CN111164417B - 基于光子干涉仪的传感 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于表征样品中的感兴趣的分析物的传感系统。它包括带有集成干涉仪的光子集成电路。所述集成干涉仪被配置用于光谱操作。所述集成干涉仪包括至少传感臂和参考臂，所述传感臂和所述参考臂都具有可用于与所述样品相互作用的可暴露区段，由此所述参考臂的所述可暴露区段的光程长度小于所述传感臂的所述可暴露区段的光程长度的两倍。所述传感臂的所述可暴露区段对所述感兴趣的分析物有选择性，而所述参考臂的所述可暴露区段对所述感兴趣的分析物没有选择性。

Description

基于光子干涉仪的传感
技术领域
本发明涉及传感器领域。更具体地，本发明涉及使用光子干涉仪、光谱干涉仪基于特异性结合事件来对感兴趣的分析物进行传感，从而允许进行高质量分析的系统和方法。
背景技术
被设计用于传感目的的无标签折射率传感器本质上是非特异性的。在传感器附近改变折射率的任何事物都会对信号产生影响。为了使传感器对诸如蛋白质等生物分子具有特异性，传感器通常涂覆有仅与需要检测的蛋白质结合的生化层。然而，由于流体的变化、温度的变化、非特异性结合、物理吸附、应变、压力、表面的离子负载等，折射率仍可能会局部变化。这使得这些传感器的使用面临不受控制的定点照护(point-of-care)环境、易于改变的环境条件和变化的患者样品组成的挑战。
消费者最常用的自我测试之一是妊娠测试。所述妊娠测试成功的主要原因是易于使用：无需除了施加样品以外的操纵。然而，只有侧流免疫测定(诸如妊娠测试)才能使该单步使用(脏污测定)成为可能。其他性能更高的测试方法(诸如在临床实验室和医生办公室中使用的那些方法)通常需要若干个操纵步骤来执行该测定。为了设计易于由未经培训的人员使用的传感器系统(如在消费者或定点照护场所中的情况下)，必须将操纵次数减少到最少，并且必须使成本比专业系统低几个数量级。理想地，只需施加样品即可进行测量，而无需施加不同的流体或将样品与试剂混合。这给无标签传感器带来了问题。由于这些传感器对许多不同的现象做出响应，因此它们通常需要三步方案：首先使用特定的环境条件或在传感器顶部使用特定液体进行基线测量，然后使用户样品流动并使生物分子与传感器结合，最后返回到初始环境条件或用与基线测量相同的液体进行流动。这是必需的，因为必须保证可以将信号响应分配给生物分子的存在，因此必须将环境因素保持尽可能恒定。这样，在步骤3和1中测量传感器的状态(即特定波长下的光谱或强度)，并将差异分配给特定浓度的生物分子。最后一步的第二个原因是洗去非特异性结合或吸附的分子。
由Iqbal在IEEE J.Sel.Top.Quantum Electron.(2010)654-661中提出了通过省略最后的洗涤步骤、将流体步骤的数量从三个减少到两个而进行的针对现有基于折射率的传感系统的复杂性的部分解决方案。这是通过测量当流体从缓冲液切换成含有分析物的缓冲液时光谱的变化率来完成的。但是，这仍然需要两步过程，并且仅在实验室环境中当用分析物对已知流体加标(spiking)时才能起作用，而这不能转化为具有未知组成的流动人类样品的真实生活情况。当使用未知的患者样品时，结合曲线的斜率将被同时发生的各种现象所遮蔽。因此，减少流体步骤的量需要减少传感器对除特定结合事件以外的任何事物的响应。
信号贡献不是来源于特异性结合的问题是众所周知的，并且已知的解决方案是利用自参考系统，诸如具有单色读出的对称马赫曾德尔干涉仪(Mach-Zehnderinterferometer)。干涉仪将波分成两个或更多个分量，该两个或更多个分量各自经过不同的路径，然后该两个或更多个分量被重组。然后，通过干涉图案的变化，将在不同路径上累积的光相位差转换为强度变化。因此，马赫曾德尔干涉仪对于集成光子学和低成本传感是特别有意义的，因为它可以将波导分成两个臂，然后再将所述两个波导重组为从芯片耦合输出(coupled out of)的单个波导。待检测分析物与马赫曾德尔的相互作用被限制在所述臂中的一个上，使得输出中的相位变化可以分配给分析物的检测。这些马赫曾德尔干涉仪通常以单色方式读出。Heideman和Lambeck在Sensors ActuatorsB Chem.(1999)100-127中对其进行了详细表征。该配置是具有两个相等臂长度的对称干涉仪。高度对称具有以下优点：两个臂中存在的任何信号贡献都不会转换为输出的强度。作者指出，该系统对例如温度变化具有降低的敏感性。Brosinger在Sensors Actuators B Chem.(1997)350-355中说明了当打开两个臂但仅将特异性探针附接到所述臂中的一个时，对a-特异性吸附的敏感性降低。尽管提供了良好的参考能力，但是这些对称的单色马赫曾德尔仍具有严重的缺陷，诸如灵敏度下降：如果不仔细控制起始相位，该系统的灵敏度就会大大降低，从而使得这些对称的单色马赫曾德尔很难在实际的传感情况中使用。Heideman和Lambeck在SensorsActuators B Chem.(1999)100-127中提出了一种调制方案，所述调制方案涉及对两个臂的相位进行光电控制，这大大增加了容纳这些传感器的消耗品的成本。
通常借助于先进的生物化学法来解决α-特异性结合和发生物理吸附的问题。生化探针(诸如抗体或适体)是以非常特异的方式制成的，使得其他生物分子不与所述生化探针结合。第二，通常用防污剂或阻断剂处理表面，从而防止α-特异性结合以及物理吸附。
