CN111171030A - 细菌叶绿素衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种细菌叶绿素衍生物，其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种式(I)所示的细菌叶绿素衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及他们在光动力治疗肿瘤中的应用。其中，式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

细菌叶绿素衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种细菌叶绿素衍生物、其制备方法及其应用。
背景技术
光动力疗法(photodynamic therap，简称PDT)是指利用可见光敏化位于人体病变组织内部的光敏剂而杀死病变组织的治疗方法。在临床上，通过静脉注射对肿瘤细胞等生物活性组织有亲和作用的光敏剂，光敏剂会选择性地富集于病灶区，然后用一定波长的光辐照病灶区，光敏剂吸收光能后转变成高反应活性的活性物质，在氧的参与下与病变组织生物分子发生化学反应而将其杀死。这是一种正在研究发展中的新型临床治疗技术，其主要应用于临床上对各种肿瘤的治疗。
在所有光敏剂中，卟啉类光敏剂一直是热点研究对象。由于叶绿素(a)衍生物和细菌叶绿素衍生物在650-850nm光谱区域有强吸收特点以及治疗后容易降解，被认为是光动力治疗肿瘤的优良光敏剂。
在叶绿素(a)衍生物和细菌叶绿素衍生物光敏剂中，
Figure BDA0001861265190000011
是第一代光敏剂，光动力治疗后的避光周期需4-6周、吸收波长630nm，在组织中穿透深度小于4毫米。目前处于Ⅱ期临床阶段的HPPH是第二代光敏剂，其最大吸收波长为665nm，在组织中穿透深度约为0.5cm，光动力治疗后的避光周期为一周，由于其避光周期较长，在生活中，患者难免会接触光的照射，因此，HPPH治疗后皮肤会产生红斑等损伤。WO2004/002476中报道了一种细菌叶绿素衍生物，吸收波长为700-850nm，由于是脂溶性化合物，代谢时间长、皮肤中含量高、皮肤光毒性大。同样，文献(Bioconjug Chem.2009February；20(2):274–282)中报道的化合物在给药96小时后，各主要组织或器官中，药物均没有代谢完，说明该类化合物在体内代谢缓慢，预示着该类化合物的避光周期比较长。
由此可见，现有的叶绿素(a)或细菌叶绿素衍生物类光敏剂都存在代谢缓慢，光动力治疗后的避光周期长的局限性，限制了光动力治疗在肿瘤治疗中的广泛应用。
发明内容
为了解决现有光敏剂代谢缓慢、避光周期长的问题，本发明提供了一种代谢快、避光周期短的细菌叶绿素衍生物，其可以作为光敏剂进行光动力治疗研究，病人可以实现当天治疗，当天回家，进而减轻病人和家属的经济负担。
本发明目的在于提供一种式(I)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐：
Figure BDA0001861265190000021
其中，
R1为氢或(CH2)mCOOH；
R2选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3，R4各自独立地选自C1-C6烷基；
m为1、2、3或4；且
n为1、2、3或4。
本发明的优选方案，一种式(I)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，其为一种式(II)所示的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐：
Figure BDA0001861265190000022
其中，R2，R3，R4,m和n的定义如式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种式(I)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，其为一种式(III)所示的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐：
Figure BDA0001861265190000031
其中，R2，R3，R4和n的定义如式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种式(I)、式(II)或式(III)所述的化合物或其立体异构体，或其可药用的盐，其中，R3为甲基、乙基、丙基、丁基或己基。
本发明的优选方案，一种式(I)、式(II)或式(III)所述的化合物或其立体异构体，或其可药用的盐，其中，R4为甲基、乙基、丙基、丁基或己基。
本发明的优选方案，一种式(I)、式(II)或式(III)所述的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，其中，R2选自氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
本发明的优选方案，一种式(I)、式(II)或式(III)所述的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，其中，R2选自氢、氟、甲基或甲氧基。
本发明的代表化合物包括，但不限于：
Figure BDA0001861265190000032
Figure BDA0001861265190000041
Figure BDA0001861265190000051
或其立体异构体，或其可药用的盐。
本发明提供一种式(II)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
Figure BDA0001861265190000052
式(IIA)化合物在碱性条件下进行水解反应，然后加酸进行酸解得到式(II)化合物；
其中：R2，R3，R4，m和n的定义如式(I)中所述。
进一步地，本发明提供一种式(II)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：所述碱性条件所用的碱选自碱金属碳酸盐或碳酸铵，优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂；
所述的酸选自无机酸或有机酸，其中，无机酸选自质量分数为1-30％的盐酸或质量分数为1-50％的硫酸，优选质量分数为1-10％的盐酸或质量分数为1-10％的硫酸，有机酸选自C1-C4的有机酸，优选甲酸、乙酸或草酸。
本发明提供一种式(III)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
Figure BDA0001861265190000061
式(IIIA)化合物在碱性条件下水解得到式(III)化合物，
其中：R2，R3，R4和n的定义如式(I)中所述。
进一步地，本发明提供一种式(III)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：所述碱性条件所用的碱选自碱金属碳酸盐、碳酸铵或有机胺，优选碱金属碳酸盐或C1-C6的伯胺，更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、正丙胺或丁胺。
本发明提供一种式(IIA)所示的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐：：
Figure BDA0001861265190000071
其中：R2，R3，R4，m和n的定义如式(I)中所述。
本发明提供一种式(IIIA)所示的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐：
Figure BDA0001861265190000072
其中：R2，R3，R4和n的定义如式(I)中所述。
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式(I)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，及其可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种式(I)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于光动力治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症优选为肺癌、前列腺癌、食管癌、黑色素瘤、胆管癌、头颈癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌中的一种或多种。
本发明的化合物最大吸收波长都在780nm左右，对组织的穿透深度为0.7-1cm，对组织较深的肿瘤细胞可进行有效的杀灭；由于分子结构中引入了亲水基团，羧基或酚羟基，因而都具有较好的水溶性，因而代谢时间短，避光周期短；同时本发明的化合物都具有很好的化学稳定性。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C6直链或者带有支链的饱和脂肪烃基团。例如，C1-C6是指包含1至6个碳原子，例如，可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、正己氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、2,3-二甲基丁氧基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)，其中烷基的定义如上所述。
“Boc”指叔丁氧基羰基。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的盐。
“立体异构体”是指包括但绝不限于非对映体、对映异构体、阻转异构体及其它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“碱金属碳酸盐”是指碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯和碳酸钫。
“药物组合物”表示包含本申请的化合物或其生理学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
附图说明
图1为不同剂量的化合物(I-1)对NCI-H460移植瘤体积的影响；
图2为化合物(I-1)(3.0mg/kg)在不同组织的血药浓度-时间曲线图；
