CN111138484A - 一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的一种双[三(2‑甲基‑2‑苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备方法与应用，为如下结构式(I)的配合物
Description
技术领域
本发明涉及一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物，及其制备方法，以及该配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
有机锡羧酸酯具有较高的生物活性，在杀菌、杀虫、抗癌药物制备等领域有着广泛的应用前景，因此对有机锡羧酸酯配合物的合成、结构及生物活性研究受到科学家的广泛关注。已有的研究表明，有机锡羧酸酯中的烃基R是决定化合物抗癌活性高低的主要因素，如，环己基、正丁基和苯基锡化合物的抗癌活性较强，乙基次之，甲基则几乎无抗癌活性，且，但由于已知的有机锡化合物一般都具有较强的毒性，因而在应用上受到一定限制。调节其毒性与生物活性之间的平衡，是目前人们研究的重要方向。通过将烃基或配体功能化能极大地改变锡原子的配位方式，进而影响有机锡配合物的生物活性是目前行之有效的方法之一。研究表明有机锡化合物的毒性与其相对分子质量有关，相对分子质量越小，毒性越大，而大位阻烃基锡相对分子质量较大。因此，合成新型大位阻烃基锡羧酸酯配合物，并对其结构和生物活性进行研究，具有重要的研究意义。
欧洲专利EP0177785B1公开的双[三(2-甲基-2-苯基丙基)锡]羧酸酯比双[三(2-甲基-2-苯基丙基)锡]氧化物具有更强的生物活性。
中国专利CN 106279256 B公开了双[三( 2-甲基-2-苯基)丙基锡]2 ,2’-联苯二甲酸酯配合物在制备治疗肺癌、乳腺癌和肝癌的药物中应用。
中国专利CN 106279253 B公开了双[三( 2-甲基-2-苯基)丙基锡]5-硝基间苯二甲酸酯配合物在制备治疗肺癌、乳腺癌和肝癌的药物中应用。
基于氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡是经实验证明具有较好生物活性的物质，且2-甲基-2-苯基丙基具有较大空间位阻和较大分子量等特点，本发明选择氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡，与配体反丁烯二甲酸，在一定条件下反应，合成得到了对A549（人肺癌细胞），Hela（人宫颈癌细胞），HGC-27（人胃癌细胞）的抑制活性较强的配合物，为开发抗癌药物提供了新途径。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明的第一目的是提供了一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物。
本发明的第二目的是提供上述双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备方法。
本发明的第三目的是提供上述双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物在制备抗癌药物中的应用。
作为本发明第一方面的一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物，其结构式(I)如下：
(I)。
本发明的双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物经元素分析、红外光谱分析及核磁共振谱，结果如下：
元素分析(C60H80O4Sn2)：理论值：C，65.35；H，7.31。测定值：C，65.30；H，7.35。
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13CNMR(CDCl3, 125MHz) δ(ppm): 169.94, 150.83, 135.19, 128.37, 125.87,125.28, 37.70, 37.51, 32.73。
119Sn NMR (CDCl3, 186 MHz)δ(ppm): 97.29。
本发明的双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的结构特点是：分子中的中心锡与配位原子形成扭曲四面体构型。
作为本发明第二方面的一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备方法，向微波反应罐中按顺序依次加入氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡、反丁烯二甲酸及溶剂无水甲醇，空气气氛下，以辐射功率为800 W、温度为100 ℃进行微波反应，时长为60~120 min。反应结束后，自然冷却，过滤，室温下溶剂自然挥发结晶，得白色晶体，即为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物。
在本发明的一个优选实施例中，所述氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡、反丁烯二甲酸两者的物质的量比为1：(1~1.1)。
在本发明的一个优选实施例中，所述溶剂无水甲醇用量为每毫摩尔氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡加10~15毫升。
作为本发明第三方面的一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物在制备抗癌药物中的应用。
申请人对上述配合物进行了体外抗肿瘤活性确认研究，确认该配合物具有一定的抗肿瘤生物活性，也就是说上述配合物的用途是在制备抗肿瘤药物中的应用，具体地说就是在制备抗人肺癌药物、人宫颈癌药物、人胃癌药物中的应用。
本发明的双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物对人肺癌细胞、人宫颈癌细胞、人胃癌细胞等显示出良好的抗癌活性，可以其为原料制备抗肺癌、抗宫颈癌、抗胃癌药物。与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比，本发明的双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物具有抗癌活性高、成本低、制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。
附图说明
图1为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的IR谱图。
图2为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的1H NMR谱图。
图3为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的13C NMR谱图。