在使用折射率传感器的典型生物实验中，通过使缓冲溶液流动，然后使包含分析物的样品流动来设定基线。传感器产生这样的信号，所述信号同时来自分析物与表面的结合，以及来自具有不同折射率的流体本身的变化。后者是整体效应，而前者是表面效应。这是折射率传感器的普遍和固有的问题。已经为微环或等离子谐振器提供了一种解决方案，在所述解决方案中将两个极化立刻注入传感器中。谐振器中两种模式的不同响应可以分解为来自体积指数和结合的响应。然而，这是使用高度线性化的计算密集型方法，所述高度线性化需要大量的校准方案。这限制了精度以及在单流设置中的使用。其他方法使用两个传感器，其中一个传感器是朝向另一个传感器的体相流体的参考。然而，这增加了占地面积。
基于上述，仍然需要易执行的高精度自我测试。
发明内容
本发明的实施方案的目的是提供一种基于光子干涉仪的良好的传感方法和系统。
本发明的实施方案的优点在于，基于光子干涉仪的传感方法和系统允许检测特定结合事件，使得它们可以用于高质量的自我测试。
本发明的实施方案的优点在于，所提供的方法和系统允许在不改变传感器的操作模式或不降低对特定结合事件的敏感性的情况下，大幅度地减少来自除特定结合事件之外的任何事物的信号分量。这导致传感器的检测极限和特异性得到改善。
本发明的实施方案的优点在于，所提供的方法和系统通过使用基于基础物理学和光子学的溶液来减少来自非特异性结合或物理吸附的信号，从而允许精确检测特异性结合。本发明的实施方案的优点在于，当发生非特异性结合或物理吸附时不产生信号。所提供的解决方案不是基于位于传感器顶部的生化水平，因为不一定要防止非特异性结合或物理吸附。
本发明的实施方案的优点在于，可以提供对温度引起的变化不敏感的方法和系统。本发明的至少一些实施方案的优点在于，可以通过调节光子部件以便实现无热操作来抑制温度敏感性。本发明的至少一些实施方案的优点在于，可以将无热操作与对不是源自特异性结合的许多其他分量的抑制相结合，同时在允许低成本传感的状况下操作仍是可能的。
本发明的至少一些实施方案的优点在于，传感器基本上仅响应于分析物与传感器的特异性结合。
本发明的至少一些实施方案的优点在于，所有其他贡献的信号被尽可能地抑制。
本发明的实施方案的优点在于，提供了允许通过仅施加患者样品而不需要基线和洗涤液来测量生物分子的存在的方法和系统。这显著降低了系统的复杂性和成本，并为将实验室质量分析带给消费者铺平了道路。
本发明的实施方案的优点在于，其将对称单色马赫曾德尔的平衡操作的优点与光谱非对称马赫曾德尔的易用性和稳定的操作点相结合。
本发明的实施方案的优点在于，与单色马赫曾德尔不同，不存在实现独立于马赫曾德尔的特定起始相位的读出所需的有源部件。因此，本发明实施方案的优点在于，无需跟踪单个波长的相位变化，而是评估整个光谱的偏移。这使得系统对起始相位不敏感，因此传感器可以完全由无源部件构成，这使得容纳传感器的消耗品非常实惠。此外，该系统在许多波长上执行平均，这有利于检测极限。
在一些实施方案中，检测器和/或源未被集成，并且芯片本身是可操作地连接到检测器和/或源的消耗品。然后，检测器和/或源将成为读出仪器的一部分。则消耗品是无源设备，并且读出仪器是有源单元。替代地，检测器和/或源可以集成在芯片上并形成消耗品的一部分。
本发明的实施方案的优点在于，可以针对温度、针对非特异性吸附、针对物理吸附和针对流体特异性现象(诸如，体积折射率的变化、有机层的溶胀或离子充电)进行参考。
本发明实施方案的优点在于，获得了用于表征样品中的分析物的易于使用的系统和方法。本发明的实施方案的优点在于，不需要额外的流体或校准步骤，从而导致易于使用的系统，以及不需要用于参考的计算方法，因为参考是在光子域中执行的。
本发明的实施方案的优点在于，可以获得具有小占地面积的传感系统。后者有助于获得较便宜的消耗品。读出方案也很容易；因为参考是在光子域中执行的。
在第一方面中，本发明涉及一种用于表征样品中的感兴趣的分析物的传感系统，所述传感系统包括光子集成电路，所述光子集成电路包括被配置用于光谱操作的集成干涉仪，所述集成干涉仪包括至少传感臂和参考臂，所述传感臂和参考臂均具有可用于与样品相互作用的可暴露区段，由此所述参考臂的可暴露区段的光程长度小于所述传感臂的可暴露区段的光程长度的两倍，其中所述传感臂的可暴露区段对感兴趣的分析物有选择性，而所述参考臂的可暴露区段对感兴趣的分析物没有选择性。
传感臂的可暴露区段可被修饰为包含对感兴趣的分析物有选择性的活性探针。活性探针可以对感兴趣的分析物有选择性。传感臂的可暴露区段可被生物化学修饰。
被配置用于光谱操作的干涉仪可包括这样的干涉仪，所述干涉仪可连接至或连接至宽带辐射源，或者可连接至或连接至可变波长的辐射源，其波长随时间推移而变化。被配置用于光谱操作的干涉仪可以对应于这样的系统，凭借所述系统，辐射源和检测器的组合允许在同一测量期间对波长进行光谱分辨。
参考臂或传感臂中的至少一者可包括当干涉仪在使用中时不与样品相互作用的被覆盖区段。在一些实施方案中，参考臂和传感臂均包括被覆盖区段。
本发明的实施方案的优点在于，传感系统基于具有重新配置的臂(相对于现有技术)的马赫曾德尔干涉仪，使得其具有非对称光谱马赫曾德尔的操作点；但具有单色对称马赫曾德尔的参考能力。
与单色版本相反，以光谱方式使用的干涉仪以直接方式使用干涉仪的光谱特征(即光谱形状)来确定传感结果。这本身将在以下两种情况下成立。
(1)使用干涉仪的多于一个光谱输出，例如多于两个光谱输出，其中每个输出对应于特定的波长或波段。在一些实施方案中，频带的波长或中心波长相隔不超过100nm。在一些实施方案中，使用多于一个输出，例如多于两个输出来确定光谱偏移。在一些实施方案中，使用多于一个输出，例如多于两个输出来确定干涉仪光谱的某个区段的光谱变化，其中该区段在光谱上宽于2nm，例如宽于5nm或宽于10nm。这种光谱变化可以例如是波长的偏移或例如波段强度的偏移。在一些实施方案中，因此多于一个光谱输出(例如多于两个光谱输出)的频带的波长或中心波长可相隔不超过100nm，同时覆盖在光谱上宽于2nm(例如宽于5nm或宽于10nm)的区段。