图3为HPPH(0.6mg/kg)在不同组织的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下文将参照具体实施例详细说明本发明。应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进，它们应当都落在本发明申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应当理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非意在限制本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。需要说明的是，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准物(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
紫外数据是用SHIMADZU的UV-2600紫外光谱仪测定得到。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics和国药集团化学试剂有限公司等处购买。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO：氘代二甲基亚砜。
氮气反应是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：石油醚和乙酸乙酯体系；二氯甲烷和丙酮体系；二氯甲烷和甲醇，洗脱剂比值为体积比，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
本发明中的化合物(IIB-1)按照文献(J.Med.Chem.,2016,59,9774-9787)方法合成，化合物(IIB-2)，化合物(IIB-3)和化合物(IIB-4)均参照化合物(IIB-1)的制备方法合成，结构表征数据如下：
Figure BDA0001861265190000111
Figure BDA0001861265190000121
实施例1化合物(I-1)的合成
Figure BDA0001861265190000122
第一步：2-(4-羟甲基)苯氧乙酸甲酯(IV-1)的合成
在一个500mL的三口圆底烧瓶中，加入对羟基苯甲醛(10g，82mmol)，再加入120mL乙腈，搅拌溶解，再加入溴乙酸甲酯(10mL，105mmol)和碳酸钾(15g，9.2mmol)，常温搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，加入150mL乙酸乙酯稀释反应液，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物，直接进行下一步反应；
将得到的黄色油状物转入到一个500mL的三口圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷和50mL甲醇，搅拌，冰浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠(3.0g，79mmol)，加完后，常温搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，用10％的稀盐酸水溶液淬灭反应，接着加入150mL二氯甲烷和100mL水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：石油醚：乙酸乙酯＝4:1，得到8.5g 2-(4-羟甲基)苯氧乙酸甲酯(IV-1)，化合物(IV-1)为白色固体；总收率：52.86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.18(s,1H),3.77(s,3H),4.56(s,2H),4.6(s,2H),6.85(d,J＝8.36Hz,2H),7.25(d,J＝8.28Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：52.30,64.70,65.31，114.63,128.63,134.37,157.25,169.45。
第二步：化合物(IIA-1)的合成
在一个500mL三口圆底烧瓶中，称入化合物(IIB-1)(1.4g,2.15mmol)，加入100mL二氯甲烷和10mL甲醇，搅拌溶解，冰浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠(0.815g，21.5mmol)，加完后，常温搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，用10％的稀醋酸水溶液淬灭反应，接着加入150mL二氯甲烷和100mL水，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黑色固体，直接进行下一步反应；
将黑色固体全部转入一个250mL单口圆底烧瓶中，加入150mL二氯甲烷，缓慢搅拌，通入溴化氢气体至饱和，继续搅拌，TLC监控反应，反应结束后，减压浓缩至干，直接进行下一步反应；
将上述所得的浓缩物转入一个500mL三口圆底烧瓶中，加入化合物2-(4-羟甲基)苯氧乙酸甲酯(IV-1)(1.9g，10mmol)，加入100mL二氯甲烷，搅拌，冰浴冷却下，缓慢滴加50mL三乙胺的二氯甲烷溶液(含三乙胺2mL，14.35mmol)加完后，常温反应，TLC监控反应，反应结束后，加入100mL二氯甲烷和100mL去离子水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：丙酮＝100:2，得到1.5g化合物(IIA-1)，MS(ESI):[M+H+]:832.4250。
第三步：化合物(I-1)的合成
将化合物(IIA-1)加入到一个500mL三口圆底烧瓶中，加入100mL乙腈和40mL去离子水，搅拌，再加入碳酸钾(3.8g，27.5mmol)，氮气保护下，40℃搅拌反应。TLC监控反应，反应结束后，加入10％的乙酸水溶液，调节pH值至2-3。将反应液转入一个500mL的分液漏斗中，加入200mL乙酸乙酯和100mL去离子水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝100:10，得到0.8g化合物(I-1)，总收率45.1％。
化合物(I-1)的表征数据如下：
UV Wavelength(Absorbance):781.5(0.244),537.0(0.214),416.0(0.241),365.5(0.589),344.0(0.301),291.5(0.10),225(0.156),201.0(0.256),194.5(0.123)；
MS(ESI):[M+H+]:818.4092，[M+Na+]:840.3926；
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ-0.28(s,1H),0.06(s,1H),0.90-0.97(m,6H),1.36-1.46(m,2H),1.58-1.66(m,6H),1.70-1.77(m,3H),1.83-1.93(m,4H),2.17-2.32(m,3H),2.47-2.55(m,1H),3.22(s,3H),3.38(s,3H),3.42(s,3H),3.84-3.86(m,1H),4.02-4.13(m,3H),4.24-4.30(m,1H),4.43-4.54(m,2H),4.64(s,2H),5.06(d,J＝7.96Hz,1H),5.81-5.86(m,1H),6.84-6.86(m,2H),7.22(d,J＝8.08Hz,2H),8.58-8.61(m,2H),8.78(s,1H),8.86(s,1H),13.01(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ10.77,11.01,11.08,14.27,20.48,22.43,22.81,23.68,24.13,24.36,29.84,30.89,31.33,32.07,47.79,48.76,51.55,53.55,54.58,64.95,70.24,70.49,71.40,95.73,99.28,101.48,113.13,114.62,128.19,129.79,131.03,131.24,132.54,134.06,138.03,138.41,141.58,157.69,161.25,162.84,167.02,170.62,171.37,171.60,172.68,173.43,175.45。
实施例2化合物(I-2)的合成：
Figure BDA0001861265190000141
Figure BDA0001861265190000151
第一步：5-(3-甲基-4-羟甲基)苯氧戊酸甲酯(IV-2)的合成
在一个500mL的三口圆底烧瓶中，加入3-甲基-4-羟基苯甲醛(5.0g，36.7mmol)，再加入80mL乙腈，搅拌溶解，再加入5-溴戊酸甲酯(8.0克，41.0mmol)和碳酸钾(7.0g，50.6mmol)，60℃下，搅拌反应，TLC监控反应,反应结束后，加入150mL乙酸乙酯稀释反应液，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物；
将得到的黄色油状物转入一个500mL的三口圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷和50mL甲醇，搅拌，冰浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠(0.75g，2.04mmol)，加完后，常温搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，用10％的稀盐酸水溶液淬灭反应，接着加入150mL二氯甲烷和100mL水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：石油醚：乙酸乙酯＝4:1，得到7.0g5-(3-甲基-4-羟甲基)苯氧戊酸甲酯(IV-2)，浅黄色液体，总收率76.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.73(s,1H),1.86(s,4H),2.23(s,3H),2.43(s,2H),3.69(s,3H),3.99(s,2H),4.59(s,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.16(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ16.22,21.73,28.76,33.69,51.55,65.10,67.42,110.77,125.77,127.01,129.94,132.70,156.68,173.99.
