CN111141713A - 基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统 - Google Patents

基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，包括激发光光源、荧光滤光模块、物镜模块、三维运动样品台、明场光源、明场成像切换模块、明场成像模块、高光谱成像模块、控制模块以及计算机，该多重标记生物检测系统包括明场成像模式和荧光成像模式。本发明将多通道窄带滤光片分光技术、显微荧光成像技术以及运动平台精密控制技术相结合，能实现样品高光谱成像检测，通过线性解混算法实现信号分离，实现样品多重标记检测分析；本发明能同时适用于单色激发光激发多重荧光和多色激光激发多重荧光，适用范围广，采用多通道窄带滤光片技术分光，避免了常规分光系统中复杂的光机结构，仪器整体结构紧凑。

Description

基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统
技术领域
本发明涉及生物医学工程领域及病理学诊断技术领域，特别涉及一种基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统。
背景技术
生物体内过程的复杂性决定了单色成像用于生物医学研究的局限性，特别是人类基因组计划完成后，研究进入后基因组时代，更加注重基因表达和蛋白质功能信号通路的研究。这些核酸和蛋白质复杂多样，在体内行使着多种多样的功能，传统的单色标记成像已不能满足生物研究需求，而新兴的多重标记技术结合高光谱成像技术，可以去除光谱重叠的干扰，同时标记多个生物分子，满足对生物体内复杂的物质代谢、信号转导等过程监测的需求。
目前能够对混合的多重信号进行识别分析的技术主要由光谱型的共聚焦显微成像系统如蔡司的LSM880和多光谱组织切片成像系统如PE公司的Vectra，前者通过棱镜分光，光谱色散不均匀，而且成像速度慢，后者采用可调谐液晶滤光片分光技术，光谱分辨率较低，同时波段切换需要一定响应时间。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，包括激发光光源、荧光滤光模块、物镜模块、三维运动样品台、明场光源、明场成像切换模块、明场成像模块、高光谱成像模块、控制模块以及计算机；
所述荧光滤光模块包括光源滤光片、二向色镜和荧光滤光片；
所述明场成像切换模块可切换进入光路或从光路中切出，其包括半透半反射镜和反射镜；
所述控制模块用于对所述三维运动样品台进行控制，所述计算机用于采集所述高光谱成像模块和明场成像模块接收的图像数据；
该多重标记生物检测系统包括明场成像模式和荧光成像模式；
在明场成像模式下，所述明场成像切换模块切换进入光路，所述明场光源出射的光透射所述三维运动样品台上的待测样品后，进入物镜模块，然后被所述二向色镜反射，再经过所述荧光滤光片到达所述半透半反射镜；一部分光透射所述半透半反射镜到达所述高光谱成像模块进行成像，另一部分被所述半透半反射镜反射，然后由所述反射镜反射至所述明场成像模块进行成像；
在荧光成像模式下，所述明场成像切换模块从光路中切出，所述激发光光源出射的激光经过所述光源滤光片后透射所述二向色镜，然后经过所述物镜模块照射到待测样品上，预先经过多色荧光标记的待测样品被激发产生的多重荧光经过物镜后被所述二向色镜反射，再经过所述荧光滤光片到达所述高光谱成像模块进行成像。
优选的是，所述物镜模块包括切换器和可切换进入光路的若干物镜。
优选的是，所述物镜模块包括可切换进入光路的5X、10X、20X、40X四种物镜。
优选的是，所述明场光源的光谱范围覆盖400-800nm。
优选的是，所述激发光光源发出的激光的波长为405nm或者375nm。
优选的是，所述明场成像模块为彩色CCD相机。
优选的是，所述高光谱成像模块为基于多通道窄带滤光片分光的高灵敏相机，其包括多通道窄带滤光片、高灵敏探测器和信号采集系统。
优选的是，所述多通道窄带滤光片呈矩形，在纵向成带状分布形成若干条带，每个条带作为一路光谱通道，若干路光谱通道的中心波长由400nm依次递增至800nm。
优选的是，进行明场成像的步骤为：将所述明场成像切换模块切换进入光路，所述明场光源出射的照射到所述三维运动样品台上的待测样品上，通过高光谱成像模块实现高光谱成像，并同时通过明场成像模块实现明场成像；然后通过所述控制模块控制所述三维运动样品台将待测样品移动至下一个位置，直到完成对整个待测样品的检测；所述计算机采集所述高光谱成像模块和明场成像模块接收的图像数据。
优选的是，进行荧光成像的步骤为：将所述明场成像切换模块从光路中切出，所述激发光光源出射的激光照射到待测样品上，预先经过多色荧光标记的待测样品被激发产生多重荧光，通过高光谱成像模块实现高光谱成像；然后通过所述控制模块控制所述三维运动样品台将待测样品移动至下一个位置，直到完成对整个待测样品的检测；所述计算机采集所述高光谱成像模块的图像数据，并通过线性解混算法实现多重荧光信号的分离，实现样品多重标记检测。
本发明的有益效果是：本发明的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，将多通道窄带滤光片分光技术、显微荧光成像技术以及运动平台精密控制技术相结合，能实现样品高光谱成像检测，通过线性解混算法实现信号分离，实现样品多重标记检测分析；本发明能同时适用于单色激发光激发多重荧光和多色激光激发多重荧光，适用范围广，采用多通道窄带滤光片技术分光，避免了常规分光系统中复杂的光机结构，仪器整体结构紧凑。
