CN111164092A - 肽化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供肽的高效率的制造方法。包含下述工序(1)及(2)的肽的制造方法。(1)使式(II)表示的C‑保护氨基酸或C‑保护肽的N末端与N‑保护氨基酸或N‑保护肽缩合的工序：[式中，Y表示N末端无保护的氨基酸或N末端无保护的肽，R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基或‑OR4(R4表示可具有取代基的脂肪族烃基或可具有取代基的芳香族烃基。)，R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5‑7元环，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上，R1R2R3Si基与Y中的氨基酸或肽的C末端键合。]。(2)除去工序(1)中得到的肽的N末端的保护基团的工序。

Description

肽化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及使用甲硅烷基系保护基团的、肽的新型制造方法。
背景技术
甲硅烷基系保护基团作为羧基的保护基团能够容易地离合，因此被用于大量的有机合成反应(例如，参见非专利文献1、专利文献1)。
作为肽合成中的代表使用例，可举出下述方法：利用甲硅烷基系保护基团对C末端侧进行暂时保护，使N末端侧键合于固相支持体后，将甲硅烷基系保护基团脱保护，自C末端侧使肽链延伸(例如，参见专利文献1、专利文献2)。
需要说明的是，已知自C末端侧使肽链延伸的方法中，使羧基活化时，由吖内酯(噁唑酮)的形成导致的外消旋化将会进行(例如，参见非专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表平4-502908号
专利文献2：国际公开第93/05065号
非专利文献：
非专利文献1：Science of synthesis，2002年，第4卷，293-303页
非专利文献2：续 医药品的开发，1991年，第14卷，3-10页
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于，提供肽的新型制造方法，其是在C末端侧使用甲硅烷基系保护基团从而自N末端侧使肽链延伸。
已知上述专利文献1、非专利文献1中使用的键合于C末端侧的甲硅烷基系保护基团例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基在水、醇等溶剂中容易被脱保护，这不适合于在维持C末端与甲硅烷基系保护基团的键合的情况下进行N末端保护基团的脱保护或纯化工序的、自N末端侧使肽链延伸的方法。
另外，已知上述专利文献2中使用的、键合于C末端侧的三叔丁氧基甲硅烷基在弱酸性条件下被脱保护，在肽合成中其使用受到限制，特别是，并未针对在维持C末端与甲硅烷基系保护基团的键合的情况下进行N末端保护基团的脱保护或纯化工序的、自N末端侧使肽链延伸的方法进行研究。
用于解决课题的手段
因此，本申请的发明人进行了潜心研究，结果发现通过使用具有特定结构的甲硅烷基系保护基团，能够解决上述课题，从而完成了本发明。
即，本发明的特征如下。
[1]
氨基酸或肽的制造方法，其包括下述工序。
除去式(I)表示的氨基酸或肽的N末端的保护基团的工序，
【化合物1】
P-AA-O-SiR1R2R3
(I)
[式(I)中，AA表示来自氨基酸或肽的基团，P表示N末端保护基团，R1R2R3Si表示C末端保护基团，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基或-OR4(R4表示可具有取代基的脂肪族烃基或可具有取代基的芳香族烃基)，
R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5-7元环，
R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上。]。
[2]
肽的制造方法，其包含下述工序(1)及(2)。
(1)使式(II)表示的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序，
【化合物2】
Figure BDA0002432006540000031
[式(II)中，
Y表示N末端无保护的氨基酸或N末端无保护的肽，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基或-OR4(R4表示可具有取代基的脂肪族烃基或可具有取代基的芳香族烃基。)，
R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5-7元环，
R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上，
R1R2R3Si基与Y中的氨基酸或肽的C末端键合。]。
(2)除去工序(1)中得到的肽的N末端的保护基团的工序。
[3]
如[2]所述的肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)。
(1)使式(II)表示的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序，
【化合物3】
Figure BDA0002432006540000041
[式(II)中，
Y表示N末端无保护的氨基酸或N末端无保护的肽，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基，
R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上，
R1R2R3Si基与Y中的氨基酸或肽的C末端键合。]。
(2)除去工序(1)中得到的肽的N末端的保护基团的工序。
[4]
肽的制造方法，其包括下述工序(1)至(3)。
(1)使式(II)表示的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序，
【化合物4】
Figure BDA0002432006540000042
[式中，
Y表示N末端无保护的氨基酸或N末端无保护的肽，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基或-OR4(R4表示可具有取代基的脂肪族烃基或可具有取代基的芳香族烃基。)，
R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5-7元环，
R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上，
R1R2R3Si基与Y中的氨基酸或肽的C末端键合。]。
(2)除去工序(1)中得到的肽的N末端的保护基团的工序。
(3)使工序(2)中得到的肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序。
[5]
如[4]所述的肽的制造方法，其包括下述工序(1)至(3)。
(1)
使式(II)表示的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序，
【化学式5】
Figure BDA0002432006540000051
[式中，
Y表示N末端无保护的氨基酸或N末端无保护的肽，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基，
R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上，
R1R2R3Si基与Y中的氨基酸或肽的C末端键合。]。
(2)除去工序(1)中得到的肽的N末端的保护基团的工序。
(3)使工序(2)中得到的肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序。
[6]
如[4]或[5]所述的肽的制造方法，其包括除去工序(3)中得到的肽的C末端保护基团的工序。
[7]
如[4]或[5]所述的肽的制造方法，还包括重复1次以上的下述工序(4)及(5)。
(4)除去工序(3)或工序(5)中得到的肽的N末端的保护基团的工序。
(5)使工序(4)中得到的肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序。
[8]
如[7]所述的肽的制造方法，其包括除去工序(5)中得到的肽的C末端保护基团的工序。
[9]
如[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为10～100。
[10]
如[1]～[8]中任一项所述的制造方法，其中，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为10～40。
[11]
如[1]～[10]中任一项所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个或3个彼此独立，为仲或叔脂肪族烃基。
[12]
如[11]所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为仲脂肪族烃基，剩余的1个为可具有取代基的仲或叔脂肪族烃基、且为与上述2个不同的基团。
[13]
如[11]所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为叔脂肪族烃基。
[14]
如[1]～[10]中任一项所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个或3个彼此独立，为仲或叔C3-6烷基、或C3-6环烷基。
[15]
如[14]所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为仲C3-6烷基、或C3-6环烷基，剩余的1个为可具有取代基的仲或叔C3-6烷基或C3-6环烷基、且为与上述2个不同的基团。
[16]
如[14]所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为叔C4-6烷基。
[17]
如[1]～[10]中任一项所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个或3个彼此独立，为叔丁基、异丙基、仲丁基、环戊基或环己基。
[18]
如[17]所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，1个为叔丁基或枯基，剩余的2个彼此独立，为叔丁基、异丙基、仲丁基、环戊基或环己基。
[19]
如[17]所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个为叔丁基，剩余的1个为异丁基、苄基、十八烷基或(三甲基甲硅烷基)甲基。
[20]
如[1]～[10]中任一项所述的制造方法，其中，R1R2R3Si基为二仲丁基-叔丁基甲硅烷基、二叔丁基异丁基甲硅烷基、二叔丁基十八烷基甲硅烷基、苄基-二叔丁基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基、二异丙基-叔丁基甲硅烷基、二异丙基枯基甲硅烷基、二环戊基枯基甲硅烷基、二环己基枯基甲硅烷基、二仲丁基枯基甲硅烷基或二叔丁基{(三甲基甲硅烷基)甲基}甲硅烷基。
[21]
如[1]、[2]、[4]、[6]～[10]中任一项所述的制造方法，其中，R1R2R3Si基为二叔丁基苯乙氧基甲硅烷基或二叔丁基苯基甲硅烷基。
[22]
如[1]、[2]、[4]、[6]～[10]中任一项所述的制造方法，其中，R1、R2及R3为-OR4(R4表示叔脂肪族烃基。)。
[23]
如[1]、[2]、[4]、[6]～[10]中任一项所述的制造方法，其中，R1R2R3Si基为三叔丁氧基甲硅烷基。
[24]
如[1]～[23]中任一项所述的制造方法，其中，氨基酸或肽由α-氨基酸构成。
[25]
如[1]～[24]中任一项所述的制造方法，其中，N-保护氨基酸或N-保护肽的N末端的保护基团为氨基甲酸酯系保护基团。
[26]
如[1]～[24]中任一项所述的制造方法，其中，N-保护氨基酸或N-保护肽的N末端的保护基团为苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或叔丁氧基羰基。
[27]
下述式(III)表示的基团的、作为肽的N末端延伸反应中的氨基酸或肽的C末端保护基团的应用，
【化学式6】
Figure BDA0002432006540000091
[式(III)中，R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基或-OR4(R4表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基。)，R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5-7元环，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上，波浪线为与氨基酸或肽的C末端残基的键合位置。]。
发明的效果
根据本发明，可提供使用了甲硅烷基系保护基团的肽的新型制造方法。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
本说明书中的“n-”表示正，“i-”表示异，“s-”及“sec-”表示仲，“t-”及“tert-”表示叔，“c-”表示环，“p-”表示对，“Bu”表示丁基，“Pr”表示丙基，“Pen”表示戊基，“Hex”表示己基，“Bn”表示苄基，“Ph”表示苯基，“Boc”表示叔丁氧基羰基，“Cbz”表示苄基氧基羰基，“Fmoc”表示9-芴基甲氧基羰基，“Ts”表示对甲苯磺酰基，“Trt”表示三苯甲基，“Ac”表示乙酰基，“Tf”表示三氟甲磺酰基，“TMS”表示三甲基甲硅烷基，“TBS”表示叔丁基二甲基甲硅烷基，“TIPS”表示二异丙基甲硅烷基，“BIBS”表示二叔丁基异丁基甲硅烷基，“IPBS”表示二异丙基-叔丁基甲硅烷基，“IPCS”表示二异丙基枯基甲硅烷基，“CPCS”表示二环戊基枯基甲硅烷基，“CHCS”表示二环己基枯基甲硅烷基，“SBCS”表示二仲丁基枯基甲硅烷基。需要说明的是，“t-Bu”及“tBu”均表示“叔丁基”，“s-Bu”及“sBu”均表示“仲丁基”。
本说明书中，“C18H37”或“十八烷基”的用语只要没有特别说明，则表示直连的十八烷基、即具有CH3(CH2)17-结构的基团。
“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-6烷基”表示碳原子数为1～6个的直连或支链状的烷基，作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。另外，“C3-6烷基”表示碳原子数为3～6个的直连或支链状烷基，“C4-6烷基”表示碳原子数为4～6个的直连或支链状烷基。
“C1-40烷基”表示碳原子数为1～40个的直连或支链状烷基，作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、二十二烷基、三十烷基、四十烷基、3，7，11，15-四甲基十六烷基(以下，有时也称为2，3-二氢植基)等。
“C1-6烷氧基”表示碳原子数为1～6个的直连或支链状烷氧基，作为具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基等。
“C1-40烷氧基”表示碳原子数为1～40个的直连或支链状烷氧基，作为具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基、辛基氧基、癸基氧基、十二烷基氧基、十六烷基氧基、十八烷基氧基、二十二烷基氧基、三十烷基氧基、四十烷基氧基、3，7，11，15-四甲基十六烷基氧基(以下，有时也称为2，3-二氢植基氧基)等。
“C1-6烷氧基羰基”表示碳原子数为1～6个的直连或支链状烷氧基羰基，作为具体例，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊基氧基羰基、正己基氧基羰基等。
“C2-6烯基”表示碳原子数2～6个的直连或支链状烯基，作为具体例，可举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。
“C2-6炔基”表示碳原子数位2～6个的直连或支链状炔基，作为具体例，可举出乙炔基、1-丙炔基等。
“C3-6环烷基”表示碳原子数为3～6个的环烷基，作为具体例，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“C3-6环烷氧基”表示碳原子数为3～6个的环烷氧基，作为具体例，可举出环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“C6-14芳基”表示碳原子数为6～14个的芳香族烃基，作为其具体例，可举出苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、联苯基等。
“C6-14芳基氧基”表示碳原子数为6～14个的芳基氧基，作为具体例，可举出苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基、1-蒽基氧基、2-蒽基氧基、9-蒽基氧基、联苯基氧基等。
“C7-10芳烷基”表示碳原子数为7～10个的芳烷基，作为具体例，可举出苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、萘基甲基、1-萘基乙基、1-萘基丙基等。
“三C1-6烷基甲硅烷基”表示相同或不同的3个前述“C1-6烷基”键合于甲硅烷基而成的基团，作为具体例，可举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基异丁基甲硅烷基等。
“三C1-6烷基甲硅烷基氧基”表示相同或不同的3个前述“C1-6烷基”键合于甲硅烷基氧基而成的基团，作为具体例，可举出三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、二异丙基甲硅烷基氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基、二叔丁基异丁基甲硅烷基氧基等。
“单C1-6烷基氨基”表示1个前述“C1-6烷基”键合于氨基而成的基团，作为具体例，可举出单甲基氨基、单乙基氨基、单正丙基氨基、单异丙基氨基、单正丁基氨基、单异丁基氨基、单叔丁基氨基、单正戊基氨基、单正己基氨基等。
“二C1-6烷基氨基”表示相同或不同的2个前述“C1-6烷基”键合于氨基而成的基团，作为具体例，可举出二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二异丁基氨基、二叔丁基氨基、二正戊基氨基、二正己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正戊基氨基、N-正己基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正丙基氨基、N-乙基-N-异丙基氨基、N-正丁基-N-乙基氨基、N-乙基-N-异丁基氨基、N-叔丁基-N-乙基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基、N-乙基-N-正己基氨基等。
“5-10元杂环基”表示构成环的原子的数目为5～10个、且构成环的原子中含有独立地选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的1～4个杂原子的单环系或稠环系的杂环基。该杂环基可以为饱和、部分不饱和、不饱和中的任何，作为具体例，可举出吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷、吖庚因基、氧杂环庚烯基、硫杂环庚烯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡嗪基、吗啉基、噻嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、噌啉基、蝶啶基、色烯基、异色烯基等。
“脂肪族烃基”为直连、支链状或环状的、饱和或不饱和的脂肪族烃基，可举出烷基、环烷基、烯基、炔基、芳烷基等，作为具体例，可举出C1-40烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C7-10芳烷基等。
“芳香族烃基”表示由单环或多个环构成的烃基、且至少一个环显示芳香性的基团，作为具体例，可举出苯基、萘基、蒽基、茚基、菲基、茚满基等。
“可具有取代基的”表示未取代、或者被任意数的任意取代基取代。
上述“任意取代基”只要为对以本发明为对象的反应不造成不良影响的取代基即可，种类没有特别限定。
作为“可具有取代基的脂肪族烃基”中的“取代基”，例如，可举出C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-10元杂环基、羟基、C1-40烷氧基、C3-6环烷氧基、乙酰氧基、苯甲酰基氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、N-乙酰基氨基、二C1-6烷基氨基、卤素原子、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、三C1-6烷基甲硅烷基、三C1-6烷基甲硅烷基氧基、氰基、硝基、羧基等，优选为C6-14芳基、C1-40烷氧基、二C1-6烷基氨基、三C1-6烷基甲硅烷基、三C1-6烷基甲硅烷基氧基，更优选C6-14芳基、C1-40烷氧基、三C1-6烷基甲硅烷基。
作为“可具有取代基的芳香族烃基”中的“取代基”，例如，可举出C1-40烷基、C3-6环烷基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-10元杂环基、羟基、C1-40烷氧基、C3-6环烷氧基、乙酰氧基、苯甲酰基氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、N-乙酰基氨基、二C1-6烷基氨基、卤素原子、C1-6烷氧基羰基、苯氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、氰基、硝基、羧基等，优选为C1-40烷基、C1-40烷氧基、二C1-6烷基氨基，更优选为C1-40烷基、C1-40烷氧基。
就“R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5-7元环”的表述而言，表示通过使R1、R2及R3中的2个连接在一起形成C4-6的亚烷基链，从而与它们所键合的Si原子一同形成5-7元环，作为具体例，可举出硅杂环戊烷、硅杂环戊烷、硅杂环庚烷等。
本说明书中，“具有特定结构的甲硅烷基系保护基团”，是指下述式(III)表示的、与氨基酸或肽的C末端键合的保护基团，
【化学式7】
Figure BDA0002432006540000131
[式(III)中，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基或-OR4(R4表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基。)，R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5-7元环，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上。]。
“R1R2R3Si基中的碳原子的总数”为R1、R2及R3各自具有的碳原子数的总计，R1、R2及R3中至少一个具有取代基时，其取代基中的碳原子数也包含在内。
式(II)中，优选的是，R1、R2及R3彼此独立，为可具有取代基的脂肪族烃基，更优选的是，R1、R2及R3中，2个或3个彼此独立，为仲或叔脂肪族烃基，更优选的是，R1、R2及R3中，2个或3个彼此独立，为仲或叔C3-6烷基或C3-6环烷基，进一步优选的是，R1、R2及R3中，2个或3个彼此独立，为叔丁基、仲丁基、异丙基、环戊基或环己基。
式(II)中，作为R1、R2及R3的其他方案，优选的是，R1、R2及R3彼此独立，为可具有取代基的脂肪族烃基；更优选的是，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为仲脂肪族烃基，剩余的1个为可具有取代基的仲或叔脂肪族烃基、且为与前述2个不同的基团；更优选的是，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为仲或叔C3-6烷基、或C3-6环烷基，剩余的1个为可具有取代基的仲C3-6烷基或C3-6环烷基、且为与前述2个不同的基团；进一步优选的是，R1、R2及R3中，1个为叔丁基或枯基，剩余的2个彼此独立，为叔丁基、异丙基、仲丁基、环戊基或环己基。
式(II)中，作为R1、R2及R3的其他方案，优选的是，R1、R2及R3彼此独立，为可具有取代基的脂肪族烃基；更优选的是，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为叔脂肪族烃基；更优选的是，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为叔C4-6烷基；进一步优选的是R1、R2及R3中，2个为叔丁基，剩余的1个为异丁基、苄基、十八烷基或(三甲基甲硅烷基)甲基。
N末端保护基团的脱保护工序为碱性或中性条件的情况下，式(II)中，作为R1、R2及R3的其他方案，各自独立地为-OR4。R4优选为可具有取代基的脂肪族烃基，更优选为脂肪族烃基，更优选为C1-6烷基，进一步优选为叔C4-6烷基，特别优选为叔丁基。
叔脂肪族烃基优选为叔丁基、α，α-二甲基苄基(枯基)、1，1，2-三甲基丙基或1-金刚烷基，更优选为叔丁基或α，α-二甲基苄基，特别优选为叔丁基。
仲脂肪族烃基优选为异丙基、2-丁基、3-戊基、环戊基或环己基，更优选为异丙基、环戊基或环己基。
式(III)中，R1R2R3Si基中的碳原子的总数优选为10～100，更优选为10～40，更优选为10～26。
作为本发明中使用的具有特定结构的甲硅烷基系保护基团(本发明的保护基团)的特征，可举出例如以下特征。
(a)在N末端Boc基被脱保护的酸性条件(在15质量％氯化氢/1，4-二氧杂环己烷等试剂的存在下)下，本发明的保护基团是稳定的(参见后述的合成例4等)。
(b)在N末端Cbz基被脱保护的还原条件(在10质量％Pd-C、氢气等试剂的存在下)下，本发明的保护基团是稳定的(参考后述的合成例2等)。
(c)在N末端Fmoc基被脱保护的碱性条件(在二乙胺等试剂存在下)下，本发明的保护基团是稳定的(参见后述的合成例3等)。
(d)在C末端TMS基或TBS基被脱保护的硅胶柱色谱法的条件下，本发明的保护基团是稳定的。
“N-保护氨基酸”及“N-保护肽”表示N末端的氨基被保护、C末端的羧基无保护的氨基酸或肽。
“C-保护氨基酸”及“C-保护肽”表示C末端的羧基被保护、N末端的氨基无保护的氨基酸或肽。
本发明中使用的氨基酸为具有氨基和羧基这两类官能团的有机化合物，优选为α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸或δ-氨基酸，更优选为α-氨基酸或β-氨基酸，更优选为α-氨基酸。另外，这些氨基酸中存在2个以上的氨基的情况下(例如，精氨酸、赖氨酸等)、存在2个以上的羧基的情况下(例如，谷氨酸、天冬氨酸等)、或存在反应性官能团的情况下(例如，半胱氨酸、丝氨酸等)，本发明中使用的氨基酸也包含不参与肽的形成的氨基、羧基及/或反应性官能团经保护及/或修饰的氨基酸。
本发明中使用的氨基酸的氨基可以被取代。该氨基的取代基优选为可具有取代基的脂肪族烃基，更优选为C1-6烷基或C7-10芳烷基，更优选为甲基。
本发明中构成使用的肽的氨基酸为上述氨基酸。
α-氨基酸的立体结构没有特别限定，优选为L型。
“暂时保护基团”为使肽链延伸的末端侧的保护基团，表示在进行肽延伸反应(酰胺化反应)前被脱保护的保护基团，在自N末端侧的肽链延伸中，可举出N末端保护基团。作为N末端保护基团的具体例，可举出氨基甲酸酯系保护基团(9-芴基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(对联苯基)异丙基氧基羰基等)、酰胺系保护基团(乙酰基、三氟乙酰基等)、酰亚胺系保护基团(邻苯二甲酰基等)、磺酰胺系保护基团(对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基等)、苄基等。