第二步：化合物(IIA-2)的合成
在一个500mL三口圆底烧瓶中，称入化合物(IIB-1)(1.9g,2.91mmol),加入100mL二氯甲烷和20mL甲醇，搅拌溶解，冰浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠(110mg，2.90mmol)，加完后，常温搅拌反应，TLC监控反应,反应结束后，用10％的稀醋酸水溶液淬灭反应，接着加入150mL二氯甲烷和100mL水，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩，得到黑色固体,直接进行下一步反应；
将上述所得的黑色固体转入一个250mL单口圆底烧瓶中，加入150mL二氯甲烷，缓慢搅拌，通入溴化氢气体至饱和，继续搅拌，TLC监控反应，反应结束后，减压浓缩至干，直接进行下一步反应；
将上述所得的浓缩物转入一个500mL三口圆底烧瓶中，称入化合物(IV-2)(1.5g，5.95mmol)，加入100mL二氯甲烷，搅拌，冰浴冷却下，缓慢滴加50mL三乙胺的二氯甲烷溶液(含三乙胺5mL，35.8mmol)加完后，常温反应，TLC监控反应，反应结束后，加入100mL二氯甲烷和100mL去离子水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：丙酮＝100:2，得到化合物(IIA-2)，MS(ESI):[M+H+]:888.55。
第三步：化合物(I-2)的合成
将上述所得的化合物(IIA-2)加入到一个500mL单口圆底烧瓶中，加入100mL乙腈和40mL去离子水，搅拌，再加入碳酸钾(2.1g，15.2mmol)，氮气保护下，40℃搅拌反应4-6小时，TLC监控反应，反应结束后，加入10％的乙酸水溶液，调节pH值至2-3。将反应液转入一个500mL的分液漏斗中，加入200mL乙酸乙酯和100mL去离子水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝100:10，得到0.1g化合物(I-2)，总收率为3.9％。
化合物(I-2)的表征数据如下：
UV Wavelength(Absorbance):782.2(0.18),537.0(0.155),416.0(0.195),365.6(0.438),202.0(0.40)；
MS(ESI):[M-]:872.56，[M]:873.56,[M+H+]:874.56；
1H NMR(400M Hz,DMSO)δ-0.31(s,1H),0.07(s,1H),0.79(t,J＝6.34Hz,3H),0.94-0.98(m,6H),1.15-1.19(m,6H),1.39-1.45(m,2H),1.59-1.64(m,6H),1.70-1.77(m,3H)1.82-1.93(m,4H),1.99-2.01(m,8H),2.21-2.28(m,3H),3.20(s,3H),3.42(s,3H),3.77-3.86(m,1H),3.84-3.86(m,1H),4.02-4.05(m,3H),4.13-4.28(m,1H),4.38-4.49(m,2H),5.06(s,1H),5.79(s,1H),6.67-6.69(m,1H),6.96-7.01(m,2H),8.58(s,2H),8.78(d,J＝6.34Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,DMSO)δ10.77,10.97,11.83,14.24,14.51,16.20,20.46,21.17,21.67,22.43,22.72,23.65,24.15,28.59,29.91,30.90,31.33,32.07,33.72,53.55,60.18,67.55,70.79,99.28,101.45,111.19,113.12,125.86,127.22,128.14,128.23,130.08,130.76,131.02,132.55,134.03,138.07,138.64,138.73,141.62,156.53,161.24,162.87,167.05,170.76,171.32,171.57,172.68,173.42,175.46,176.08。
实施例3化合物(I-3)的合成：
Figure BDA0001861265190000171
Figure BDA0001861265190000181
第一步：2-(3-甲基-(4-羟甲基))苯氧乙酸甲酯(IV-3)的合成
在一个500mL的三口圆底烧瓶中，加入3-甲基-4羟基苯甲醛(5.02g，25.5mmol)，再加入80mL乙腈，搅拌溶解，再加入溴乙酸甲酯(2.5mL，2.55mmol)和碳酸钾(5.0g，3.61mmol)，常温搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，加入150mL乙酸乙酯稀释反应液，过滤，滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物，直接进行下一步反应；
将得到的黄色液体转入一个500mL的三口圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷和50mL甲醇，搅拌，冰浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠(0.7g，1.9mmol)，加完后，常温搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，用10％的稀盐酸水溶液淬灭反应，接着加入150mL二氯甲烷和100mL水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：石油醚：乙酸乙酯＝4:1，得到5.8g2-(3-甲基-(4-羟甲基))苯氧乙酸甲酯(IV-3)，白色固体，总收率75.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.77(s,1H),2.31(s,3H),3.81(S,3H),4.59(s,2H),4.67(s,2H),6.69(d,J＝8.24Hz,1H),7.13(d,J＝8.24Hz,1H),7.19(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ16.19,52.2,64.97,65.63,111.15,125.67,127.55,130.27,133.96,155.66,169.60.