附图说明
图1为本发明的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统的结构示意图；
图2a为本发明的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统的明场成像模式下的光路示意图；
图2b为本发明的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统的荧光成像模式下的光路示意图；
图3a为本发明的多通道窄带滤光片的俯视结构示意图；
图3b为本发明的多通道窄带滤光片的侧视结构示意图；
图4为本发明的多通道窄带滤光片的各通道光谱通过率曲线；
图5为本发明的多通道窄带滤光片的成像方法示意图；
图6为本发明的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统的明场成像的流程图；
图7为本发明的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统的荧光成像的流程图。
附图标记说明：
1—激发光光源；2—荧光滤光模块；3—物镜模块；4—生物载玻片；5—三维运动样品台；6—明场光源；7—明场成像切换模块；8—明场成像模块；9—高光谱成像模块；10—控制模块；11—计算机；20—光源滤光片；21—二向色镜；22—荧光滤光片；70—半透半反射镜；71—反射镜。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
如图1-2所示，本实施例的一种基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，包括激发光光源、荧光滤光模块、物镜模块、三维运动样品台、明场光源、明场成像切换模块、明场成像模块、高光谱成像模块、控制模块以及计算机；
待测样品通过生物载玻片装载放置到三维运动样品台上，三维运动样品台的XY轴实现扫描功能，Z轴实现对焦功能。
所述荧光滤光模块包括光源滤光片、二向色镜和荧光滤光片；荧光滤光片为440nm以上高通滤光片；
所述明场成像切换模块可切换进入光路或从光路中切出，其包括半透半反射镜和反射镜；
所述控制模块与三维运动平台通信连接，控制模块用于控制三维运动平台的扫描运动和对焦运动，所述计算机用于采集所述高光谱成像模块和明场成像模块接收的图像数据；
该多重标记生物检测系统包括明场成像模式和荧光成像模式；
参照图2a，在明场成像模式下，所述明场成像切换模块切换进入光路，所述明场光源出射的光透射所述三维运动样品台上的待测样品后，进入物镜模块，然后被所述二向色镜反射，再经过所述荧光滤光片到达所述半透半反射镜；一部分光透射所述半透半反射镜到达所述高光谱成像模块进行成像，另一部分被所述半透半反射镜反射，然后由所述反射镜反射至所述明场成像模块进行成像；
参照图2b，在荧光成像模式下，所述明场成像切换模块从光路中切出，所述激发光光源出射的激光经过所述光源滤光片后透射所述二向色镜，然后经过所述物镜模块照射到待测样品上，预先经过多色荧光标记的待测样品被激发产生的多重荧光经过物镜后被所述二向色镜反射，再经过所述荧光滤光片到达所述高光谱成像模块进行成像。
其中，所述物镜模块包括切换器和可切换进入光路的若干物镜。进一步优选的，物镜包括可切换进入光路的5X、10X、20X、40X四种物镜。
在优选的实施例中，所述明场光源的光谱范围覆盖400-800nm。所述激发光光源发出的激光的波长为405nm或者375nm。所述明场成像模块为彩色CCD相机。
在优选的实施例中，所述高光谱成像模块为基于多通道窄带滤光片分光的高灵敏相机，其包括多通道窄带滤光片、高灵敏探测器和信号采集系统，多通道窄带滤光片与高灵敏探测器紧密贴合。通过多通道窄带滤光片实现光谱分光，其中多通道窄带滤光片呈矩形，在纵向成带状分布形成若干条带，每个条带宽度为Lμm，每个条带作为一路光谱通道，若干路光谱通道的中心波长由400nm依次递增至800nm。多通道窄带滤光片的结构示意图如图3a和图3b所示，其中图3a为俯视图，图3b为侧视图。
各通道光谱通过率曲线如图4所示，通带区域的半高宽为Nnm，透过率大于80％，第一个通道通光中心波长为400nm，其余通道依次递增Mnm，直至800nm，阻带区域透过率小于0.01％。其中N，M，L为正整数，可以根据应用需求进行调整。成像方法如图5所示，其中4是载玻片，41是推扫过程中成像图像，42是样品的某一波段图像，43是样品光谱数据。通过三维运动平台控制载玻片在光谱维(图5箭头方向)进行推扫成像，单次步进为Lμm。推扫完成后，将同一通道的图像数据进行拼接获取单一波段的样品图像数据，同时将同一位置的光谱数据进行配准，获取样品的光谱数据。
参照图6，进行明场成像的步骤为：将所述明场成像切换模块切换进入光路，系统调整到明场成像模式，先对各模块进行检测，检测通过后配置明场成像参数和高光谱成像参数，然后启动明场光源，所述明场光源出射的照射到所述三维运动样品台上的待测样品上，通过高光谱成像模块实现高光谱成像，并同时通过明场成像模块实现明场成像；然后通过所述控制模块控制所述三维运动样品台将待测样品移动至下一个位置，直到完成对整个待测样品的扫描检测，所述计算机采集所述高光谱成像模块和明场成像模块接收的图像数据；各模块再恢复到初始状态。