或(2)使用干涉仪的实质上较宽的单个光谱输出，其意义是通过仅一个实质上较宽的波段来对其进行取样。在这种情况下，仍然需要干涉仪具有特定的光谱形状，该光谱形状是根据系统定制的，以便通过实质上较宽的单个频带来测量该光谱变化。因此，利用该特定频谱形状被编码为单个频带或单个输出。从这个意义上说，它仍然是光谱学的。这种光谱变化可以例如是波长的偏移或例如波段强度的偏移。在这种情况下，实质上较宽的光谱带在光谱上宽于2nm，例如宽于5nm或宽于10nm。这种光谱传感与单色传感相反，在单色传感中在单个静态波长下观察到了强度变化，而无需使用或要求干涉仪光谱的形状。为了以光谱方式有利地使用干涉仪，需要在检测带宽中具有足够光谱特征的干涉仪光谱。因此，光谱马赫曾德尔必须采用非对称设计：两个臂的长度必须不同。这破坏了信号参考能力。本发明以维持光谱操作模式的方式来规避这一点，但是实现了对称马赫曾德尔的参考能力(如在单色系统中一样)。本质上，这使得光谱马赫曾德尔对不是来自特定结合事件的任何信号贡献不敏感，同时保持了纯粹无源和廉价的部件。
可暴露区段的确切长度可变化，使这些可暴露区段更长会增加系统的灵敏度。
干涉仪中的臂数可为恰好两个。臂数可能大于2个。后者可以允许例如通过使用两个传感臂来同时探测不同的感兴趣的分析物，其中不同的探针用于不同的感兴趣的分析物。
干涉仪可以是马赫曾德尔干涉仪。替代地，也可以使用诸如迈克尔逊干涉仪(Michelson interferometer)等其他干涉仪。在所述参考臂与所述传感臂之间的总光程长度差可被获得为使得所述干涉仪的光谱传递函数具有周期P，所述系统的光谱分辨率小于或等于P/2。
传感系统可以包括用于提供宽带辐射的辐射系统和/或用于检测宽带辐射的检测器。该检测器可以适于以光谱分辨的方式检测宽带辐射。
在一些实施方案中，传感臂或参考臂中的仅一个可包括被覆盖区段。根据一些实施方案，通过仅在所述臂中的一个中实现为不与样品相互作用而被覆盖的区段来引起明显较大的光程差。在其他臂中，在此类实施方案中，不存在被覆盖区段，或被不同地表述为被覆盖区段的长度为0。
传感臂和参考臂都可以包括被覆盖区段，但是被覆盖区段的长度可以实质上不同，以引起不同臂中的整体光程差。
当传感系统与样品接触时，在至少两个臂中暴露于样品的可暴露区段可具有相同的表面处理光洁度，除了存在活性特异性探针之外。更具体地，可以使用相同的表面处理光洁度，或者施加表面处理以导致与样品的相同相互作用。
方法和系统的某些实施方案的优点在于，干涉仪具有不小于0.1nm，更舒适地不小于0.5nm，例如不小于1.5nm的光谱周期。光谱周期小于0.1nm或0.5nm的干涉仪将对传感臂的包层折射率的变化具有低敏感性，因为所述变化将导致较小的光谱偏移，所述较小的光谱偏移难以分辨并且需要对系统的光谱稳定性的严格要求。此外，具有如此短周期的干涉仪将需要较大的光程长度差，从而导致传感器具有较大的占地面积，这增加了传感器的成本并减少了适合特定空间的传感器的量，从而减少了多路复用的数量或可以在一次测量期间进行分析的分析物的量。
方法和系统的某些实施方案的优点在于，光谱操作中使用的波段的波长或中心波长相隔不大于100nm，即，可以用相隔小于100nm的样品对光谱进行取样。为了以100nm或更大的间隔对光谱进行取样，干涉仪将需要具有几个100nm的光谱周期以便对所述光谱进行正确解译。该大周期将导致难以制造的非常小的光程长度差。此外，将很难找到可以操作该系统的合适的辐射源。
方法和系统的实施方案的优点在于，在不同的臂中存在相同的流动条件，由此在能量上不偏好于使污染物吸附到一个臂或另一臂上。因此，两个臂经历相同的吸附量，高于特定的随机极限。
可暴露区段可以具有相同的表面处理光洁度，但是另外，传感臂中的可暴露区段可以具有用于结合的特异性活性探针。可替代地，可暴露区段可以具有相同的表面处理光洁度，除了传感臂中的可暴露区段具有用于结合感兴趣的分析物的特异性活性探针并且参考臂中的可暴露区段具有非特异性探针或特异性非活性探针。
相同的表面处理光洁度可意味着可暴露区段(全部)都包含相同的连结层。可替代地，相同的表面处理光洁度可意味着组成不同但相似地响应于样品的连结层。
本发明的实施方案的优点在于，可发生针对不是由活性探针引起的任何类型的表面活性剂、离子、蛋白质、吸附、结合事件、构象变化或溶胀现象的参考。
根据本发明的实施方案的优点在于，参考是基于光子特性而不是基于生化阻断，因为前者导致潜在更高的通用性和参考能力。试图阻止其他蛋白质或离子吸附到表面或与表面上的非特异性结合点结合的生化阻断特征取决于根据吸附剂与阻断剂的确切化学相互作用的概率事件，并且将永远不会允许完全阻断各种吸附剂。
此外，基于光子特性的参考也可以与阻断剂结合使用。在确实有一些物质吸附到表面上的情况下，尽管施加了阻断步骤，但由于基于光子学的参考，信号贡献将被抵消。
辐射可以在光子集成电路中以波导进行引导。
参考臂和传感臂中的被覆盖区段中的波导的宽度可以实质上不同并且被配置用于无热操作。
传感系统可以是适于耦合到宽带辐射检测器的消耗品。
传感系统可没有有源相位控制元件或参考电子器件。
本发明还涉及一种用于表征样品中的感兴趣的分析物的方法，所述方法包括使样品与包括至少传感臂和参考臂的集成干涉仪接触，所述传感臂和所述参考臂具有可暴露区段，所述可暴露区段可用于与所述样品相互作用，由此所述参考臂的可暴露区段的光程长度小于所述传感臂的可暴露区段的光程长度的两倍，其中所述传感臂的所述可暴露区段对感兴趣的分析物有选择性，而所述参考臂的所述可暴露区段对感兴趣的分析物没有选择性，从而允许感兴趣的分析物(如果存在的话)与所述传感臂的可暴露区段中的活性探针选择性结合，并以光谱方式记录光学干涉图，以便从其得出样品相对于感兴趣的分析物的特性。