第二步：化合物(IIA-3)的合成
在一个500mL三口圆底烧瓶中，称入化合物(IIB-2)(1.7g,2.26mmol)，加入100mL二氯甲烷和20mL甲醇，搅拌溶解，冰浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠(45mg，1.13mmol)，加完后，常温搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，用10％的稀醋酸水溶液淬灭反应，接着加入150mL二氯甲烷和100mL水，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黑色固体，接进行下一步反应；
将上述所得的黑色固体转入一个250mL单口圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷，缓慢搅拌，通入溴化氢气体至饱和，继续搅拌，TLC监控反应，反应结束后，减压浓缩至干，直接进行下一步反应；
将上述所得的浓缩物转入一个500mL三口圆底烧瓶中，称入化合物(IV-3)(1.5g，7.14mmol)，加入100mL二氯甲烷，搅拌，冰浴冷却下，缓慢滴加50mL三乙胺的二氯甲烷溶液(含三乙胺3mL，21.5mmol)，加完后，常温反应，TLC监控反应，反应结束后，加入100mL二氯甲烷和100mL去离子水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：丙酮＝100:2，得到化合物(ⅡA-3)，MS(ESI):[M+H+]:944.56。
第三步：化合物(I-3)的合成
将上述所得的化合物(IIA-3)全部加入到一个500mL单口圆底烧瓶中，加入100mL乙腈和40mL去离子水，搅拌，再加入碳酸钾(2.0g，14.5mmol)，氮气保护下，40℃搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，加入10％的乙酸水溶液，调节pH值至2-3。将反应液转入一个500mL的分液漏斗中，加入200mL乙酸乙酯和100mL去离子水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积为：二氯甲烷：甲醇＝100:10，得到0.33g化合物(I-3)，总收率为15.7％。
化合物(I-3)的表征数据如下：
UV Wavelength(Absorbance):781.8(0.123),537.2(0.108),415.2(0.135),365.8(0.309),202.0(0.212)；
MS(ESI):[M+H+]:930.55；
1H NMR(400M Hz,DMSO)δ-0.30(s,1H),0.10(s,1H),0.61(t,J＝6.34Hz,3H),0.74-0.84(m,4H),0.88-1.02(m,9H),1.09-1.08(m,2H),1.18-1.37(m,7H),1.60-1.73(m,7H),1.82-1.93(m,4H),2.08-2.28(m,6H),2.38-2.45(m,1H),3.21(s,3H),3.40(s,3H),3.54-3.68(m,3H),3.84-3.91(m,1H),4.02-4.16(m,3H),4.22-4.28(m,1H),4.39-4.50(m,2H),4.62-4.68(m,2H),5.10(d,J＝7.48Hz,1H),5.80-5.83(t,J＝5.68Hz,1H),6.73(d,J＝8.16Hz,1H),6.96-7.12(m,2H),8.60(s,2H),8.88(d,J＝19.8Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,DMSO)δ10.78,11.04,11.84,14.02,14.28,16.35,16.42,22.18,22.46,22.72,22.84,23.66,25.20,26.82,28.11,28.64,31.05,31.49,32.07,53.49,53.53,63.99,65.26,70.67,70.89,99.39,111.41,113.15,126.14,127.06,128.18,128.28,130.84,130.93,131.04,131.08,132.54,134.11,138.05,138.60,138.68,141.58,141.68,155.89,161.25,162.85,167.02,170.67,171.33,172.62,172.85,175.39,175.44,175.47,176.04。
实施例4化合物(I-4)的合成：
Figure BDA0001861265190000201
第一步：2-(4-羟丁基)苯氧乙酸甲酯(IV-4)的合成
在一个500mL的三口圆底烧瓶中，加入4-羟基苯丁酸(5.0g，27.7mmol)，再加入80mL二氯甲烷和50mL甲醇，搅拌溶解，冰水浴冷却下，滴加二氯亚砜(6.5mL，89.5mmol)加完后，常温搅拌反应，TLC监控反应。反应结束后，加入200mL二氯甲烷和100mL水，分出有机相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物，直接进行下一步反应；
在一个500mL的三口圆底烧瓶中，称入四氢铝锂(3.0g，79.1mmol)，加入150mL四氢呋喃，搅拌，冰浴冷却下，滴加上述步骤得到的黄色油状物的四氢呋喃溶液(含30mL四氢呋喃)，滴加完毕后，常温搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，加入10％的盐酸水溶液，搅拌30分钟无气泡放出后，加入200mL二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，直接用于下步反应；
将上述浓缩物转入一个500mL的单口圆底烧瓶中，再加入150mL乙腈，搅拌，再加入溴乙酸甲酯(6.0mL，61.2mmol)和碳酸钾(14.0g，102mmol)，常温下搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，加入150mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：石油醚：乙酸乙酯＝4:1，得到5.0g 2-(4-羟丁基)苯氧乙酸甲酯(IV-4)，浅黄色液体，总收率为75.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58-1.72(m,4H),2.61(t,J＝7.38Hz,2H),3.67(t,J＝6.36Hz,2H),3.83(s,3H),4.63(s,2H),6.86(d,J＝8.64Hz,2H),7.12(d,J＝8.64Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ27.67,32.21,34.71,52.22,62.65,65.48,114.52,129.40,135.71,155.94,169.66.