本说明书中使用的全部技术用语及科学用语具有与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。与本说明书中记载的方法及材料同样或同等的任意方法及材料可以在本发明的实施或试验中使用，但优选方法及材料在下面进行记载。对于本说明书中提及的全部刊物及专利都作为参照而并入本说明书，目的是记载及公开例如与记载的发明相关而可使用的刊物中所记载的构建体及方法论。
(本发明的肽的制造法的具体说明)
以下对本发明的肽的制造法的各工序(i)～(viii)进行说明。
作为一个方案，本发明的肽的制造由作为以下工序(i)～(viii)所记载的各单位工序构成。
作为一个方案，本发明的肽的制造可以进行以下工序(i)～(viii)所记载的单位工序中的全部或其适当的组合。
需要说明的是，本具体说明基于以下内容而进行说明。
(a)工序(i)～(viii)的记载中的R1、R2及R3与前述同义。
(b)反应的具体条件只要能达成本发明的肽的制造即可，没有特别限定。各反应中的优选条件适当地进行详述。
(c)各反应中记载的溶剂可以单独使用，也可以混合两种以上而使用。
工序(i)：C末端的保护工序
本工序是将具有特定结构的甲硅烷基系保护基团导入到N-保护氨基酸或N-保护肽的C末端的工序。
就具有特定结构的甲硅烷基系保护基团的导入而言，可使用甲硅烷基系保护化剂。甲硅烷基系保护化剂由下述式(IV)表示。
式(IV)表示的甲硅烷基系保护化剂：
【化学式8】
Figure BDA0002432006540000171
[式中，
X表示氢原子或者卤素原子、氰基或三氟甲磺酰基氧基等离去基团，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基、-OR4(R4表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基。)，R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5-7元环，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上。]。
式(IV)中的、R1、R2及R3与前述同义。
本说明书中，将“N-保护氨基酸”及“N-保护肽”表示为“P-AA-OH”(P也称为N末端保护基团、或暂时保护基团。OH表示C末端羧基中的羟基。AA表示来自氨基酸或肽的基团。)。
甲硅烷基系保护化剂、与N-保护氨基酸或N-保护肽的键合反应可以在碱或金属催化剂存在下实施。
【化学式9】
Figure BDA0002432006540000181
(式中，各符号与上述同义。)
本工序中使用的碱没有特别限定，作为其例子，可举出脂肪族胺(例如，二环己基胺、哌啶、三乙基胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉)、芳香族胺(例如，吡啶、咪唑、N，N-二甲基-4-氨基吡啶)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸钾)等。优选为脂肪族胺或芳香族胺，更优选为N，N-二异丙基乙胺、或咪唑。
本工序中使用的金属催化剂没有特别限定，作为其例子，可举出镍催化剂(例如，氯化镍(II))、锌催化剂(例如，氯化锌(II))、钯催化剂(例如，乙酸钯(II))、钌催化剂(例如，十二羰基三钌)、铜催化剂(例如，三苯基膦氢化铜六聚物、氧化铜(I))、锰催化剂(例如，十羰基二锰(0))等。优选为钯催化剂、镍催化剂、锌催化剂、铜催化剂，更优选为乙酸钯(II)、氯化镍(II)、氯化锌(II)、三苯基膦氢化铜六聚物。
本工序中使用的碱或金属催化剂的使用量相对于甲硅烷基系保护化剂而言优选为0.01当量～50当量，更优选0.1当量～20当量，更优选为0.2当量～5当量。
就本工序中使用的溶剂而言，只要不妨碍反应即可，没有特别限定，作为其例子，可举出含卤烃溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿)、芳香族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、醚溶剂(例如，四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚)、酰胺溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺)、腈溶剂(例如，乙腈)等。优选为含卤烃溶剂、或醚溶剂，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃、或环戊基甲基醚。
本工序中使用的溶剂的使用量相对于甲硅烷基系保护化剂而言优选为100质量倍以下，更优选为1质量倍～50质量倍，更优选为5质量倍～20质量倍。
反应温度没有特别限定，优选为-20℃～反应混合物的回流温度，更优选为-20℃～50℃，更优选为-10℃～30℃。
工序(ii)：N末端的脱保护工序
本工序是除去上述工序(i)中得到的氨基酸或肽的N末端保护基团的工序。
作为N末端保护基团，可使用在肽化学等技术领域中通常使用的、氨基的暂时保护基团，但优选为通过与具有特定结构的甲硅烷基系保护基团的离去不同的条件进行离去的保护基团，更优选为氨基甲酸酯系保护基团(9-芴基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、烯丙基氧基羰基等)，更优选为9-芴基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基。
脱保护条件根据N末端保护基团的种类进行适当选择，但优选通过与具有特定结构的甲硅烷基系保护基团的离去不同的条件进行脱保护。例如，对于9-芴基甲氧基羰基的情况而言，通过利用碱进行处理来实施，对于叔丁氧基羰基的情况而言，通过利用酸进行处理来实施，对于苄基氧基羰基的情况而言，通过在中性条件下，例如在金属催化剂的存在下进行氢化来实施。
R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8或9的情况下，脱保护条件的pH优选为中性(6～8)。另外，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为10以上的情况下，脱保护条件的pH没有特别限定。
作为本工序中使用的碱，可举出二甲基胺、二乙胺、哌啶、吗啉、二环己基胺、N，N-二甲基-4-氨基吡啶等。
作为本工序中使用的酸，可举出盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等。
作为本工序中使用的金属催化剂，可举出钯催化剂(例如，5质量％钯碳粉末STD型、10质量％钯碳粉末PE型、5质量％钯碳粉末NX型、5质量％钯碳粉末K型、5质量％钯碳粉末PE型、ASCA-2)、铂催化剂(例如，3质量％铂碳粉末STD型，3质量％铂碳粉末SN101型)、钌催化剂(例如，5质量％钌碳粉末A型、5质量％钌碳粉末B型)、氧化铝粉末。
本工序中使用的溶剂只要不妨碍反应即可，没有特别限定，作为其例子，可举出醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇、2，2，2-三氟乙醇)、含卤烃溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿)、芳香族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、醚溶剂(例如，四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚)、酰胺溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺)、腈溶剂(例如，乙腈)等。优选为醇溶剂、含卤烃溶剂、或醚溶剂，更优选为异丙醇、2，2，2-三氟乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
工序(iii)：肽链延伸工序
本工序是使工序(ii)中得到的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序。
本工序使用缩合剂，在肽化学等技术领域中通常使用的缩合条件下进行。
本工序中使用的缩合剂没有特别限定，作为其例子，可举出碳二亚胺系缩合剂(例如，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI))、氯甲酸酯系缩合剂(例如，氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁基酯)、咪唑系缩合剂(例如，1，1’-羰基二咪唑(CDI))、鏻系缩合剂(例如，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP(注册商标))、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrop(注册商标)))、脲系缩合剂(例如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸酯(HCTU)、O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟硼酸盐(HBTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU))。
缩合剂的使用量相对于C-保护氨基酸或C-保护肽优选为0.1当量～20当量，更优选为1当量～10当量，更优选为1当量～5当量。
本工序中，只要不妨碍反应，则可以适当使用添加剂及碱。
本工序中使用的添加剂没有特别限定，作为其例子，可举出N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-1H-1，2，3-三唑-5-碳酸乙酯(HOCt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯(OxymaPure)等。
添加剂的使用量相对于C-保护氨基酸或C-保护肽而言优选为0.01当量～20当量，更优选为0.2当量～10当量，更优选为1当量～5当量。
本工序中使用的碱没有特别限定，作为其例子，可举出脂肪族胺(例如，三乙基胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉)、芳香族胺(例如，吡啶)等。优选为脂肪族胺，更优选为N，N-二异丙基乙胺。
碱的使用量相对于C-保护氨基酸或C-保护肽而言，优选为1当量～50当量，更优选为1当量～10当量，更优选为1当量～5当量。
本工序中使用的溶剂只要不妨碍反应即可，没有特别限定，作为其例子，可举出含卤烃溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿)、芳香族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、醚溶剂(例如，四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚)、酰胺溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺等)、腈溶剂(例如，乙腈)等。优选为含卤烃溶剂、或醚溶剂，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃、或环戊基甲基醚。
溶剂的使用量相对于C-保护氨基酸或C-保护肽而言，优选为100质量倍以下，更优选为1质量倍～50质量倍，更优选为5质量倍～20质量倍。
反应温度没有特别限定，优选为-40℃～反应混合物的回流温度，更优选为-20℃～50℃，更优选为-10℃～30℃。
反应时间没有特别限定，优选为反应开始～72小时，更优选为0.1小时～48小时，更优选为1～24小时。
反应进行的确认可适用与一般的液相有机合成反应同样的方法。即，可使用薄层色谱法、高效液相色谱法、高效液相色谱法/质谱法(LC/MS)等来追踪反应。
工序(iv)：纯化工序
本工序是通过沉淀或分液操作对上述工序(iii)中得到的肽进行纯化的工序。
沉淀操作中，可使用使肽溶解的良溶剂、及/或使肽进行不溶化的不良溶剂。
本工序中使用的良溶剂可根据所得的肽进行适当选择，作为其例子，可举出含卤烃溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿)、芳香族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、醚溶剂(例如，四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚)、酯溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙基)等。优选为含卤烃溶剂、醚溶剂或酯溶剂，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚或乙酸异丙基。
本工序中使用的不良溶剂可根据所得到的肽而适当选择，作为其例子，可举出醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、酰胺溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺)、腈溶剂(例如，乙腈)、酯溶剂(例如，乙酸乙酯、乙酸异丙基)等。优选为醇溶剂、腈溶剂或酯溶剂，更优选为甲醇、乙腈或乙酸乙酯。
分液操作中，可根据目标肽、可含的杂质，利用水、或者酸性及/或碱性水溶液对使肽溶解的良溶剂进行清洗，由此除去杂质。
本工序中使用的酸性水溶液没有特别限定，作为其例子，可举出盐酸、硫酸、乙酸水溶液、磷酸水溶液、柠檬酸水溶液、氯化铵水溶液等。优选为盐酸、磷酸水溶液、柠檬酸水溶液或氯化铵水溶液。
本工序中使用的碱性水溶液没有特别限定，作为其例子，可举出碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氨水等。优选为碳酸氢钠水溶液、氨水。
另外，本发明的肽的制造方法中，可以针对工序(iv)中得到的肽，将下述工序(v)～(vii)重复所期望的次数，从而使肽链进一步延伸。
(v)除去在纯化工序中得到的肽的N末端的暂时保护基团的工序；
(vi)使上述工序(v)中得到的C-保护肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序；及
(vii)对上述工序(vi)中得到的肽进行沉淀或分液的工序。
均可按照与上述工序(ii)～(iv)同样的操作来实施。
本工序可以针对上述工序(ii)、(v)的、N末端的脱保护工序中得到的氨基酸或肽进行实施。
本发明的肽的制造方法中，也可以在不影响后续工序的反应的范围内适当省略工序(iv)或工序(vii)的纯化工序。
工序(viii)：C末端的脱保护工序
本工序是从通过上述工序(iv)或(vii)的纯化工序而单独分离的肽中除去具有特定结构的甲硅烷基系保护基团、从而得到N-保护肽的工序。
本工序中使用的脱保护试剂没有特别限定，作为其例子，可举出氟化剂(例如，氟化钾、氟化钙、氟化氢、氟化氢-吡啶、四丁基氟化铵)。
脱保护试剂的使用量相对于使用的肽而言优选为1当量～50当量，更优选为1当量～10当量，更优选为1当量～5当量。
本工序中使用的溶剂只要不妨碍反应即可，没有特别限定，作为其例子，可举出醇溶剂(例如，甲醇、乙醇)、含卤烃溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿)、芳香族烃溶剂(例如，甲苯、二甲苯)、醚溶剂(例如，四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、环戊基甲基醚)、酰胺系溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮)、水等。优选为醇溶剂、含卤烃溶剂、醚溶剂或酰胺系溶剂、水，更优选为醇溶剂、含卤烃溶剂、醚溶剂，更优选为甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃。
溶剂的使用量相对于使用的肽而言优选为100质量倍以下，更优选为1质量倍～50质量倍，更优选为5质量倍～20质量倍。
反应温度没有特别限定，优选为-20℃～反应混合物的回流温度，更优选为-20℃～50℃，更优选为-10℃～30℃。
各反应中，反应底物具有羟基、巯基、氨基、羧基或羰基的情况下(特别是在氨基酸或肽的侧链具有官能团的情况下)，可以在这些基团上导入在肽化学等中通常使用的那样的保护基团，可以通过在反应后根据需要除去保护基团来得到目标化合物。
保护及脱保护可通过使用通常已知的保护基团、进行保护·脱保护反应(例如，参见Protective Groups in Organic Synthesis，第4版、T.W.Greene著、John Wiley&SonsInc.(2006年)等)来实施。
可以针对本工序中得到的肽实施上述纯化工序(iv)。
【实施例】
以下示出参考合成例、合成例，更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
本说明书中，用缩写来表示氨基酸等的情况下，各表述是遵从基于IUPAC-IUBCommission on Biochemical Nomenclature的缩写或者基于该领域中的惯用缩写。
在没有特别记述的情况下，实施例的质子核磁共振(1H-NMR)使用日本电子(JEOL)公司制JNM-ECP300、或日本电子(JEOL)公司制JNM-ECX300、或、Bruker公司制AscendTM500，在氘代氯仿或氘代二甲基亚砜溶剂中测定，化学位移以将四甲基硅烷作为内标物质(0.0ppm)时的δ值(ppm)的形式来表示。
在NMR谱的记载中，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“dd”表示双二重峰，“dt”表示双三重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“J”表示偶合常数，“Hz”表示赫兹，“CDCl3”表示氘代氯仿，“DMSO-d6”表示氘代二甲基亚砜。
就高效液相色谱法/质谱法而言，在没有特别记载时，使用Waters公司制ACQUITYUPLC H-Class/QDa、Waters公司制ACQUITY UPLC H-Class/SQD2、或、Shimadzu公司制LC-20AD/Triple Tof5600中的任一者进行测定。
在高效液相色谱法/质谱法的记载中，ESI+是电喷雾离子化法的正离子模式(positive mode)，M+H表示质子加成物，M+Na表示钠加成物。
在高效液相色谱法/质谱法的记载中，ESI-为电喷雾离子化法的负离子模式，M-H表示去质子离子。
就硅胶柱色谱法中的纯化而言，在没有特别记述的情况下，使用山善制Hi-Flash色谱柱、Biotage制SNAP Ultra Silica Cartridge、Merck制硅胶60或富士SILYSIA化学制PSQ60B中的任一种。
合成例1：H-MePhe-OBIBS的合成
【化合物10】
Figure BDA0002432006540000251
(i)使Cbz-MePhe-OH(2.50g、7.98mmol)、二叔丁基异丁基硅烷三氟甲磺酸(3.08g、8.83mmol)与二氯甲烷(30.0g)混合，冷却至0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(1.24g、9.58mmol)，然后，室温搅拌2小时。将得到的反应液用饱和氯化铵水溶液(20.3g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-MePhe-OBIBS(3.45g，收率85％)。
MASS(ESI+)m/z；512.38(M+H)+
(ii)使Cbz-MePhe-OBIBS(0.60g、1.17mmol)与2，2，2-三氟乙醇(6.0g)混合，加入10质量％Pd-C(60.2mg、0.057mmol)后，在氢气气氛下，室温搅拌2小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩。使浓缩物溶解于二氯甲烷(30.3g)，加入水(20.0g)进行分液。对有机层进行浓缩，得到H-MePhe-OBIBS(0.42g，收率97％)。
MASS(ESI+)m/z；378.35(M+H)+
合成例2：Fmoc-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS的合成
【化合物11】
Figure BDA0002432006540000261
(i)使H-MePhe-OBIBS(0.41g、1.08mmol)溶解于二氯甲烷(8.9g)，在冰冷下加入Cbz-MePhe-OH(0.56g、1.77mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.34g、1.76mmol)，搅拌3小时。恢复至室温，搅拌2小时后，加入氯仿(30.9g)、水(20.2g)进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20.0g)、5质量％柠檬酸水溶液(20.1g)、饱和氯化铵水溶液(20.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-MePhe-MePhe-OBIBS(0.65g，收率89％)。
MASS(ESI+)m/z；673.51(M+H)+
(ii)使Cbz-MePhe-MePhe-OBIBS(0.41g，0.61mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(4.0g)，加入10质量％Pd-C(41.2mg、0.039mmol)后，在氢气气氛下，室温搅拌22小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩。使浓缩物溶解于氯仿(30.0g)，加入水(20.0g)进行分液。对有机层进行浓缩，得到H-MePhe-MePhe-OBIBS(0.32g，收率99％)。
MASS(ESI+)m/z；539.46(M+H)+
(iii)使H-MePhe-MePhe-OBIBS(0.30g、0.56mmol)、Fmoc-MePhe-OH(0.34g、0.84mmol)溶解于二氯甲烷(6.1g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.16g、0.84mmol)搅拌6小时。将得到的反应液用氯仿(30.0g)稀释后，依次用饱和氯化铵水溶液(20.2g)、饱和碳酸氢钠水溶液(20.1g)清洗。将得到的有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤，对得到的溶液进行浓缩。利用硅胶柱色谱法对得到的残渣进行纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS(0.49g，收率95％)。
MASS(ESI+)m/z；922.51(M+H)+
合成例3：Boc-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS的合成
【化合物12】
Figure BDA0002432006540000271
(i)使Fmoc-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS(0.30g、0.32mmol)与二氯甲烷(6.0g)混合，冷却至0℃，加入二乙胺(0.60g、8.2mmol)后，搅拌1小时。恢复至室温，搅拌22小时后，用氯仿(30.1g)稀释，用饱和氯化铵水溶液(20.2g)清洗2次，对有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以黄色液体的形式得到H-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS(0.21g，收率93％)。
MASS(ESI+)m/z；700.44(M+H)+
(ii)使H-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS(0.20g、0.28mmol)、Boc-MePhe-OH(0.12g、0.43mmol)与二氯甲烷(4.0g)混合，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.083g、0.43mmol)，搅拌3小时。恢复至室温，搅拌3小时后，将得到的反应液用氯仿(30.0g)稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20.2g)、饱和氯化铵水溶液(20.0g)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS(0.25g，收率90％)。
MASS(ESI+)m/z；961.58(M+H)+
合成例4：Cbz-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS的合成
【化合物13】
Figure BDA0002432006540000272
(i)使Boc-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS(0.18g、0.19mmol)与二氯甲烷(4.Og)混合，冷却至0℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(2.0g、8.2mmol)后，搅拌3小时。恢复至室温，4小时搅拌后，将得到的反应液用氯仿(60.0g)稀释后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(40.3g)进行分液，用水(40.1g)清洗有机层。对得到的有机层进行浓缩，以白色固体的形式得到H-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS(0.16g，收率99％)。
MASS(ESI+)m/z；861.53(M+H)+
(ii)使H-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS(0.16g、0.18mmol)、Cbz-MePhe-OH(0.038g、0.29mmol)与二氯甲烷(3.2g)混合，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.054g、0.28mmol)搅拌7小时。将得到的反应液用氯仿(40.2g)稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30.0g)、饱和氯化铵水溶液(30.0g)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS(0.19g，收率93％)。
MASS(ESI+)m/z；1156.65(M+H)+
合成例5：Cbz-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-OH的合成
【化合物14】
Figure BDA0002432006540000281
使Cbz-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-OBIBS(0.15g、0.13mmol)与二氯甲烷(3.0g)混合，冷却至0℃，加入1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.14mL、0.14mmol)，搅拌2小时。在得到的反应液中加入1M盐酸(20g)、氯仿(40.0g)进行分液，将有机层用1质量％氯化钠水溶液清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-MePhe-OH(0.12g，收率95％)。
MASS(ESI+)m/z；958.47(M+H)+
合成例6：H-MePhe-OBIBS的合成
【化合物15】
Figure BDA0002432006540000291
(i)使Boc-MePhe-OH(0.88g、3.17mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.46g、3.59mmol)与二氯甲烷(13.3g)混合，冷却至0℃，滴加二叔丁基异丁基硅烷三氟甲磺酸(1.00g、2.87mmol)后，搅拌3小时。将得到的反应液依次用5质量％碳酸氢钠水溶液(10.0g)、饱和氯化铵水溶液(10.0g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Boc-MePhe-OBIBS(1.32g，收率95.9％)。