参照图7，进行荧光成像的步骤为：将所述明场成像切换模块从光路中切出，系统调整到荧光成像模式，先对各模块进行检测，检测通过后配置高光谱成像参数，然后启动激发光光源，所述激发光光源出射的激光照射到待测样品上，预先经过多色荧光标记的待测样品被激发产生多重荧光，通过高光谱成像模块实现高光谱成像；然后通过所述控制模块控制所述三维运动样品台将待测样品移动至下一个位置，直到完成对整个待测样品的扫描检测；所述计算机采集所述高光谱成像模块的图像数据，并通过线性解混算法实现多重荧光信号的分离，实现样品多重标记检测；各模块再恢复到初始状态。
本发明的系统将多通道窄带滤光片分光技术、显微荧光成像技术以及运动平台精密控制技术相结合，能实现样品高光谱成像检测，通过线性解混算法实现信号分离，实现样品多重标记检测分析；本发明能同时适用于单色激发光激发多重荧光和多色激光激发多重荧光，适用范围广，采用多通道窄带滤光片技术分光，避免了常规分光系统中复杂的光机结构，仪器整体结构紧凑。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (10)

1.一种基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，其特征在于，包括激发光光源、荧光滤光模块、物镜模块、三维运动样品台、明场光源、明场成像切换模块、明场成像模块、高光谱成像模块、控制模块以及计算机；
所述荧光滤光模块包括光源滤光片、二向色镜和荧光滤光片；
所述明场成像切换模块可切换进入光路或从光路中切出，其包括半透半反射镜和反射镜；
所述控制模块用于对所述三维运动样品台进行控制，所述计算机用于采集所述高光谱成像模块和明场成像模块接收的图像数据；
该多重标记生物检测系统包括明场成像模式和荧光成像模式；
在明场成像模式下，所述明场成像切换模块切换进入光路，所述明场光源出射的光透射所述三维运动样品台上的待测样品后，进入物镜模块，然后被所述二向色镜反射，再经过所述荧光滤光片到达所述半透半反射镜；一部分光透射所述半透半反射镜到达所述高光谱成像模块进行成像，另一部分被所述半透半反射镜反射，然后由所述反射镜反射至所述明场成像模块进行成像；
在荧光成像模式下，所述明场成像切换模块从光路中切出，所述激发光光源出射的激光经过所述光源滤光片后透射所述二向色镜，然后经过所述物镜模块照射到待测样品上，预先经过多色荧光标记的待测样品被激发产生的多重荧光经过物镜后被所述二向色镜反射，再经过所述荧光滤光片到达所述高光谱成像模块进行成像。
2.根据权利要求1所述的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，其特征在于，所述物镜模块包括切换器和可切换进入光路的若干物镜。
3.根据权利要求2所述的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，其特征在于，所述物镜模块包括可切换进入光路的5X、10X、20X、40X四种物镜。
4.根据权利要求1所述的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，其特征在于，所述明场光源的光谱范围覆盖400-800nm。
5.根据权利要求1所述的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，其特征在于，所述激发光光源发出的激光的波长为405nm或者375nm。
6.根据权利要求1所述的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，其特征在于，所述明场成像模块为彩色CCD相机。
7.根据权利要求1所述的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，其特征在于，所述高光谱成像模块为基于多通道窄带滤光片分光的高灵敏相机，其包括多通道窄带滤光片、高灵敏探测器和信号采集系统。
8.根据权利要求7所述的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，其特征在于，所述多通道窄带滤光片呈矩形，在纵向成带状分布形成若干条带，每个条带作为一路光谱通道，若干路光谱通道的中心波长由400nm依次递增至800nm。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，其特征在于，进行明场成像的步骤为：将所述明场成像切换模块切换进入光路，所述明场光源出射的照射到所述三维运动样品台上的待测样品上，通过高光谱成像模块实现高光谱成像，并同时通过明场成像模块实现明场成像；然后通过所述控制模块控制所述三维运动样品台将待测样品移动至下一个位置，直到完成对整个待测样品的检测；所述计算机采集所述高光谱成像模块和明场成像模块接收的图像数据。
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的基于高光谱荧光显微成像的多重标记生物检测系统，其特征在于，进行荧光成像的步骤为：将所述明场成像切换模块从光路中切出，所述激发光光源出射的激光照射到待测样品上，预先经过多色荧光标记的待测样品被激发产生多重荧光，通过高光谱成像模块实现高光谱成像；然后通过所述控制模块控制所述三维运动样品台将待测样品移动至下一个位置，直到完成对整个待测样品的检测；所述计算机采集所述高光谱成像模块的图像数据，并通过线性解混算法实现多重荧光信号的分离，实现样品多重标记检测。
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