图4为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的119Sn NMR谱图。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：
双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备：
向微波反应罐中按顺序依次加入氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡1.0523 g(1mmol)、反丁烯二甲酸0.1161 g (1 mmol)、溶剂无水甲醇10 mL，空气气氛下，以辐射功率为800 W、温度为100 ℃进行微波反应，时长为60 min。反应结束后，自然冷却，过滤，室温下溶剂自然挥发结晶，得白色晶体，即为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物。产率：81%，熔点：152-154 ℃。
元素分析(C60H80O4Sn2)：理论值：C，65.35；H，7.31。测定值：C，65.30；H，7.35。
IR(KBr, v/cm-1): 3053.32(w), 2956.87(s), 2920.23(m), 1641.42(s),1598.99(w), 1494.83(m), 1440.83(m), 1382.96(m), 1361.74(m), 1307.74(s),1276.88(m), 1203.58(m), 1188.15(m), 1107.14(w),1076.28(m), 1029.99(w), 987.55(w), 958.62(w), 929.69(w), 864.11(w), 792.74(w), 767.67(s), 725.23(w), 696.30(s), 619.15(w), 592.15(w), 553.57(w), 505.35(w), 470.63(w). 451.34(w)。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 7.35-7.28 (m, 12H), 7.26-7.24(m, 6H),7.15-7.13 (m, 12H), 6.71 (s, 2H), 1.29-1.19 (m, 48H)。
13CNMR(CDCl3, 125MHz) δ(ppm): 169.94, 150.83, 135.19, 128.37, 125.87,125.28, 37.70, 37.51, 32.73。
119Sn NMR (CDCl3, 186 MHz)δ(ppm): 97.29。
实施例2：
双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备：
向微波反应罐中按顺序依次加入氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡1.0528 g (1mmol)、反丁烯二甲酸0.1272 g (1.1 mmol)、溶剂无水甲醇15 mL，空气气氛下，以辐射功率为800 W、温度为100 ℃进行微波反应，时长为60 min。反应结束后，自然冷却，过滤，室温下溶剂自然挥发结晶，得白色晶体，即为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物。产率：82%，熔点：152-154 ℃。
元素分析(C60H80O4Sn2)：理论值：C，65.35；H，7.31。测定值：C，65.30；H，7.35。
IR(KBr, v/cm-1): 3053.32(w), 2956.87(s), 2920.23(m), 1641.42(s),1598.99(w), 1494.83(m), 1440.83(m), 1382.96(m), 1361.74(m), 1307.74(s),1276.88(m), 1203.58(m), 1188.15(m), 1107.14(w),1076.28(m), 1029.99(w), 987.55(w), 958.62(w), 929.69(w), 864.11(w), 792.74(w), 767.67(s), 725.23(w), 696.30(s), 619.15(w), 592.15(w), 553.57(w), 505.35(w), 470.63(w). 451.34(w)。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 7.35-7.28 (m, 12H), 7.26-7.24(m, 6H),7.15-7.13 (m, 12H), 6.71 (s, 2H), 1.29-1.19 (m, 48H)。
13CNMR(CDCl3, 125MHz) δ(ppm): 169.94, 150.83, 135.19, 128.37, 125.87,125.28, 37.70, 37.51, 32.73。
119Sn NMR (CDCl3, 186 MHz)δ(ppm): 97.29。
实施例 3 ：
双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备：
向微波反应罐中按顺序依次加入氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡1.0527 g(1mmol)、反丁烯二甲酸0.1162 g (1 mmol)、溶剂无水甲醇12 mL，空气气氛下，以辐射功率为800 W、温度为100 ℃进行微波反应，时长为120 min。反应结束后，自然冷却，过滤，室温下溶剂自然挥发结晶，得白色晶体，即为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物。产率：83%，熔点：152-154℃。
元素分析(C60H80O4Sn2)：理论值：C，65.35；H，7.31。测定值：C，65.30；H，7.35。
IR(KBr, v/cm-1): 3053.32(w), 2956.87(s), 2920.23(m), 1641.42(s),1598.99(w), 1494.83(m), 1440.83(m), 1382.96(m), 1361.74(m), 1307.74(s),1276.88(m), 1203.58(m), 1188.15(m), 1107.14(w),1076.28(m), 1029.99(w), 987.55(w), 958.62(w), 929.69(w), 864.11(w), 792.74(w), 767.67(s), 725.23(w), 696.30(s), 619.15(w), 592.15(w), 553.57(w), 505.35(w), 470.63(w). 451.34(w)。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 7.35-7.28 (m, 12H), 7.26-7.24(m, 6H),7.15-7.13 (m, 12H), 6.71 (s, 2H), 1.29-1.19 (m, 48H)。
