CN111153947A - 芳环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种通式I所示的新颖的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐及其药物组合物，以及其用于制备治疗抑郁症和相关症状药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种新颖的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物及其药物组合物，以及用于制备治疗抑郁症和相关症状药物的用途。
背景技术
抑郁症是一种常见精神疾病，由于其高发病率、高致残率、高自杀率，被列为人类十大疾病之一。在经济发达国家抑郁症导致的疾病负担已经在所有疾病和伤残总负担中排名榜首。
目前针对抑郁症的药物治疗主要使用单胺类作用机理的抗抑郁症药物。由于这些抗抑郁症药物的作用机理类似，也几乎具有相似的疗效和毒副作用：如大约对2/3的抑郁症患者有效，起效时间延迟需要连续服用4-8周才起效，服药初期可增加自杀风险，可导致肠胃道功能紊乱等副作用。
在医学领域迫切需要发现和发展新分子结构和新作用机理的抗抑郁症新药。
发明内容
本发明提供一种新分子结构和新作用机理的抗抑郁症新药的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物及其药物组合物，以及用于制备治疗抑郁症和相关症状药物的用途，起效迅速且安全，副作用小。
本发明第一方面，提供通式I所示的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物，
其中，
R1，R2各自独立地代表H或糖单元，且至少一个为糖单元；所述糖单元可以选自C4-6单糖，例如葡萄糖、甘露糖、阿洛糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖；也可以选自二糖或者更高一级的寡糖，例如蔗糖、乳糖、纤维二糖、麦芽糖；其中，所述糖单元环上的碳、氧原子可以任选地被硫、氮或碳所取代；
当R1，R2各自独立地代表H时，各自相连的-X1-，-X2-代表-O-，-S-或键；
当R1，R2各自独立地代表糖单元时，各自相连的-X1-,-X2-为糖单元与非糖单元(芳环苷元)形成的糖苷键，各自独立地代表-O-、-S-、-N-或键(即形成O-苷键，S-苷键，N-苷键，C-苷键)；或-X1-，-X2-为-CH2-；
Y，Z各自独立地代表C、O、N、S、P、Si；
R3代表氢，羟基，取代或未取代的C1-C20的脂肪烃基；n选自1,2,3,4,5；所示芳环可以为
(即虚线不存在)或
所述环A可以为C6-10芳基、C3-8环烷基、3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基。
根据本发明的实施方案，
所述环A可以为苯环、5-6元杂芳基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基；所述环A中，若存在杂原子，可以为O，S，N；所述环A可以为例如苯环，环戊烷，环己烷，含氮或氧5-6元杂环；
所述C1-C20的脂肪烃基可以为饱和烃基或不饱和烃基，例如选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基，具体的，可以选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
所述C1-C20的脂肪烃基可进一步被取代，即为“取代的C1-C20的脂肪烃基”，其可以为包含一个、两个或更多个卤素和/或氧、硫、氮、磷原子的C1-C20脂肪烃基；例如，可以为卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基，具体的，可以为CF3，CHF2，OCH3等；例如，还可以为羟基、氨基、羧基、氟原子、三氟甲基、二氟甲基、醛基、磷酸酯、硫酸酯、磷酸基、磺酸基取代的C1-C20的脂肪烃基；所述卤素选自F、Cl、Br、I；
所述糖单元优选为葡萄糖、甘露糖、阿洛糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖；所述糖单元可以为D构型或L构型；
根据本发明的实施方案，所述糖单元与芳环苷元形成的糖苷键构型各自独立地选自α或β型，优选β型；
所述糖苷键可以由所述糖单元的环部分C1位置与苷元相连；
所述芳环可以为苯环，
同位素标记化合物中，被同位素标记的原子包括但不局限于氢、碳、氮、氧或磷，如它们可分别被同位素标记原子2H、3H、11C、13C、14C、15N、31P、32P、35S代替。
根据本发明的实施方案，药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐、或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。作为实例，所述药学上可接受的盐包括基团-COOH与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
优选地，当R3为带有氨基官能团的C1-C20的脂肪烃基或者芳环为氮杂环时，所述化合物可以跟酸成盐形成药学上可接受的盐。所述酸优先选自硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、枸橼酸(柠檬酸)、草酸、乳酸、乙酸、琥珀酸、20种天然L-氨基酸或其对应的D-氨基酸的任一种或无氧酸，所述无氧酸可以是HCl、HBr、HI或HF。
优选地，所述的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物中，所述芳环化合物选自如下式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij：
所述式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij中，R1，R2，R3，环A，X1，X2，Y，Z如式I中所定义；优选地，所述的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物中，所述芳环化合物选自如下式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi：