MASS(ESI+)m/z；478.46(M+H)+
(ii)使Boc-MePhe-OBIBS(0.10g、0.21mmol)与二氯甲烷(2.7g)混合，冷却至0℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(0.82g、3.2mmol)后，于5℃搅拌25小时。在得到的反应液中加入水(6.0g)进行分液，用8质量％碳酸氢钠水溶液(2.0g)清洗有机层。对得到的有机层进行浓缩，以白色固体的形式得到H-MePhe-OBIBS(0.078g，收率99％)。
合成例7：Boc-Ala-MePhe-MePhe-OBIBS的合成
【化合物16】
Figure BDA0002432006540000292
(i)使Boc-MePhe-OH(0.50g、1.79mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.35g、1.83mmol)与二氯甲烷(8.9g)混合，冷却至0℃，加入H-MePhe-OBIBS(0.42g、1.12mmol)的二氯甲烷溶液(3.1g)后，于0℃搅拌3.5小时，加入Boc-MePhe-OH(0.17g、0.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.12g、0.61mmol)，搅拌18小时。在得到的反应液中加入2M盐酸(2.3mL、4.6mmol)进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Boc-MePhe-MePhe-OBIBS(0.73g，收率102％)。
MASS(ESI+)m/z；639.56(M+H)+
(ii)使Boc-MePhe-MePhe-OBIBS(0.32g、0.50mmol)与二氯甲烷混合，冷却至0℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(3.3g、12.8mmol)后，于5℃搅拌20小时。在得到的反应液中加入水(6.0g)进行分液，依次用8质量％碳酸氢钠水溶液(4.0g)、水(10.0g)清洗有机层。对得到的有机层进行浓缩，以无色液体的形式得到H-MePhe-MePhe-OBIBS(0.25g，收率92％)。
MASS(ESI+)m/z；539.45(M+H)+
(iii)使Boc-Ala-OH(0.16g、0.87mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.17g、0.88mmol)与二氯甲烷(3.7g)混合，冷却至0℃，加入H-MePhe-MePhe-OBIBS(0.21g、0.40mmol)的二氯甲烷溶液(3.2g)后，于0℃搅拌3小时。在得到的反应液中加入1M盐酸(2.3mL、2.3mmol)进行分液，用8质量％碳酸氢钠水溶液(2.3g)清洗有机层。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Ala-MePhe-MePhe-OBIBS(0.24g，收率85％)。
MASS(ESI+)m/z；710.57(M+H)+
合成例8：Boc-Ala-MePhe-MePhe-OH的合成
【化合物17】
Figure BDA0002432006540000301
使Boc-Ala-MePhe-MePhe-OBIBS(0.093g、0.13mmol)与甲醇(0.40g)、四氢呋喃(1.3g)混合，冷却至0℃，加入氟化钾(0.015g、0.26mmol)后，搅拌18小时。在得到的反应液中加入饱和氯化钠水溶液(1.0g)、水(4.0g)、二氯甲烷(5.4g)进行分液，在水层中加入二氯甲烷(5.4g)进行提取。合并有机层，用0.25M盐酸(8.0mL)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Boc-Ala-MePhe-MePhe-OH(0.064g，收率96％)。
MASS(ESI+)m/z；534.31(M+Na)+
合成例9：H-Arg(Ts)-OBIBS的合成
【化合物18】
Figure BDA0002432006540000311
(i)使Boc-Arg(Ts)-OH(0.80g、1.87mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.29g、2.24mmol)与二氯甲烷(16.0g)混合，冷却至0℃，滴加二叔丁基异丁基硅烷三氟甲磺酸(0.72g、2.06mmol)后，室温搅拌2小时，分别加入N，N-二异丙基乙胺(0.12g、0.94mmol)、二叔丁基异丁基硅烷三氟甲磺酸(0.33g、0.94mmol)搅拌1小时。针对得到的反应液依次用水(10.0g)、10质量％柠檬酸水溶液(6.0g)、水(6.0g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Boc-Arg(Ts)-OBIBS(0.98g，收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.86(2H，d，J＝6.7Hz)，0.95(6H，d，J＝6.4Hz)，1.04(9H，s)，1.04(9H，s)，1.41(9H，s)，1.55-1.72(3H，m)，1.80-2.09(2H，m)，2.39(3H，s)，3.05-3.50(2H，br)，4.15-4.30(1H，m)，5.32(1H，d，J＝8.3Hz)，6.15-6.95(2H，br)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.0Hz)
MASS(ESI+)m/z；627.5(M+H)+
(ii)使Boc-Arg(Ts)-OBIBS(0.63g、1.00mmol)与二氯甲烷(12.6g)混合，冷却至0℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(1.22g、5.00mmol)后，于0℃搅拌12.5小时，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(1.22g、5.00mmol)，搅拌4小时。在得到的反应液中加入5质量％碳酸氢钠水溶液(10.1g)进行分液，将有机层进一步用水(8.0g)清洗2次。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到H-Arg(Ts)-OBIBS(0.50g，收率95％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.87(2H，d，J＝6.9Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.04(9H，s)，1.04(9H，s)，1.41(9H，s)，1.55-2.09(5H，m)，2.38(3H，s)，3.12-3.25(2H，br)，3.43(1H，dd，J＝8.71，4.51Hz)，6.28-6.75(2H，br)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.76(2H，d，J＝8.1Hz)
MASS(ESI+)m/z；527.4(M+H)+
合成例10：Boc-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS的合成
【化合物19】
Figure BDA0002432006540000321
(i)使H-Arg(Ts)-OBIBS(0.49g、0.93mmol)、Boc-Ala-OH(0.35g、1.86mmol)与二氯甲烷(19.6g)混合，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.36g、1.86mmol)后，于0℃搅拌1.5小时。在得到的反应液中加入水(10.0g)进行分液，加入微量的N，N-二甲基-4-氨基吡啶、5质量％碳酸氢钠水溶液(5.0g)进行分液。将得到的有机层进一步用水(10.0g)清洗，对有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.64g，收率99％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.86(2H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.04(9H，s)，1.04(9H，s)，1.34(3H，d，J＝7.2Hz)，1.41(9H，s)，1.55-1.72(3H，m)，1.90-2.09(2H，m)，2.39(3H，s)，3.05-3.50(2H，br)，4.05-4.20(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.12(1H，br)，6.20-6.55(3H，br)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)
MASS(ESI+)m/z；698.6(M+H)+
(ii)使Boc-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.63g、0.90mmol)与二氯甲烷(12.6g)混合，冷却至0℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷溶液(1.10g、4.50mmol)后，于5℃搅拌16.5小时，加入5质量％碳酸氢钠水溶液(9.1g)进行分液，将有机层进一步用10质量％食盐水清洗2次。将得到的有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤，对得到的溶液进行浓缩，以白色固体的形式得到H-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.50g，收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.88(2H，d，J＝6.9Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.04(9H，s)，1.05(9H，s)，1.34(3H，d，J＝7.2Hz)，1.50-1.80(3H，m)，1.90-2.09(2H，m)，2.38(3H，s)，3.00-3.60(2H，br)，3.54(1H，dd，J＝6.6，13.8Hz)，4.46-4.52(1H，m)，5.12(1H，br)，6.35-6.90(3H，br)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，8.11(1H，br)
MASS(ESI+)m/z；598.4(M+H)+
(iii)使H-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.47g、0.79mmol)、Boc-Arg(Ts)-OH(0.51g、1.19mmol)与二氯甲烷(18.8g)混合，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.23g、1.19mmol)后，于0℃搅拌2小时。在得到的反应液中加入水(10.0g)进行分液，加入微量的N，N-二甲基-4-氨基吡啶、5质量％碳酸氢钠水溶液、10质量％食盐水、5质量％柠檬酸水溶液进行分液。将得到的有机层进一步用水及食盐水清洗，对有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.72g，收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.85(2H，d，J＝6.6Hz)，0.93(6H，d，J＝6.6Hz)，1.02(18H，s)，1.42(12H，s)，1.55-1.75(7H，m)，1.85-2.09(2H，m)，2.39(6H，s)，2.80-3.90(4H，br)，4.20-4.55(3H，br)，5.85-7.00(6H，br)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45-7.80(5H，br)
MASS(ESI+)m/z；1008.6(M+H)+
合成例11：Boc-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS的合成
【化合物20】
Figure BDA0002432006540000341
(i)使Boc-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.69g、0.68mmol)与二氯甲烷(13.7g)混合，冷却至5℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷溶液(0.83g、3.4mmol)后，于5℃搅拌19小时，加入5质量％碳酸氢钠水溶液进行分液，针对有机层，进一步加入10质量％食盐水、5质量％碳酸氢钠水溶液、氨水进行分液，进一步利用10质量％食盐水清洗有机层。将得到的有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤，对得到的溶液进行浓缩，以白色固体的形式得到H-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.58g，收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.84(2H，d，J＝6.6Hz)，0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，1.02(18H，s)，1.39(12H，s)，1.45-1.68(16H，m)，2.36(9H，s)，3.0-3.60(7H，br)，4.00-4.90(3H，br)，6.00-7.10(9H，br)，7.18(7H，d，J＝7.8Hz)，7.68(8H，m)
MASS(ESI+)m/z；908.6(M+H)+
(ii)使H-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.57g、0.63mmol)、Boc-Arg(Ts)-OH(0.40g、0.95mmol)与二氯甲烷(22.8g)混合，冷却至1℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.18g、0.95mmol)后，于0℃搅拌1.5小时。在得到的反应液中加入水进行分液，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.64g，收率78％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.85(2H，d，J＝6.6Hz)，0.93(6H，d，J＝6.6Hz)，1.02(18H，s)，1.42(12H，s)，1.55-1.75(7H，m)，1.85-2.09(2H，m)，2.39(6H，s)，2.80-3.90(4H，br)，4.20-4.55(3H，br)，5.85-7.00(6H，br)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45-7.80(5H，br)
MASS(ESI+)m/z；1318.6(M+H)+
合成例12：Boc-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS的合成
【化合物21】
Figure BDA0002432006540000351
(i)使Boc-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.63g、0.48mmol)与二氯甲烷(12.6g)混合，冷却至0℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷溶液(0.58g、2.4mmol)后，于5℃搅拌19.5小时，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷溶液(0.31g、1.3mmol)后，进一步搅拌3小时。加入5质量％碳酸氢钠水溶液进行分液，将得到的溶液浓缩，以白色固体的形式得到H-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.60g，收率104％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.84(2H，d，J＝6.6Hz)，0.91(6H，d，J＝6.6Hz)，1.01(18H，s)，1.31(3H，d，J＝6.6Hz)，1.75-2.10(17H，m)，2.36(9H，s)，3.00-3.60(7H，br)，4.00-4.85(3H，br)，6.00-7.10(9H，br)，7.19(7H，d，J＝7.2Hz)，7.4-8.4(8H，br)
MASS(ESI+)m/z；1218.6(M+H)+
(ii)使H-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.58g、0.48mmol)、Boc-Arg(Ts)-OH(0.31g、0.72mmol)与二氯甲烷(23.3g)混合，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.14g、0.72mmol)后，于0℃搅拌1小时。在得到的反应液中加入水进行分液，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.67g，收率86％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.84(2H，d，J＝6.0Hz)，0.91(6H，d，J＝5.8Hz)，1.00(18H，s)，1.38(12H，br)，1.45-2.09(16H，br)，2.36(12H，s)，2.80-3.40(8H，br)，3.90-4.85(4H，br)，5.65-7.10(12H，br)，7.19(8H，d，J＝7.2Hz)，7.4-8.1(11H，br)
MASS(ESI+)m/z；1628.7(M+H)+
合成例13：Boc-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS的合成
【化合物22】
Figure BDA0002432006540000361
(i)使Boc-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.66g，0.41mmol)与二氯甲烷(13.2g)混合，冷却至5℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷溶液(0.79g、3.3mmol)后，于5℃搅拌17.5小时。加入5质量％碳酸氢钠水溶液，进行分液，将得到的溶液浓缩，以白色固体的形式得到H-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.59g，收率95％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.84(2H，d，J＝6.6Hz)，0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，0.99(18H，s)，1.29(3H，br)，1.7-2.1(18H，m)，2.33(9H，s)，2.7-3.6(9H，br)，3.9-4.9(4H，br)，5.9-6.9(11H，br)，6.9-7.2(10H，br)，7.4-8.5(12H，br)
MASS(ESI+)m/z；1528.7(M+1)+
(ii)使H-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.57g、0.37mmol)、Boc-Arg(Ts)-OH(0.11g、0.56mmol)与二氯甲烷(22.8g)混合，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g、0.56mmol)后，于0℃搅拌1小时。在得到的反应液中加入水进行分液，将有机层用饱和食盐水清洗后，进行浓缩，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.645g，收率102％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.83(2H，d，J＝6.3Hz)，0.91(6H，d，J＝6.0Hz)，1.00(18H，s)，1.3-1.5(15H，br)，1.6-2.1(17H，br)，2.36(12H，s)，2.7-3.90(8H，br)，4.2-4.8(6H，br)，5.8-7.1(11H，br)，7.18(9H，d，J＝6.9Hz)，7.4-8.1(12H，br)
MASS(ESI+)m/z；1699.7(M+H)+
合成例14：Fmoc-Cys(Trt)-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS 的合成
【化合物23】
Figure BDA0002432006540000371
(i)使Boc-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.63g、0.37mmol)与二氯甲烷(12.6g)混合，冷却至6℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷溶液(0.72g、3.0mmol)后，于6℃搅拌15小时。加入5质量％碳酸氢钠水溶液进行分液，将有机层用饱和食盐水清洗，得到的溶液浓缩，以白色固体的形式得到H-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.58g，收率98％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.83(2H，d，J＝6.6Hz)，0.90(6H，d，J＝6.3Hz)，0.99(18H，s)，1.27(6H，br)，1.7-2.1(20H，m)，2.34(12H，s)，2.7-3.6(10H，br)，3.9-4.9(4H，br)，5.9-6.9(12H，br)，6.9-7.2(10H，br)，7.4-8.5(13H，br)
MASS(ESI+)m/z；1599.7(M+H)+
(ii)使H-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.57g、0.36mmol)、Fmoc-Cys(Trt)-OH(0.31g、0.54mmol)与二氯甲烷(22.8g)混合，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.10g，0.54mmol)后，于0℃搅拌2小时。在得到的反应液中加入水，分液并浓缩，将溶剂置换为乙酸乙酯的操作实施2次，将析出的固体过滤并干燥，以白色固体的形式得到Fmoc-Cys(Trt)-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.71g，收率92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δppm：0.81(2H，d，J＝6.9Hz)，0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，0.99(18H，s)，1.16(6H，m)，1.3-1.8(16H，br)，1.95(1H，m)，2.31(12H，br)，2.41(2H，m)，2.9-3.2(8H，br)，4.1-4.4(10H，m)，6.4-7.1(9H，br)，7.27(30H，m)，7.6-7.8(12H，m)，7.8-8.1(6H，br)，8.24(1H，br)
MASS(ESI+)m/z；2166.9(M+H)+
合成例15：Ac-Cys(Trt)-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS的 合成
【化合物24】
Figure BDA0002432006540000381
(i)使Fmoc-Cys(Trt)-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.59g，0.27mmol)与二氯甲烷(11.7g)在室温混合，加入二乙胺(0.99g、13.5mmol)后，搅拌16.5小时。加入20质量％氯化铵水溶液，进行2次分液，将有机层用5质量％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，将有机层用硫酸镁干燥后，2次溶剂置换为乙酸乙酯，将得到的固体过滤、干燥，以白色固体的形式得到H-Cys(Trt)-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.43g，收率81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δppm：0.81(2H，d，J＝6.3Hz)，0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，0.99(18H，s)，1.16(6H，m)，1.3-1.8(17H，br)，1.93(1H，m)，2.31(14H，br)，2.9-3.2(9H，br)，4.1-4.4(6H，m)，6.4-7.1(9H，br)，7.27(27H，m)，7.61(9H，m)，7.8-8.1(5H，br)，8.21(1H，br)，
MASS(ESI+)m/z；1944.8(M+H)+
(ii)使H-Cys(Trt)-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.37g、0.19mmol)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.14g、1.14mmol)与二氯甲烷(14.8g)混合，冷却至0℃，加入乙酸酐(0.14g、0.54mmol)后，于0℃搅拌2.5小时。在得到的反应液中加入水进行分液，将有机层用饱和食盐水清洗后浓缩，将溶剂置换为乙酸乙酯的操作实施2次，将析出的固体过滤、干燥，以白色固体的形式得到Ac-Cys(Trt)-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.38g，收率100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δppm：0.81(2H，d，J＝6.6Hz)，0.90(6H，d，J＝6.3Hz)，0.99(18H，s)，1.16(6H，m)，1.3-1.8(17H，br)，1.84(3H，s)，1.95(1H，m)，2.32(14H，m)，2.9-3.2(8H，br)，4.1-4.4(7H，m)，6.4-7.1(9H，br)，7.27(28H，m)，7.62(8H，m)，7.8-8.1(5H，br)，8.1-8.3(1H，br)
MASS(ESI+)m/z；1986.8(M+H)+
合成例16：Ac-Cys(Trt)-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OH的合成
【化合物25】
Figure BDA0002432006540000401
使Ac-Cys(Trt)-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OBIBS(0.36g，0.18mmol)与甲醇(7.2g)于室温混合，加入氟化铯(0.14g、0.90mmol)后，搅拌23小时。加入磷酸搅拌1小时后，将固体过滤、干燥，将得到的固体用水进行悬浮清洗后，过滤、干燥，以白色固体的形式得到Ac-Cys(Trt)-Ala-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Arg(Ts)-Ala-Arg(Ts)-OH(0.27g，收率85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δppm：1.15(3H，d，J＝7.2Hz)，1.21(3H，d，J＝7.5Hz)，1.3-1.8(16H，br)，1.84(3H，s)，2.32(14H，m)，2.9-3.2(8H，br)，3.69(1H，m)，4.1-4.4(6H，br)，6.4-7.1(8H，br)，7.27(26H，m)，7.62(9H，m)，7.8-8.2(6H，br)，8.2-8.3(1H，br)