第二步：化合物(IIA-4)的合成
在一个500mL三口圆底烧瓶中，称入化合物(IIB-3)(4.50g,6.24mmol)，加入100mL二氯甲烷和20mL甲醇，搅拌溶解，冰浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠(0.24g，6.3mmol)，加完后，常温搅拌反应1-2小时，TLC监控反应，反应结束后，用10％的稀醋酸水溶液淬灭反应，接着加入150mL二氯甲烷和100mL水，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黑色固体，直接进行下一步反应；
将上述所得的黑色固体转入一个250mL单口圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷，缓慢搅拌，通入溴化氢气体至饱和，继续搅拌，TLC监控反应，反应结束后，减压浓缩至干，直接进行下一步反应；
将上述所得的浓缩物转入一个500mL三口圆底烧瓶中，称入化合物(IV-4)(1.0g，4.20mmol)，加入100mL二氯甲烷，搅拌，冰浴冷却下，缓慢滴加50mL三乙胺的二氯甲烷溶液(含三乙胺3mL，21.5mmol)加完后，常温反应，TLC监控反应，反应结束后，加入100mL二氯甲烷和100mL去离子水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：丙酮＝100:2，得到化合物(IIA-4)，MS(ESI):[M+H+]:944.66。
第三步：化合物(I-4)的合成
将上述所得的化合物(IIA-4)加入到一个500mL三口圆底烧瓶中，加入100mL乙腈和40mL去离子水，搅拌，再加入碳酸钾(1.9g，13.7mmol)，氮气保护下，40℃搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，加入10％的乙酸水溶液，调节pH值至2-3。将反应液转入一个500mL的分液漏斗中，加入150mL乙酸乙酯和100mL去离子水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积为：二氯甲烷：甲醇＝100:10，得到0.65g化合物(I-4)，总收率为11.2％。
化合物(I-4)的表征数据如下：
UV Wavelength(Absorbance):781.8(0.094),536.6(0.083),416.0(0.096),365.6(0.231),200.4(0.110)；
MS(ESI):[M-]:928.57，[M]:929.63,[M+H+]:930.64；
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ-0.26(s,1H),0.04(s,1H),0.86(t,J＝7.16Hz,3H),0.90-0.92(m,1H),0.97(t,J＝6.84Hz,3H),1.07-1.17(m,3H),1.20-1.34(m,5H),1.42-1.54(m,6H),1.58-1.84(m,12H),1.92-2.12(m,6H),2.30-2.46(m,3H),2.46-2.56(m,1H),2.58-2.68(m,1H),3.24(s,3H),3.31-3.40(m,1H),3.52-3.73(m,5H),3.94-3.45(m,3H),4.16-4.28(m,2H),4.36-4.48(m,2H),4.58(s,1H),5.28-5.30(m,1H),5.67-5.60(m,1H),6.71-6.75(m,1H),6.95-7.28(m,2H),8.36(s,1H),8.62(s,1H),8.80(d,J＝11.24Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ10.77,10.83,11.90,13.60,14.11,19.03,22.65,22.76,23.57,24.38,27.19,28.21,28.97,29.65,30.25,30.54,31.17,31.80,32.46,34.78,40.27,48.19,49.26,53.91,55.39,62.88,64.27,65.05,69.34，69.41,72.58,94.79,99.80,101.36,113.97,114.61,128.70,129.37,129.49,131.53,132.62,133.31,135.82,137.82，138.06,141.36，155.56,161.2,163.93,167.71,170.38,172.55,173.70,173.80,173.89。
实施例5化合物(I-5)的合成：
Figure BDA0001861265190000231
第一步：2-(3-甲氧基-4-羟甲基)苯氧乙酸甲酯(IV-5)的合成
在一个500mL的三口圆底烧瓶中，加入3甲氧基-4-羟基苯甲醛(8.1g，53.2mmol)，再加入100mL乙腈，搅拌溶解，再加入溴乙酸甲酯(5.2mL，53.08mmol)和碳酸钾(10.0g，72.3mmol)，常温搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物，直接进行下一步反应；
将得到的黄色油状物转入一个500mL的三口圆底烧瓶中,加入100mL二氯甲烷和30mL甲醇，搅拌，冰浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠(0.686g，1.9mmol)，加完后，常温搅拌反应，TLC监控反应进程，反应结束后，用10％的稀盐酸水溶液淬灭反应，接着加入150mL二氯甲烷和100mL水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：石油醚：乙酸乙酯＝3:1，得到10.9g 2-(3-甲氧基-4-羟甲基)苯氧乙酸甲酯(IV-5)，浅黄色液体，总收率为90.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.98(s,1H),3.70(s,3H),3.77(s,3H),4.48(s,2H),4.59(s,2H),6.66-6.86(m,2H),7.28(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ52.13,55.76,64.58,66.39,110.99,114.14,118.99,135.67,146.38,149.54,169.57.