所述式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi中，R1，R2，R3，环A，X1，X2如式I中所定义；
优选地，所述的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物中，所述芳环化合物选自：
本发明第二方面，提供一种药物组合物，包含通式I所示的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物和其药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供通式I所示的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物或其药物组合物在制备通过正向调节NMDA受体治疗相关疾病的药物中的用途；优选其在治疗抑郁疾病方面的药物中的用途。
所述抑郁疾病包括抑郁症以及与抑郁症临床症状密切相关的其它精神疾病或症状，如双相抑郁症、情感认知功能障碍、焦虑症、孤独症、强迫症、睡眠障碍、厌食症、自杀自残念头或行为、精神分裂症、老年精神障碍、老年痴呆症患者的抑郁症状等等。
优选地，所述的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物或其药物组合物单独使用或与其它用于治疗神经损伤、抑郁疾病的治疗剂联合使用。
本发明第四方面，提供一种药物制剂，包含所述的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物，进一步的可包含药学上可接受的载体。
本文中，药物组合物/药物制剂中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物或含有其的药物组合物/药物制剂可以口服施用，即可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳剂、水性混悬剂、栓剂、喷雾剂、吸入剂、分散体及溶液。
在一些实施方案中，本发明的化合物或含有其的药物组合物/药物制剂包括但不限于口服给药，这些方法对于本领域的技术人员是已知的，例如经皮给药、吸入给药、经鼻腔黏膜给药、局部给药、叶鞘内给药、眼部给药、内部给药、脑内给药、直肠给药、舌下给药、颊给药、尿道内给药和肠胃外给药(术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输注技术)。例如，包括血管注射剂例如静脉注射给药、动脉内给药和皮下给药。给药可以是连续的或间歇的。优选地，所述制剂选自注射针剂、口服胶囊、片剂，或其他常规剂型。
所述制剂给药对象包括人或动物，所述动物包括啮齿类、兔、犬、猪、猫或非人灵长类哺乳动物；所述啮齿类包括鼠类。
优选地，当给药对象为动物时，给药剂量，按公斤体重计算，每天给药单位剂量为1.0-30mg/kg，优选地，为5.0-30.0mg/kg,例如可以为5.0mg/kg、10.0mg/kg、15.0mg/kg、20.0mg/kg、25.0mg/kg。
优选的，按体表面积换算，人体剂量为45-90mg/每人(60公斤体重)/每天，优选50-60mg/每人(60公斤体重)/每天。
本发明第五方面，提供通式I所示的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物或其药物组合物单独使用或与其它用于治疗神经损伤、抑郁疾病的治疗剂联合使用的方法。
第一方面的通式I所示的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物的优选条件同样适用于第二至第五方面。
本发明的第六方面，提供如下化合物，
本发明的第七方面，提供式I的制备方法，包括将羟基被保护的糖原料与苷元缩合、脱去保护基团得到产物；进一步的，可包括后处理步骤。
本发明的第八方面，提供式1-2的制备方法，反应方程式如下：
其中R4选自氢或其同位素标记原子(例如2H、3H)；
所述制备方法包含如下步骤：
将式1-1和化合物a进行Mitsunobu反应，得到式1-2。
将三烃基膦、化合物a和化合物1-1溶于第一有机溶剂，降温至-15-0℃，加入偶氮二羧酸酯试剂,搅拌，升温至20-50℃，搅拌至原料消失，将溶液浓缩，分离纯化。
优选地，所述三烃基膦选自：三苯基膦、三丁基膦、三(邻甲苯基)膦、三甲基膦，三乙基膦，三丙基膦。
优选地，所述偶氮二羧酸酯试剂为C1-10偶氮二羧酸酯，如：DIAD(二异丙基偶氮二羧酸酯)、DMAD(偶氮二甲酸二甲酯)、DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)等。
优选地，所述第一有机溶剂选自醚类溶剂(如乙醚、四氢呋喃)；卤代烃类溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷)；芳烃类溶剂(如甲苯、苯)；优选为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯；
优选地，所述分离纯化采用硅胶柱层析方法。
优选地，所述浓缩为真空浓缩。
优选地，所述化合物a，化合物1-1，三烃基膦，偶氮二羧酸酯试剂的摩尔比为1:(1-5):(1-5):(1-5)，更优选的，所述摩尔比可以为1:(2-4):(2-4):(2-4)，进一步优选的，为1:2.1:2.5:2.5
优选地，升温至室温。
本发明的另一方面，提供所述式1的制备方法，反应方程式如下：
其中，R4选自氢或其同位素标记原子(例如2H、3H)；
该制备方法包含如下步骤：
1)将式1-1和化合物a进行Mitsunobu反应，得到式1-2；
2)将式1-2进行催化氢解反应，得到式1化合物。
优选地，步骤1)具体为：
将三烃基膦、化合物a和化合物1-1溶于第一有机溶剂，降温至-15-0℃，加入偶氮二羧酸酯试剂,搅拌，升温至20-50℃，搅拌至原料消失，将溶液浓缩，分离纯化。
优选地，所述三烃基膦选自：三苯基膦、三丁基膦、三(邻甲苯基)膦、三甲基膦，三乙基膦，三丙基膦。
优选地，所述偶氮二羧酸酯试剂为C1-10偶氮二羧酸酯，如：DIAD(二异丙基偶氮二羧酸酯)、DMAD(偶氮二甲酸二甲酯)、DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)等。
优选地，所述第一有机溶剂选自醚类溶剂(如乙醚、四氢呋喃)；卤代烃类溶剂(如二氯甲烷、三氯甲烷)；芳烃类溶剂(如甲苯、苯)；优选为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯；