MASS(ESI+)m/z；1788.7(M+H)+
合成例17：H-Phe-Phe-O(t-Bu)Silolane的合成
【化合物26】
Figure BDA0002432006540000402
(i)使1-(叔丁基)硅杂环戊烷(0.75g、5.29mmol)溶解于二氯甲烷(20.9g)，于0℃加入三氟甲磺酸(0.69g、4.6mmol)，室温搅拌2小时。于0℃得到的反应液加入Cbz-Phe-Phe-OH(1.57g、3.51mmol)、咪唑(0.36g、5.27mmol)的二氯甲烷(10.6g)溶液，恢复至室温，搅拌1.5小时。在得到的反应液中加入饱和氯化铵水溶液(8.0g)、水(8.0g)进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-O(t-Bu)Silolane(1.59g，收率77％)。
MASS(ESI+)m/z；587.36(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-O(t-Bu)Silolane(0.75g、1.71mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(10.4g)，加入10质量％Pd-C(80mg、0.08mmol)后，在氢气气氛下，搅拌1小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩，以褐色油状物的形式得到H-Phe-Phe-O(t-Bu)Silolane(0.63g，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；453.38(M+H)+
合成例18：Fmoc-Ser(Bn)-Ala-Phe-Phe-O(t-Bu)Silolane的合成
【化合物27】
Figure BDA0002432006540000411
(i)使H-Phe-Phe-O(t-Bu)Silolane(0.58g、1.28mmol)、Cbz-Ala-OH(0.44g、1.96mmol)溶解于二氯甲烷(7.7g)，在冰冷下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.35g、1.84mmol)，搅拌1.5小时。将得到的反应液依次用4质量％盐酸(5.8g)、饱和碳酸氢钠水溶液(5.8g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Ala-Phe-Phe-O(t-Bu)Silolane(0.535g，收率65％)。
MASS(ESI+)m/z；658.41(M+H)+
(ii)使Cbz-Ala-Phe-Phe-O(t-Bu)Silolane(0.50g、0.77mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(8.3g)，加入10质量％Pd-C(55mg、0.052mmol)后，在氢气气氛下，搅拌2.5小时。过滤反应液后，对得到的滤液进行浓缩，以褐色固体的形式得到H-Ala-Phe-Phe-O(t-Bu)Silolane(0.440g，收率110％)。
MASS(ESI+)m/z；524.42(M+H)+
(iii)使H-Ala-Phe-Phe-O(t-Bu)Silolane(0.401g、0.766mmol)、Fmoc-Ser(Bn)-OH(0.484g、1.16mmol)溶解于二氯甲烷(5.3g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.224g、1.17mmol)搅拌1小时。将得到的反应液依次用4质量％盐酸(4.0g)、饱和碳酸氢钠水溶液(4.0g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色固体的形式得到Fmoc-Ser(Bn)-Ala-Phe-Phe-O(t-Bu)Silolane(0.213g，收率30％)。
MASS(ESI+)m/z；923.57(M+H)+
合成例19：H-Phe-Phe-OTIPS的合成
【化合物28】
Figure BDA0002432006540000421
(i)使Cbz-Phe-Phe-OH(1.01g、2.26mmol)、TIPS-Cl(0.55g、2.85mmol)与二氯甲烷(20.2g)混合，冷却至0℃，加入咪唑(0.18g、2.64mmol)搅拌2小时。恢复至室温，搅拌2小时后，在得到的反应液中加入氯仿、水进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-OTIPS(1.20g，收率88％)。
MASS(ESI+)m/z；603.32(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OTIPS(0.50g、0.83mmol)与2，2，2-三氟乙醇(5.0g)、叔丁基甲基醚(10.0g)混合，加入10质量％Pd-C(0.30g)后，在氢气气氛下，于室温搅拌5小时。过滤反应液后，对得到的滤液进行浓缩，以无色油状物的形式得到H-Phe-Phe-OTIPS(0.40g，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；616.35(M+H)+
合成例20：Fmoc-Phe-Phe-Phe-Phe-OTIPS的合成
【化合物29】
Figure BDA0002432006540000422
(i)使Cbz-Phe-OH(0.23g、0.77mmol)溶解于二氯甲烷(3.0g)，在冰冷下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.15g、0.78mmol)后，滴加H-Phe-Phe-OTIPS(0.27g、0.58mmol)的二氯甲烷(3.0g)溶液搅拌2小时。将得到的反应液用氯仿稀释后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-Phe-OTIPS(0.30g，收率68％)。
MASS(ESI+)m/z；749.39(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-Phe-OTIPS(0.25g，0.33mmol)与2，2，2-三氟乙醇(5.0g)、叔丁基甲基醚(2.5g)混合，加入10质量％Pd-C(0.10g)后，在氢气气氛下，于室温搅拌3小时。过滤反应液后，对得到的滤液进行浓缩，以无色油状物的形式得到H-Phe-Phe-Phe-OTIPS(0.21g，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；469.29(M+H)+
(iii)使Fmoc-Phe-OH(0.15g、0.39mmol)溶解于二氯甲烷(2.0g)，在冰冷下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.08g、0.42mmol)后，滴加H-Phe-Phe-Phe-OTIPS(0.20g、0.32mmol)的二氯甲烷(2.5g)溶液，搅拌3小时。将得到的反应液用氯仿稀释后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Phe-Phe-Phe-Phe-OTIPS(0.25g，收率77％)。
MASS(ESI+)m/z；985.49(M+H)+
合成例21：Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Me)的合成
【化合物30】
Figure BDA0002432006540000431
使二叔丁基甲基硅烷(0.50g、3.16mmol)溶解于二氯甲烷(2.5g)，于0℃加入三氟磺酸(0.47g、3.16mmol)，于室温搅拌1小时。于0℃将得到的反应液加入Cbz-Phe-Phe-OH(1.55g、3.48mmol)、N、N-二异丙基乙胺(0.49g、3.79mmol)的二氯甲烷(5.0g)溶液后，搅拌1小时。将得到的反应液用叔丁基甲基醚稀释后，用5质量％碳酸氢钾清洗2次，进一步用水清洗。将得到的有机层用5质量％柠檬酸清洗，进一步用水清洗2次。对得到的有机层进行浓缩，以无色油状物的形式得到Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Me)(1.90g，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；603.4(M+H)+
合成例22：H-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Me)的合成
【化合物31】
Figure BDA0002432006540000441
(i)于40℃使Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Me)(1.90g、3.16mmol)溶解于二氯甲烷(9.5g)、2，2，2-三氟乙醇(19.0g)，加入10质量％Pd-C(170mg)后，在氢气气氛下，搅拌2小时。过滤反应液后，对得到的滤液进行浓缩。使得到的浓缩液溶解于二氯甲烷(15.0g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.91g、4.74mmol)和Boc-Phe-OH(1.09g、4.11mmol)搅拌16小时。将得到的反应液用甲基环戊基醚稀释后，用水清洗，加入10质量％碳酸氢钾水溶液(5.0g)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.02g)进行分液。将得到的有机层用水清洗2次，用10质量％柠檬酸水溶液清洗后，用水清洗2次。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色油状物的形式得到Boc-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Me)(2.08g，收率92％)。
MASS(ESI+)m/z；716.49(M+H)+
(ii)使Boc-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Me)(1.70g、2.37mmol)溶解于二氯甲烷(34.0g)，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(4.62g、19.0mmol)后，搅拌17小时。将得到的反应液用10质量％碳酸氢钾水溶液清洗，进一步用水清洗2次。对得到的有机层进行浓缩，以无色油状物的形式得到H-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Me)(1.24g，收率85％)。
MASS(ESI+)m/z；616.39(M+H)+
参考合成例1：HSi(sBu)2(tBu)的合成
【化合物32】
Figure BDA0002432006540000451
于0℃使庚烷(6.8g)与1.0M的仲丁基锂-己烷溶液(17.5mL、18mmol)混合后，加入叔丁基三氯硅烷(1.00g、5.22mmol)的庚烷(6.8g)溶液，于90℃搅拌4小时。将得到的反应液冷却至0℃，加入2-丙醇(0.78g)、庚烷(14g)、水(20g)，进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到HSi(sBu)2(tBu)(0.46g，收率44％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.86-0.98(12H，m)，1.01(9H，s)，1.07-1.38(6H，m)
合成例23：H-Phe-OSi(sBu)2(tBu)的合成
【化合物33】
Figure BDA0002432006540000452
(i)使HSi(sBu)2(tBu)(0.41g、2.06mmol)溶解于二氯甲烷(6.8g)，于0℃加入三氟甲磺酸(0.31g、2.1mmol)，室温搅拌2小时。于0℃将得到的反应液加入Cbz-Phe-OH(0.51g、1.72mmol)、咪唑(0.18g、2.64mmol)的二氯甲烷(3.3g)溶液后，室温搅拌2小时。在得到的反应液中加入饱和氯化铵水溶液(4.0g)、水(1.0g)进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.822g，收率97％)。
MASS(ESI+)m/z；498.35(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.60g、1.20mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(8.3g)，加入10质量％Pd-C(59.3mg、0.06mmol)后，在氢气气氛下，搅拌5小时。过滤反应液后，对得到的滤液进行浓缩。将得到的浓缩液利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到H-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.382g，收率88％)。
MASS(ESI+)m/z；364.45(M+H)+
合成例24：Fmoc-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)的合成
【化合物34】
Figure BDA0002432006540000461
(i)使Cbz-Phe-OH(0.47g、1.56mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.29g、1.53mmol)溶解于二氯甲烷(2.7g)，在冰冷下加入H-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.33g、0.92mmol)搅拌40分钟。将得到的反应液依次用4质量％盐酸(3.0g)、饱和碳酸氢钠水溶液(3.0g)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色油状物的形式得到Cbz-Phe-Phe-Si(sBu)2(tBu)(0.589g，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；645.47(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.58g、0.89mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(8.1g)，加入10质量％Pd-C(54.5mg、0.05mmol)后，在氢气气氛下，搅拌3小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩，以无色油状物的形式得到H-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.48g，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；511.43(M+H)+
(iii)使H-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.46g、0.89mmol)、Fmoc-Ser(Bn)-OH(0.56g、1.34mmol)溶解于二氯甲烷(6.0g)，在冰冷下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.26g、1.37mmol)搅拌1小时。将得到的反应液依次用4质量％盐酸(5.0g)、饱和碳酸氢钠水溶液(5.0g)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以淡黄色固体的形式得到Fmoc-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.76g，收率93％)。
MASS(ESI+)m/z；910.59(M+H)+
合成例25：Boc-Ala-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)的合成
【化合物35】
Figure BDA0002432006540000471
(i)使Fmoc-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.567g、0.623mmol)与二氯甲烷(7.6g)混合，于0℃加入二乙胺(0.92g、12.5mmol)后，于5℃搅拌18小时。在得到的反应液中加入4质量％盐酸(6.0g)进行分液。对有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色油状物的形式得到H-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.348g，收率81％)。
MASS(ESI+)m/z；688.52(M+H)+
(ii)使H-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.320g、0.465mmol)、Boc-Ala-OH(0.132g、0.697mmol)溶解于二氯甲烷(4.3g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.141g、0.738mmol)搅拌1小时。在该混合液中加入Boc-Ala-OH(0.019g、0.10mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.017g、0.088mmol)搅拌40分钟。将得到的反应液依次用4质量％盐酸(3.0g)、饱和碳酸氢钠水溶液(3.0g)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Ala-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.356g，收率89％)。
MASS(ESI+)m/z；859.54(M+H)+
合成例26：Fmoc-Pro-Ala-Ser(Bn)-Phe-Phe-OH的合成
【化合物36】
Figure BDA0002432006540000481
(i)使Boc-Ala-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.322g、0.375mmol)溶解于二氯甲烷(4.3g)，冷却至0℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(2.7g、10.4mmol)后，于相同温度搅拌20小时。将得到的反应液依次用5质量％氯化钠水溶液(4.0g)、8质量％氯化钠水溶液(5.0g)、饱和碳酸氢钠水溶液(3.0g)、水(5.0g)清洗。对得到的有机层进行浓缩，以白色固体的形式得到H-Ala-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.225g，收率79％)。
MASS(ESI+)m/z；759.58(M+H)+
(ii)使H-Ala-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.22g、0.29mmol)、Fmoc-Pro-OH(0.20g、0.59mmol)溶解于二氯甲烷(2.9g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.12g、0.60mmol)搅拌1小时。将得到的反应液依次用4质量％盐酸(2.0g)、饱和碳酸氢钠水溶液(2.0g)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Pro-Ala-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.32g，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；1078.59(M+H)+
(iii)使Fmoc-Pro-Ala-Ser(Bn)-Phe-Phe-OSi(sBu)2(tBu)(0.13g、0.12mmol)与甲醇(0.55g)、四氢呋喃(1.8g)混合，于0℃加入氟化钾(0.01g、0.25mmol)后，搅拌3小时。在得到的反应液中加入7质量％氯化钠水溶液(3.0g)、二氯甲烷(2.7g)进行分液。在得到的水层中加入二氯甲烷(3.0g)提取2次，将有机层混合。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Pro-Ala-Ser(Bn)-Phe-Phe-OH(0.08g，收率72％)。
MASS(ESI+)m/z；880.49(M+H)+
参考合成例2：Cbz-Phe-OSi(tBu)2(Bn)的合成
【化合物37】
Figure BDA0002432006540000491
(i)使二叔丁基氯硅烷(0.10g、0.58mmol)与四氢呋喃(0.9g)混合，冷却至0℃，加入2.0M苄基氯化镁-四氢呋喃溶液(0.34mL、0.68mmol)，于室温搅拌3小时。将该溶液冷却至0℃，加入苄基氯化镁-四氢呋喃溶液(0.17mL、0.34mmol)，于室温搅拌30分钟。在得到的反应液中加入10质量％氯化铵水溶液(3.0g)、甲苯(4.0g)进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到二叔丁基苄基硅烷(0.11g，收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.99(18H，s)，2.22(2H，d，J＝3.5Hz)，3.56(1H，t，J＝3.5Hz)，7.03-7.28(5H，m)
(ii)使二叔丁基苄基硅烷(0.07g、0.31mmol)溶解于二氯甲烷(1.1g)，于0℃加入三氟甲磺酸(0.05g、0.32mmol)，于室温搅拌1小时。于0℃将得到的反应液加入Cbz-Phe-OH(0.08g，0.27mmol)、咪唑(0.03g、0.41mmol)的二氯甲烷(0.5g)溶液中，恢复至室温，搅拌5小时。将得到的反应液用饱和氯化铵水溶液(1.0g)、水(1.0g)进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-OSi(tBu)2(Bn)(0.09g，收率66％)。
MASS(ESI+)m/z；532.11(M+H)+
合成例27：Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)的合成
【化合物38】
Figure BDA0002432006540000492
于40℃使Cbz-Phe-OSi(tBu)2(Bn)(0.15g、0.28mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(3.0g)，加入10质量％Pd-C(15mg)后，在氢气气氛下，搅拌2小时。进一步加入10质量％Pd-C(20mg)后，在氢气气氛下，搅拌4小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩。使得到的浓缩液溶解于二氯甲烷(1.1g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g、0.56mmol)和Cbz-Phe-OH(0.17g、0.56mmol)，搅拌约2小时。将得到的反应液用二氯甲烷稀释后，用5质量％盐酸清洗，进一步用水清洗3次。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色油状物的形式得到Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)(0.18g，收率96％)。
MASS(ESI+)m/z；679.48(M+H)+
合成例28：Boc-Ala-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)的合成
【化合物39】
Figure BDA0002432006540000501
于40℃使Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)(0.17g、0.25mmol)溶解于二氯甲烷(3.4g)、2，2，2-三氟乙醇(0.34g)，加入10质量％Pd-C(17mg)后，在氢气气氛下，搅拌2小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩。使得到的浓缩液溶解于二氯甲烷(1.4g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.10g、0.50mmol)和Cbz-Phe-OH(0.10g、0.50mmol)搅拌4小时。将得到的反应液用二氯甲烷稀释后，用水清洗3次。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化残渣，以无色油状物的形式得到Boc-Ala-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)(0.18g，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；716.14(M+H)+
合成例29：Fmoc-Cys(Trt)-Ala-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)的合成
【化合物40】
Figure BDA0002432006540000511
于室温使Boc-Ala-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)(0.18g、0.25mmol)溶解于二氯甲烷(5.4g)，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(0.49g、2.0mmol)后，搅拌25小时。将得到的反应液用二氯甲烷稀释后，用10质量％碳酸氢钾水溶液清洗，进一步用水清洗2次。对得到的有机层进行浓缩后，溶解于二氯甲烷(1.54g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.096g、0.50mmol)和Fmoc-Cys(Trt)-OH(0.29g、0.50mmol)，搅拌3小时。对得到的反应液进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Cys(Trt)-Ala-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)(0.27g，收率90％)。
MASS(ESI+)m/z；1183.54(M+H)+
合成例30：Cbz-MeAla-Cys(Trt)-Ala-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)的合成
【化合物41】
Figure BDA0002432006540000512
于室温使Fmoc-Cys(Trt)-Ala-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)(0.15g、0.13mmol)溶解于二氯甲烷(4.5g)，加入二乙胺(0.46g、6.5mmol)后，搅拌7小时。将得到的反应液用二氯甲烷稀释后，用5质量％碳酸钠水溶液清洗，进一步用水清洗2次。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体。使得到的固体溶解于二氯甲烷(1.22g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.05g、0.26mmol)和Fmoc-Cys(Trt)-OH(0.06g、0.26mmol)搅拌2小时。对得到的反应液进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-MeAla-Cys(Trt)-Ala-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)(0.11g，收率75％)。