使所述样品与集成干涉仪接触可包括使所述样品与这样的集成干涉仪接触，其中所述参考臂或所述传感臂中的至少一者包括被覆盖区段，当所述干涉仪在使用中时所述被覆盖区段不与所述样品相互作用。
该方法可包括为了传感样品中的分析物，进行与所述传感表面的单个流体相互作用步骤，所述单个流体相互作用步骤是使所述样品与所述传感表面直接接触。本发明的实施方案的优点是可以执行单步测定。本发明的实施方案的优点在于，不需要缓冲液基线流，而是可以直接用感兴趣的样品完成流体相互作用步骤。
本发明的实施方案的优点在于，传感器对各自具有自身时间常数的许多现象没有强烈的响应，诸如对分析物与表面的结合，以及对传感器顶部上的生物功能层的重构或溶胀、对污染物至传感器表面的非特异性吸附、对由于离子导致的表面荷电等没有强烈的响应。
因此，本发明的实施方案的优点在于，在不存在非相关现象的信号贡献的情况下，可以对表面特异性结合的结合曲线执行良好的拟合。
该方法可意味着从空气直接切换到感兴趣的样品(包括分析物，或旨在检查是否存在分析物和/或存在多少分析物)。本发明的实施方案的优点在于，结合曲线的前几分钟不会被不同现象的混合所遮蔽。在来自在空气与液体之间的巨大折射率差的瞬时体积偏移之后，该方法可以将传感器信号严格分配给分析物与芯片表面的结合。这允许在几分钟时间内完成浓度确定。
本发明实施方案的优点在于，可以执行单步测定，其中检测极限比侧向流免疫测定低3至9个数量级；因此产生了可与临床实验室相媲美的性能水平。
在一个方面中，本发明还涉及一种用于表征样品中的感兴趣的分析物的传感系统，所述传感系统包括光子集成电路，所述光子集成电路包括集成干涉仪，所述集成干涉仪包括至少传感臂和参考臂，所述传感臂和所述参考臂都具有可用于与所述样品相互作用的可暴露区段，由此所述参考臂的所述可暴露区段的光程长度小于所述传感臂的所述可暴露区段的光程长度的两倍。传感臂的可暴露区段对感兴趣的分析物具有选择性，而参考臂的可暴露区段对感兴趣的分析物没有选择性。参考臂或传感臂中的至少一者包括当干涉仪在使用中时不与样品相互作用的被覆盖区段。
本发明还涉及如上所述的传感系统用于检测和/或量化样品中的感兴趣的分析物的用途。
在所附独立和从属权利要求中阐述了本发明的特定和优选方面。来自从属权利要求的特征可以与独立权利要求的特征和适当的其他从属权利要求的特征组合，而不仅仅如在权利要求中明确阐述的。
参考下文描述的一个或多个实施方案，本发明的这些和其他方面将变得显而易见。
附图说明
图1示出了具有两个臂的一般马赫曾德尔，其中每个臂都具有被包层的区段(不可用于与样品相互作用，下标c)和被打开的区段(可用于与样品相互作用，下标o)。臂的总长度是两个区段的总和，例如L1＝L1,o+L1c。
图2示出了根据本发明的实施方案的混合马赫曾德尔的设计(左手侧)和根据现有技术系统的经典马赫曾德尔的设计(右手侧)。
图3示出了混合马赫曾德尔系统的光谱，示出了光谱操作点所必需的光谱特征，说明了根据本发明实施方案的系统的特征和优点。
图4示出混合马赫曾德尔系统显示为没有来自切换缓冲液的信号贡献，而经典的马赫曾德尔系统具有来自切换缓冲液的信号贡献。这示出了根据本发明实施方案的混合马赫曾德尔系统的参考能力。
图5示出了脏污测定实验中的经典马赫曾德尔系统，示出了遮蔽结合曲线的几分钟的动力学，说明了根据现有技术的系统的缺点。
图6示出了脏污测定实验，其中从空气到水的偏移是瞬时的，之后是干净的信号，如在根据本发明的实施方案的混合马赫曾德尔中获得的。
图7a和图7b示出了现有技术传感器(图7a)和根据本发明的实施方案的传感器(图7b)的传感器响应。
图8示出了实验中的传感器响应，示出了本发明实施方案的特征和优点。
权利要求中的任何附图标记不应被解释为限制范围。
在不同的附图中，相同的附图标记指代相同或相似的元件。
具体实施方式
将参照特定实施方案并参考某些附图来描述本发明，但是本发明不限于此，而是仅由权利要求限制。所描述的附图仅是示意性的而非限制性的。在附图中，出于说明性目的，一些元件的大小可能被放大并且未按比例绘制。尺寸和相对尺寸不对应于用于实施本发明的实际减小。
此外，说明书和权利要求书中的术语第一、第二等用于在相似元件之间进行区分，而不一定用于在时间上、空间上、排名上或以任何其他方式描述序列。应理解，如此使用的术语在适当的情况下是可互换的，并且本文描述的本发明的实施方案能够以不同于本文描述或说明的顺序操作。
此外，说明书和权利要求书中的术语顶部、下方等用于描述性目的，而不一定用来描述相对位置。应当理解的是，如此使用的术语在适当的情况下是可互换的，并且本文描述的本发明的实施方案能够以不同于本文描述或示出的其他取向来操作。
应当注意的是，权利要求中使用的术语“包括”不应解释为限于其后列出的装置；它不排除其他元件或步骤。其应当解译为指定所提到的规定特征、整数、步骤或组分(部件)的存在，但不排除一个或多个其他特征、整数、步骤或组分(部件)或其组的存在或增加。因此，表述“包括装置A和B的设备”的范围不应限于仅由部件A和B组成的设备。这意味着关于本发明，设备的唯一相关部件是A和B。
在本说明书中对“一个实施方案”或“一实施方案”的提及是指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书在各个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在一实施方案中”并不一定都指的是相同的实施方案，但可能是指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合，如本领域普通技术人员从本公开中显而易见的。