第二步：化合物(IIA-5)的合成
在一个500mL三口圆底烧瓶中，称入化合物(IIB-4)(1.2g,1.76mmol)，加入100mL二氯甲烷和20mL甲醇，搅拌溶解，冰浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠(0.1g，2.6mmol)，加完后，常温搅拌反应1-2小时，TLC监控反应进程，反应结束后，用10％的稀醋酸水溶液淬灭反应，接着加入150mL二氯甲烷和100mL水，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黑色固体，直接进行下一步反应；
将上述所得的黑色固体转入一个250mL三口圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷，缓慢搅拌，通入溴化氢气体至饱和，继续搅拌，TLC监控反应，反应结束后，减压浓缩至干，直接进行下一步反应；
将上述所得的浓缩物转入一个500mL三口圆底烧瓶中，称入化合物(IV-5)(2.0g，8.84mmol)，加入100mL二氯甲烷，搅拌，冰浴冷却下，缓慢滴加30mL三乙胺的二氯甲烷溶液(含三乙胺3mL，21.5mmol)，加完后，常温反应，TLC监控反应，反应结束后，加入100mL二氯甲烷和100mL去离子水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：丙酮＝100:2，得到化合物(IIA-5)，MS(ESI):[M+H+]:889.56；
第三步：化合物(I-5)的合成
将上述所得的化合物(IIA-5)加入到一个500mL三口圆底烧瓶中，加入100mL乙腈和40mL去离子水，搅拌，再加入碳酸钾(3.7g，26.7mmol)，氮气保护下，40℃搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，加入10％的乙酸水溶液，调节pH值至2-3。将反应液转入一个500mL的分液漏斗中，加入150mL乙酸乙酯和100mL去离子水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：甲醇＝100:10，得到0.33g化合物(I-5)，总收率为21.3％。
化合物(I-5)的表征数据如下：
UV Wavelength(Absorbance):782.2(0.141),537.(0.122),415.6(0.148),365.8(0.348),202.8(0.235)；
MS(ESI):[M+H+]:876.55；
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ-0.28(s,1H),0.04(s,1H),0.98(t,J＝6.66Hz,3H),1.16(t,J＝6.90Hz,3H),1.42-1.51(m,4H),1.60-1.64(m,3H),1.71-1.84(m,6H),1.96--2.13(m,7H),2.32-2.43(m,3H),2.65-2.71(m,1H),3.27(s,3H),3.61(s,3H),3.68(s,3H),3.84(s,3H),4.05(br,1H),4.20-4.28(m,2H),4.42-4.58(m,3H),4.66(d,J＝7.92Hz,1H),4.74(s,2H),5.33(d,J＝8.12Hz,1H),5.80(t,J＝6.04Hz,1H),6.88-6.92(m,3H),6.98(d,J＝13.44Hz,1H),8.42(s,1H),8.68(s,1H),8.31(d,J＝23.84Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ10.77,10.94,14.13,22.75,23.56,,24.19,24.36，27.19,28.98,30.24,31.27,31.81,32.26,40.30,48.19,49.32,51.52,53.84,55.38,55.93,67.38,70.99,71.52,95.01,98.98,99.16,99.78,101.49,112.19,114.15,115.76,120.79,129.91,131.75,132.77,133.44,137.10,137.45,140.79,146.84,146.87,149.84,161.17,163.93,167.74,170.33,171.80,172.53,173.65,174.11。
实施例6化合物(I-6)的合成：
Figure BDA0001861265190000261
第一步：3-氟-4-乙酰氧基苯甲醇(IV-6)的合成
在一个500mL三口圆底烧瓶中，称入3-氟-4羟基苯甲醛(5g，35.7mmol)，加入250mL二氯甲烷和乙酸酐(5mL，52.9mmol)，搅拌溶解，冰浴冷却下，再加入三乙胺(8mL，70.6mmol)，常温搅拌反应，TLC监测反应，反应结束后，加入20mL乙醇淬灭反应，减压浓缩，得到黄色油状物，直接进行下一步反应；
将该黄色油状物转入一个500mL的三口圆底烧瓶中,加入160mL二氯甲烷和40mL甲醇，冰浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，加完后，常温搅拌反应，TLC监控反应，反应结束后，用10％的稀盐酸水溶液淬灭反应，接着加入150mL二氯甲烷和100mL去离子水，分出有机相，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：石油醚：乙酸乙酯＝4:1，得到4.5g 3-氟-4-乙酰氧基苯甲醇(IV-6)，白色固体，总收率为68.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.30(s,3H),2.99(br,1H),4.53(s,2H)，7.03-7.12(m,2H)，7.10(d,J＝10.8Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ20.40,63.69,114.82,122.43,123.49,136.91,140.84,152.67,155.15,168.80.
第二步：化合物(IIIA-1)的合成
在一个500mL三口圆底烧瓶中，称入化合物(IIB-1)(0.65g,0.99mmol),加入100mL二氯甲烷和10mL甲醇，搅拌，冰浴冷却下，缓慢加入硼氢化钠(0.50g，13.2mmol)，加完后，常温搅拌反应，TLC监控反应,反应结束后，用10％的稀醋酸水溶液淬灭反应，接着加入150mL二氯甲烷和100mL水，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩，得到黑色固体，直接进行下一步反应；
将上述所得的黑色体转入一个250mL单口圆底烧瓶中，加入150mL二氯甲烷，缓慢搅拌，通入溴化氢气体至饱和，继续搅拌，TLC监控反应，反应结束后，减压浓缩至干，直接进行下一步反应；
将上述所得的浓缩物转入一个500mL三口圆底烧瓶中，称入化合物(IV-6)(0.40g，2.17mmol)，加入50mL二氯甲烷，搅拌，冰浴冷却下，滴加30mL三乙胺的二氯甲烷溶液(含三乙胺2mL，14.34mmol)，加完后，常温反应，TLC监控反应，反应结束后，减压浓缩至干，得到包含化合物(IIIA-1)的浓缩物，直接用于下步反应。
第三步：化合物(I-6)的合成
将上步反应所得的浓缩物转入一个500mL三口圆底烧瓶中，加入150mL二氯甲烷，搅拌，接着加入正丁胺(3mL,30.35mmol)，继续常温搅拌，TLC监控反应，反应结束后，减压浓缩至干，用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂及体积比为：二氯甲烷：丙酮＝100:4，得到0.3g化合物(I-6)，总收率为48.3％。
化合物(I-6)的表征数据如下：
MS(ESI):M/Z[M+H+]:778.46
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.37(s,1H),-0.03(s,1H),1.08-1.13(m,5H),1.26-1.29(m,1H),1.58-1.67(m,6H),1.71-1.73(m,3H),1.78-1.82(m,1H),1.92-2.06(m,6H),2.20(s,1H),2.28-2.39(m,3H),2.63-2.67(m,1H),3.24(s,2H),3.58(s,3H),3.66(s,3H),4.04-4.091(m,1H),4.14-4.23(m,2H),4.43-4.48(m,2H),4.51-4.63(m,1H),5.15-5.22(m,1H),5.29-5.32(m,1H),5.71-5.78(m,1H),6.94-7.09(m,2H),8.38(s,1H),8.65(s,1H),8.77(s,1H),8.84(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ10.70,10.91,11.94,14.06,20.75,22.74,23.59,24.18,30.22,31.10,32.19,40.06,48.16,49.29,51.50,53.81,55.37,70.18,70.95,71.51,94.93,99.77,101.45,114.12,115.43,117.15,124.63,129.8,131.06,132.78,133.40,137.01,137.30,140.79,143.29,149.83,152.20,161.18,163.93,167.73,170.25,170.34,172.46,173.59,174.04.