MASS(ESI+)m/z；1180.94(M+H)+
合成例31：Cbz-MeAla-Cys(Trt)-Ala-Phe-Phe-OH的合成
【化合物42】
Figure BDA0002432006540000521
于室温使Cbz-MeAla-Cys(Trt)-Ala-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Bn)(0.10g，0.08mmol)溶解于甲醇(4.0g)，加入氟化钾(0.05g、0.8mmol)后，搅拌2小时。将得到的反应液用乙酸乙酯稀释后，加入硅胶搅拌并过滤。将得到的硅胶用甲醇清洗后，对清洗液进行浓缩，以白色固体的形式得到Cbz-MeAla-Cys(Trt)-Ala-Phe-Phe-OH(0.08g，收率100％)。
MASS(ESI-)m/z；946.49(M-H)-
参考合成例3：二叔丁基十八烷基硅烷的合成
【化合物43】
Figure BDA0002432006540000522
使十八烷基三氯硅烷(22.5g、58.0mmol)与正庚烷(237mL)混合，于室温滴加1.6M的叔丁基锂戊烷溶液(136mL、21.7mmol)。将得到的反应液于100℃回流，将馏出的戊烷和庚烷的混合液(123g)排出后，于100℃搅拌22小时。得到的反应液冷却至0℃，加入异丙醇(1.9g)，用己烷(50mL)稀释后，依次用水(50mL)、饱和食盐水(25mL)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到二叔丁基十八烷基硅烷(21.7g，收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.57-0.64(2H、m)、0.88(3H、t、J＝6.7Hz)、1.00(18H、s)、1.23-1，29(30H、m)、1.39-1.49(2H、m)、3.29(1H、t、J＝2.6Hz)
合成例32：H-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)的合成
【化合物44】
Figure BDA0002432006540000531
(i)使二叔丁基十八烷基硅烷(0.32g、8.02mmol)与二氯甲烷(2.0g)混合，冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸(0.12g、8.02mmol)后，于室温搅拌1小时。得到的反应液冷却至0℃，滴加Cbz-Phe-OH(0.20g、6.68mmol)和咪唑(0.07g、10.2mmol)的二氯甲烷(2.0g)溶液后，于室温搅拌20小时。将得到的反应液用氯仿稀释后，依次用饱和氯化铵水溶液(20.0g)、水清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.42g，收率89％)。
MASS(ESI+)m/z；694.52(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.11g、1.58mmol)与2，2，2-三氟乙醇(2.0g)、二氯甲烷(2.0g)混合，加入10质量％Pd-C(11.9mg)后，在氢气气氛下，于室温搅拌20小时。过滤反应液后，对得到的滤液进行浓缩，以无色油状物的形式得到H-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.08g，收率97％)。
MASS(ESI+)m/z；560.48(M+H)+
合成例33：Boc-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)的合成
【化合物45】
Figure BDA0002432006540000532
(i)使H-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(1.00g、1.79mmol)溶解于二氯甲烷(20.2g)，在冰冷下加入Cbz-Phe-OH(0.64g、2.15mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.42g、2.15mmol)搅拌1小时。将得到的反应液用氯仿稀释后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(1.47g，收率98％)。
MASS(ESI+)m/z；841.59(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(1.05g，1.25mmol)与2，2，2-三氟乙醇(5.1g)、二氯甲烷(5.0g)混合，加入10质量％Pd-C(0.20g)后，在氢气气氛下，于室温搅拌27小时。过滤反应液后，对得到的滤液进行浓缩。使浓缩物溶解于氯仿，加入水进行分液。对有机层进行浓缩，以无色油状物的形式得到H-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.82g，收率94％)。
MASS(ESI+)m/z；707.55(M+H)+
(iii)使H-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.77g、1.09mmol)、Boc-Phe-OH(0.58g、2.18mmol)溶解于二氯甲烷(16.0g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.42g、2.18mmol)后，于室温搅拌15小时。得到的反应液利用氯仿稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液清洗。得到的有机层利用硫酸镁干燥后进行过滤，对得到的溶液进行浓缩。利用硅胶柱色谱法对得到的残渣进行纯化，以白色固体的形式得到Boc-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.99g，收率91％)。
MASS(ESI+)m/z；954.67(M+H)+
合成例34：Fmoc-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)的合成
【化合物46】
Figure BDA0002432006540000541
(i)使Boc-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.59g、0.62mmol)与二氯甲烷(12.0g)混合，冷却至0℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(3.1g、10.5mmol)搅拌1小时后，恢复至室温，搅拌2小时。得到的反应液利用氯仿稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液清洗。对得到的有机层进行浓缩，以白色固体的形式得到H-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.15g，收率96％)。
MASS(ESI+)m/z；854.62(M+H)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.50g、0.59mmol)、Fmoc-Phe-OH(0.27g、0.70mmol)与二氯甲烷(10.0g)混合，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.14g、0.73mmol)搅拌1小时。恢复至室温，搅拌1小时后，得到的反应液利用氯仿稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.67g，收率94％)。
MASS(ESI+)m/z；1223.76(M+H)+
合成例35：Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)的合成
【化合物47】
Figure BDA0002432006540000551
(i)使Fmoc-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.40g、0.33mmol)与二氯甲烷(8.0g)混合，冷却至0℃，加入二乙胺(0.72g、9.8mmol)。恢复至室温，搅拌5小时后，得到的反应液利用氯仿稀释，加入饱和氯化铵水溶液，进行分液。对得到的有机层进行浓缩，以白色固体的形式得到H-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.32g，收率96％)。
MASS(ESI+)m/z；1001.69(M+H)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.25g、0.25mmol)、Cbz-Phe-OH(0.09g，0.30mmol)与二氯甲烷(15.0g)混合，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.06g、0.31mmol)搅拌1小时。恢复至室温，搅拌1小时后，在得到的反应液中加入甲醇(45.0g)，使其沉淀，通过过滤以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(C18H37)(0.31g，收率95％)。
MASS(ESI+)m/z；1282.79(M+H)+
参考合成例4：H-Si(tBu)2(OCH2CH2Ph)的合成
【化合物48】
Figure BDA0002432006540000561
使2-苯基乙醇(4.10g、33.6mmol)与二氯甲烷(10g)混合，于0℃加入三乙基胺(5.66g、55.9mmol)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.69g、5.67mmol)、二叔丁基氯硅烷(5.01g、28.0mmol)，于室温搅拌15小时。于0℃在得到的反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20g)进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到二叔丁基(2-苯基乙基氧基)硅烷(6.62g，收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.97(18H，s)，2.87(2H，d，J＝7.4Hz)，3.94(2H，d，J＝7.4Hz)，3.97(1H，s)，7.16-7.31(5H，m)
合成例36：H-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)的合成
【化合物49】
Figure BDA0002432006540000562
(i)使Cbz-Phe-OH(4.25g、14.2mmol)、二叔丁基(2-苯基乙基氧基)硅烷(2.52g、9.51mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(25g)混合，加入氯化锌(0.27g、2.0mmol)后，于60℃搅拌30分钟。在该反应液中加入氯化锌(0.27g、2.0mmol)后，于120℃搅拌20小时。于室温在得到的反应液中加入5质量％氯化钠水溶液(20g)、乙酸乙酯(32g)，进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(1.53g，收率29％)。
MASS(ESI+)m/z；562.38(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.81g、1.4mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(11g)，加入10质量％Pd-C(77mg、0.07mmol)后，在氢气气氛下，搅拌3小时。过滤反应液后，对得到的滤液进行浓缩。对得到的浓缩液利用硅胶柱色谱法进行纯化，以无色液体的形式得到H-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.437g，收率71％)。
MASS(ESI+)m/z；428.39(M+H)+
合成例37：Boc-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)的合成
【化学式50】
Figure BDA0002432006540000571
(i)使Cbz-Phe-OH(0.58g、1.92mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.36g、1.90mmol)溶解于二氯甲烷(8.0g)，在冰冷下加入H-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.41g、0.95mmol)搅拌2小时。将得到的反应液依次用4质量％盐酸(4.0g)、饱和碳酸氢钠水溶液(4.0g)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2PH)(0.678g，收率94％)。
MASS(ESI+)m/z；709.45(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.62g、0.87mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(12.5g)，加入10质量％Pd-C(60mg、0.05mmol)后，在氢气气氛下，搅拌1.5小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩，以褐色油状物的形式得到H-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.50g，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；575.39(M+H)+
(iii)使H-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.49g、0.85mmol)、Boc-Asp(OBn)-OH(0.41g、1.28mmol)溶解于二氯甲烷(9.3g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.25g、1.28mmol)搅拌1小时。将得到的反应液依次用4质量％盐酸(5.0g)、饱和碳酸氢钠水溶液(5.0g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.63g，收率84％)。
MASS(ESI+)m/z；880.53(M+H)+
合成例38：Fmoc-Gly-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)的合成
【化学式5l】
Figure BDA0002432006540000581
(i)使Boc-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.30g、0.34mmol)溶解于二氯甲烷(8.0g)，冷却至0℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(2.5g、9.6mmol)后，搅拌24小时。得到的反应液利用水(3.0g)稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(3.0g)、饱和氯化钠水溶液(3.0g)清洗。对得到的有机层进行浓缩，以淡黄色液体的形式得到H-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.26g，收率99％)。
MASS(ESI+)m/z；780.54(M+H)+
(ii)使H-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.25g、0.32mmol)、Fmoc-Gly-OH(0.14g、0.48mmol)溶解于二氯甲烷(4.7g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.09g、0.49mmol)搅拌1小时。将得到的反应液依次用4质量％盐酸(2.5g)、饱和碳酸氢钠水溶液(2.5g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Gly-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.30g，收率90％)。
MASS(ESI+)m/z；1059.70(M+H)+
合成例39：Fmoc-Lys(Cbz)-Gly-Asp(OBn)-Phe-Phe-OH的合成
【化学式52】
Figure BDA0002432006540000591
(i)使Fmoc-Gly-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.14g、0.14mmol)与二氯甲烷(2.8g)混合，于0℃加入二乙胺(0.21g、2.83mmol)后，于0℃搅拌3小时，进而恢复至室温，搅拌5小时。在得到的反应液中加入饱和氯化铵水溶液(1.5g)进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到H-Gly-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.06g，收率49％)。
MASS(ESI+)m/z；837.46(M+H)+
(ii)使H-Gly-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.05g、0.06mmol)、Fmoc-Lys(Cbz)-OH(0.05g、0.09mmol)溶解于二氯甲烷(1.3g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.02g、0.11mmol)搅拌1.5小时。将得到的反应液依次用4质量％盐酸(1.0g)、饱和碳酸氢钠水溶液(1.0g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Lys(Cbz)-Gly-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.041g，收率49％)。
(iii)使Fmoc-Lys(Cbz)-Gly-Asp(OBn)-Phe-Phe-OSi(tBu)2(OCH2CH2Ph)(0.04g、0.03mmol)与甲醇(0.20g)、四氢呋喃(0.67g)混合，于0℃加入氟化钾(9.4mg、0.16mmol)后，搅拌3小时。在得到的反应液中加入水(2.0g)、二氯甲烷(2.0g)进行分液。在得到的水层中加入二氯甲烷(3.0g)提取3次，将有机层混合。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Lys(Cbz)-Gly-Asp(OBn)-Phe-Phe-OH(0.024g，收率69％)。
MASS(ESI+)m/z；1059.55(M+H)+
合成例40：H-Phe-OSi(OtBu)3的合成
【化学式53】
Figure BDA0002432006540000601
(i)使Cbz-Phe-OH(0.30g、1.00mmol)与叔丁醇(0.48g)、吡啶(0.39g、4.9mmol)混合，于0℃加入四氯硅烷(0.17g、1.0mmol)搅拌2.5小时。加入吡啶(0.20g、2.5mmol)、四氯硅烷(0.081g、0.48mmol)，搅拌15小时。得到的反应液利用氯仿稀释后，依次用10质量％氯化铵水溶液、水、5质量％碳酸氢钠水溶液清洗，对有机层进行浓缩。利用硅胶柱色谱法对得到的残渣进行纯化，以无色油状物的形式得到Cbz-Phe-OSi(OtBu)3(0.27g，收率49％)。
MASS(ESI+)m/z；546.2(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-OSi(OtBu)3(0.22g、0.40mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(2.2g)，加入10质量％Pd-C(66mg)后，在氢气气氛下，于室温搅拌2小时，于35℃搅拌3小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，以白色液体的形式得到H-Phe-OSi(OtBu)3(0.15g，收率90％)。
MASS(ESI+)m/z；412.4(M+H)+
合成例41：Fmoc-Phe-Phe-Phe-OSi(OtBu)3的合成
【化学式54】
Figure BDA0002432006540000602
(i)使H-Phe-OSi(OtBu)3(70mg、0.17mmol)、Cbz-Phe-OH(76mg、0.25mmol)溶解于二氯甲烷(1.4g)，在冰冷下，加入N，N’-二异丙基碳二亚胺(32mg、0.25mmol)搅拌2小时。得到的反应液利用氯仿(3mL)稀释后，加入10质量％氯化铵水溶液、5质量％碳酸氢钠水溶液进行分液，对有机层进行浓缩。利用硅胶柱色谱法对得到的残渣进行纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-OSi(OtBu)3(91mg，收率77％)。
MASS(ESI+)m/z；693.5(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OSi(OtBu)3(0.090g，0.13mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(1.8g)，加入10质量％Pd-C(27mg)后，在氢气气氛下，于室温搅拌4.5小时。进而加入10质量％Pd-C(10mg)后，搅拌2小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩，以无色油状物的形式得到H-Phe-Phe-OSi(OtBu)3(73mg，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；559.4(M+H)+
(iii)使H-Phe-Phe-OSi(OtBu)3(73mg、0.13mmol)、Fmoc-Phe-OH(76mg、0.20mmol)溶解于二氯甲烷(1.5g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(30mg、0.19mmol)搅拌30分钟。得到的反应液利用氯仿(3mL)稀释后，依次用10质量％氯化铵水溶液(1mL)、水(1mL)、5质量％碳酸氢钠水溶液(1mL)清洗，对有机层进行浓缩。利用硅胶柱色谱法对得到的残渣进行纯化，以无色油状物的形式得到Fmoc-Phe-Phe-Phe-OSi(OtBu)3(75mg，收率81％)。
MASS(ESI+)m/z；928.5(M+H)+
合成例42：Cbz-Lys(Boc)-Phe-Phe-Phe-OH的合成
【化学式55】
Figure BDA0002432006540000611
(i)在Fmoc-Phe-Phe-Phe-OSi(OtBu)3(63mg、0.068mmol)中加入二氯甲烷(1.4g)、二乙胺(0.11g、1.50mmol)于室温搅拌7小时。得到的反应液利用氯仿稀释，加入10质量％氯化铵水溶液进行分液。对有机层进行浓缩，得到的残渣利用硅胶层析法纯化，以淡黄色油状物的形式得到H-Phe-Phe-Phe-OSi(OtBu)3(43mg，收率90％)。
MASS(ESI+)m/z；706.6(M+H)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-OSi(OtBu)3(40mg、0.057mmol)、Cbz-Lys(Boc)-OH(32mg、0.084mmol)溶解于二氯甲烷(1.2g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(13mg、0.085mmol)搅拌1.5小时。得到的反应液利用氯仿稀释，并利用10质量％氯化铵水溶液稀释，进行分液。对有机层进行浓缩，利用硅胶柱色谱法对得到的残渣进行纯化，以无色油状物的形式得到Cbz-Lys(Boc)-Phe-Phe-Phe-OSi(OtBu)3(55mg，收率90％)。
MASS(ESI+)m/z；1068.7(M+H)+
(iii)使Cbz-Lys(Boc)-Phe-Phe-Phe-OSi(OtBu)3(50mg、0.047mmol)与甲醇(0.35g)、四氢呋喃(1.1g)混合，在冰冷下加入氟化钾(4.1mg、0.071mmol)后，搅拌3小时。升温至室温后，搅拌3.5小时，对得到的反应液进行浓缩。利用氯仿(3mL)稀释，加入10质量％氯化铵水溶液(1mL)进行分液，水层中加入氯仿进行提取。合并有机层，进行浓缩，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Lys(Boc)-Phe-Phe-Phe-OH(29mg，收率76％)。
MASS(ESI+)m/z；822.4(M+H)+
参考合成例5：二叔丁基苯基硅烷的合成
【化学式56】
Figure BDA0002432006540000621
使二叔丁基氯硅烷(1.0g、5.6mmol)与四氢呋喃(5.0g)混合，于0℃滴加1.6M苯基锂丁基醚溶液(4.3mL、6.9mmol)后，于40℃搅拌4小时。在得到的反应液中加入水(7.0g)、己烷进行分液，将水层再次利用己烷提取。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到二叔丁基苯基硅烷(1.15g，收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：1.04-1.06(18H，br)，3.86(1H，s)，7.29-7.39(3H，m)，7.55-7.59(2H，m)
合成例43：Cbz-Phe-OSi(tBu)2(Ph)的合成
【化学式57】
Figure BDA0002432006540000631
(i)使Cbz-Phe-OH(0.54g、1.81mmol)和二叔丁基苯基硅烷(0.48g、2.18mmol)与四氢呋喃(5.43g)混合，于室温加入乙酸钯(122mg、0.54mmol)搅拌65小时。对得到的反应液进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(0.17g，收率18％)。
MASS(ESI+)m/z；518.3(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(98mg，0.19mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(1.2g)，加入10质量％Pd-C(8.2mg)后，在氢气气氛下，于30℃搅拌2小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩。利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到H-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(72mg，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；384.3(M+H)+
合成例44：Boc-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Ph)的合成
【化学式58】
Figure BDA0002432006540000641
(i)使H-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(70mg、0.18mmol)、Cbz-Phe-OH(82mg、0.27mmol)溶解于二氯甲烷(1.5g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(53mg、0.84mmol)搅拌1小时。得到的反应液利用氯仿(2mL)稀释后，加入水(2mL)、5质量％碳酸氢钠水溶液(1mL)进行分液。将水层再次利用氯仿(1mL)提取，对有机层进行浓缩。利用硅胶柱色谱法对得到的残渣进行纯化，以无色油状物的形式得到Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(0.11g，收率93％)。