类似地，应当理解的是，在本发明的示例性实施方案的描述中，有时将本发明的各种特征一起分组到单个实施方案、附图或其描述中，以简化公开内容并帮助理解各种发明方面的一个或多个。然而，本公开的这种方法不应解释为反映以下意图：要求保护的发明要求比每一项权利要求项中明确叙述的特征更多的特征。相反，如下面的权利要求所反映的，发明方面在于比单个先前公开的实施方案的所有特征更少的特征。因此，在具体实施方式之后的权利要求书由此明确并入到该具体实施方式中，其中每项权利要求自身可作为本发明的单独的实施方案。
此外，尽管本文描述的一些实施方案包括其他实施方案中包括的一些特征但不包括其他特征，但是不同实施方案的特征的组合意欲在本发明的范围内，并且形成不同的实施方案，如本领域技术人员将理解的那样。例如，在以下权利要求中，任何要求保护的实施方案可以以任何组合使用。
在本文提供的描述中，阐述了许多具体细节。然而，应该理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明的实施方案。在其他情况下，未详细示出公知的方法、结构和技术，以免混淆对本说明书的理解。
在根据本发明的实施方案中，对光子集成电路(PIC)进行参考的情况下，这是指多种形式和材料的系统，诸如低折射率对比波导平台(例如，聚合物波导、玻璃/二氧化硅波导、AlxGa1-xAs波导、InxGa1-xAsyP1-y波导)、高折射率对比波导(例如，绝缘体上硅、半导体膜)、等离子波导管(例如，金属纳米粒子阵列、金属层)，也称为光子光波电路(PLC)。光子集成电路包括至少集成的光学干涉仪，但也可包括多个其他集成部件，诸如集成的光耦合器、锥部(taper)、可调谐滤波器、移相器、光栅、调制器、检测器、源、多路复用器、多路分用器，或它们的组合。光学部件可以是有源或无源的。通常，光子集成电路中的辐射传输基于集成波导中的传输。部件可以例如整体地、异质地或混合地集成。单片集成是一种集成技术，该集成技术使用单个处理流程来使用不同材料潜在地处理各种部件，例如硅光子IC中的集成锗探测器。异构集成是一种集成技术，对于该集成技术将部件以单独的流程进行处理，然后以管芯或晶片级别进行集成，例如BCB接合、晶片接合以及其他接合方案、3D集成。混合集成是将部件或材料集成到经处理的光子集成平台上，例如，检测器的芯片倒装、锤击、胶合、引线接合、共包装等。
针对SOI(绝缘体上半导体)材料系统的特定情况进一步描述了本发明的设备和方法。在本说明书中使用的示例中，将参考SiN系统，尽管实施方案不限于此。本发明的设备和方法可以基于其他材料系统，诸如绝缘体上硅系统、III-V族材料系统、金属层、低折射率对比材料系统，或它们的组合。
在本申请的实施方案中，参考辐射，参考电磁辐射。设想的辐射是具有用于对物质进行传感(即，检测或成像)的合适波长或波长范围的辐射。在一些实施方案中，所使用的辐射将是视觉或红外辐射，例如近红外辐射或中红外辐射，或它们的组合，但是本发明不限于此。使用的红外辐射可以在600nm至900nm的范围内。
在第一方面中，本发明涉及一种用于表征样品中的感兴趣的分析物的传感系统。
所述传感系统包括光子集成电路，所述光子集成电路包括被配置用于光谱操作的集成干涉仪。所述集成干涉仪包括至少传感臂和参考臂，所述传感臂和所述参考臂都具有可用于与所述样品相互作用的可暴露区段，由此所述参考臂的所述可暴露区段的光程长度小于所述传感臂的所述可暴露区段的光程长度的两倍。传感臂的可暴露区段对感兴趣的分析物具有选择性，而参考臂的可暴露区段对感兴趣的分析物没有选择性。
根据本发明的实施方案，传感器系统是基于对传感器系统(例如马赫曾德尔干涉仪)进行重新配置，使得所述传感器系统具有非平衡光谱马赫曾德尔的操作点，但具有单色平衡马赫曾德尔的对称参考能力。本发明的实施方案涉及具有两个或更多个臂的干涉仪，例如马赫曾德尔干涉仪，其中每个臂具有为与样品相互作用而敞开的区段，并且在一些实施方案中被包层材料覆盖的区段，从而阻断与样品的相互作用。
如上所示，可暴露区段的区别在于臂中的一些具有活性生化探针，而其他臂则不具有。这产生了用作多种微流体和化学现象的参考的系统。针对体积流体的变化、针对不是由活性化学探针介导的与传感器表面的非特异性结合或物理吸附、针对由于空气-液体界面引起的功能层溶胀或针对由于离子与表面的相互作用而产生的表面荷电，将不会产生不同的相位变化。当进行从空气到包含分析物和污染物的样品的切换时，这使得可以严格地根据分析物与传感器表面的结合来分配传感器的响应。此外，这是无需添加附加有源相位控制元件或参考电子器件就这样的。该设备保持纯无源的。这些是获得低成本脏污测定的两个关键要素，是允许消费者进行高质量的自我测试所需要的。
如图所示，该系统基于光子集成电路。如图所示，光子集成电路包括集成干涉仪，所述集成干涉仪接收来自辐射源的光并且通常经由波导在光子集成电路中引导光。
在图1，基于其臂的配置的现有技术(光谱)马赫曾德尔的概括图片描绘在顶部上(经典)，并且相比较的在本发明中呈现的混合马赫曾德尔的实施方案的概括图片描绘在在底部上。被测分析物可结合的传感臂是针对由臂1代表的两个概念，而而不可用于结合被测分析物的参考臂由臂2表示。下标cl表示经典马赫曾德尔，h表示混合马赫曾德尔，o表示样品可接近的敞开区段，c表示样本无法接近的被封闭区段。对于经典马赫曾德尔
L1，cl＝L1，cl，o
L2，cl＝L2，cl，c
为了获得光谱不对称的马赫曾德尔，L1，cl和L2，cl被选择为足够不同，以产生在检测带宽中具有不同光谱特征的光谱传递。可以选择臂，以便获得周期为P的传递函数，而光谱分辨率小于P/2。相反，对称的马赫曾德尔具有L1，cl＝L2，cl。对于混合马赫曾德尔