优选地，所述分离纯化采用硅胶柱层析方法。
优选地，所述浓缩为真空浓缩。
优选地，所述化合物a，化合物1-1，三烃基膦，偶氮二羧酸酯试剂的摩尔比为1:(1-5):(1-5):(1-5)，更优选的，所述摩尔比可以为1:(2-4):(2-4):(2-4)，进一步优选的，为1:2.1:2.5:2.5
优选地，升温至室温。
优选地，步骤2)具体为：
取化合物1-2溶于第二有机溶剂,在惰性气体保护下加入催化剂，于20-50℃以及一个大气压氢气下搅拌，直至原料转化完全，后处理。
优选地，所述第二有机溶剂选自C1-C6脂肪醇或C1-C6脂环醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇。
优选地，所述后处理为：将反应液过滤、洗涤，除去滤液溶剂。优选地，采用减压过滤，和/或，滤饼用第二有机溶剂洗涤，和/或，采用减压去除溶剂。
优选地，所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯-活性炭，更优选地，所述氢氧化钯-活性炭催化剂含20wt％的氢氧化钯，所述钯碳催化剂中含有10wt％Pd。
所述惰性气体可选自氮气、氦气、氩气，优选为氮气。
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。“更多个”表示三个或三个以上。
术语“糖单元”，亦可称为“糖基”。所述糖单元可以定义为完整的糖分子结构去除其结构中存在的，任意一个或多个，具有形成糖苷键可能性的羟基所残余的基团，进一步的，所述糖单元，常规可通过糖苷键与非糖单元部分(苷元)相连，即所述糖单元对应于完整的糖分子结构排除形成糖苷键(例如O-苷键，S-苷键，N-苷键，C-苷键)的部分(糖端基羟基)剩下的残基；同样的，在本文中，所述糖单元还可以采用其他化学修饰常用的连接基团与非糖结构相连，例如可以采用-CH2-与非糖结构相连。
所述糖基/糖单元可以选自葡萄糖、甘露糖、阿洛糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖等单糖，也可以选自二糖或者更高一级的寡糖，例如蔗糖、乳糖、纤维二糖、麦芽糖(即对应于这些单糖、二糖或寡糖的糖残基部分)。所述糖单元还可以进一步通过CH2等连接基团与非糖单元部分连接。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。换言之，F、Cl、Br和I在本说明书中可描述为“卤素”。
术语“脂肪烃基”包括饱和或不饱和，直链或具有支链的链状烃基，所述脂肪烃基的类型可选自烷基、烯基、炔基等，所述脂肪烃基的碳原子数选自1-20，优选为1-12，进一步的优选范围为1-6，具体可包括但不限于如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，1-戊炔基和1-己炔基。所述脂肪烃基可任选包括一个或多个其它适宜的取代基。上述取代基的实例可以包括羟基、卤素、氰基和氨基等基团，例如所述脂肪烃基可以包含一个、两个或更多个卤素，即意味着脂肪烃基的一个、两个或更多个氢原子可以被同等数量的卤素所取代。如果所述脂肪烃基含有超过一个碳，那么那些碳不必必须彼此连接。例如，其中至少两个碳可以经适宜的元素或者基团进行连接。也就是说，所述脂肪烃基基团可以任选地包含一个、两个或更多个杂原子(或解释为任选地杂原子插入至脂肪烃基中任选地C-C键和C-H键)。适宜的杂原子对于本领域熟练技术人员而言是显而易见的，并且包括例如硫、氮、氧、磷和硅。所述包含杂原子的脂肪烃基基团可选自例如以下基团：(C1-C6)脂肪烃基氧基、(C1-C6)脂肪烃基巯基，卤代(C1-C6)脂肪烃基，卤代(C1-C6)脂肪烃基氧基、卤代(C1-C6)脂肪烃基硫基、(C1-C6)脂肪烃基氧基(C1-C6)脂肪烃基、(C1-C6)脂肪烃基巯基(C1-C6)脂肪烃基、N-(C1-C3)脂肪烃基胺基(C1-C6)脂肪烃基、N,N-二-(C1-C3)脂肪烃基胺基(C1-C6)脂肪烃基；所述脂肪烃基还可以选自例如，甲氧基甲基，乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、N-甲基胺甲基、N-甲基胺乙基、N-乙基胺乙基、N,N-二甲基胺甲基、N,N-二甲基胺乙基、N,N-二乙基胺乙基；例如，可以为CF3，CHF2，OCH3等；例如，可以为羟基、氨基、羧基、氟原子、三氟甲基、二氟甲基、醛基、磷酸酯、硫酸酯、磷酸基、磺酸基取代的C1-C20的脂肪烃基。其他基团中所含“脂肪烃基”部分同上述解释。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。优选3-12元环烷基。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环环烷基”包括“桥环基”、“稠合环烷基”和“螺环烷基”，“桥环基”的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基和金刚烷基等。“稠合环烷基”包含稠合到苯基、环烷基、或杂芳基上的环烷基环，稠合环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。“螺环烷基”的代表性例子包括但不限于：螺[2,4]庚烷基、螺[4,5]癸烷基等。单环环烷基或多环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。杂环烷基可进一步优选3-10元杂环烷基，“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选3-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。“多环杂环烷基”包括“稠合杂环烷基”、“螺杂环基”和“桥杂环烷基”。“稠合杂环烷基”包含稠合到苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基的单环杂环烷基环，稠合杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“芳基”是指任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-12元杂芳基，优选的，可为5-7元单环结构或7-12元双环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括:吡啶基、嘧啶基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“酰基”是指-C(O)-R7基团，包括烷基酰基、环烷基酰基或者芳基酰基，其中R7独立地选自烷基、环烷基或芳基，所述烷基或者芳基为未取代或者独立地被1～3个选自C1-4烷基、卤素、硝基、三卤甲基、C1-3烷氧基中的一个或多个基团取代再任意位置。所述酰基包括但不限于：乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基等。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-NHCH2、-NHCH2CH3。由此，“烷氨基”包含上述烷基和氨基的定义。