生物学评价
实验动物及饲养说明
品系：SPF级BALB/c裸鼠
性别：雄性
周龄：28-41天
来源：北京维通利华实验动物技术有限公司
许可证号：SCXK(京)2012-0001
饲养条件：动物饲养于实验动物房IVC系统中，5只/笼，光照周期10h/14，室内温度20-26℃，相对湿度40-70％，所有笼具、垫料及饮水在使用前均需灭菌，饲料为专用灭菌饲料，笼具、饲料及水每周更换1次，所有更换操作均在超净工作台进行。
测试例1不同给药剂量化合物(I-1)对裸鼠NCI-H460(人肺癌)移植瘤的抑瘤率
NCI-H460细胞于含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养液中，在5％CO2，37℃，饱和湿度恒温培养箱内培养，取对数生长期细胞种植于裸鼠右前肢腋下，细胞接种数量2×106个。取接种于裸鼠腋下处于快速增殖期的NCI-H460瘤块(3-10代)，除去肿瘤体中心坏死组织，将瘤块切成1mm×1mm×1mm的小瘤块，无菌条件下用套管针接种于裸鼠右前肢皮下，待瘤体长至60-120mm3后结合体重开始分组，共5组，每组8只进行实验。
动物分组后，于第二天上午重新称重，拍照，测量瘤体积后，用胰岛素注射针按20mL/kg经尾静脉注射依次上述不同剂量的药物，除HPPH外，其余各组均使用半导体780nmPDT(光动力治疗仪)，且于给药0.5h后进行照射治疗，HPPH给药后24h进行照射，使用665nmPDT。动物于照射前5min左右开始用3.5％水合氯醛腹腔注射麻醉(0.1mL/10g)，麻醉后用透明胶布固定于泡沫板上，用锡纸包裹裸鼠，只暴露肿瘤部位，以保证在光照过程中光斑不会偏离肿瘤。光纤探头用固定架固定，光斑面积一个平方厘米，光照强度均设为150mw/cm2，能量密度150J/cm2，光照时长20min；780nm PDT，探头距瘤体表面约7.0cm，光斑面积一个平方厘米，光照强度均设为100mw/cm2，光照时长15min。动物光照结束后，继续饲养于IVC系统中，于光照射后的第11天开始，每隔4天测量移植瘤体积，直至第31天实验结束。
不同给药剂量化合物(I-1)对NCI-H460移植瘤体积(TV)的影响分别如图1、和表1所示，给药剂量为0.67mg/kg、1.0mg/kg或1.5mg/kg时，化合物(I-1)都能对NCI-H460移植瘤产生良好的抑制作用。
化合物(I-1)不同给药剂量对NCI-H460移植瘤的抑瘤率如表2所示，其中，抑瘤率(％)计算公式：
抑瘤率(％)＝[(模型对照的平均瘤重-实验组的平均瘤重)/实验组的平均瘤重]×100％
表1不同给药剂量化合物(I-1)对NCI-H460移植瘤体积的影响(单位：mm3)
Figure BDA0001861265190000301
表2不同给药剂量化合物(I-1)对NCI-H460移植瘤的抑瘤率(％)
组别 平均瘤重/g 抑瘤率(％)
模型组 1.5901±0.9172 N/A
HPPH(1.5mg/kg) 1.2366±0.7939 22.23
化合物(I-1)(0.67mg/kg) 0.2679±0.2146 83.15
化合物(I-1)(1.0mg/kg) 0.1422±0.1159 91.06
化合物(I-1)(1.5mg/kg) 0.0954±0.0958 94.01
由表1中的数据可以看出，在光动力治疗后，化合物(I-1)各治疗组肿瘤体积均逐渐减小，11-15天左右达到最小值，HPPH组同样体现了抑制裸鼠移植瘤的作用，但仅仅使肿瘤生长变得缓慢。同时，化合物(I-1)给药剂量在0.67mg/kg-1.5mg/kg时，体现良好的剂量效应。由表2中的数据可以看出，化合物(I-1)给药剂量为0.67mg/kg-1.5mg/kg时，对比1.5mg/kg剂量的HPPH具有更好的抑制NCI-H460移植瘤的肿瘤生长作用，且抑制率能达到80％以上，化合物(I-1)在抑制NCI-H460移植瘤的肿瘤生长方面具有很大的优势。
其中HPPH的结构式如下所示：
Figure BDA0001861265190000302
测试例2本申请化合物(I-1)的药代动力学实验
NCI-H460细胞于含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养液中，在5％CO2，37℃，饱和湿度恒温培养箱内培养，取对数生长期细胞种植于裸鼠右前肢腋下，细胞接种数量2×106个。取接种于裸鼠腋下处于快速增殖期的NCI-H460瘤块(3-10代)，除去肿瘤体中心坏死组织，将瘤块切成1mm×1mm×1mm的小瘤块，无菌条件下用套管针接种于裸鼠右前肢皮下，待瘤体长至80-150mm3后结合体重开始分组进行实验，使每组小鼠体重肿瘤体积平均值趋于一致。经荷瘤裸鼠，肿瘤体积为80-150mm3，雄性，体重21-25g。
裸鼠接种荷瘤后，分成3只一组，共10组。常规尾静脉注射给药，心脏穿刺采血，乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)作为抗凝剂抗凝。分别于化合物(I-1)(3.0mg/kg)给药后第1、2、4、8、12小时和HPPH(0.6mg/kg)给药后5、24、48、96h各时间点杀死裸鼠取得抗凝血浆；进行肿瘤、皮肤和肌肉组织匀浆和甲醇沉淀萃取后，进样高效液相系统进行含量测定，化合物(I-1)在不同组织的药物浓度-时间曲线如图2所示，其相对应时间点的药物浓度见表3；HPPH在不同组织的药物浓度-时间曲线如图3所示，HPPH各组织药物浓度见表4。
表3化合物(I-1)药代动力学参数的时间-浓度数据
Figure BDA0001861265190000311
BLOQ：表示药物含量极低，低于高效液相检测限。
表4 HPPH药代动力学参数的时间-浓度数据
Figure BDA0001861265190000312
BLOQ：表示药物含量极低，低于高效液相检测限。
表5 3.0mg/kg剂量的化合物(I-1)在血浆中的药代动力学参数
K<sub>el</sub> t<sub>1/2</sub> AUC<sub>0-T</sub> AUV<sub>0-inf</sub> AUMC<sub>0-T</sub> AUMC<sub>0-inf</sub> MRT<sub>IV</sub> Cl VD<sub>ss</sub>
0.453 1.5 24358 24424 30120 31055 1.3 2.05 0.156
从表3的数据中可以看出，化合物(I-1)在给药3.0mg/kg的剂量浓度下，在给药1小时左右有比较好的组织分布选择性，可减少副作用，减弱了对周围组织的损伤；其在皮肤中检出很少，药物代谢较快，预示着临床治疗后避光周期较短。
从表4的数据中可以看出在注射后24h的时间点，HPPH在肿瘤与皮肤中的含量相近，选择性较差。注射后48小时，仍可在皮肤组织中检出HPPH，意味着HPPH在体内代谢很慢，临床上光动力治疗后需要较长的避光周期。
对比表3、4中实验数据，化合物(I-1)血浆药物浓度从第1小时的7217ng/ml到第2小时的2600ng/kg，药物浓度降低了约2/3；HPPH的药物浓度从第5小时的1873ng/ml下降到24h的633ng/ml，经过19h药物浓度同样降低了约2/3。按照相同比例换算，HPPH的半衰期(t1/2)约为化合物(I-1)的19倍。可见，与HPPH相比，化合物(I-1)大幅度缩短了药物半衰期，在临床上可以大幅度减少光动力治疗后的避光时间。