L1，h＝L1，h，o+L1，h，cl
L2，h＝L2，h，o+L2，h，cl
在两个臂中插入敞开区域和封闭区域允许获得这样的系统，所述系统具有单色对称马赫曾德尔的参考能力，同时使用非对称光谱马赫曾德尔的操作点，从而允许无源且低成本的传感器。本发明可以通过创建具有与经典光谱系统相等的灵敏度的混合系统L1，h，o＝L1，cl，o来例示。与现有技术光谱马赫曾德尔相比，在参考臂L2，h，o＜2*L1，h，o中插入敞开区段，产生了具有优越参考能力的系统。其他区段的精确长度L1,h,cl、L2,h,cl和L2,h,o将被设置，以便生成可以以光谱方式使用的光谱传递函数。
在本发明的实施方案中，集成干涉仪具有臂，所述臂被配置为使得每个臂具有可用于与分析物相互作用的区段。这些区段理想地具有相等的长度，以便具有最大的参考能力，但是至少参考臂中敞开区段的长度应该小于传感臂中敞开区段的长度的两倍，此时与现有技术光谱马赫曾德尔(其仅在传感臂中具有传感窗口)相比，获得了对来自除了被测分析物的选择性结合之外的任何事物的不希望的信号分量的卓越消除。当传感臂的敞开区段(L1,h,o)确定灵敏度时，其他区段(L1,h,cl、L2,h,cl，以及L2,h,o)被选择为使得干涉仪的输出光谱具有周期为P的周期性光谱特征。该系统以光谱方式进行操作：以直接方式使用干涉仪的光谱特征(即光谱形状)来确定传感结果。这本身将在以下两种情况下成立。
(1)使用干涉仪的多于一个光谱输出，例如多于两个光谱输出，其中每个输出对应于特定的波长或波段。在一些实施方案中，频带的波长或中心波长相隔不超过100nm。在一些实施方案中，使用多于一个输出，例如多于两个输出来确定光谱偏移。在一些实施方案中，使用多于一个输出，例如多于两个输出来确定干涉仪光谱的某个区段的光谱变化，其中该区段在光谱上宽于2nm，例如宽于5nm或宽于10nm。这种光谱变化可以例如是波长的偏移或例如波段强度的偏移。在一些实施方案中，因此多于一个光谱输出(例如多于两个光谱输出)的频带的波长或中心波长可相隔不超过100nm，同时覆盖在光谱上宽于2nm(例如宽于5nm或宽于10nm)的区段。
或(2)使用干涉仪的实质上较宽的单个光谱输出，其意义是通过仅一个实质上较宽的波段来对其进行取样。在这种情况下，仍然需要干涉仪具有特定的光谱形状，该光谱形状是根据系统定制的，以便通过实质上较宽的单个频带来测量该光谱变化。因此，利用该特定频谱形状被编码为单个频带或单个输出。从这个意义上说，它仍然是光谱学的。这种光谱变化可以例如是波长的偏移或例如波段强度的偏移。在这种情况下，实质上较宽的光谱带在光谱上宽于2nm，例如宽于5nm或宽于10nm。这种光谱传感与单色传感相反，在单色传感中在单个静态波长下观察到了强度变化，而无需使用或要求干涉仪光谱的形状。在第一种情况下，这可以例如(但不限于)通过使用宽带光源和光谱分析系统，通过使用可调谐激光器和功率计来完成，在这种情况下，马赫曾德尔的光谱数据是在激光器的扫描时间内获得的，或者是通过使用多个具有静态光谱的源(它们以时间上顺序的方式朝着传感器辐射)获得的。某些实施方案的优点在于，使用宽带源向干涉仪辐射，此时由光谱分析系统在干涉仪的输出处提取多于1个波长点。宽带光源便宜且可具有宽光谱范围，从而提供了在干涉仪的灵敏度方面的优势。而且，不需要来自宽带源的主动调谐或控制，从而简化了系统。此外，由于并行读取了多于1个波长点，因此这允许高速数据采集。在第二种情况下，这可以例如(但不限于)使用功率计和宽带光源来完成，该宽带光源以有利的方式与干涉仪在光谱上重叠，使得将通过强度变化来观察整个干涉仪光谱的光谱偏移或更一般的光谱变化。因此，此定义不包括具有固定波长的单个激光器用于探测强度变化，而不需要任何特定的光谱特性的常规用途。被封闭或覆盖的区段的长度(L1,h,cl、L2,h,cl)也可以是0。因此，在此类实施方案中，不存在被覆盖的部分。如上所述，参考臂和传感臂中的仅一个可包括被覆盖部分。
根据本发明的一些实施方案，所述臂中的一些的敞开区段已经被制成对感兴趣的分析物有选择性。这种赋予选择性可以是进行生化修饰，以包含对分析物有选择性的活性探针。在另一方面，所述臂中的一些(至少参考臂)的敞开区段不包含对分析物具有选择性的活性探针。有利地，连结层必须均等地沉积在所有臂上。对连结层和探针可以沉积在不同臂上的控制越多，该技术就越有效。这可以通过在精确受控的条件下使用纳米点样(nano-spotting)技术来实现。这些服务由各种专业公司和机构提供，并已显示出高度可再现的结果。
根据本发明的一些实施方案，两个臂的可暴露区段的光程长度相等。
由于当根据一些实施方案存在时，被覆盖部分可以具有不同的长度以便产生特定的光谱，因此温度变化将由于臂上的不同相位积累而引起光谱的偏移。根据本发明的一些实施方案，被覆盖部分的波导横截面的宽度可以被调谐为使系统更少或不依赖于温度。这样，仔细确定所有(Li、Wi)参数(其中i是干涉仪的臂的特定区段)可以产生具有特定周期的频谱以及无热操作。在不需要有源部件的情况下将这与根据本发明的实施方案对其他现象的参考相结合是本发明的实施方案的强大优点之一。它是以无源低成本方式对各种现象进行参考的组合，这有助于获得供消费者使用的脏污测定。
作为说明，本发明的实施方案不限于此，下面示出了根据本发明的实施方案的系统的示例。根据本发明的实施方案的示例性系统显示出了施加至双臂马赫曾德尔的光子设计。在本示例中，设计是在氮化硅平台上进行的。传感器提供了结合有单色特性的光谱马赫曾德尔的混合操作)。图2示出了传统的光谱马赫曾德尔(右侧上)与根据本发明的示例性实施方案的混合马赫曾德尔(左侧上)之间的比较。