术语“惰性气体”包括氮气、氦气、氩气等稀有气体。
本发明所述“室温”是指15-30℃。
术语“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
术语“溶剂化物”是指包含化学计量或非化学计量溶剂的溶剂添加形式。一些化合物在结晶固体状态下倾向于捕捉固定摩尔比例的溶剂分子，因此形成了溶剂化物。如果溶剂是水，形成的溶剂化物即为“水合物”，如果溶剂是乙醇时，形成的溶剂化物即为乙醇化物。水合物是由一个或一个以上水分子与该物质结合形成水合物，其中，水分子的状态为H2O，这样的结合能够形成包含一个或多个水分子的水合物。
术语“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。其中，本发明所述“异构体”优选为“立体异构体”。在本发明中，式(I)化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式(I)表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式(I)化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
在本发明中，所涉及的化合物亦包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与式I中所示的那些相同，但是其中一或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括H、C、N、O、S、F及Cl的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些经同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素因易于制备和可检测性而成为特别优选的。再者，以较重的同位素(诸如氘(即2H))替代可提供源自更高的代谢稳定性的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，并因此可在某些情况下是优选的。如权利要求所请求保护的本发明化合物可特别地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出现的氢未单独列明术语氘或氚并不表示排除氘或氚，而是同样也可以包含氘或氚。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件进行选择；下列实施例中所有原辅料或试剂，未特别说明，均可从市场上购买获得。
本发明所述“氮气保护”条件可以替换为其他惰性气体保护，例如“氩气保护”。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(MeOD-d4)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
液质联用(LCMS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：80-5％溶剂A1和20-95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二：80-5％溶剂A2和20-95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。
本发明化合物的纯化可以使用常规的柱色谱、快速分离机或者高效液相色谱进行分离纯化，洗脱体系可以是乙酸乙酯/石油醚体系或二氯甲烷/甲醇体系。
快速分离机(快速柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为Flash columm Silica-CS(80g)，CatNo.CS140080-0。
高效液相色谱仪(prep-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，色谱柱为：watersxbridge Pre C18，10um，19mm*250mm。流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(百分数为体积百分数)，流动相B：乙腈；检测波长：214nm&254nm；流速：15.0mL/分钟。
柱色谱一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。薄层硅胶板(TLC)是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
实施例1-3：式1-2化合物的制备
实施例1
将含有三苯基膦(52.82g)，化合物a(10g,1eq)和化合物1-1(91.46g)的无水四氢呋喃(THF)溶液(1000ml)置于冰浴中降温到零下15度。于此溶液中慢慢滴入DIAD(二异丙基偶氮二羧酸酯，40.72g,2.5eq)，溶液慢慢变成黄色。在零度搅拌30分钟后撤去冰浴，令其自然升温到室温(25℃),并继续搅拌到原料消失(TLC监控，约6小时)。
反应结束后，将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析分离纯化产物，得白色泡沫状的固体(产率53％)。
Rf 0.37(EtOAc/hexane＝1/5)；1H NMR(600MHz,CDCl3,)δ7.25-7.05(m,40H),6.98-6.95(m,1H)6.78-6.74(m,1H)6.65-6.55(m,1H),5.05-4.89(m,4H),4.85-4.62(m,8H),4.55-4.40(m,6H),4.71-4.45(m,12H)2.16(s,3H)。
实施例2
