)，145.37(CAr-S)，154.93(CAr-O)，174.96(COOH)，187.77(C＝O)。
HRMS(ESI+)m/z[C22H25O4S]+：计算值：385.1474；实测值385.1470。
WO2004/005233的比较实施例(通用方法4)
比较实施例A
根据WO2004/005233制备2-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(150mg；1.0mmol)溶解于乙腈(5mL)、碳酸钾(691mg；5.0mmol；5equiv.)中，加入2-溴-2-甲基丙酸甲酯(543mg；3.0mmol；3equiv.)在乙腈(5mL)中的溶液。将反应混合物在回流条件下快速搅拌3小时，然后加入第二部分2-溴-2-甲基丙酸甲酯(543mg；3.0mmol；3equiv.)，并将反应混合物搅拌多3小时。LC-MS分析显示，几乎完全转化为2-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯。
比较实施例B
根据WO2004/005233制备2-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(150mg；1.0mmol)溶解于乙腈(5mL)、碳酸钾(691mg；5.0mmol；5equiv.)中，加入2-溴-2-甲基丙酸(1002mg；6.0mmol；6equiv.)在乙腈(5mL)中的溶液。将反应混合物在回流条件下快速搅拌3小时，然后加入水(5mL)以使混合物均匀。LC-MS分析显示，2-溴-2-甲基丙酸完全转化为2-甲基丙烯酸，在反应混合物中未发现所需的产物：2-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。
比较实施例C
根据WO2004/005233制备2-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(150mg；1.0mmol)溶解于乙腈(5mL)、碳酸钾(691mg；5.0mmol；5equiv.)中，加入2-甲基丙酸(1670mg；10.0mmol；10equiv.)在乙腈(5mL)中的溶液。将反应混合物在回流条件下快速搅拌3小时，然后加入水(5mL)以使混合物均匀。LC-MS分析显示，2-溴-2-甲基丙酸完全转化为2-甲基丙烯酸，在反应混合物中未发现所需的产物：2-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。

Claims (17)

1.一种制备Elafibranor及其盐的方法，包括：
a.将化合物(II)和(III)在强碱存在下在非质子溶剂中混合，所述非质子溶剂任选地与质子助溶剂混合，
Figure FDA0002433759900000011
式中，
-X是碱金属或碱土金属
-R是–CHO或者
Figure FDA0002433759900000012
其中，虚线表示所述基团与分子的其余部分连接的键；
b.优选地加热步骤(a)的混合物，当R是–CHO时，向所述混合物加入通式(V)表示的4'(甲硫基)苯乙酮，
Figure FDA0002433759900000013
c.用酸性溶液酸化步骤(b)之后的混合物，获得Elafibranor；以及
d.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。
2.一锅法反应，包括以下步骤：
a’.在非质子溶剂中包含化合物(II)或(IIa)，任选地在质子助溶剂和强碱存在下，所述强碱优选是氢氧化钠或氢氧化钾；
Figure FDA0002433759900000021
b’.优选地加热混合物(a’)并加入化合物(III)，当R是-CHO时，还加入化合物(V)；
c’.用酸性溶液酸化步骤(b')之后的混合物，获得Elafibranor；以及
d’.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(b)和(b’)在20至70℃，优选45至60℃，更优选50至55℃的温度下进行。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
a”.将通式(IIa)所示的化合物溶解在非质子溶剂中，任选地在质子助溶剂存在下和在强碱存在下，所述强碱优选是氢氧化钠或氢氧化钾，
Figure FDA0002433759900000022
其中R如权利要求1中所定义，
获得如权利要求1中所限定的通式(II)所示的化合物；
b”.在20至70℃，优选45至60℃，更优选50至55℃的温度下加热步骤(a”)的混合物，并且加入2-卤代-2-甲基丙酸(III)的溶液，当R为–CHO时，还加入4'-(甲硫基)苯乙酮(V)；
c”.用酸性溶液酸化步骤(b”)之后的混合物，获得Elafibranor；以及
d”.任选地分离和任选地提纯所获得的Elafibranor。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述非质子溶剂选自烃C5-C12—烷烃、烯烃、环烷烃和环烯烃；芳族溶剂，例如甲苯和二甲苯；卤代溶剂；酮类；酯类；杂环溶剂，例如吡啶；以及醚，例如四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、甲基叔丁醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、二丁醚(Bu2O)，以及1,2-二甲氧基乙烷(DME)。
6.如前述权利要求5所述的方法，其特征在于，所述非质子溶剂是THF或1,4-二噁烷。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI))、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、水、醇类、二醇类及其混合物、乙腈、环丁砜。
8.如前述权利要求7所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂是正丙醇或1,4-丁二醇。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，R是–CHO。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述强碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物、烷氧基化物、氢化物、酰胺、二乙酰胺、二异丙酰胺、四甲基哌啶和六甲基二硅叠氮化物，或者强有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺、DBU、DBN、奎宁环、DABCO、巴顿碱或其他胍衍生物和磷腈碱。
11.如前权利要求10所述的方法，其特征在于，所述强碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述强碱是固体钠盐。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述固体氢氧化钠为粉末状、丸状、薄片状和珠状的形式。
14.选自通式(II)和(IV)所示的化合物，
Figure FDA0002433759900000041
式中，
-X是Na，
-R是–CHO或者
Figure FDA0002433759900000042
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R是–CHO。
16.如权利要求14或15所述的至少一种化合物作为合成中间体的用途。
17.如权利要求16所述的用途，用于制备Elafibranor的合成中间体。
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