MASS(ESI+)m/z；665.5(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(0.11g、0.17mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(1.1g)，加入10质量％Pd-C(11mg)后，在氢气气氛下，于35℃搅拌3小时。加入10质量％Pd-C(22mg)后，于38℃搅拌2小时。加入10质量％Pd-C(22mg)，于室温18小时搅拌后，过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩。利用硅胶柱色谱法纯化，以无色油状物的形式得到H-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(88mg，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；531.4(M+H)+
(iii)使H-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(88mg、0.17mmol)、Boc-Phe-OH(66mg、0.25mmol)溶解于二氯甲烷(1.8g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(48mg、0.25mmol)，室温搅拌2小时。加入Boc-Phe-OH(22mg、0.083mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(16mg、0.08mmol)，于室温搅拌1.5小时。得到的反应液利用氯仿(2mL)稀释后，依次利用5质量％碳酸氢钠水溶液(1mL)、水(1mL)清洗，对有机层进行浓缩。利用硅胶柱色谱法对得到的残渣进行纯化，以白色固体的形式得到Boc-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(0.13g，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；778.4(M+H)+
合成例45：Fmoc-Gly-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Ph)的合成
【化学式59】
Figure BDA0002432006540000651
(i)使Boc-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(0.13g、0.17mmol)与二氯甲烷(2.6g)混合，冷却至0℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(1.29g)后，室温搅拌2小时。在得到的反应液中加入5质量％碳酸氢钠水溶液中和后进行分液，将有机层进一步利用水(1.0g)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，以白色固体的形式得到H-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(0.11g，收率99％)。
MASS(ESI+)m/z；678.5(M+H)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(0.11g、0.17mmol)、Fmoc-Gly-OH(74mg、0.25mmol)溶解于二氯甲烷(2.2g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(48mg、0.25mmol)搅拌0.5小时。得到的反应液利用氯仿(2mL)稀释后，依次利用5质量％碳酸氢钠水溶液(2mL)、水(1mL)清洗，对有机层进行浓缩。利用硅胶柱色谱法对得到的残渣进行纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Gly-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(Ph)(0.11g，收率71％)。
MASS(ESI+)m/z；957.6(M+H)+
参考合成例6：IPBS-OTf的合成
【化学式60】
Figure BDA0002432006540000652
使二异丙基-叔丁基硅烷(2.59g、15.0mmol)溶解于二氯甲烷(10.0g)，在冰冷下滴加三氟甲磺酸(2.26g、15.0mmol)后，搅拌30分钟。生成的二异丙基-叔丁基甲硅烷基三氟甲磺酸(4.82g、15.0mmol)未进行单独分离而是以二氯甲烷溶液的形式用于后续反应。
合成例46：Cbz-Phe-OIPBS的合成
【化学式61】
Figure BDA0002432006540000661
(i)使Cbz-Phe-OH(3.00g、10.0mmol)、二异丙基-叔丁基甲硅烷基三氟甲磺酸(4.82g、15.0mmol)与二氯甲烷(49.9g)混合，冷却至0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(2.59g、20.1mmol)后，于室温搅拌2小时。得到的反应液利用饱和氯化铵水溶液(35.9g)清洗后，利用饱和碳酸氢钠水溶液(40.0g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，以粗产物的形式得到Cbz-Phe-OIPBS(5.43g)。
MASS(ESI+)m/z；471.2(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-OIPBS(5.43g)与2，2，2-三氟乙醇(34.8g)混合，加入10质量％Pd-C(0.53g、0.50mmol)和三乙基硅烷(4.66g、40.1mmol)后，于室温搅拌2小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化浓缩物，以无色液体的形式得到H-Phe-OIPBS(3.26g、2工序收率97％)。
MASS(ESI+)m/z；336.4(M+H)+
合成例47：Fmoc-Phe-Phe-Phe-OIPBS的合成
【化学式62】
Figure BDA0002432006540000662
(i)使H-Phe-OIPBS(0.50g、1.49mmol)溶解于二氯甲烷(9.9g)，在冰冷下加入Cbz-Phe-OH(0.67g、2.24mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.43g、2.24mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(20.1g)、水(20.0g)进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(24.5g)、饱和氯化钠水溶液(14.9g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-Phe-OIPBS(0.88g，收率95％)。
MASS(ESI+)m/z；617.6(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OIPBS(0.87g、1.41mmol)与2，2，2-三氟乙醇(9.8g)混合，加入10质量％Pd-C(0.075g、0.071mmol)和三乙基硅烷(0.66g、5.64mmol)后，于室温搅拌3小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，以粗产物的形式得到H-Phe-Phe-OIPBS(1.14g)。
MASS(ESI+)m/z；483.5(M+H)+
(iii)使H-Phe-Phe-OIPBS(1.14g)溶解于二氯甲烷(9.4g)，在冰冷下加入Fmoc-Phe-OH(0.71g、1.83mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.35g、1.83mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(27.3g)、水(25.1g)进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(29.0g)、饱和氯化钠水溶液(20.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Phe-Phe-Phe-OIPBS(1.05g、2工序收率87％)。
MASS(ESI+)m/z：852.7(M+H)+
合成例48：Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPBS的合成
【化学式63】
Figure BDA0002432006540000671
(i)于室温使Fmoc-Phe-Phe-Phe-OIPBS(0.74g、0.87mmol)与二氯甲烷(7.7g)混合，加入二乙胺(0.64g、8.70mmol)后，搅拌2小时。在反应液中加入8质量％氯化氢水溶液(3.0g)后，利用二氯甲烷(27.4g)稀释进行分液。利用饱和氯化钠水溶液(13.5g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到H-Phe-Phe-Phe-OIPBS(0.51g，收率94％)。
MASS(ESI+)m/z；630.5(M+H)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-OIPBS(0.51g、0.82mmol)溶解于二氯甲烷(5.4g)，在冰冷下加入Boc-Phe-OH(0.24g、0.90mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.17g、0.90mmol)搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(26.6g)、水(11.2g)进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(19.6g)、饱和氯化钠水溶液(12.2g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPBS(0.64g，收率89％)。
MASS(ESI+)m/z；877.8(M+H)+
合成例49：Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPBS的合成
【化学式64】
Figure BDA0002432006540000681
(i)使Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPBS(0.64g、0.73mmol)溶解于二氯甲烷(4.8g)，在冰冷下加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(5.46g、21.8mmol)后，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，对得到的反应液进行浓缩，利用甲苯(9.8g)进行2次共沸，由此以粗产物的形式得到H-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPBS盐酸盐(0.60g)。
MASS(ESI+)m/z；778.6(M+H-HCl)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPBS盐酸盐(0.10g)溶解于二氯甲烷(1.6g)，在冰冷下加入Cbz-Phe-OH(0.041g、0.14mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.051g、0.14mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.024g、0.18mmol)，搅拌30分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(13.3g)、10质量％柠檬酸水溶液(5.4g)进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(11.6g)、饱和氯化钠水溶液(7.3g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPBS(0.11g、2工序收率86％)。
MASS(ESI+)m/z；1060.0(M+H)+
参考合成例7：IPCS-OTf的合成
【化学式65】
Figure BDA0002432006540000691
使二异丙基枯基硅烷(3.52g、15.0mmol)溶解于二氯甲烷(10.0g)，在冰冷下滴加三氟甲磺酸(2.26g、15.0mmol)后，搅拌30分钟。生成的二异丙基枯基甲硅烷基三氟甲磺酸(5.75g、15.0mmol)未进行单独分离而是以二氯甲烷溶液的形式用于后续反应。
合成例50：Cbz-Phe-OIPCS的合成
【化学式66】
Figure BDA0002432006540000692
(i)使Cbz-Phe-OH(3.00g、10.0mmol)、二异丙基枯基甲硅烷基三氟甲磺酸(5.75g、15.0mmol)与二氯甲烷(49.9g)混合，冷却至0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(2.59g、20.1mmol)后，于室温搅拌2小时。得到的反应液利用饱和氯化铵水溶液(40.0g)清洗后，利用饱和碳酸氢钠水溶液(40.0g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，以粗产物的形式得到Cbz-Phe-OIPCS(5.90g)。
MASS(ESI+)m/z；533.1(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-OIPCS(5.90g)与2，2，2-三氟乙醇(34.8g)混合，加入10质量％Pd-C(0.53g、0.50mmol)和三乙基硅烷(4.66g、40.1mmol)后，于室温搅拌3小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化浓缩物，以无色液体的形式得到H-Phe-OIPCS(3.37g、2工序收率85％)。
MASS(ESI+)m/z；399.4(M+H)+
合成例51：Fmoc-Phe-Phe-Phe-OIPCS的合成
【化学式67】
Figure BDA0002432006540000701
(i)使H-Phe-OIPCS(0.50g、1.26mmol)溶解于二氯甲烷(8.4g)，在冰冷下加入Cbz-Phe-OH(0.57g、1.89mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.36g、1.89mmol)搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(19.7g)、水(20.5g)进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(25.0g)、饱和氯化钠水溶液(14.1g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-Phe-OIPCS(0.85g，收率99％)。
MASS(ESI+)m/z；679.6(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OIPCS(0.85g、1.25mmol)与2，2，2-三氟乙醇(8.7g)混合，加入10质量％Pd-C(0.066g、0.062mmol)和三乙基硅烷(0.58g、4.99mmol)后，于室温搅拌3小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，以粗产物的形式得到H-Phe-Phe-OIPCS(0.98g)。
MASS(ESI+)m/z；545.5(M+H)+
(iii)使H-Phe-Phe-OIPCS(0.98g)溶解于二氯甲烷(8.3g)，在冰冷下加入Fmoc-Phe-OH(0.63g、1.62mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.31g、1.62mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(26.6g)、水(28.8g)进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30.3g)、饱和氯化钠水溶液(20.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Phe-Phe-Phe-OIPCS(1.07g、2工序收率94％)。
MASS(ESI+)m/z；915.0(M+H)+
合成例52：Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPCS的合成
【化学式68】
Figure BDA0002432006540000711
(i)于室温使Fmoc-Phe-Phe-Phe-OIPCS(0.83g、0.91mmol)与二氯甲烷(8.0g)混合，加入二乙胺(0.66g、9.06mmol)后，搅拌2小时。在反应液中加入8质量％氯化氢水溶液(3.0g)后，利用二氯甲烷(29.3g)稀释，进行分液。有机层利用饱和氯化钠水溶液(16.0g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到H-Phe-Phe-Phe-OIPCS(0.54g，收率86％)。
MASS(ESI+)m/z；692.6(M+H)+
ii)使H-Phe-Phe-Phe-OIPCS(0.54g、0.78mmol)溶解于二氯甲烷(5.2g)，在冰冷下加入Boc-Phe-OH(0.23g、0.86mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.16g、0.86mmol)搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(18.7g)、水(15.0g)进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(16.3g)、饱和氯化钠水溶液(13.8g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPCS(0.59g，收率81％)。
MASS(ESI+)m/z；939.9(M+H)+
合成例53：Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPCS的合成
【化学式69】
Figure BDA0002432006540000712
(i)使Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPCS(0.59g、0.63mmol)溶解于二氯甲烷(4.1g)，在冰冷下加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(4.74g、19.0mmol)后，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，对得到的反应液进行浓缩，利用甲苯(8.7g)共沸2次，由此以粗产物的形式得到H-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPCS盐酸盐(0.56g)。
MASS(ESI+)m/z；840.6(M+H-HCl)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPCS盐酸盐(0.10g)溶解于二氯甲烷(1.5g)，在冰冷下加入Cbz-Phe-OH(0.038g、0.13mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.048g、0.13mmol)、N，N-二二异丙基乙胺(0.022g、0.17mmol)搅拌30分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(15.4g)、10质量％柠檬酸水溶液(6.8g)进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(12.0g)、饱和氯化钠水溶液(8.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OIPCS(0.12g、2工序收率93％)。
MASS(ESI+)m/z；1120.9(M+H)+
参考合成例8：CPCS-OTf的合成
【化学式70】
Figure BDA0002432006540000721
使二环戊基枯基硅烷(2.00g、6.98mmol)溶解于二氯甲烷(4.6g)，在冰冷下滴加三氟甲磺酸(1.05g、6.98mmol)后，搅拌30分钟。生成的二环戊基枯基甲硅烷基三氟甲磺酸(3.03g、6.98mmol)未进行单独分离而是以二氯甲烷溶液的形式用于后续反应。
合成例54：Cbz-Phe-OCPCS的合成
【化学式71】
Figure BDA0002432006540000722
(i)使Cbz-Phe-OH(1.39g、4.65mmol)、二环戊基枯基甲硅烷基三氟甲磺酸(3.03g、6.98mmol)与二氯甲烷(23.3g)混合，冷却至0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(1.20g、9.31mmol)后，于室温搅拌2小时。得到的反应液利用饱和氯化铵水溶液(21.1g)清洗后，利用饱和碳酸氢钠水溶液(25.8g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，以粗产物的形式得到Cbz-Phe-OCPCS(3.05g)。
MASS(ESI+)m/z；584.4(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-OCPCS(3.05g)与2，2，2-三氟乙醇(12.9g)及二氯甲烷(3.1g)混合，加入10质量％Pd-C(0.50g、0.47mmol)和三乙基硅烷(2.16g、18.6mmol)后，于室温搅拌1小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化浓缩物，以无色液体的形式得到H-Phe-OCPCS(1.91g、2工序收率91％)。
MASS(ESI+)m/z；450.4(M+H)+
合成例55：Fmoc-Phe-Phe-Phe-OCPCS的合成
【化学式72】
Figure BDA0002432006540000731
(i)使H-Phe-OCPCS(0.75g、1.67mmol)溶解于二氯甲烷(11.1g)，在冰冷下加入Cbz-Phe-OH(0.60g、2.00mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.38g、2.00mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(18.0g)、水(24.1g)进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20.5g)、饱和氯化钠水溶液(18.4g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色液体的形式得到Cbz-Phe-Phe-OCPCS(1.20g，收率99％)。
MASS(ESI+)m/z；731.4(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OCPCS(1.20g、1.64mmol)与2，2，2-三氟乙醇(6.1g)及二氯甲烷(1.5g)混合，加入10质量％Pd-C(0.18g、0.16mmol)和三乙基硅烷(0.76g、6.57mmol)后，于室温搅拌1小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，以粗产物的形式得到H-Phe-Phe-OCPCS(1.49g)。
MASS(ESI+)m/z；597.4(M+H)+
(iii)使H-Phe-Phe-OCPCS(1.49g)溶解于二氯甲烷(10.9g)，在冰冷下加入Fmoc-Phe-OH(0.76g、1.97mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.38g、1.97mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(34.7g)、水(30.0g)，进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(29.0g)、饱和氯化钠水溶液(17.7g)清洗有机层，对有机层进行浓缩。得到的固体利用40质量％乙酸乙酯/己烷溶液清洗2次，以白色固体的形式得到Fmoc-Phe-Phe-Phe-OCPCS(1.50g、2工序收率95％)。
MASS(ESI+)m/z；966.9(M+H)+
合成例56：Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OCPCS的合成
【化学式73】
Figure BDA0002432006540000741
(i)于室温使Fmoc-Phe-Phe-Phe-OCPCS(1.25g、1.29mmol)与二氯甲烷(17.2g)混合，加入二乙胺(0.95g、12.9mmol)后，搅拌3小时。在反应液中加入8质量％氯化氢水溶液(5.0g)后，利用二氯甲烷(37.4g)稀释，进行分液。有机层利用饱和氯化钠水溶液(19.5g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到H-Phe-Phe-Phe-OCPCS(0.84g，收率87％)。
MASS(ESI+)m/z；744.5(M+H)+
ii)使H-Phe-Phe-Phe-OCPCS(0.84g、1.12mmol)溶解于二氯甲烷(7.5g)，在冰冷下加入Boc-Phe-OH(0.33g、1.24mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.24g、1.24mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(26.6g)、水(18.0g)，进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(22.4g)、饱和氯化钠水溶液(15.2g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OCPCS(1.01g，收率91％)。
MASS(ESI+)m/z；991.7(M+H)+
合成例57：Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OCPCS的合成
【化学式74】
Figure BDA0002432006540000751
(i)使Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OCPCS(0.90g、0.91mmol)溶解于二氯甲烷(6.0g)，在冰冷下加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(6.8g、27.2mmol)后，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌90分钟后，对得到的反应液进行浓缩，利用甲苯(7.0g)共沸2次，由此以粗产物的形式得到H-Phe-Phe-Phe-Phe-OCPCS盐酸盐(0.87g)。