13CNMR(CDCl3, 125MHz) δ(ppm): 169.94, 150.83, 135.19, 128.37, 125.87,125.28, 37.70, 37.51, 32.73。
119Sn NMR (CDCl3, 186 MHz)δ(ppm): 97.29。
实施例4：
双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备：
向微波反应罐中按顺序依次加入氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡2.1051g(2mmol)、反丁烯二甲酸0.2322 g (2 mmol)、溶剂无水甲醇25 mL，空气气氛下，以辐射功率为800 W、温度为100 ℃进行微波反应，时长为60 min。反应结束后，自然冷却，过滤，室温下溶剂自然挥发结晶，得白色晶体，即为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物。产率：85%，熔点：152-154 ℃。
元素分析(C60H80O4Sn2)：理论值：C，65.35；H，7.31。测定值：C，65.30；H，7.35。
IR(KBr, v/cm-1): 3053.32(w), 2956.87(s), 2920.23(m), 1641.42(s),1598.99(w), 1494.83(m), 1440.83(m), 1382.96(m), 1361.74(m), 1307.74(s),1276.88(m), 1203.58(m), 1188.15(m), 1107.14(w),1076.28(m), 1029.99(w), 987.55(w), 958.62(w), 929.69(w), 864.11(w), 792.74(w), 767.67(s), 725.23(w), 696.30(s), 619.15(w), 592.15(w), 553.57(w), 505.35(w), 470.63(w). 451.34(w)。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 7.35-7.28 (m, 12H), 7.26-7.24(m, 6H),7.15-7.13 (m, 12H), 6.71 (s, 2H), 1.29-1.19 (m, 48H)。
13CNMR(CDCl3, 125MHz) δ(ppm): 169.94, 150.83, 135.19, 128.37, 125.87,125.28, 37.70, 37.51, 32.73。
119Sn NMR (CDCl3, 186 MHz)δ(ppm): 97.29。
实施例5：
双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备：
向微波反应罐中按顺序依次加入氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡2.1055 g(2mmol)、反丁烯二甲酸0.2375 g (2.05 mmol)、溶剂无水甲醇25mL，空气气氛下，以辐射功率为800 W、温度为100 ℃进行微波反应，时长为90 min。反应结束后，自然冷却，过滤，室温下溶剂自然挥发结晶，得白色晶体，即为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物。产率：84%，熔点：152-154 ℃。
元素分析(C60H80O4Sn2)：理论值：C，65.35；H，7.31。测定值：C，65.30；H，7.35。
IR(KBr, v/cm-1): 3053.32(w), 2956.87(s), 2920.23(m), 1641.42(s),1598.99(w), 1494.83(m), 1440.83(m), 1382.96(m), 1361.74(m), 1307.74(s),1276.88(m), 1203.58(m), 1188.15(m), 1107.14(w),1076.28(m), 1029.99(w), 987.55(w), 958.62(w), 929.69(w), 864.11(w), 792.74(w), 767.67(s), 725.23(w), 696.30(s), 619.15(w), 592.15(w), 553.57(w), 505.35(w), 470.63(w). 451.34(w)。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 7.35-7.28 (m, 12H), 7.26-7.24(m, 6H),7.15-7.13 (m, 12H), 6.71 (s, 2H), 1.29-1.19 (m, 48H)。
13CNMR(CDCl3, 125MHz) δ(ppm): 169.94, 150.83, 135.19, 128.37, 125.87,125.28, 37.70, 37.51, 32.73。
119Sn NMR (CDCl3, 186 MHz)δ(ppm): 97.29。
实施例6：
双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备：
向微波反应罐中按顺序依次加入氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡3.1560 g(6mmol)、反丁烯二甲酸0.3483 g (3 mmol)、溶剂无水甲醇30 mL，空气气氛下，以辐射功率为800 W、温度为100 ℃进行微波反应，时长为120 min。反应结束后，自然冷却，过滤，室温下溶剂自然挥发结晶，得白色晶体，即为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物。产率：83%，熔点：152-154℃。
元素分析(C60H80O4Sn2)：理论值：C，65.35；H，7.31。测定值：C，65.30；H，7.35。
IR(KBr, v/cm-1): 3053.32(w), 2956.87(s), 2920.23(m), 1641.42(s),1598.99(w), 1494.83(m), 1440.83(m), 1382.96(m), 1361.74(m), 1307.74(s),1276.88(m), 1203.58(m), 1188.15(m), 1107.14(w),1076.28(m), 1029.99(w), 987.55(w), 958.62(w), 929.69(w), 864.11(w), 792.74(w), 767.67(s), 725.23(w), 696.30(s), 619.15(w), 592.15(w), 553.57(w), 505.35(w), 470.63(w). 451.34(w)。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 7.35-7.28 (m, 12H), 7.26-7.24(m, 6H),7.15-7.13 (m, 12H), 6.71 (s, 2H), 1.29-1.19 (m, 48H)。