在所示的设计中，完整的芯片覆盖有二氧化硅，具有由绿色方块表示的窗口。根据经典的马赫曾德尔的，一个臂是敞开的，而另一个臂被覆盖。臂具有不同的长度以确保光谱操作。左侧示出的根据示例性实施方案的混合马赫曾德尔示出了等长的两个臂中的传感窗口和不同长度的两个臂中的被覆盖部分。对于所讨论的特定示例，进行设计的氮化物平台具有以下竖直层：在Si基板的顶部上的2.3um厚的SiO2盒。在SiO2盒的顶部上，用光刻法图案化220nm厚的Si3N4波导层。被包覆的区域包括30nm的AlOx层，以及在顶部上的1um SiO2层。窗口区域的AlOx和SiO2被去除，使得样品可以直接与Si3N4波导层接触。波导具有700nm的宽度，以在850nm的中心波长附近引导具有特定带宽的光。混合马赫曾德尔的示例性设计具有以下长度(L)、被包覆和敞开区段两者的引导光学模式的有效折射率(n)，以及相应的光程长度(n*L)：
L1，h，o＝1775μm
L1，h，cl＝315μm
L2，h，o＝1775μm
L2，h，cl＝200μm
n，cl＝1.607
n，o＝1.573
(n，o*L1，h，o)＝2792μm
(n，cl*L1，h，cl)＝506μm
(n，o*L2，h，o)＝2792μm
(n，cl*L2，h，cl)＝321μm
该设计已被制造和表征化。混合马赫曾德尔的光谱如图3中所示，图3确实示出了所希望的周期性频谱特征。为了评估马赫曾德尔的传感活性，根据时间来跟踪该光谱，并且该光谱的光谱偏移与特定分析物的结合事件相关联。为此，宽带SLED光源激励光学芯片，同时经由光谱分析仪获得光谱。在单个流体步骤中进行测量的最重要特性是，可以将分析物与表面的结合与其他现象隔离开。体积偏移是瞬时的，而亲和力结合则在大得多的时间尺度上发生。其他现象，诸如由于气体-液体界面引起的官能化层的溶胀，或更一般地连结层的重构，确实具有可与亲和力结合相媲美的时间常数。因此，重要的是确保两个敞开臂中都存在连结层，使得该溶胀不会产生差分相位偏移。图4示出了其中将流体从水切换到各种其他体积流体的实验。这表明，可以看出，与经典马赫曾德尔相比，参考性能是由于体积流体的变化而导致的大大降低的响应。
在图5中，示出了使用经典马赫曾德尔干涉仪进行的脏污测定实验，其中传感器被准备为具有连结层以使氮化硅表面与抗体(更具体地，共聚(DMA-NASMAPS)：N,N二甲基丙烯酰胺、N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺，和3-(三甲氧基甲硅烷基)、甲基丙烯酸丙酯)界面结合。在共聚物上，我们接枝了小鼠IgG，所述小鼠IgG用作与抗小鼠IgG特异性结合的探针。共聚物的厚度为2nm，而抗体的大小为约10nm。从空气直接切换到PBS+抗小鼠IgG显示出了到动态范围之外的大转变，这由最小22分钟时的若干个竖直对准的点表示，之后是5分钟的相对快速变化，这可能是由于生物功能层的动态重新配置(溶胀)造成的。这使得无法测量与样品中分析物浓度相关的初始变化速率。
在图6中，示出了类似的实验，但是据此根据本发明的实施方案利用混合马赫曾德尔来执行记录。存在量级要小得多(约1nm)的从空气到水的瞬时偏移，之后没有动态行为。该系统允许以脏污测定方式测量初始变化速率，以及因此测量浓度。
在第二方面中，本发明涉及一种表征样品中的感兴趣的分析物的方法。该方法包括使样品与包括至少传感臂和参考臂的集成干涉仪接触。所述传感臂和所述参考臂都具有可用于与所述样品相互作用的可暴露区段，由此所述参考臂的所述可暴露区段的光程长度小于所述传感臂的所述可暴露区段的光程长度的两倍。所述传感臂的所述可暴露区段对所述感兴趣的分析物有选择性，而所述参考臂的所述可暴露区段对所述感兴趣的分析物没有选择性。
该方法还包括如果存在所述感兴趣的分析物的话，允许所述感兴趣的分析物与所述传感臂的所述可暴露区段中的有源探针选择性结合。该方法还包括以光谱方式记录光学干涉图，以由此得出所述样品的关于所述感兴趣的分析物的特性。根据本发明的实施方案的方法的其他任选特征可以与根据第一方面的实施方案的系统的特征的功能相对应。本发明的实施方案的优点在于，由于减少了执行测定所需的流体步骤，因此可以将实验室质量的患者样品测试带给消费者。本发明的实施方案的优点在于可以仅使用样品来执行折射率测量，从而增加了测量的稳健性。例如，可以避免单独的校准。根据本发明的实施方案的系统导致高度易用且低成本的系统。
在第三方面中，本发明涉及根据第一方面的实施方案的传感系统用于检测和/或量化样品中的感兴趣的分析物的用途。
进一步通过说明的方式，下面讨论本发明的实施方案的各方面和优点。对于根据现有技术的典型折射率传感器，使用流体序列，由此首先进行基线流体测量，然后是样品测量，之后是清洗步骤。需要两个附加流体步骤由于事实上需要使若干种流体流动而对易于使用性有影响；由于事实上主动微流体致动以及因此由此需要泵送装置、若干流体连接、切换……等而对成本有影响；并且因为需要施加3种流体并且结合曲线需要达到饱和(这通常需要超过30分钟)而对得到结果的时间有影响。后者在图7a中示出。此外，经典的无标签折射率传感通常还受到传感来自各种来源的非特异性信号的困扰。为了去除这些，通常对样品进行预处理或清理，这通常需要由经过培训的实验室人员来完成。本发明的实施方案至少部分地解决了如上所述的问题。所述传感器对脏污样品更稳健，因为它们对非特异性信号更稳健。此外，实施方案不需要两个流体步骤，从而导致传感器更适合用于自我测试，因为降低了成本，增加了易于使用性，并且缩短了获得结果的时间。本发明的实施方案导致了如图7b所示的理论传感器响应。在一些实施方案中，准确地测量结合曲线的斜率并另外关联浓度可导致将测量时间限制为几分钟。