从表5的数据中可以看出，化合物(I-1)在血浆中的半衰期极短，为1.5h，同时，由图2可以看出，给药约8小时后，各组织中药物浓度极低，由此说明化合物(I-1)在体内各组织中代谢很快。
根据文献(Molecular Pharmaceutics,2011,8(4):1186-1197)报道，HPPH在小鼠身上尾静脉注射后，需要24小时后进行光动力治疗，治疗后仍需要48h，皮肤荧光量才减至微弱(荧光量与HPPH的含量成正比)。由此可判断，化合物(I-1)在半衰期较短的优势下，其避光周期(避免皮肤中的药物在日光照射下产生皮肤光毒性)也比较短，在光动力治疗中具有很大的优势。
结论：
测试例1中，化合物(I-1)在给药剂量0.67mg/kg-1.5mg/kg之间体现了对裸鼠移植瘤肿瘤抑制效应的量效关系，证明了其有效性；且其在较低剂量时在本测试例中的瘤株上抑瘤率显著高于HPPH组，具有优势。
测试例2中，化合物(I-1)在尾静脉注射3.0mg/kg剂量给药后，其在皮肤、肌肉组织的分布量极少，具有较好选择性。从表3和表4的数据中可以计算得出，HPPH的半衰期(t1/2)约为化合物(I-1)的19倍，化合物(I-1)相对于HPPH来说，代谢更快，在临床上可以大幅度减少病人治疗后的避光时间和住院护理时间。
综上所述，本发明化合物与HPPH相比具有优势：本发明化合物具有更好的抑瘤效果和较好的肿瘤选择性；本发明化合物半衰期较短，有益于在临床应用中缩短治疗周期。

Claims (16)

1.一种式(I)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐：
Figure FDA0001861265180000011
其中，
R1为氢或(CH2)mCOOH；
R2选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3，R4各自独立地选自C1-C6烷基；
m为1、2、3或4；且
n为1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，其为式(II)所示的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐：
Figure FDA0001861265180000012
其中，R2，R3，R4,m和n的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，其为式(III)所示的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐：
Figure FDA0001861265180000021
其中，R2，R3，R4和n的定义如权利要求1中所述。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，其特征在于，R3为甲基、乙基、丙基、丁基或己基。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，其特征在于，R4为甲基、乙基、丙基、丁基或己基。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，其特征在于，所述R2选自氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
7.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、或其可药用的盐，其特征在于，所述R2选自氢、氟、甲基或甲氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0001861265180000022
Figure FDA0001861265180000031
9.一种根据权利要求2所述的式(II)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure FDA0001861265180000032
式(IIA)化合物在碱性条件下进行水解反应，然后加酸进行酸化得到式(II)化合物；
其中：R2，R3，R4，m和n的定义如权利要求1中所述。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件所用的碱选自碱金属碳酸盐或碳酸铵，优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂；所述的酸选自无机酸或有机酸，其中，无机酸选自质量分数为1-30％的盐酸或质量分数为1-50％的硫酸，优选质量分数为1-10％的盐酸或质量分数为1-10％的硫酸，有机酸选自C1-C4的有机酸，优选甲酸、乙酸或草酸。
11.一种根据权利要求3所述的式(III)化合物或其立体异构体、或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure FDA0001861265180000041
式(IIIA)化合物在碱性条件下水解得到式(III)化合物，
其中：R2，R3，R4和n的定义如权利要求1中所述。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件所用的碱选自碱金属碳酸盐、碳酸铵或有机胺，优选碱金属碳酸盐或C1-C6的伯胺，更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、正丙胺或丁胺。
13.一种式(IIA)所示的化合物，或其立体异构体、或其可药用的盐：
Figure FDA0001861265180000051
其中：R2，R3，R4，m和n的定义如权利要求1中所述。
14.一种式(IIIA)所示的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐：
Figure FDA0001861265180000052
其中，R2，R3，R4和n的定义如权利要求1中所述。
15.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，及其可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
16.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、或其可药用的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于光动力治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症优选为肺癌、前列腺癌、食管癌、黑色素瘤、胆管癌、头颈癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌、结肠癌中的一种或多种。
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