将含有三丁基膦(40.75g)，化合物a(10g,1eq)和化合物1-1(91.46g)的二氯甲烷溶液(800ml)置于冰浴中降温到零下10度。于此溶液中慢慢滴入偶氮二甲酸二甲酯(DMAD)，61.79g,2.5eq)，溶液慢慢变成黄色。在零度搅拌40分钟后撤去冰浴，令其自然升温到50℃,并继续搅拌到原料消失(TLC监控，约5小时)。
反应结束后，将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析分离纯化产物，得白色泡沫状的固体(产率56％)。
Rf 0.37(EtOAc/hexane＝1/5)；1H NMR(600MHz,CDCl3,)δ7.25-7.05(m,40H),6.98-6.95(m,1H)6.78-6.74(m,1H)6.65-6.55(m,1H),5.05-4.89(m,4H),4.85-4.62(m,8H),4.55-4.40(m,6H),4.71-4.45(m,12H)2.16(s,3H)。
实施例3
将含有三甲基膦(15.32g)，化合物a(10g,1eq)和化合物1-1(91.46g)的甲苯溶液(800ml)置于冰浴中降温到0度。于此溶液中慢慢滴入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，73.65g,2.5eq)，溶液慢慢变成黄色。在零度搅拌20分钟后撤去冰浴，令其自然升温到20℃,并继续搅拌到原料消失(TLC监控，约6小时)。
反应结束后，将溶液真空浓缩。用硅胶柱层析分离纯化产物，得白色泡沫状的固体(产率50％)。
Rf 0.37(EtOAc/hexane＝1/5)；1H NMR(600MHz,CDCl3,)δ7.25-7.05(m,40H),6.98-6.95(m,1H)6.78-6.74(m,1H)6.65-6.55(m,1H),5.05-4.89(m,4H),4.85-4.62(m,8H),4.55-4.40(m,6H),4.71-4.45(m,12H)2.16(s,3H)。
实施例4-6：式1化合物的制备
实施例4
取化合物1-2(47g)溶于甲醇(1000ml),在氮气保护下加入氢氧化钯-活性炭催化剂(22.58g,含20wt％的氢氧化钯)，于45℃以及一个大气压氢气下搅拌，直至原料转化完全(TLC检测，约12小时)。将反应液减压过滤。滤饼用甲醇洗涤三次(3x200ml)。合并滤液并减压除去溶剂。得白色粉末状的产物16g(产率88％)。
Rf 0.37(MeOH/CH2Cl2＝1/5)；1H NMR(600MHz,CDCl3,)δ7.14-7.13(d,1H),6.80(s,1H)6.73-6.71(d,1H)5.00-4.98(m,2H),3.88-3.85(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.60-3.40(m,8H),2.13(s,3H)；13C NMR(600MHz,CDCl3,)δ155.5,155.1,131.4,122.3,110.6,103.8,100.2,76.2,75.5,72.8,69.5,60.7,48.8,14.6；IR(thin film,cm-1):3257,2928,1612,1592,1503,1395,1264,1169,1058,922,896；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd.forC19H28O12:[M+Na]+471.1478,found 471.1484；[α]23 D＝-74.0°(c 1,H2O).
实施例5
取化合物1-2(47g)溶于乙醇(1000ml),在氮气保护下加入钯-炭催化剂(5.0g,10wt％Pd)，于20℃以及一个大气压氢气下搅拌，直至原料转化完全(TLC检测，约13小时)。将反应液减压过滤。滤饼用甲醇洗涤三次(3x200ml)。合并滤液并减压除去溶剂。得白色粉末状的产物15.5g(产率85.2％)。
Rf 0.37(MeOH/CH2Cl2＝1/5)；1H NMR(600MHz,CDCl3,)δ7.14-7.13(d,1H),6.80(s,1H)6.73-6.71(d,1H)5.00-4.98(m,2H),3.88-3.85(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.60-3.40(m,8H),2.13(s,3H)；13C NMR(600MHz,CDCl3,)δ155.5,155.1,131.4,122.3,110.6,103.8,100.2,76.2,75.5,72.8,69.5,60.7,48.8,14.6；IR(thin film,cm-1):3257,2928,1612,1592,1503,1395,1264,1169,1058,922,896；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd.forC19H28O12:[M+Na]+471.1478,found 471.1484；[α]23 D＝-74.0°(c 1,H2O).
实施例6
取化合物1-2(47g)溶于异丁醇(1000ml),在氮气保护下加入氢氧化钯-活性炭催化剂(22.58g,含20wt％的氢氧化钯)，于50℃以及一个大气压氢气下搅拌，直至原料转化完全(TLC检测，约12小时)。将反应液减压过滤。滤饼用甲醇洗涤三次(3x200ml)。合并滤液并减压除去溶剂。得白色粉末状的产物(产率90％)。
Rf 0.37(MeOH/CH2Cl2＝1/5)；1H NMR(600MHz,CDCl3,)δ7.14-7.13(d,1H),6.80(s,1H)6.73-6.71(d,1H)5.00-4.98(m,2H),3.88-3.85(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.60-3.40(m,8H),2.13(s,3H)；13C NMR(600MHz,CDCl3,)δ155.5,155.1,131.4,122.3,110.6,103.8,100.2,76.2,75.5,72.8,69.5,60.7,48.8,14.6；IR(thin film,cm-1):3257,2928,1612,1592,1503,1395,1264,1169,1058,922,896；HRMS(ESI-TOF)m/z Calcd.forC19H28O12:[M+Na]+471.1478,found 471.1484；[α]23 D＝-74.0°(c 1,H2O).