MASS(ESI+)m/z；891.6(M+H-HCl)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-Phe-OCPCS盐酸盐(0.10g)溶解于二氯甲烷(0.7g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，在冰冷下加入Cbz-Phe-OH(0.036g、0.12mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.045g、0.12mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.028g、0.22mmol)，搅拌30分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(14.0g)、8质量％氯化氢水溶液(7.0g)，进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(13.2g)、饱和氯化钠水溶液(10.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OCPCS(0.091g、2工序收率72％)。
MASS(ESI+)m/z；1173.7(M+H)+
参考合成例9：CHCS-OTf的合成
【化学式75】
Figure BDA0002432006540000752
使二环己基枯基硅烷(2.00g、6.36mmol)溶解于二氯甲烷(5.3g)，在冰冷下滴加三氟甲磺酸(0.95g、6.36mmol)后，搅拌40分钟。生成的二环己基枯基甲硅烷基三氟甲磺酸(2.94g、6.36mmol)未进行单独分离而是以二氯甲烷溶液的形式用于后续反应。
合成例58：Cbz-Phe-OCHCS的合成
【化学式76】
Figure BDA0002432006540000761
(i)使Cbz-Phe-OH(1.27g、4.24mmol)、二环己基枯基甲硅烷基三氟甲磺酸(2.94g、6.36mmol)与二氯甲烷(26.6g)混合，冷却至0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(1.10g、8.48mmol)后，于室温搅拌2小时。得到的反应液利用饱和氯化铵水溶液(30.0g)清洗后，利用饱和碳酸氢钠水溶液(30.0g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，以粗产物的形式得到Cbz-Phe-OCHCS(3.43g)。
MASS(ESI+)m/z；612.5(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-OCHCS(3.43g)与2，2，2-三氟乙醇(8.3g)、二氯甲烷(5.3g)混合，加入10质量％Pd-C(0.45g、0.42mmol)和三乙基硅烷(2.96g、25.4mmol)后，于室温4小时搅拌。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化浓缩物，以无色液体的形式得到H-Phe-OCHCS(1.81g、2工序收率89％)。
MASS(ESI+)m/z；478.4(M+H)+
合成例59：Fmoc-Phe-Phe-Phe-OCHCS的合成
【化学式77】
Figure BDA0002432006540000762
(i)使H-Phe-OCHCS(0.60g、1.26mmol)溶解二氯甲烷(8.0g)，在冰冷下加入z-Phe-OH(0.45g、1.51mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.29g、1.51mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入甲烷(8.0g)、水(16.0g)，进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(25.0g)、饱和氯化钠水溶液(25.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-Phe-OCHCS(0.87g，收率91％)。
MASS(ESI+)m/z；759.5(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OCHCS(0.87g、1.14mmol)与2，2，2-三氟乙醇(4.2g)、二氯甲烷(2.7g)混合，加入10质量％Pd-C(0.12g、0.11mmol)和三乙基硅烷(0.80g、6.85mmol)后，于室温4小时搅拌。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，以粗产物的形式得到H-Phe-Phe-OCHCS(0.94g)。
MASS(ESI+)m/z；625.5(M+H)+
(iii)使H-Phe-Phe-OCHCS(0.94g)溶解于二氯甲烷(6.7g)，在冰冷下加入Fmoc-Phe-OH(0.49g、1.26mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.24g、1.26mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(6.7g)、水(10.0g)，进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(15.0g)、饱和氯化钠水溶液(10.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Phe-Phe-Phe-OCHCS(0.84g、2工序收率74％)。
MASS(ESI+)m/z；994.7(M+H)+
合成例60：Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OCHCS的合成
【化学式78】
Figure BDA0002432006540000771
(i)于室温使Fmoc-Phe-Phe-Phe-OCHCS(0.70g、0.70mmol)与二氯甲烷(6.3g)混合，加入二乙胺(1.03g、14.0mmol)后，搅拌4小时。在反应液中加入8质量％氯化氢水溶液(10.0g)后，利用二氯甲烷(6.7g)稀释，进行分液。有机层利用饱和氯化钠水溶液(10.0g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到H-Phe-Phe-Phe-OCHCS(0.30g，收率55％)。
MASS(ESI+)m/z；772.6(M+H)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-OCHCS(0.060g、0.078mmol)溶解于二氯甲烷(2.7g)，在冰冷下加入Boc-Phe-OH(0.023g、0.085mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.033g、0.085mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.014g、0.11mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(2.7g)、水(10.0g)，进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(15.0g)、饱和氯化钠水溶液(10.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OCHCS(0.074g，收率94％)。
MASS(ESI+)m/z；1019.7(M+H)+
合成例61：Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OCHCS的合成
【化学式79】
Figure BDA0002432006540000781
(i)使Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OCHCS(0.074g、0.073mmol)溶解于二氯甲烷(2.7g)，在冰冷下加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(2.0g、8.03mmol)后，搅拌10分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，对得到的反应液进行浓缩，利用甲苯(8.7g)共沸2次，由此以粗产物的形式得到H-Phe-Phe-Phe-Phe-OCHCS盐酸盐(0.058g)。
MASS(ESI+)m/z；919.7(M+H-HCl)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-Phe-OCHCS盐酸盐(0.058g)溶解于二氯甲烷(2.7g)，在冰冷下加入Cbz-Phe-OH(0.021g、0.069mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.026g、0.069mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.016g、0.126mmol)，搅拌10分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(2.7g)、10质量％柠檬酸水溶液(10.0g)，进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10.0g)、饱和氯化钠水溶液(10.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OCHCS(0.040g、2工序收率54％)。
MASS(ESI+)m/z；1201.8(M+H)+
参考合成例10：SBCS-OTf的合成
【化学式80】
Figure BDA0002432006540000791
使二仲丁基枯基硅烷(2.00g、7.62mmol)溶解于二氯甲烷(5.1g)，在冰冷下滴加三氟甲磺酸(1.14g、7.62mmol)后，搅拌30分钟。生成的二仲丁基枯基甲硅烷基三氟甲磺酸(3.13g、7.62mmol)未进行单独分离而是以二氯甲烷溶液的形式用于后续反应。
合成例62：Cbz-Phe-OSBCS的合成
【化学式81】
Figure BDA0002432006540000792
(i)使Cbz-Phe-OH(1.52g、5.08mmol)、二仲丁基枯基甲硅烷基三氟甲磺酸(3.13g、7.62mmol)与二氯甲烷(25.3g)混合，冷却至0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(1.31g、10.2mmol)后，于室温搅拌2小时。得到的反应液利用饱和氯化铵水溶液(21.1g)清洗后，利用饱和碳酸氢钠水溶液(25.8g)清洗，对得到的有机层进行浓缩后，以粗产物的形式得到Cbz-Phe-OSBCS(3.18g)。
MASS(ESI+)m/z；560.4(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-OSBCS(3.18g)与2，2，2-三氟乙醇(14.1g)及二氯甲烷(3.4g)混合，加入10质量％Pd-C(0.54g、0.51mmol)和三乙基硅烷(2.36g、20.3mmol)后，于室温搅拌1小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化浓缩物，以无色液体的形式得到H-Phe-OSBCS(2.05g、2工序收率95％)。
MASS(ESI+)m/z；426.4(M+H)+
合成例63：Fmoc-Phe-Phe-Phe-OSBCS的合成
【化学式82】
Figure BDA0002432006540000801
(i)使H-Phe-OSBCS(0.60g、1.41mmol)溶解于二氯甲烷(9.4g)，在冰冷下加入Cbz-Phe-OH(0.51g、1.69mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.32g、1.69mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(16.9g)、水(20.1g)，进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(17.3g)、饱和氯化钠水溶液(15.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-Phe-OSBCS(0.94g，收率95％)。
MASS(ESI+)m/z；707.5(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OSBCS(0.94g、1.34mmol)与2，2，2-三氟乙醇(4.9g)及二氯甲烷(1.2g)混合，加入10质量％Pd-C(0.14g、0.13mmol)和三乙基硅烷(0.62g、5.34mmol)后，于室温搅拌1小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，以粗产物的形式得到H-Phe-Phe-OSBCS(1.05g)。
MASS(ESI+)m/z；573.5(M+H)+
(iii)使H-Phe-Phe-OSBCS(1.05g)溶解于二氯甲烷(8.9g)，在冰冷下加入Fmoc-Phe-OH(0.62g、1.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.31g、1.60mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(22.4g)、水(19.4g)，进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20.0g)、饱和氯化钠水溶液(11.1g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Phe-Phe-Phe-OSBCS(1.22g、2工序收率97％)。
MASS(ESI+)m/z；942.7(M+H)+
合成例64：Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OSBCS的合成
【化学式83】
Figure BDA0002432006540000811
(i)于室温使Fmoc-Phe-Phe-Phe-OSBCS(1.00g、1.06mmol)与二氯甲烷(14.1g)混合，加入二乙胺(0.78g、10.6mmol)后，搅拌3小时。在反应液中加入8质量％氯化氢水溶液(6.0g)后，利用二氯甲烷(26.6g)稀释，进行分液。利用饱和氯化钠水溶液(15.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到H-Phe-Phe-Phe-OSBCS(0.62g，收率80％)。
MASS(ESI+)m/z；720.8(M+H)+
ii)使H-Phe-Phe-Phe-OSBCS(0.45g、0.63mmol)溶解于二氯甲烷(4.2g)，在冰冷下，加入Boc-Phe-OH(0.18g、0.69mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.13g、0.69mmol)，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(13.3g)、水(10.6g)，进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(15.3g)、饱和氯化钠水溶液(8.0g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OSBCS(0.58g，收率96％)。
MASS(ESI+)m/z；967.7(M+H)+
合成例65：Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OSBCS的合成
【化学式84】
Figure BDA0002432006540000812
(i)使Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OSBCS(0.58g、0.60mmol)溶解于二氯甲烷(4.0g)，在冰冷下加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(4.5g、18.0mmol)后，搅拌20分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，对得到的反应液进行浓缩，利用甲苯(6.0g)共沸2次，由此以粗产物的形式得到H-Phe-Phe-Phe-Phe-OSBCS盐酸盐(0.58g)。
MASS(ESI+)m/z；867.6(M+H-HCl)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-Phe-OSBCS盐酸盐(0.10g)溶解于二氯甲烷(0.7g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，在冰冷下加入Cbz-Phe-OH(0.036g、0.12mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.046g、0.12mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.029g、0.22mmol)，搅拌30分钟。恢复至室温，进而搅拌1小时后，加入二氯甲烷(11.8g)、8质量％氯化氢水溶液(6.1g)，进行分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(12.0g)、饱和氯化钠水溶液(9.7g)清洗有机层，对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-OSBCS(0.12g、2工序收率96％)。
MASS(ESI+)m/z；1148.8(M+H)+
合成例66：H-Phe-OSi(tBu)3的合成
【化学式85】
Figure BDA0002432006540000821
(i)使三叔丁基硅烷(0.24g、1.2mmol)与二氯甲烷(4.0g)混合，冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸(0.20g、1.3mmol)后，于室温搅拌1小时。得到的反应液冷却至0℃，滴加Cbz-Phe-OH(0.40g、1.3mmol)和咪唑(0.14g、2.1mmol)的二氯甲烷(2.0g)溶液后，于40℃搅拌15小时。将得到的反应液用氯仿稀释后，依次用10质量％氯化铵水溶液(2mL)、水(2mL)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-OSi(tBu)3(0.17g，收率28％)。
MASS(ESI+)m/z；498.4(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-OSi(tBu)3(0.16g、0.32mmol)与2，2，2-三氟乙醇(3.2g)混合，加入10质量％Pd-C(48mg)后，在氢气气氛下，于室温搅拌4小时。过滤反应液后，对得到的滤液进行浓缩，以淡褐色液体的形式得到H-Phe-OSi(tBu)3(0.12g，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；364.4(M+H)+
合成例67：Boc-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3的合成
【化学式86】
Figure BDA0002432006540000831
(i)使H-Phe-OSi(tBu)3(120mg、0.33mmol)、Cbz-Val-Pro-OH(138mg、0.40mmol)溶解于二氯甲烷(2.4g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(76mg、0.40mmol)，搅拌2小时。得到的反应液利用氯仿(3mL)稀释后，加入10质量％氯化铵水溶液(2mL)进行分液，将水层再次利用氯仿提取。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(218mg，收率95％)。
MASS(ESI+)m/z；694.6(M+H)+
(ii)使Cbz-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(0.19g、0.27mmol)与2，2，2-三氟乙醇(3.8g)混合，加入10质量％Pd-C(57mg)后，在氢气气氛下，于室温搅拌3小时。进而加入10质量％Pd-C(19mg)后，于室温搅拌17小时。过滤反应液后，对得到的滤液进行浓缩，以褐色固体的形式得到H-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(153mg，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；560.5(M+H)+
(iii)使H-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(138mg、0.25mmol)、Boc-Ala-OH(56mg、0.30mmol)溶解于二氯甲烷(1.4g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(57mg、0.30mmol)搅拌1.5小时。进而加入Boc-Ala-OH(19mg、0.10mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(19mg、0.10mmol)，搅拌7小时。得到的反应液利用氯仿稀释后，依次用10质量％氯化铵水溶液、5质量％碳酸氢钠水溶液清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(153mg，收率85％)。
MASS(ESI+)m/z；731.6(M+H)+
合成例68：H-Phe-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3的合成
【化学式87】
Figure BDA0002432006540000841
(i)使Boc-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(120mg、0.16mmol)与二氯甲烷(2.4g)混合，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(1.2g)后，于室温搅拌23小时。对得到的反应液进行浓缩，以白色固体的形式得到H-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3盐酸盐(107mg，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；631(M+H)+
(ii)使H-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3盐酸盐(107mg、0.15mmol)、Fmoc-Phe-OH(69mg、0.18mmol)、二异丙基乙胺(25mg、0.19mmol)溶解于二氯甲烷(1.4g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(34mg、0.18mmol)，室温搅拌2小时。将得到的反应液用氯仿稀释后，依次用10质量％氯化铵水溶液、5质量％碳酸氢钠水溶液清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Phe-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(146mg，收率99％)。
MASS(ESI+)m/z；1000(M+H)+
(iii)使Fmoc-Phe-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(130mg、0.13mmol)与二氯甲烷(2.0g)混合，冷却至0℃，加入二乙胺(0.19g、2.6mmol)后，于室温搅拌3小时，于35℃搅拌3小时。冷却至室温后，利用二氯甲烷稀释，依次用10质量％氯化铵水溶液(2mL)、水清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到H-Phe-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(97mg，收率97％)。
MASS(ESI+)m/z；778(M+H)+
合成例69：Cbz-Phe-Phe-Ala-Val-Pro-Phe-OH的合成
【化学式88】
Figure BDA0002432006540000851
(i)使H-Phe-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(90mg、0.12mmol)、Cbz-Phe-OH(42mg、0.14mmol)溶解于二氯甲烷(1.8g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(27mg、0.14mmol)，于室温搅拌0.5小时。得到的反应液利用氯仿稀释后，依次用10质量％氯化铵水溶液、5质量％碳酸氢钠水溶液清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(109mg，收率89％)。
MASS(ESI+)m/z；1059.7(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-Ala-Val-Pro-Phe-OSi(tBu)3(55mg、0.052mmol)与甲醇(0.28g)、四氢呋喃(0.83g)混合，于0℃加入氟化钾(6.0mg、0.10mmol)后，于30℃搅拌22小时。加入氟化钾(12mg、0.20mmol)和甲醇(1mL)，进而于30℃搅拌4小时。对得到的反应液进行浓缩后，利用氯仿稀释，利用5质量％氯化钠水溶液清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Cbz-Phe-Phe-Ala-Val-Pro-Phe-OH(39mg，收率88％)。
MASS(ESI+)m/z；861.5(M+H)+
合成例70：H-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)的合成
【化学式89】
Figure BDA0002432006540000852
(i)在镁(0.17g、7.0mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中加入碘(10mg)和二溴乙烷(10μL)后，于30℃滴加(氯甲基)三甲基硅烷(0.86g、7.0mmol)，于65℃搅拌2小时。将得到的反应液冷却至室温后，滴加到二叔丁基氯硅烷(0.25g、1.4mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，于65℃搅拌5小时。将得到的反应液冷却至室温，利用己烷稀释后，按照10质量％氯化铵水溶液、5质量％氯化钠水溶液的顺序进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到二叔丁基甲硅烷基甲基三甲基硅烷(0.24g，收率37％)。
1H-NMR(CDCl3)
δppm：-0.34(2H，d，J＝3.0Hz)，0.07(9H，s)，0.98(18H，s)，3.42(1H，m)
(ii)使二叔丁基甲硅烷基甲基三甲基硅烷(0.17g、0.74mmol)、二氯甲烷(2.0g)混合，在冰冷下滴加三氟甲磺酸(0.11g、0.73mmol)，于室温搅拌1小时。将得到的反应液冷却至0℃后，滴加Cbz-Phe-OH(0.20g、0.67mmol)和咪唑(91mg、1.3mmol)的二氯甲烷(2.0g)溶液，室温搅拌2小时。得到的反应液利用氯仿稀释，依次用10质量％氯化铵水溶液(2mL)、5质量％碳酸氢钠(2mL)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(0.10g，收率29％)。
MASS(ESI+)m/z；528.4(M+H)+