本发明的实施方案有利地适于使空气至样品切换快速且清洁。由于减少或滤除了缓慢的过程，例如由于润湿而导致的生物层溶胀，因此此类过程不会遮蔽分析物与传感器的缓慢结合。此外，还减少或滤除了非特异性吸附信号。
在图4和图5中还示出了在本发明的实施方案中可获得的快速转变。
图8示出了根据本发明的实施方案在传感器中获得的非特异性结合。在图8中，示出了根据本发明实施方案的经典传感器和混合传感器两者的结果。两种传感器都是经由与上述先前示例中所述的相同的共聚物官能化的，但是它们已经接枝了针对沙眼衣原体主要外膜蛋白(MOMP)的抗体。随后，进行一系列血浆稀释。由于使用的血浆中不存在衣原体细菌，因此不会发生特异性结合。该图指示了稀释的血浆流过两个芯片的时刻。实验以PBS脉冲开始，并且每次血浆稀释后也存在PBS脉冲。经典传感器在1x等离子体的流动之后具有21.9nm的非特异性信号，而混合型传感器具有为0.15nm的减少的非特异性信号。这很好地说明了为什么经典传感器在不清理样品的情况下很难测量血浆中的任何事物。即使在此实验中存在的洗涤步骤之后，该21.9nm的非特异性信号也会遮蔽任何结合信号(通常大小为0-10nm)。然而，混合传感器在血浆中的表现非常好：对于混合传感器，血浆中的基体元素到两个臂上的吸附是相等的，这会大大降低非特异性信号，因为这些非特异性信号被滤除了。说明了在混合传感器的参考臂上接枝虚拟抗体以尽可能接近这种情况的相关性，在这种情况下，两个臂被等同地官能化。

Claims (12)

1.一种用于表征样品中的感兴趣的分析物的传感系统，所述传感系统包括光子集成电路，所述光子集成电路包括被配置用于光谱操作的非对称集成干涉仪，
所述集成干涉仪包括长度不等的至少传感臂和参考臂，所述传感臂和所述参考臂都具有可暴露区段，该可暴露区段配置为使得穿过该可暴露区段的光与所述样品相互作用，由此所述参考臂的可暴露区段的光程长度小于所述传感臂的可暴露区段的光程长度的两倍，
其中所述传感臂的可暴露区段对所述感兴趣的分析物有选择性，而所述参考臂的可暴露区段对所述感兴趣的分析物没有选择性，
所述至少感测臂和参考臂中的至少一者具有被覆盖区段，该被覆盖区段配置为使得当所述干涉仪处于使用中时，穿过至少一个被覆盖区段的光不与所述样品相互作用，
其中所述感测臂中的被覆盖区段的长度不同于所述参考臂中的被覆盖区段的长度，
其中所述参考臂与所述感测臂之间的总光程长度差为使得所述干涉仪的所述光谱传递函数的周期P不小于0.5 nm，并且所述系统的光谱分辨率小于或等于P/2。
2.根据权利要求1所述的传感系统，其中所述干涉仪中的臂的数目是恰好两个。
3.根据权利要求1所述的传感系统，其中所述干涉仪是马赫曾德尔干涉仪。
4.根据权利要求1所述的传感系统，其中所述传感臂或所述参考臂中的仅一者包括被覆盖区段。
5.根据权利要求1所述的传感系统，其中当所述传感系统与所述样品接触时，在至少两个臂中暴露于所述样品的所述可暴露区段具有相同的表面处理光洁度，除了存在用于探测感兴趣的分析物的活性特异性探针之外。
6.根据权利要求1所述的传感系统，其中辐射在所述光子集成电路中以波导进行引导，并且其中所述参考臂和所述传感臂中的被覆盖区段中的波导的宽度是不同的并且被配置用于无热操作。
7.根据权利要求1所述的传感系统，其中所述传感系统没有有源相位控制元件或参考电子器件。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的传感系统，其中所述传感系统包括用于提供宽带辐射的辐射系统和/或用于检测宽带辐射的检测器。
9.一种用于表征样品中的感兴趣的分析物的方法，所述方法包括
- 使所述样品与系统的非对称集成干涉仪接触，所述非对称集成干涉仪包括长度不等的至少传感臂和参考臂，所述传感臂和所述参考臂具有可暴露区段，该可暴露区段配置为使得穿过该可暴露区段的光与所述样品相互作用，由此所述参考臂的可暴露区段的光程长度小于所述传感臂的可暴露区段的光程长度的两倍，其中所述传感臂的可暴露区段对所述感兴趣的分析物有选择性，而所述参考臂的可暴露区段对所述感兴趣的分析物没有选择性，并且其中所述至少感测臂和参考臂中的至少一者具有被覆盖区段，该被覆盖区段配置为使得当所述干涉仪处于使用中时，穿过至少一个被覆盖区段的光不与所述样品相互作用，并且其中所述感测臂中的被覆盖区段的长度不同于所述参考臂中的被覆盖区段的长度，并且其中所述参考臂与所述感测臂之间的总光程长度差为使得所述干涉仪的光谱传递函数的周期P不小于0.5 nm，并且所述系统的光谱分辨率小于或等于P/2，
- 如果存在感兴趣的分析物的话，则允许所述感兴趣的分析物与所述传感臂的可暴露区段中的有源探针选择性结合，以及
- 使用所述光谱传递函数以光谱方式记录光学干涉图，以由此得出所述样品的关于所述感兴趣的分析物的特性。
10.根据权利要求9所述的用于表征样品中的感兴趣的分析物的方法，其中使所述样品与集成干涉仪接触包括使所述样品与集成干涉仪接触，其中所述参考臂或所述传感臂中的至少一者包括被覆盖区段，当所述干涉仪在使用中时所述被覆盖区段不与所述样品相互作用。
11.根据权利要求9所述的用于表征样品中的感兴趣的分析物的方法，其中所述方法包括为了传感样品中的分析物，进行与传感表面的单个流体相互作用步骤，所述单个流体相互作用步骤是使所述样品与所述传感表面直接接触。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的用于表征样品中的感兴趣的分析物的方法，其中所述样品的关于所述感兴趣的分析物的特性是所述样品中的所述感兴趣的分析物的存在或量。
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