实施例7：式1化合物口服治疗抑郁症的功效研究
(1)实验动物
实验动物购买于昆明医科大学，SPF级昆明品系小鼠，雄性，体重21-24g，合格证号为SCXK(滇)K2015-0002。实验动物饲养于云南巅青生物科技有限公司动物房实验鼠单体换气笼盒系统(IVC)中(实验设施编号为13-11-078、13-11-079；生产日期为2013年11月24日)。室温控制在22-24℃，湿度40-70％，12小时照明，12小时黑暗，开灯时间：7：00am，关灯时间：19：00pm。每周更换两次鼠盒及垫料。饲养方式为群养，每笼10只。饲喂江苏协同医药生物工程有限公司的灭菌饲料，饲料合格证号：(2014)01008。每笼每天供给一次饲料，自由摄食。用饮水盒供应自来水，由动物自由饮用。
(2)受试品
受试品为化合物式1化合物(如实施例4所得产品)，分子量为448.16，易溶于水，4℃密闭保存。
(3)实验方法
分组：
A.式1化合物灌胃(i.g.)1h后进行不同剂量组(1.0mg/kg、5.0mg/kg、10.0mg/kg、15.0mg/kg、30.0mg/kg)的行为学检测；
B.生理盐水(NS)阴性对照组，行为学检测时间同上；
C.丙咪嗪(IMI)阳性对照组(15mg/kg)，行为学检测时间同上；
给药方式：按实验设计灌胃给予受试品式1化合物、生理盐水或丙咪嗪。
给药时间：动物适应实验环境1小时后，灌胃给药，给药后1h后进行悬尾检测。
检测指标：小鼠悬尾测试6min，分别记录前2min和后4min内累计不动时间。不动的判断指标为小鼠放弃挣扎，整个身体呈静止状态。
(4)实验步骤
采用行为绝望抑郁症模型：悬尾测试模型。动物在公司饲养环境适应1天，适应期间，剔除动物状毛色不光滑不干净，警觉性高攻击性强的动物。
动物适应实验环境1小时后进行体重称量，根据体重进行随机分组，分为生理盐水对照组、丙咪嗪对照组、不同剂量给药组。
悬尾实验各组动物单次灌胃给予相应药物，给药后1h，将实验小鼠尾部距末端约1-2cm处用医用白胶带固定，使小鼠倒挂于悬尾箱内，其头部距离箱底约10cm。挂好后立即开始观察，观察持续6min，分别记录前2min和后4min内累计不动时间，同时进行摄像，摄像背景与小鼠毛色呈明显反差，白色小鼠则采用黑色背景。
(5)数据统计
供试品组与生理盐水组的后4min内累计不动时间结果进行比较，运用SPSS 11.0软件，多组比较采用单因素方差分析，两两比较用独立样本T检验。P<0.05为有统计学显著性差异。所有统计图使用Origin 8.0软件以平均值±标准误(Mean±SEM)绘制。
(6)实验结果
灌胃给予小鼠不同剂量的式1化合物，1h后进行6min悬尾检测。结果显示：式1化合物各剂量组(1.0mg/kg、5.0mg/kg、10.0mg/kg、15.0mg/kg、30.0mg/kg)不动时间均低于对照组(100％)。其中5.0mg/kg、10.0mg/kg、15.0mg/kg剂量组的不动时间与生理盐水组相比较存在极显著差异(**P<0.01)；30.0mg/kg剂量组的不动时间与生理盐水组相比较存在显著差异(*P<0.05)。表明式1化合物能显著地降低小鼠不动时间，且具有显著的剂量-效应关系，详细结果见表1。
表1：式1化合物口服治疗抑郁症的功效研究
*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001(与NS相比),单因素方差分析后的最小显著性检测。
结论：式1化合物通过口服给药途径可显著地降低小鼠不动时间，提示具有抗抑郁症的功效，且具有显著的剂量-效应关系。
实施例8：式1化合物腹腔注射治疗抑郁症的功效研究
(1)实验动物
实验动物购买于昆明医科大学，SPF级昆明品系小鼠，雄性，体重21-24g，合格证号为SCXK(滇)K2015-0002。实验动物饲养于云南巅青生物科技有限公司动物房实验鼠单体换气笼盒系统(IVC)中(实验设施编号为13-11-078、13-11-079；生产日期为2013年11月24日)。室温控制在22-24℃，湿度40-70％，12小时照明，12小时黑暗，开灯时间：7：00am，关灯时间：19：00pm。每周更换两次鼠盒及垫料。饲养方式为群养，每笼10只。饲喂江苏协同医药生物工程有限公司的灭菌饲料，饲料合格证号：(2014)01008。每笼每天供给一次饲料，自由摄食。用饮水盒供应自来水，由动物自由饮用。
(2)受试品
受试品为化合物式1化合物(实施例4所得产品)，分子量为448.16，易溶于水，4℃密闭保存。
(3)实验方法
分组：
A.式1化合物腹腔注射(i.p.)0.5h后进行不同剂量组(1.0mg/kg、5.0mg/kg、10.0mg/kg、20.0mg/kg)的行为学检测；
B.生理盐水(NS)对照组，行为学检测时间同上；
C.丙咪嗪(IMI)对照组(15mg/kg)，行为学检测时间同上；
给药方式：按实验设计腹腔注射给予受试品式1化合物、生理盐水或丙咪嗪。
给药时间：动物适应实验环境1小时后，腹腔注射给药，给药后0.5h进行悬尾检测。
检测指标：小鼠悬尾测试6min，分别记录前2min和后4min内累计不动时间。不动的判断指标为小鼠放弃挣扎，整个身体呈静止状态。
(4)实验步骤
采用行为绝望抑郁症模型：悬尾测试模型。动物在公司饲养环境适应1天，适应期间，剔除动物状毛色不光滑不干净，警觉性高攻击性强的动物。
动物适应实验环境1小时后进行体重称量，根据体重进行随机分组，分为生理盐水对照组、丙咪嗪对照组、不同剂量给药组。
悬尾实验各组动物单次腹腔注射给予相应药物，给药0.5h后，将实验小鼠尾部距末端约1-2cm处用医用白胶带固定，使小鼠倒挂于悬尾箱内，其头部距离箱底约10cm。挂好后立即开始观察，观察持续6min，分别记录前2min和后4min内累计不动时间，同时进行摄像，摄像背景与小鼠毛色呈明显反差，白色小鼠则采用黑色背景。
