CN111153994A - 人肿瘤坏死因子的人源单克隆抗体 - Google Patents
人肿瘤坏死因子的人源单克隆抗体 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种针对人肿瘤坏死因子的人源单克隆抗体，通过筛选和基因改造后，所获抗体的特异性好、中和活性强、抗聚集性增，适用于制备针对自身免疫性疾病的治疗性药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体地指一种人肿瘤坏死因子的人源单克隆抗体。
背景技术
肿瘤坏死因子(TNFα)是一种人体炎症反应相关蛋白，过量的TNFα会导致自身免疫性疾病的发生。研发针对TNFα的抗体将有利于降低体内的TNFα含量，加速其在体内的清除，从而治疗相关自身免疫性疾病。目前已有的针对TNFα的抗体由于在临床使用中易产生抗抗体现象，导致该抗体对部分病人失去治疗效果，因此开发新的针对TNFα的人源单克隆抗体有利于缓解该问题。
发明内容
本发明的目的在于填补现有技术的空白，提供一种针对人肿瘤坏死因子的人源单克隆抗体。
为实现上述目的，本发明提供了一种针对人肿瘤坏死因子的人源单克隆抗体，其轻链序列如SEQ No.1所示，其重链序列如SEQ No.3所示。
上述针对人肿瘤坏死因子的人源单克隆抗体对应的碱基序列，其轻链序列如SEQNo.4所示，其重链序列如SEQ No.5所示。
本发明的有益效果：通过筛选和基因改造后，所获抗体的特异性好、中和活性强、抗聚集性增强，适用于制备针对自身免疫性疾病的治疗性药物。
附图说明
图1-1为Tango软件预测FC9抗体氨基酸序列的易聚集区。
图1-2为Tango软件预测FC9抗体突变后氨基酸序列的易聚集区。
图1-3为FC0和FC9的重链突变区域比较图。
图2为SDS-PAGE对FC9抗体的检测图。
图3为ELISA分析FC9抗体与人TNFα的结合图。
图4为FC9抗体降低人TNFα对L929细胞的杀伤效果图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细描述。以下实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：FC0抗体序列的获得
按照已有的文献(Zhu Z,Dimitrov DS,Methods Mol Biol,2009)构建了人源Fab噬菌体展示文库，并基于该文库对人TNFα蛋白进行了四轮的筛选，并通过单克隆phageELISA，将其中的阳性克隆送测序，得到了FC0候选克隆的碱基序列，并经氨基酸翻译软件(https://web.expasy.org/translate/)，得到了其氨基酸序列，轻链氨基酸序列如SEQNo.1所示，其重链氨基酸序列如SEQ No.2所示。
实施例2：利用Tango软件对获得的FC0氨基酸序列进行优化
利用Tango软件(http://tango.crg.es/)对FC0候选克隆的氨基酸序列进行易聚集区预测，发现其中存在较强的易聚集区域，如图1-1，因此对该区域进行点突变，得到FC9抗体，其轻链氨基酸序列如SEQ No.1所示，其重链氨基酸序列如SEQ No.3所示，对应碱基序列，轻链如SEQ No.4所示，重链如SEQ No.5所示。突变后的氨基酸序列经Tango软件重新预测，发现该易聚集区被明显改善，如图1-2，1-3。
实施例3：293F细胞表达FC9抗体并SDS-PAGE检测
将突变后的碱基序列克隆到双启动载体pVitro2-neo-mcs(InvivoGen)上，利用PEI转染293F细胞后进行蛋白的表达，经过5-7天的表达，将293F细胞的培养上清经ProteinA(GE)纯化，将纯化后的蛋白经过浓换液后，得到溶于PBS缓冲液的FC9抗体。经SDS-PAGE电泳检测，发现其呈现轻链和重链两条带，如图2所示。
实施例4：ELISA分析FC9抗体与人TNFα蛋白的结合
包被人TNFα蛋白在ELISA板上，将FC9抗体经梯度稀释后作为一抗，HRP标记的Goat-anti-human IgG-Fc(Abcam)作为二抗，显色后，通过信号强度变化计算EC50，约在0.4nM，如图3所示。
实施例5：FC9抗体降低人TNFα对L929细胞的杀伤。
人TNFα对L929细胞有较强的杀伤作用，用抗体中和掉人TNFα因子可以降低其对细胞的杀伤效果。为验证FC9抗体对人TNFα的中和作用，梯度稀释的FC9抗体分别与人TNFα混合后加入到提前一天铺好的L929细胞中，加完后放置于37℃培养箱培养，24h后弃去培养基上清，加入CCK-8试剂显色，根据细胞的存活率就算FC9抗体对人TNFα的中和活性，约为20nM，如图4所示。
SEQUENCE LISTING
<110> 武汉班科生物技术股份有限公司
<120> 人肿瘤坏死因子的人源单克隆抗体
<130> 2019003
<160> 5
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<211> 213
<212> PRT
<213> 轻链(Artificial Sequence)
<400> 1
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caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
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Claims (2)
1.一种针对人肿瘤坏死因子的人源单克隆抗体，其特征在于，其轻链序列如SEQ No.1所示，其重链序列如SEQ No.3所示。
2.权利要求1所述针对人肿瘤坏死因子的人源单克隆抗体对应的碱基序列，其轻链序列如SEQ No.4所示，其重链序列如SEQ No.5所示。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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