13CNMR(CDCl3, 125MHz) δ(ppm): 169.94, 150.83, 135.19, 128.37, 125.87,125.28, 37.70, 37.51, 32.73。
119Sn NMR (CDCl3, 186 MHz)δ(ppm): 97.29。
试验例：
本发明的双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物，其体外抗癌活性测定是通过MTT实验方法实现的。
MTT析法：
以代谢还原3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diArenyltetrazolium bromide为基础。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪测定特征波长的光密度，可间接反映活细胞数量。
采用MTT法来测定实施例1制备的双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物对人肺癌细胞（A549），人宫颈癌细胞（Hela），人胃癌细胞（HGC-27）的抑制活性。
细胞株及培养体系：A549，Hela和HGC-27细胞株取自美国组织培养库(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI1640(GIBICO 公司)培养基，在5%(体积分数)CO2、37℃饱和湿度培养箱内进行体外培养。
测试过程：将测试药液(0.0625μmol/L~0.5μmol/L)按照浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设3个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的孔板置于37℃，5%CO2培养箱中培养24h。对照药物的活性按照测试样品的方法测定。在培养了48h后的孔板中，每孔加 MTT 20uL(用PBS溶液配制成5g/L)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150uL DMSO，振荡10min，使Formazan结晶溶解。最后，利用BioTek多功能酶标仪在570nm波长测各孔的吸光度值。
数据处理：数据处理使用GraAr Pad Prism version5.0程序，配合物IC50通过程序中具有S形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。
以MTT分析法对人肺癌细胞（A549）细胞株、人宫颈癌细胞（Hela）细胞株、人胃癌细胞（HGC-27）细胞株进行分析，测定其IC50值，结果如表1所示，结论为：由表中数据可知，本发明的双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物作为抗癌药物，对人肺癌、人宫颈癌、人胃癌抗癌活性较高，可作为抗癌药物的候选配合物。
表 1双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物抗癌药物体外活性测试数据。
| 人肺癌细胞 | 人宫颈癌细胞 | 人胃癌细胞 | |
| 细胞株 | A549 | Hela | HGC-27 |
| IC<sub>50</sub>μM | 0.8623 | 0.6578 | 0.6312 |
其余实施例制备的双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物以MTT法对人肺癌细胞（A549）、人宫颈癌细胞（Hela）和人胃癌细胞（HGC-27）的抗癌活性测试方法同试验例，测试结果与表1基本相同。
Claims (7)
1.一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物，为如下结构式(I)的配合物：
(I)。
2.如权利要求1所述的含有一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物，其红外光谱数据：FT-IR (KBr, v/cm-1): 3053.32(w), 2956.87(s), 2920.23(m),1641.42(s), 1598.99(w), 1494.83(m), 1440.83(m), 1382.96(m), 1361.74(m),1307.74(s), 1276.88(m), 1203.58(m), 1188.15(m), 1107.14(w),1076.28(m),1029.99(w), 987.55(w), 958.62(w), 929.69(w), 864.11(w), 792.74(w), 767.67(s),725.23(w), 696.30(s), 619.15(w), 592.15(w), 553.57(w), 505.35(w), 470.63(w).451.34(w); 其核磁谱数据：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 7.35-7.28 (m, 12H),7.26-7.24(m, 6H), 7.15-7.13 (m, 12H), 6.71 (s, 2H), 1.29-1.19 (m, 48H); 13CNMR(CDCl3, 125MHz) δ(ppm): 169.94, 150.83, 135.19, 128.37, 125.87, 125.28,37.70, 37.51, 32.73; 119Sn NMR (CDCl3, 186 MHz)δ(ppm): 97.29。
3.权利要求1所述的双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备方法，其特征在于，向微波反应罐中按顺序依次加入氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡、反丁烯二甲酸及溶剂无水甲醇，空气气氛下，以辐射功率为800 W、温度为100 ℃进行微波反应，时长为60~120 min；反应结束后，自然冷却，过滤，室温下溶剂自然挥发结晶，得白色晶体，即为双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡、反丁烯二甲酸两者的物质的量比为1:(1~1.1)。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂无水甲醇用量为每毫摩尔氧化双[三(2-甲基-2-苯基丙基)]锡加10~15毫升。
6.权利要求1所述双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物在制备抗癌药物中的应用。
7.权利要求7所述的应用，其中所述癌细胞为肺癌、宫颈癌、胃癌。
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