(5)数据统计
供试品组与生理盐水组的后4min内累计不动时间结果进行比较，运用SPSS 11.0软件，多组比较采用单因素方差分析，两两比较用独立样本T检验。P<0.05为有统计学显著性差异。所有统计数据使用Origin 8.0软件以平均值±标准误(Mean±SEM)绘制。
(6)实验结果
腹腔注射给予小鼠不同剂量的式1化合物，30min后进行6min悬尾检测。结果显示：式1化合物各剂量组(1.0mg/kg、5.0mg/kg、10.0mg/kg、20.0mg/kg)中5.0mg/kg和10.0mg/kg的不动时间显著低于对照组。其中5.0mg/kg剂量组的不动时间与生理盐水组比较有显著差异(P<0.05)，10.0mg/kg剂量组的不动时间与生理盐水组比较有极显著差异(P<0.01)。表明腹腔注射式1化合物能显著地降低小鼠不动时间，且具有显著的剂量-效应关系，详细结果见表2。
表2：式1化合物腹腔注射治疗抑郁症的功效研究
*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001(与NS相比),单因素方差分析后的最小显著性检测。
结论：式1化合物通过腹腔注射给药途径可显著地降低小鼠不动时间，提示具有抗抑郁症的功效，且具有显著的剂量-效应关系。
实施例9：式1化合物正向调节NMDA受体电流
(1)实验动物
雄性C57BL/6小鼠，年龄3-9周，购买于北京维通利华(北京，中国)。所有动物饲养于23±1℃饲养环境，室温控制在22-24℃，湿度40-70％，12小时照明，12小时黑暗，开灯时间：7：00am，关灯时间：19：00pm。每周更换两次鼠盒及垫料。饲养方式为群养，每笼3-5只。每笼每天供给一次饲料，自由摄食。用饮水盒供应自来水，由动物自由饮用。
(2)受试品
受试品为式1化合物(实施例4所得产品)，分子量为448.16，易溶于水，4℃密闭保存。
(3)实验方法
分组：
A.全细胞NMDARs电流记录基线10分钟后，式1化合物(0.76、3.8mM/L)溶解于人工脑脊液(Vehicle),加入脑片循环液。
B.相同体积的人工脑脊液(Vehicle)，加入脑片循环液。
给药方式：直接加入脑片循环液。
给药时间：基线记录10分钟后加药。
检测指标：去极化电压诱导的全细胞NMDARs受体电流。
海马脑片：用异氟烷麻醉动物，迅速取脑。用振动切片机切350微米厚度的脑片(Leica VT1000S,Leica Microsystems,Germany)，冰浴于充有饱和氧气(95％O2/5％CO2)的人工脑脊液中(in mM):206sucrose,2.5KCl,1.25NaH2PO4,26NaHCO3,10D-glucose,2MgSO4·7H2O,2CaCl2·H2O(pH 7.2-7.4,290-300mOsm)。随后，脑片在32℃继续在充有饱和氧(95％O2/5％CO2)的人工脑脊液中孵育45分钟。最后脑片转移到记录槽中，持续循环于充有饱和氧的人工脑脊液中。
全细胞NMDARs电流记录：在海马CA1椎体细胞中进行NMDARs全细胞EPSC记录。记录电极由水平拉制仪制备(P-1000,Sutter,USA).电极输入电阻约为5–7MΩ，充灌的电极液(in mM):130Cs-methanesulfonate,0.15CaCl2.2H2O,2.0MgCl2,2.0EGTA,10HEPES,2Mg-ATP,and 0.3Na-GTP,10QX-314with osmolarity adjusted to 285—290mOsm/kg and pHadjusted to 7.2with CsOH.海马椎体细胞在显微镜40倍水镜下和近红外可视系统下清晰可见(Olympus,BX51WI,Japan)。全细胞下的电信号使用Clampfit 10.3 software(AxonInstruments)记录，使用Axopatch-700B放大器(Axon Instruments,Foster City,CA)和Digidata 1440A数模转换器，滤波设置为2.8kHz，采样为10kHz。海马CA1椎体细胞钳制在膜电位+40mV，使用白铱金电极刺激Schaffer侧枝，触发谷氨酸释放导致全细胞NMDARs介导的EPSC，并用NMDARs的拮抗剂AP-5验证其NMDARs EPSC。NMDARs-EPSC记录10分钟后(20秒记录一次)，在循环的人工脑脊液中加入Vehicle或式1化合物继续记录20分钟，取最后10分钟的记录EPSC的幅度和基线的幅度测试NMDARs-EPSC电流强度(pA)。
(4)数据统计
供试品组与Vehicle组的数据进行比较，运用SPSS 11.0软件，多组比较采用单因素方差分析，两两比较用独立样本T检验。P<0.05为有统计学显著性差异。所有统计数据使用Origin 8.0软件以平均值±标准误(Mean±SEM)绘制。
(5)实验结果
在充氧的循环脑脊液中加入Vehicle，对NMDAR-EPSC没有任何影响，与基线相比为98.31±3.28％。然而，加入0.76mM/L的式1化合物可轻微增加NMDAR-EPSC，与基线相比达到108.80±5.86％，但未达到统计显著性。加入3.8mM/L的式1化合物可显著地增加NMDAR-EPSC，与基线相比达到155.53±20.85％，并且达到统计显著性(**P<0.01)。详细结果见表3。
表3：式1化合物正向调控NMDA受体电流
**P<0.01(与Vehicle相比较)，单因素方差分析后的最小显著性检测。
结论：式1化合物可直接正向调控NMDA受体功能，且具有剂量-效应关系。
Claims (10)