(iii)使Cbz-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(95mg、0.18mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(1.9g)，加入10质量％Pd-C(29mg)后，在氢气气氛下，于30℃搅拌5小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，以无色液体的形式得到H-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(71mg，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；394.4(M+H)+
合成例71：Fmoc-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)的合成
【化学式90】
Figure BDA0002432006540000861
(i)使H-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(71mg、0.18mmol)、Cbz-Phe-OH(65mg、0.22mmol)与二氯甲烷(1.4g)混合，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(42mg、0.22mmol)，搅拌0.5小时。得到的反应液利用氯仿(3mL)稀释后，依次用10质量％氯化铵水溶液(2mL)、5质量％炭酸水素水钠溶液(2mL)清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以无色液体的形式得到Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(97mg，收率80％)。
MASS(ESI+)m/z；675.5(M+H)+
(ii)使Cbz-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(81mg、0.12mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(1.6g)，加入10质量％Pd-C(24mg)后，在氢气气氛下，于室温搅拌4小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，以褐色固体的形式得到H-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(65mg，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；541.4(M+H)+
(iii)使H-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(65mg、0.12mmol)、Fmoc-Phe-OH(56mg、0.14mmol)溶解于二氯甲烷(1.3g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(28mg、0.15mmol)，搅拌30分钟。得到的反应液利用氯仿稀释后，依次用10质量％氯化铵水溶液、5质量％碳酸氢钠水溶液清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Fmoc-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(99mg，收率100％)。
MASS(ESI+)m/z；822.5(M+H)+
合成例72：H-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)的合成
【化学式91】
Figure BDA0002432006540000871
(i)使Fmoc-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(99mg、0.12mmol)与二氯甲烷(2.0g)混合，于室温加入二乙胺(0.18g、2.5mmol)后，于40℃搅拌3小时。冷却至室温后，利用氯仿稀释，加入10质量％氯化铵水溶液(3mL)，进行分液。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到H-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(74mg，收率89％)。
MASS(ESI+)m/z；688.5(M+H)+
(ii)使H-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(55mg、0.08mmol)、Boc-Phe-OH(25mg、0.094mmol)溶解于二氯甲烷(1.1g)，在冰冷下，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(19mg、0.099mmol)，搅拌30分钟。将得到的反应液用氯仿稀释后，依次用5质量％碳酸氢钠水溶液、水清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，以白色固体的形式得到Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(74mg，收率99％)。
MASS(ESI+)m/z；935.7(M+H)+
(iii)使Boc-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(74mg、0.079mmol)溶解于二氯甲烷(1.5g)，在冰冷下，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(0.74g)后，于室温搅拌4小时。将得到的反应液用氯仿稀释后，依次用5质量％碳酸氢钠水溶液、水清洗。对得到的有机层进行浓缩后，以白色固体的形式得到H-Phe-Phe-Phe-Phe-OSi(tBu)2(CH2TMS)(65mg，收率98％)。
MASS(ESI+)m/z；835.6(M+H)+
试验例1：由甲硅烷基化剂的差异导致的、C末端的保护反应的比较
【化学式92】
Figure BDA0002432006540000881
[试验化合物]
甲硅烷基化剂使用三甲基氯硅烷(TMS-Cl)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBS-Cl)、二叔丁基异丁基甲硅烷基三氟甲磺酸(BIBS-OTf)。
N-保护氨基酸使用市售的Boc-Phe-OH、Fmoc-Phe-OH、Cbz-Phe-OH。
[试验方法]
使N-保护氨基酸、咪唑(1.5当量)与二氯甲烷(20质量倍)混合，冷却至0℃，滴加甲硅烷基化剂(1.2当量)后，于室温搅拌3小时。得到的反应液利用饱和氯化铵水溶液、水清洗，对得到的有机层进行浓缩后，利用1H-NMR及LC-MS来确认是否生成目标物(粗物)。进而，将可实施的化合物利用硅胶柱色谱法纯化。
[试验结果]
使用TMS-Cl的情况下，在N-保护氨基酸中均未确认到目标物的生成。另外，使用TBS-Cl的情况下，在N-保护氨基酸中均以粗物的形式确认到目标物的生成，但是在接下来的硅胶柱色谱法中目标物分解。另一方面，使用BIBS-OTf的情况下，在N-保护氨基酸中均能够收率良好地得到目标物。
【表1】
Figure BDA0002432006540000891
【表2】
Figure BDA0002432006540000892
【表3】
Figure BDA0002432006540000901
Boc-Phe-OTBS
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.25(3H，s)，0.26(3H，s)，0.91(9H，s)，1.42(9H，s)，3.03-3.17(2H，m)，4.52-4.58(1H，m)，4.98(1H，d，J＝8.1Hz)，7.13-7.31(10H，m)
MASS(ESI+)m/z；380.22(M+H)+
Boc-Phe-OBIBS
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.86(2H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.04(9H，s)，1.05(9H，s)，1.38(9H，s)，1.94-2.07(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.22(1H，dd，J＝5.5，14.0Hz)，4.53-4.60(1H，m)，4.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18-7.31(10H，m)
MASS(ESI+)m/z；464.31(M+H)+
Cbz-Phe-OTBS
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.25(3H，s)，0.26(3H，s)，0.90(9H，s)，3.01-3.20(2H，m)，4.59-4.66(1H，m)，5.09(2H，d，J＝2.9Hz)，5.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.10-7.39(10H，m)
MASS(ESI+)m/z；414.3(M+H)+
Cbz-Phe-OBIBS
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.87(2H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝6.3Hz)，1.04(9H，s)，1.05(9H，s)，1.94-2.01(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝7.4，14.0Hz)，3.25(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，4.60-4.65(1H，m)，5.06(2H，d，J＝2.9Hz)，5.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.37(10H，m)
MASS(ESI+)m/z；498.5(M+H)+
Fmoc-Phe-OTBS
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.27(3H，s)，0.27(3H，s)，0.92(9H，s)，3.01-3.22(2H，m)，4.21(1H，t，J＝7.0Hz)，4.31(1H，dd，J＝7.0，10.3Hz)，4.44(1H，dd，J＝7.0，10.3Hz)，4.61-4.68(1H，m)，5.27(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12(2H，dd，J＝1.8、7.7Hz)，7.24-7.33(5H，m)，7.40(2H，t，J＝7.4Hz)，7.57(2H，dd，J＝3.7、7.4Hz)，7.76(2H，d，J＝7.7Hz)
MASS(ESI+)m/z；502.3(M+H)+
Fmoc-Phe-OBIBS
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.87(2H，d，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05(9H，s)，1.06(9H，s)，1.95-2.08(1H，m)，3.04(1H，dd，J＝7.0，14.0Hz)，3.29(1H，dd，J＝5.5，14.0Hz)，4.18(1H，t，J＝7.0Hz)，4.26(1H，dd，J＝7.4，10.3Hz)，4.39(1H，dd，J＝7.4，10.3Hz)，4.61-4.68(1H，m)，5.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.18-7.31(7H，m)，7.39(2H，t，J＝7.4Hz)，7.53(2H，t，J＝7.0Hz)，7.75(2H，d，J＝7.0Hz)
MASS(ESI+)m/z；586.4(M+H)+
试验例2：由甲硅烷基系保护基团的差异导致的、N末端保护基团的脱保护反应的 比较
【化学式93】
Figure BDA0002432006540000921
[试验化合物]
作为试验化合物使用在试验例1中合成的保护氨基酸(Boc-Phe-OTBS、Boc-Phe-OBIBS、Cbz-Phe-OTBS、Cbz-Phe-OBIBS、Fmoc-Phe-OTBS、Fmoc-Phe-OBIBS)。
[试验方法1：Boc基的脱保护反应]
使Boc-Phe-OTBS、Boc-Phe-OBIBS分别与二氯甲烷(20质量倍)混合，冷却至0℃，加入15质量％氯化氢-1，4-二氧杂环己烷(10质量倍)后，于室温搅拌5-7小时。得到的反应液利用氯仿稀释后，利用饱和碳酸钠水溶液、水清洗。对得到的有机层进行浓缩后，通过1H-NMR及LC-MS来确认是否生成目标物。
[试验结果1]
对于Boc-Phe-OTBS而言，未确认到目标物的生成。另一方面，对于Boc-Phe-OBIBS而言，收率良好地得到了目标物。
【表4】
保护氨基酸 Boc-Phe-OTBS Boc-Phe-OBIBS
目标物 H-Phe-OTBS H-Phe-OBIBS
有无纯化 无 无
结果 未得到目标物 收率100％
H-Phe-OBIBS
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.89(2H，d，J＝7.7Hz)，0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.07(9H，s)，1.07(9H，s)，1.98-2.11(1H，m)，2.74(1H，dd，J＝9.2，13.3Hz)，3.24(1H，dd，J＝4.4，13.6Hz)，3.71(1H，dd，J＝4.4，9.2Hz)，7.19-7.34(5H，m)
MASS(ESI+)m/z；364.3(M+H)+
[试验方法2：Cbz基的脱保护反应]
使Cbz-Phe-OTBS、Cbz-Phe-OBIBS分别与2，2，2-三氟乙醇(20质量倍)混合，加入10质量％Pd-C(0.2质量倍)后，在氢气气氛下，于室温搅拌24小时。过滤反应液，对得到的滤液进行浓缩后，通过1H-NMR及LC-MS来确认是否生成目标物。
[试验结果2]
对于Cbz-Phe-OTBS而言，未确认到目标物的生成。另一方面，对于Cbz-Phe-OBIBS而言，收率良好地得到了目标物。
【表5】
保护氨基酸 Cbz-Phe-OTBS Cbz-Phe-OBIBS
目标物 H-Phe-OTBS H-Phe-OBIBS
有无纯化 无 无
结果 未得到目标物 收率100％
需要说明的是，试验结果2中的H-Phe-OBIBS的1H-NMR及LC-MS与试验结果1的1H-NMR及LC-MS一致。
[试验方法3：Fmoc基的脱保护反应]
使Fmoc-Phe-OTBS、Fmoc-Phe-OBIBS分别与二氯甲烷(20质量倍)混合，冷却至0℃，加入二乙胺(15质量倍)后，于室温搅拌5-7小时。得到的反应液利用氯仿稀释后，利用饱和氯化铵水溶液、水清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，通过1H-NMR及LC-MS来确认是否生成目标物。
[试验结果3]
对于Fmoc-Phe-OTBS而言，未确认到目标物的生成。另一方面，对于Fmoc-Phe-OBIBS而言，收率良好地得到了目标物。
【表6】
保护氨基酸 Fmoc-Phe-OTBS Fmoc-Phe-OBIBS
目标物 H-Phe-OTBS H-Phe-OBIBS
有无纯化 无 有
结果 未得到目标物 收率87％
需要说明的是，试验结果3中的H-Phe-OBIBS的1H-NMR及LC-MS与试验结果1的1H-NMR及LC-MS一致。
试验例3：各N-保护氨基酸与H-Phe-OBIBS的缩合工序的比较
【化学式94】
Figure BDA0002432006540000941
[试验化合物]
使用试验例2中合成的H-Phe-OBIBS、及N-保护氨基酸(Boc-Phe-OH、Fmoc-Phe-OH、Cbz-Phe-OH)。
[试验方法]
使H-Phe-OBIBS、各N-保护氨基酸(1.2当量)与二氯甲烷(20质量倍)混合，冷却至0℃，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.2当量)搅拌3小时。得到的反应液利用氯仿稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水清洗。对得到的有机层进行浓缩后，利用硅胶柱色谱法纯化，通过1H-NMR及LC-MS来确认是否生成目标物。
[试验结果]
各N-保护氨基酸中，收率良好地得到了目标物。
【表7】
Figure BDA0002432006540000942
Boc-Phe-Phe-OBIBS
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.85(2H，d，J＝6.6Hz)，0.97(6H，d，J＝6.6Hz)，1.03(9H，s)，1.04(9H，s)，1.39(9H，s)，1.93-2.06(1H，m)，2.96-3.09(3H，m)，3.22(1H，dd，J＝5.5，14.0Hz)，4.28-4.34(1H，m)，4.72-4.79(1H，m)，4.86(1H，brs)，6.34(1H，d，d＝8.5Hz)，7.05-7.08(2H，m)，7.14-7.29(8H，m)
MASS(ESI+)m/z；611.38(M+H)+
Cbz-Phe-Phe-OBIBS
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.86(2H，d，J＝6.6Hz)，0.97(6H，d，J＝6.3Hz)，1.04(9H，s)，1.05(9H，s)，1.94-2.07(1H，m)，2.92-3.01(3H，m)，3.23(1H，dd，J＝5.5，14.0Hz)，4.35-4.42(1H，m)，4.72-4.79(1H，m)，5.06(1H，s)，5.14(1H，d，d＝7.4Hz)，6.28(1H，d，J＝7.4Hz)，7.03-7.38(15H，m)
MASS(ESI+)m/z；645.5(M+H)+
Fmoc-Phe-Phe-OBIBS
1H-NMR(CDCl3)
δppm：0.86(2H，d，J＝6.7Hz)，0.97(6H，d，J＝6.4Hz)，1.04(9H，s)，1.05(9H，s)，1.93-2.04(1H，m)，2.92-3.05(3H，m)，3.23(1H，dd，J＝5.5，14.1Hz)，4.17(1H，t，J＝7.0Hz)，4.28(1H，m)，4.38(1H，m)，4.43(dd，J＝6.7，10.4Hz)，4.75(1H，dd，J＝7.0，13.2Hz)，5.15(1H，d，J＝8.0Hz)，6.24(1H，d，J＝7.0Hz)，7.01-7.04(2H，m)，7.13-7.33(10H，m)，7.40(2H，t，J＝7.7Hz)，7.45-7.54(2H，m)，7.77(2H，d，J＝7.7Hz)
MASS(ESI+)m/z；733.6(M+H)+
产业上的可利用性
通过本发明可提供肽的高效率的制造方法。

Claims (27)

1.氨基酸或肽的制造方法，其包括除去式(I)表示的氨基酸或肽的N末端的保护基团的工序，
【化学式1】
P-AA-O-SiR1R2R3
(I)
式(I)中，AA表示来自氨基酸或肽的基团，P表示N末端保护基团，R1R2R3Si表示C末端保护基团，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基或-OR4(R4表示可具有取代基的脂肪族烃基或可具有取代基的芳香族烃基)，
R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5-7元环，
R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上。
2.肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)：
(1)使式(II)表示的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序，
【化学式2】
Figure FDA0002432006530000011
式(II)中，
Y表示N末端无保护的氨基酸或N末端无保护的肽，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基或-OR4(R4表示可具有取代基的脂肪族烃基或可具有取代基的芳香族烃基)，
R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5-7元环，
R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上，
R1R2R3Si基与Y中的氨基酸或肽的C末端键合；
(2)除去工序(1)中得到的肽的N末端的保护基团的工序。
3.如权利要求2所述的肽的制造方法，其包括下述工序(1)及(2)：
(1)使式(II)表示的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序，
【化学式3】
Figure FDA0002432006530000021
式(II)中，
Y表示N末端无保护的氨基酸或N末端无保护的肽，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基，
R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上，
R1R2R3Si基与Y中的氨基酸或肽的C末端键合；
(2)除去工序(1)中得到的肽的N末端的保护基团的工序。
4.肽的制造方法，其包括下述工序(1)至(3)：
(1)使式(II)表示的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序，
【化合物4】
Figure FDA0002432006530000031
式(II)中，
Y表示N末端无保护的氨基酸或N末端无保护的肽，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基或-OR4(R4表示可具有取代基的脂肪族烃基或可具有取代基的芳香族烃基)，
R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5-7元环，
R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上，
R1R2R3Si基与Y中的氨基酸或肽的C末端键合；
(2)除去工序(1)中得到的肽的N末端的保护基团的工序；
(3)使工序(2)中得到的肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序。
5.如权利要求4所述的肽的制造方法，其包括下述工序(1)至(3)：
(1)使式(II)表示的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序，
【化学式5】
Figure FDA0002432006530000041
式(II)中，
Y表示N末端无保护的氨基酸或N末端无保护的肽，
R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基，
R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上，
R1R2R3Si基与Y中的氨基酸或肽的C末端键合；
(2)除去工序(1)中得到的肽的N末端的保护基团的工序；
(3)使工序(2)中得到的肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序。
6.如权利要求4或5所述的肽的制造方法，其包括除去工序(3)中得到的肽的C末端保护基团的工序。
7.如权利要求4或5所述的肽的制造方法，还包括重复1次以上的下述工序(4)及(5)：
(4)除去工序(3)或工序(5)中得到的肽的N末端的保护基团的工序；
(5)使工序(4)中得到的肽的N末端与N-保护氨基酸或N-保护肽缩合的工序。
8.如权利要求7所述的肽的制造方法，其包括除去工序(5)中得到的肽的C末端保护基团的工序。
9.如权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为10～100。
10.如权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为10～40。
11.如权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个或3个彼此独立，为仲或叔脂肪族烃基。
12.如权利要求11所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为仲脂肪族烃基，剩余的1个为可具有取代基的仲或叔脂肪族烃基、且为与上述2个不同的基团。
13.如权利要求11所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为叔脂肪族烃基。
14.如权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个或3个彼此独立，为仲或叔C3-6烷基、或C3-6环烷基。
15.如权利要求14所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为仲C3-6烷基、或C3-6环烷基，剩余的1个为可具有取代基的仲或叔C3-6烷基或C3-6环烷基、且为与上述2个不同的基团。
16.如权利要求14所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个彼此独立，为叔C4-6烷基。
17.如权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个或3个彼此独立，为叔丁基、异丙基、仲丁基、环戊基或环己基。
18.如权利要求17所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，1个为叔丁基或枯基，剩余的2个彼此独立，为叔丁基、异丙基、仲丁基、环戊基或环己基。
19.如权利要求17所述的制造方法，其中，R1、R2及R3中，2个为叔丁基，剩余的1个为异丁基、苄基、十八烷基或(三甲基甲硅烷基)甲基。
20.如权利要求1～10中任一项所述的制造方法，其中，R1R2R3Si基为二仲丁基-叔丁基甲硅烷基、二叔丁基异丁基甲硅烷基、二叔丁基十八烷基甲硅烷基、苄基-二叔丁基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基、二异丙基-叔丁基甲硅烷基、二异丙基枯基甲硅烷基、二环戊基枯基甲硅烷基、二环己基枯基甲硅烷基、二仲丁基枯基甲硅烷基或二叔丁基{(三甲基甲硅烷基)甲基}甲硅烷基。
21.如权利要求1、2、4、6～10中任一项所述的制造方法，其中，R1R2R3Si基为二叔丁基苯乙氧基甲硅烷基或二叔丁基苯基甲硅烷基。
22.如权利要求1、2、4、6～10中任一项所述的制造方法，其中，R1、R2及R3为-OR4(R4表示叔脂肪族烃基)。
23.如权利要求1、2、4、6～10中任一项所述的制造方法，其中，R1R2R3Si基为三叔丁氧基甲硅烷基。
24.如权利要求1～23中任一项所述的制造方法，其中，氨基酸或肽由α-氨基酸构成。
25.如权利要求1～24中任一项所述的制造方法，其中，N-保护氨基酸或N-保护肽的N末端的保护基团为氨基甲酸酯系保护基团。
26.如权利要求1～24中任一项所述的制造方法，其中，N-保护氨基酸或N-保护肽的N末端的保护基团为苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或叔丁氧基羰基。
27.下述式(III)表示的基团的、作为肽的N末端延伸反应中的氨基酸或肽的C末端保护基团的应用，
【化学式6】
Figure FDA0002432006530000061
式中，R1、R2及R3各自独立地表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基或-OR4(R4表示可具有取代基的脂肪族烃基、可具有取代基的芳香族烃基)，R1、R2及R3中的2个可以与同它们键合的Si原子连接在一起形成5-7元环，R1R2R3Si基中的碳原子的总数为8以上，波浪线为与氨基酸或肽的C末端残基的键合位置。
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