1.通式I所示的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物，
其中，
R1，R2各自独立地代表H或糖单元，且至少一个为糖单元；所述糖单元可以选自C4-6单糖，例如葡萄糖、甘露糖、阿洛糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖；也可以选自二糖或者更高一级的寡糖，例如蔗糖、乳糖、纤维二糖、麦芽糖；其中，所述糖单元环上的碳、氧原子可以任选地被硫、氮或碳所取代；
当R1，R2各自独立地代表H时，各自相连的-X1-，-X2-代表-O-，-S-或键；
当R1，R2各自独立地代表糖单元时，各自相连的-X1-,-X2-为糖单元与非糖单元(芳环苷元)形成的糖苷键，各自独立地代表-O-、-S-、-N-或键(即形成O-苷键，S-苷键，N-苷键，C-苷键)；或-X1-，-X2-为-CH2-；
Y，Z各自独立地代表C、O、N、S、P、Si；
R3代表氢，羟基，取代或未取代的C1-C20的脂肪烃基；n选自1,2,3,4,5；所示芳环可以为
(即虚线不存在)或
所述环A可以为C6-10芳基、C3-8环烷基、3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基。
2.如权利要求1所述的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物，其特征在于，
所述环A可以为苯环、5-6元杂芳基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基；所述环A中，若存在杂原子，可以为O，S，N；所述环A可以为例如苯环，环戊烷，环己烷，含氮或氧5-6元杂环；
和/或，所述C1-C20的脂肪烃基可以为饱和烃基或不饱和烃基，例如选自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基，具体的，可以选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
和/或，所述取代的C1-C20的脂肪烃基可以为包含一个、两个或更多个卤素和/或氧、硫、氮、磷原子的C1-C20脂肪烃基；例如，可以为卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基，具体的，可以为CF3，CHF2，OCH3等；例如，还可以为羟基、氨基、羧基、氟原子、三氟甲基、二氟甲基、醛基、磷酸酯、硫酸酯、磷酸基、磺酸基取代的C1-C20的脂肪烃基；所述卤素选自F、Cl、Br、I；
和/或，所述糖单元优选为葡萄糖、甘露糖、阿洛糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖；
和/或，所述糖单元可以为D构型或L构型；
和/或，所述糖单元与芳环苷元形成的糖苷键构型各自独立地选自α或β型，优选β型；
和/或，所述糖苷键可以由所述糖单元的环部分C1位置与苷元相连；
和/或，所述芳环可以为苯环，
和/或，同位素标记化合物中，被同位素标记的原子包括但不局限于氢、碳、氮、氧或磷，如它们可分别被同位素标记原子2H、3H、11C、13C、14C、15N、31P、32P、35S代替。
3.如权利要求1或2所述的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物，其特征在于，当R3为带有氨基官能团的C1-C20的脂肪烃基或者芳环为氮杂环时，所述化合物可以跟酸成盐形成药学上可接受的盐；优选地，所述酸选自硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、枸橼酸、草酸、乳酸、乙酸、琥珀酸、20种天然L-氨基酸或其对应的D-氨基酸的任一种或者无氧酸，所述无氧酸可以是HCl、HBr、HI或HF。
4.如权利要求1-3任一项所述的芳环化合物、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物，所述芳环化合物选自：
5.一种药物组合物，包含权利要求1-4任一项所述的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物和药学上可接受的载体。
6.权利要求1-4任一项所述的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗抑郁疾病方面的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中，所述权利要求1-4任一项所述的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物或权利要求5所述的药物组合物单独使用或与其它用于治疗神经损伤、抑郁疾病的治疗剂联合使用。
8.一种药物制剂，包含权利要求1-4任一项所述的芳环化合物、异构体、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物；优选地，所述制剂选自注射针剂、口服胶囊、片剂，或其他常规剂型。
9.下述化合物：
10.根据权利要求1-4任一项所述的芳环化合物、前药、溶剂化物以及药学上可接受的盐或其同位素标记化合物的制备方法，包括将羟基被保护的糖原料与苷元缩合、脱去保护基团得到产物；进一步的，可包括后处理步骤；优选的，反应方程式如下：
其中R4选自氢或其同位素标记原子；
该制备方法包含如下步骤：
1)将式1-1和化合物a进行Mitsunobu反应，得到式1-2；
2)将式1-2进行催化氢解反应，得到式1化合物。
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